T. C. Sağlık Bakanlığı

Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Şef: Doç. Dr. Abdülkadir BOZAYKUT

TERM-SGA ve AGA YENİDOĞANLARDA

KORD KANINDAKİ

SERUM FERRİTİN DÜZEYLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Berat YÜCEL

İSTANBUL 2009

ÖNSÖZ

Hastanemizde gerekli olan eğitim ve uygun çalışma ortamını sağlayan

Başhekimimiz Sayın Op. Dr.Ayşenur Celayir’ e,

Uzmanlık eğitimimiz süresi içerisinde her zaman teorik ve pratik bilgi ve

deneyimlerini aktararak iyi bir hekim olmamız için üstün gayretler sarf eden kıymetli

hocam Sn. Şef Doç. Dr. Abdülkadir BOZAYKUT’ a, tüm bilgi ve deneyimlerinden

faydalanma imkanı s ağlayan Sn. Şef Doç . Dr. Ays u SAY’ a, Sn. Şef Dr. Feyza

YILDIZ’ a, Sn. Şef Prof. Dr. Fahri OVALI’ ya ve asistanlık eğitimimin ilk yıllarındaki

katkılarından dolayı emekli şefimiz Sayın Uzm. Dr. Savaş İNAN’ a,

Asistanlığım boyunca yakın destek ve ilgilerini esirgemeyen şef muavinlerimiz

Dr. Feray GÜVEN’ e, Dr. Meral İNALHAN’ a,

Eğitimimiz süresince bilgi ve deneyimlerini paylaştığımız başta Uzm. Dr. İlke

ÖZAHİ İPEK ve Uzm. Dr. Lale PULAT SEREN olmak üzere kliniğimizin tüm değerli

başasistanları ve uzmanlarına,

Özellikle bu çalışmada yardımlarını esirgemeyen asistan arkadaşlarım

Dr. Sevil DORUM’ a, Dr. Ebru AYDIN’ a, Dr. Cem PAKETÇİ’ ye, Dr. Deniz

ÇAĞATAY’ a, Dr. Selma GÜMRÜKÇÜ’ ye ve uzmanlık eğitimim boyunca dostluk ve

arkadaşlıklarını esirgemeyen diğer asistan doktorlara,

Hastanemizin özveri ile çalışan tüm hemşire, laborant, teknisyen ve diğer

personeline teşekkürlerimi sunuyorum.

Dr. Berat Yücel

İstanbul 2009

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ.........................................................................................1

GENEL BİLGİLER.....................................................................4

YÖNTEM VE GEREÇLER.......................................................54

BULGULAR..............................................................................56

TARTIŞMA ..............................................................................73

SONUÇ....................................................................................84

ÖZET.......................................................................................86

KAYNAKLAR...........................................................................88

KISALTMALAR

ABD- Amerika Birleşik Devletleri

AGA- Doğum ağırlığı gebelik yaşına uygun

DBK- Serum demir bağlama kapasitesi

DE- Demir eksikliği

DEA- Demir eksikliği anemisi

DSÖ- Dünya Sağlık Örgütü

FEP- Serbest eritrosit protoporfirini

Hb- Hemoglobin

Htc- Hematokrit

IUGR- İntrauterin büyüme ve gelişme geriliği

LGA- Gebelik yaşına göre büyük

MCH- Ortalama eritrosit hemoglobini

MCHC- Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu

MCV- Ortalama eritrosit hacmi

RBC- Eritrosit sayısı

RDW- Eritrosit dağılım genişliği

SGA- Gebelik yaşına göre küçük

sTfR- Solubl transferrin reseptörü

Tf- Transferrin

Tsat-Transferrin saturasyonu

1

GİRİŞ ve AMAÇ

Anemi, eritrosit kitlesin azalması veya hemoglobin (Hb) konsantrasyonunun

sağlıklı kişilerde olan normal değerler aralığının altında olması şeklinde

tanımlanabilir. Demir eksikliği anemisi (DEA), vücuda giren demirin hemoglobin

yapımı için yetersiz kalması nedeni ile gelişen anemi şeklidir. DEA, dünyada en sık

görülen anemi tipidir (1,2).

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’ nün verilerine göre; tüm dünyada DEA,

dünya nüfusunun % 24,8’ ine tekabül eden 1,62 milyar insanı etkilemektedir. Gebe

kadınların % 41,8’ i, okul öncesi çocukların % 47,4’ ü ve okul çağı çocukların

% 25,4’ ü anemiktir. Kadınların % 50’ sinde ve gebelerin % 90’ ında henüz anemi

başlamamış olmakla beraber demir depolarının ileri derecede azaldığı (demir

eksikliği) saptanmıştır. Gebelikte demir ihtiyacı arttığından dolayı kolaylıkla anemi

gelişebilir ve demir depoları yetersiz kalabilir. DEA erişkinde iş performansında

azalma, gebelerde düşük doğum ağırlığı, prematürelik ve perinatal mortalitede

artışa neden olmaktadır (1,3).

Düşük doğum ağırlığı, kronik hipoksiye maruz kalma, doğumda düşük

hemoglobin seviyesi, süt çocukluğu dönemi gibi büyümenin hızlı olduğu dönem,

inek sütü ve katı gıdalarla beslenmeye erken geçiş, düşük et ve vitamin C alımı,

altı aydan fazla demir desteksiz anne sütü alımı ve düşük sosyoekonomik düzey

demir eksikliği açısından yüksek risk oluşturmaktadır (4,5). Demirden fakir diyete

bağlı nutrisyonel eksiklik ise, DEA’ nin en sık nedenidir (6).

DEA hematolojik ve hematolojik olmayan birçok sisteme etkisi olan bir

hastalıktır. Hücresel fonksiyonlar, büyüme, psikomotor gelişme, davranış, zihinsel

gelişme, immün sistem, fiziksel kapasite, gastrointestinal sistem, termoregülasyon

üzerine etkileri vardır (7).

Nörofizyolojik çalışmalar, erken demir eksikliğinin infantın kognitif

fonksiyonlarını kötü etkilediğini ve bu etkilenmenin sonuçlarının uzun zaman sonra

ortaya çıkabileceğini belirtmektedir (8).

2

Genel olarak, Lubchenco intrauterin büyüme eğrisinde doğum ağırlığı,

gebelik haftasına uyan 10. persantil değerinin altındakiler Small for Gestationel

Age (SGA) bebek olarak tanımlanmaktadır (9).

Amerika Birleşik Devletleri (ABD)' nde SGA bebek sıklığı %5-8 ve bazı

gelişmekte olan ülkelerde ise %8-50 olarak saptanmıştır (10,11).

Ülkemizde, SGA bebek sıklığını belirlemeye yönelik çalışmalarda %8,9 ile

%14,7 arasında değişen oranlar bildirilmiştir (10).

SGA etiyolojisinde anneye ait (uteroplasental kan akımında yetersizlik,

toksemi, hipertansiyon, sigara kullanımı, hipoksi, kötü alışkanlıklar, otoimmün h

astalıklar, ağır malnütrisyon, siyanotik kalp hastalığı), plasentaya ait (yapısal

bozukluklar, geniş infarktlar, tümör, plasental ayrılma, ikiz gebelik), fetusa ait

(yapısal nedenler, kromozom anomalileri, intrauterin infeksiyonlar, toksik-

teratojenik etmenler) patolojiler yer almaktadır. Nedenlere ve etkilenim zamanına

bağlı olarak SGA bebekler simetrik veya asimetrik olabilirler (12).

SGA perinatal mortalite ve morbidite hızında artışa neden olan önemli bir

sağlık sorunudur (13). Bu grup bebekler yenidoğan döneminde gelişebilen

hipoksik-iskemik-ensefalopati, mekonyum aspirasyonu, hipoglisemi, polistemi ve

hipotermi gibi komplikasyonlardan daha fazla etkilenme riski taşırlar (14). Ayrıca

nörolojik hastalıklar, izlem ve hastaneye yatış gerektiren morbiditeler SGA

bebeklerde gestasyon haftasına göre normal ağırlığa sahip bebeklerden 5-10 kat

daha fazladır. SGA olarak doğan bebeklerin erişkin yaşamlarında nörolojik ve

gelişimsel sorunlar, kısa boy gibi problemlerin görülme riski artmıştır. Ayrıca

hipertansiyon, kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık, insüline bağımlı

olmayan diabetes mellitus ve Sendrom X gibi erişkin başlangıçlı hastalıklar ile

SGA’ nın birlikteliği tanımlanmıştır (15).

Gebelik sırasında demir transportunun bozulması ya da fetusta demir

kullanımın artması fetal demir depolarında azalmaya neden olabilir. Demir

transportunun bozulması uteroplasental vasküler yetmezlik nedeni ile oluşurken

demir kullanımın artması kronik fetal hipoksi sonucundaki eritropoez artışına bağlı

3

olarak gelişir. SGA etiyolojisi düşünüldüğünde SGA yenidoğanlarda demir

depolarının azalmış olması beklenebilir.

Bu çalışmada, Term-SGA yenidoğanların kord kanında, demir depolarını

gösteren ferritin düzeylerinin düşük olduğunu görmeyi amaçladık.

Bu amaçla doğum yapmak üzere olan gebelerin ve bu annelerin yeni doğan

bebeklerinin kordon kanında Hb, hematokrit (Htc), eritrosit sayısı (RBC), ortalama

eritrosit hacmi (MCV), serum demiri, demir bağlama kapasitesi (DBK), serum

ferritini ve transferrin saturasyonu (Tsat) değerlerini araştırdık ve bu değerler

arasındaki ilişkiyi inceledik.

4

GENEL BİLGİLER

ANEMİ

Anemi milimetre küpte Hb yoğunluğu, Htc ya da RBC’ nin azalması olarak

tanımlanır. Eritrositler ile ilgili hemen tüm değerler yaşla birlikte değişim gösterir.

Her yaş için normalin alt sınırını belirlemek gerektiği için, çocuklarda anemi

tanısını koymak daha zordur. Anemi sınırı o yaş için ortalama değerin 2 standart

sapma altıdır (16,17). Çoğu kez Hb’ deki azalma RBC’ deki azalma ile birlikte ise

de, bazen demir eksikliği anemisinde olduğu gibi Hb azaldığı halde RBC normal

kalabilir (18).

Tanım ve tarihçe

DEA’ nin klinik belirtilerinin çok eski zamanlarda tanımlandığı anlaşılmıştır.

Günümüze kadar gelmiş en eski el yazması olan Mısır tedavi el kitabı Papirus

Ebers’ de M.Ö. 1500’ lerde solukluk, dispne ve ödemle karakterize bir hastalık tarif

edilmiştir. Ortaçağ tarihçileri bu eski zamanlardan kalma “ancylostomal anemi” yi

demir eksikliğinin bir formu olarak tanımlamışlardır. 16. yüzyılın ortalarından sonra

“chlorosis” ya da “yeşil hastalık” olarak Avrupalı bilim adamları tarafından çok iyi

biliniyordu. Fransa’da 17. yüzyılının ortalarında bu hastalığın tedavisinde demir

tuzları kullanılmaya başlandı. Çok geçmeden demir, Sydenham tarafından

chlorosisin spesifik tedavisi olarak önerildi. 1830–1930 yılları arasında 100 yıl

boyunca chlorosis tedavisinde etkili olmayan dozlarda demir kullanıldı. 20. yüzyılın

başında chlorosisin kandaki demir miktarının düşmesi ve hipokromik eritrositlerin

ortaya çıkması ile karakterize olduğu saptandı. Demir eksikliği ve demir

metabolizması ile ilgili esas çalışmalar 20. yüzyılda yapılmıştır (19).

5

DEMİR EKSİKLİĞİ ve DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

Demir eksikliği, vücutta Hb yapımı ve birçok enzimatik reaksiyon için yeterli

miktarda demir bulunmaması durumudur. DEA ise, bu eksikliğin yaş ile ilişkili Hb

değerlerinin 5. persantilinin altına inmesiyle birlikte olan daha ağır şeklidir (17,20).

Dünyada en sık görülen anemi DEA’ dir. Hastalık yaşamın her döneminde

görülmekle birlikte küçük çocuklarda ve kadınlarda daha sıktır. Çocuklarda hızlı

büyüme, gebelikte artan demir gereksinimi, kadınlarda mensturasyon demir

eksikliğini ortaya çıkaran fizyolojik nedenlerdir (6).

Demir kaybı sırasıyla yaptığı etkilerle belli evrelere yol açar (21).

Evre I: Demir kaybı, alımını aşarsa bu negatif demir dengesi ile demir deposu

(kemik iliği demir içeriği ile temsil edilir) giderek boşalır. Hb ve serum demiri

normal kalmasına karşın serum ferritin yoğunluğu düşer. Demir deposu azalırken,

diyetle alınan demirin emiliminde ve demir bağlama kapasitesinde kompansatuvar

artış olur.

Evre II: Harcanan demir depoları eritroid ilik tarafından karşılanamaz. Plazma

transferrin düzeyi artarken serum demir yoğunluğu düşer, eritrosit yapımı için

gerekli hazır demir giderek azalır. Serum demiri < 50 μg/dl ve Tsat < % 16

olduğunda eritropoez bozulmuştur. Serum ferritin reseptör yoğunluğu yükselir.

Evre III: Eritrositleri ve eritrosit indeksleri normal görünümlü bir anemi tarif edilir.

Evre IV: Mikrositoz ve sonra hipokromi bulunur.

Evre V: Demir eksikliği dokuları etkileyerek semptom ve belirtilere yol açar.

Tablo 1’ de demir eksikliğinin gelişim evrelerine göre serum değerlerindeki

değişiklikler özetlenmiştir (22).

6

Tablo 1: Demir eksikliğinin gelişim evreleri (22)

Normal dönem

Prelatent dönem

Latent dönem

DEA erken dönem

DEA geç dönem

İlik demiri N ↓ tükenmiş tükenmiş tükenmiş

Serum ferritini N ↓ <12 <12 <12

Tsat N N <16 <16 <16

FEP N N ↑ ↑↑ ↑↑

Hb N N N 8-14 <8

MCV N N N N, ↓ ↓

RDW ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

(FEP: Serbest eritrosit protoporfirini, RDW: Eritrosit dağılım genişliği, N: Normal)

İnsidans

DEA’ nin en sık görüldüğü yaş grubu 6 ay ile 2 yaş arasındadır. Ülkemizde

çocukluk yaşlarında DEA oranı dikkati çekecek kadar yüksektir. DEA erişkin

erkeklerde ve postmenstrüel dönemdeki kadınlarda çok daha az görülür (6). DSÖ

verilerine göre dünya nüfusunun %24,8’ ini etkileyen DEA okul öncesi çocukların

%47,4’ ünü ve gebe kadınların %41,8’ ini etkilemektedir (1).

Kadınların %50’ sinde ve gebelerin %90’ ında henüz anemi başlamamış

olmakla beraber demir depolarının ileri derecede azaldığı (demir eksikliği)

saptanmıştır (18).

Yurdumuzda İzmir’ de 1000 olgu üzerinde yapılan bir çalışmada 6 ay-15

yaş arası çocuklarda DEA prevalansı % 30,1 olarak bulunmuştur. İstanbul’ da 5-36

7

ay arası 166 olgu ile yapılan bir çalışmada ise olguların % 72,3’ ünde demir

eksikliği ve bunların %47,6’ sında DEA saptanmıştır (4).

DEA en sık 13-24 ay yaş grubunda ve % 44,4 olarak tespit edilmiş olup bu

grubun içinde de % 60 oranıyla 13 aylık çocuklarda pik yaptığı belirlenmiştir. DEA

saptanan olguların % 55,2’ si orta (Hb = 8-10 g/dl), % 15,6’ sı ise ağır (Hb<8 g/dl)

anemi olarak saptanmıştır (23).

DEA prevalansı sosyoekonomik düzey, anne sütü ile beslenme süresi, inek

sütünün beslenmeye katıldığı yaş ve demirden zengin formül sütlerin kullanım

sıklığı gibi nedenlere bağlı olarak, ülkeler arasında ve ülke içinde bölgeler

arasında değişik olarak saptanabilir (24).

Etiyoloji

Demir eksikliğinin en önemli nedeni, diyetle alınan demir ile büyüme ve

metabolik fonksiyonlar için gerekli demir ihtiyacı arasındaki dengesizliktir.

Erişkinlerde eritrosit yapımı için gereken demirin %95’ i yaşlı eritrositlerden

sağlanırken, çocuklarda hızlı büyüme nedeniyle yıkılan eritrositlerden sağlanan

demir oranı sadece %70 kadardır. Bu dönemde eritropoez ve diğer yaşamsal

fonksiyonlar için gereken demirin %30 ’ unun diyetle alınması gerektiğinden, diyet

eksiklikleri daha kolay demir eksikliğine neden olmaktadır. Çocuklarda demir

eksikliğine yol açan en sık üç neden hızlı büyüme nedeniyle demir gereksiniminin

artması, yetersiz demir alımı ve kan kaybı olarak sıralanabilir (25).

Gebeliğin 3.trimesterinde fetus plasenta yolu ile anneden aldığı demiri

depolar ve doğumdan sonraki birkaç ay içinde bu depoları kullanır (25). Bilindiği

gibi erken doğanlarda (35. gestasyon haftasından önce) ve doğum ağırlığı 2500

gramın altında olan bebeklerde demir ihtiyacı çok fazladır. Anne sütü veya

demirden zengin mamalar alıyor olsalar da bu bebeklere oral demir preparatları

verilmesi gereklidir. Bu çocuklarda demir takviyesi ihtiyacına, yaşamlarının ilk

yılındaki çabuk büyüme ve buna paralel oranda artan kan hacmi neden

olmaktadır. Bu yüzden erken doğan bebeklerde demir takviyesine en geç ikinci

aydan itibaren başlanmalıdır (26).

8

Normal doğum ağırlıklı bebeklerde görülen demir eksikliğinin düzeyi,

belirgin olarak beslenme ile ilişkilidir. Özellikle 6-36. aylar yeterli demirin

sağlanması açısından bebekler için kritik bir dönemdir (27).

Yenidoğan ve süt çocuğunun temel besini süttür. Gerek anne sütü ve

gerekse inek sütünün içerdikleri demir miktarı yetersizdir (0,5-1,5 mg/L). Anne sütü

ve inek sütü her 1000 kalorisinde 5 mg’ dan daha az demir içerir. Anne sütünün

önemli bir üstünlüğü içerdiği demirin % 49’ unun emilmesidir. İnek sütündeki

demirin ise yalnızca %10’ u emilir (28). Çocuklarda inek sütü verilmesi veya demir

içermeyen inek sütlü mamalar ile beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği

gelişmektedir. Süt çocukluğu çağında diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol

açmasının sebebi yalnızca gastrointestinal kanamaya yol açması değil, aynı

zamanda demir içeriğinin az olmasıdır ve demir emiliminin düşük olmasıdır (25).

Çocuklarda 4. aydan sonra son trimesterda depolanan neonatal demir

stokları yarıya iner ve dışarıdan demir alımı ihtiyacı doğar. Bu, 4-12. aylar

arasındaki hızlı büyüme için gereklidir. Günlük ortalama 0,8 mg demir alımı

olmalıdır. 0,6 mg demir büyümenin devamını sağlamak, 0,2 mg ise kayıpların

yerine konması için kullanılır. Diyetle alınması önerilen günlük demir miktarı 4-6

aylık çocuklar için 4,3 mg/gün, 7-12 aylık çocuklar için 7,8 mg/gün’ dür (29).

Düşük doğum ağrılığı, artmış büyüme hızı, kronik hipoksi, siyanotik kalp

hastalıkları, doğumda düşük Hb (perinatal kanamalar), DEA için yüksek risk

faktörleridir (25). Altı aydan önce görülen demir eksikliği ise daha çok prematürite,

düşük doğum ağırlığı, neonatal anemi, perinatal kan kaybı gibi doğumda demir

depolarının azalması durumlarında olur (30). Tablo 2’de çocuklarda DEA nedenleri

gösterilmektedir (28).

9

Tablo 2: Çocuklarda DEA nedenleri (28)

Diyete bağlı alım azlığı

Azalmış absorbsiyon Malabsorbsiyon sendromları

Uzun süreli diyareler

Gastrektomi sonrası

İnflamatuar barsak hastalıkları

Artmış demir ihtiyacı Düşük doğum ağırlıklı bebekler

Prematürelik

Adolesan dönemi

Hızlı büyümenin olduğu süt çocukluğu dönemi

Siyanotik konjenital kalp hastalığı

Kan kaybı Prenatal-perinatal dönem Fetomaternal kanama

Plasenta previa

İkizden ikize kanama

Transplasental, retroplasental, intraplasental kanama

Umbilikal kord rüptürü

Postnatal dönem Gastrointestinal sistem

• Gastrointestinal kanama

♦ İnek sütü allerjisi

♦ İntestinal parazitler (N. amerikanus, A. duedonale vb.)

♦ İlaçlara bağlı gastrik kanama (asetil salisilik asit, steroidler, indometazin,...)

♦ Anatomik lezyonlar (varis, hiatal herni, ülser, ileit, meckel divertikülü,...) • Safra kesesi

♦ Hemokolesistit, kolelitiazis

10

Akciğerler

• Pulmoner hemosiderozis

• Good Pasture sendromu

• Ig A eksikliğinin eşlik ettiği defektif demir mobilizasyonu

Burun (Burun kanamaları)

Uterus (Menstruel kayıplar)

Kalp (İntrakardiyak miksoma, valvüler protez ve yamalar)

Böbrekler

• Hematüri

• Travmatik hemolitik anemi

• Nefrotik sendrom (üriner transferrin kaybı)

• Hemosiderinüri

• Kronik intravaskuler hemoliz (paroksismal nokturnal hemoglobinüri, paroksismal

soğuk hemoglobinürisi)

Ekstrakorporyal • Hemodiyaliz

• Travma

• Sık kan donörlüğü

11

Demir metabolizması

Demir oksijen taşınması ve depolanması, elektron taşınması, oksidatif

metabolizma, hücre büyümesi ve çoğalmasında, esansiyel reaksiyonların

katalizinde kullanılan, yaşam için vazgeçilmez bir elementtir. Az ama önemli

miktarda demir de enzimler ve proteinler tarafından kullanılır (31). En önemli

görevi Hb aracılığı ile oksijen taşımaktır. Demir; ferröz (Fe+2) ve ferrik (Fe+3)

şekiller arasında birbirine dönüşme özelliği nedeni ile oksijenasyon, hidroksilasyon

ve benzeri birçok metabolik olayı katalize eder. Hb’ deki demirin fonksiyonu

dokulara oksijen taşımaktır. Hb dört globin zincirinden oluşan tetramerdir. Her

globin zinciri bir demir atomu içeren hem grubuna bağlıdır. Hb’ nin molekül ağırlığı

66000 daltondur. Eritrosit proteininin %95’ ini Hb oluşturur. Miyoglobin ise kasta

bulunan kırmızı renkli bir pigmenttir ve kas kontraksiyonu sırasında

oksijenizasyonu sağlar.

İnsan vücudunda Hb ve miyoglobin dışında Fe içeren başlıca proteinler

sitokromlar, sitokrom oksidaz, homogentisik asit oksidaz, peroksidaz ve

katalazlardır. Sitokrom c redüktaz, süksinat dehidrogenaz, NADH dehidrogenaz,

asetil koenzim A dehidrogenaz ve ksantin oksidaz da demir flavoproteinleridir.

Krebs siklusu enzim ve kofaktörlerinin çoğu demir içerir veya fonksiyonları için

ortamda demir bulunması gereklidir (32).

Vücuttaki total demir miktarı 4-5 gramdır. Bunun yaklaşık %65’ i Hb’ de,

%4 kadarı miyoglobinde, %1’ i de intrasellüler oksidasyonu kolaylaştıran çeşitli

hem bileşiklerinde bulunur. Total demirin ancak %0,1 kadarı kan plazmasında

transferrin (Tf) proteinine bağlı biçimdedir. %15-30 kadarı da esas olarak ferritin

halinde retiküloendotelyal sistemde ve karaciğer parankim hücrelerinde depolanır

(33). Erkeklerde toplam demir içeriği yaklaşık 3800 mg, kadınlarda ise 2300 mg

kadardır (34). Miadında yenidoğanda 75 mg/kg demir mevcutken, bir yaşındaki bir

süt çocuğunda vücut demiri erişkindeki gibi 40-50 mg/kg’ a kadar düşer (35-37).

Kimyasal karakteristikleri ve fonksiyonları esas alınarak tanımlanan üç ana

demir kompartmanı bulunmaktadır. Bunlar fonksiyonel demir, transport demiri,

12

depo demiri olarak adlandırılır (32). Tablo 3’te erişkinde demir kompartman

dağılımı görülmektedir.

Tablo 3: Erişkinde demir kompartman dağılımı (32)

Kompartmanlar Erkeklerde demir konsantrasyonu

Kadınlarda demir konsantrasyonu

1. Fonksiyonel demir

Hb 31 mg/kg 28 mg/kg

Miyoglobin 5 mg/kg 4 mg/kg

Hem enzimleri 1 mg/kg 1 mg/kg

Non-hem enzimleri 1 mg/kg 1 mg/kg

2. Transport demiri

Transferrin <1 (0,2) mg/kg <1 (0,2) mg/kg

3. Depo demiri

Ferritin 8 mg/kg 4 mg/kg

Hemosiderin 8 mg/kg 2 mg/kg

Demir Dengesi ve Demir Emilimi

Total vücut demiri, diyetle alınan ve barsaktan emilen demir ile deri veya

mukoza hücrelerinin dökülmesi, kanama gibi çeşitli yollarla kaybedilen demir

arasındaki denge sağlanarak korunur. Demir itrahı ile ilgili fizyolojik bir kontrol

mekanizması saptanamamış olması nedeniyle absorbsiyonun vücut demir

havuzunu tek başına kontrol ettiği düşünülmektedir. Normalde 120 gün olan

yaşam süresini tamamlamış eritrositlerin yıkılması ile hergün yaklaşık 20-25 mg

kadar demir açığa çıkar ve 2,5 mg kadarı da tekrar Hb yapısına girer.

13

Hb yapısına giren bu demir eritrosit yıkımı, vücut depoları, demir içeren

proteinlerin parçalanması yoluyla sağlanır. Gastrointestinal ve genitoüriner

sistemden hücrelerin dökülmesiyle her gün yaklaşık 1 mg demir kaybı olur (24, 32,

38).

Demir fizyolojik olaylarda kullanılmak üzere hergün belli miktarlarda

alınması zorunlu bir mineraldir. Normal günlük bir diyette 10–20 mg demir bulunur.

Diyetle alınan bu demirin ancak %5–10’ u barsaklardan emilir (18, 19, 37, 39).

Tablo 4’ te günlük demir gereksinimleri gösterilmektedir (39).

Tablo 4: Günlük besinsel demir gereksinimi (39)

Erkek 1 mg

Adolesan 2-3 mg

Reprodüktif yaştaki kadın 2-3 mg

Gebeler 3-4 mg

Demir emilimi, sınırlı olarak intestinal kanalın bütün bölümlerinden

gerçekleşse de, başlıca emilim yeri duodenumdur (40). Demir ferro (Fe+2) halinde

kolaylıkla emilir. Ancak besinlerle alınan demirin yaklaşık %90’ ı ferri (Fe+3)

şeklindedir. Fe+3, pH’ ın 2’ den büyük olduğu ortamlarda çözünemez ve

biyoyararlanımı sözkonusu olmaz. Midede demir emilimi çok az düzeydedir, ancak

mide sekresyonları demiri çözündürür ve Fe+2 şekline indirgenmesini sağlayan

askorbik asit ve diğer maddelerle çözülebilen kompleksler haline gelmesini sağlar

(37, 41).

Demir emilimini birçok faktör etkilemektedir. Oksalatlar, fitatlar, fosfatlar,

alkol, antiasitler ve indirgeyici ajanlar demir emilimini azaltırken, askorbat (C

vitamini), laktat, piruvat, süksinat, früktoz, sistein, sorbitol, kalsiyum ve asit pH

artırmaktadır. Hızlanmış eritropoez de demir emilimini kuvvetli bir şekilde

artırmaktadır. Hayvansal besinlerdeki demir (hem demiri), bitkisel

besinlerdekinden daha kolay emilir (32). Ayrıca kobalt, kurşun, stronsiyum,

14

manganez, çinko gibi metaller absorbe edilirken demir ile yarışırlar ve demir

emilimini azaltırlar (38). Pankreatik sıvılar ise demir emilimini inhibe ederler. (42)

Tablo 5’te demir emilimini etkileyen faktörler ayrıntılı olarak gösterilmiştir.

Tablo 5: Demir emilimini etkileyen faktörler (42)

Emilimi Artıranlar Emilimi Azaltanlar

Demir içeriği

Demir Formu

Hem demiri Uygun demir tuzu Demir eksikliği

Enterik kaplı kapsüller

İntralüminal faktörler

İntestinal sekresyon

Mide içeriği İntestinal motilite

Şelatörler

Safra, intrinsik faktör, Hidroklorik asit Askorbik asit ve diğer asitler

Sistein ve atropin

Aklorhidri Oksalat, fitat, fosfat, bikarbonat

Katartikler EDTA Desferoksamin

Mukozal faktörler

Hastalık durumu

Hücresel

İntermitant çıkış darlığı

Azalmış mukozal demir

Gastrektomi Lipom Kronik diyare

Artmış mukozal demir

Sistemik faktörler

Eritropoez Demir ihtiyacı

Akut kan kaybı Hemolitik anemi Hipoksi Gebelik Büyüme Demir eksikliği

Aplastik anemi Transfüzyon

Kronik enfeksiyon Kilo kaybı Talasemi Hemokromatosiz

İntestinal kanaldaki emici hücrelerin fırçamsı kenarında, ferrik demir ferrik

redüktaz tarafından ferröz forma çevrilir. Membran boyunca transportu ise genel

bir katyon taşıyıcı olan divalent metal transporter-1 sağlar. Benzer şekilde başka

bir ferrooksidaz olan hefaestin burada diğer bir taşıyıcı ile hareket eder.

15

Hefaestinin yapısı bakır taşıyan bir protein olan seruloplazmine benzemektedir

(43).

İntestinal hücre içine alınan demirin bir kısmı taşıyıcıdan mitokondrilere

verilirken kalan kısım mukoza hücrelerindeki apoferritin ile plazmadaki demir

taşıyan bir polipeptit olan Tf arasında paylaştırılır. Apoferritin, molekül ağırlığı

yaklaşık 440 kilodalton olan globüler bir proteindir. Molekül ağırlığı 18 kilodalton

olan 24 eş subünitten oluşmuştur. Demir bir ferrihidroksifosfat miçeli oluşturur ve

ferritindeki bu alt birimler oluşan miçeli çevreler. Bir ferritin molekülü 4500 adet

demir atomu içerebilir (41,44, 45). Diğer birçok dokuda bulunan apoferritin demir ile

birleşerek ferritini yapar. İnce barsak hücrelerinde ferritine bağlı demir bu

hücrelerin yaşamları sona erdiğinde barsağa dökülmesi ile kaybedilir ve dışkı ile

atılır (41).

Tf 80 kilodalton ağırlığında, 678 aminoasitten oluşan bir glikoproteindir.

Elektroforetik olarak β-globulinler gibi hareket eder. Yarılanma ömrü 8 gündür.

Demirle bağlı Tf’ in yarılanma zamanı 60-90 dakikadır ve oldukça hızlıdır

(20, 32, 41).

Tf sentezi primer olarak karaciğerde hepatositlerdedir ve depo demiri

miktarına bağlı olarak düzeyi ayarlanır. Depo demiri azaldığında Tf sentezi artar.

Ferrik haldeki demir atomu Tf molekülüne yaklaşık 330 aminoasitten oluşan ve N-

terminal ve C-terminal olarak adlandırılan bölgelerden bağlanır. Yapısal olarak

birbirlerine çok benzeyen bu terminaller demir ve anyon (genellikle bikarbonat)

bağlayan iki adet alt bölge içerirler. Yapılan çalışmalar, Tf molekülüne demirden

önce bikarbonatın bağlandığını ve bu anyonunun demiri TF molekülü içinde

tutarak demir ile protein arasında bağlayıcı köprü işlevi gördüğünü

göstermiştir (32, 33).

Tf molekülleri üzerindeki tüm demir bağlama bölgelerinin toplamı vücudun

total demir bağlama kapasitesi olarak adlandırılır. Tf’ in yaklaşık 1/3’ ü demire

bağlı durumdadır. Demirin Tf’ e bağlanma oranı (satürasyon yüzdesi) fizyolojik ve

patolojik durumlara göre değişiklik gösterir. Vücut demir depoları boşaldığında

veya eritropoez arttığında demir emilimi artar. Tersi durumlarda demir emilimi

16

azalır. Demir eksikliğinde plazma Tf miktarı artar ve bunun demirle satürasyonu

azalır. Böylece hücre içi demir taşıyıcısından Tf’ e daha fazla demir geçer ve daha

az demir apoferritine bağlanmış olur. Mukozadaki ferritin depoları azalır ve böylece

mukoza hücreleri barsak lümenine döküldüklerinde daha az miktarda demir

kaybedilmiş olur. Bunun tersine demir yüklendiği zaman dolaşımdaki Tsat artar,

böylece daha fazla demir apoferritine yönelir. Ferritin depoları artar ve mukoza

hücreleri barsak lümenine döküldüklerinden daha fazla demir kaybedilmiş olur (37).

Demirin plazmadan hücrelere geçişi

Tf’ in fonksiyonu retiküloendotelyal sistem (RES)’ den ve barsaklardan

kemik iliğine Hb sentezi için demir taşımasıdır. Demir hücre içine reseptör aracılı

endositoz ile alınır. Demir ihtiyacı arttığında reseptör sayısı artar, depolar

dolduğunda azalır. Tüm hücreler gelişimlerinin bir döneminde transferrin reseptörü

içerirler. Transferrin reseptörü eritroid öncü hücreler, plasenta ve karaciğerde çok

sayıda olmak üzere bütün çekirdekli hücrelerde bulunur. En çok transferrin

reseptörüne sahip hücreler (hücre başına 300.000-400.000) gelişen

eritroblastlardır (32).

Demirin Tf’ e bağlanması pH ile ilişkilidir. pH’ ın 4,5’ ten büyük olması

durumunda bağlanma olmamaktadır. Tf’ de iki demir bağlama alanı vardır; tek

demir bağlanırsa monoferrik, iki demir bağlanırsa diferrik Tf’ den bahsedilir. Diferrik

Tf’ in transferrin reseptörüne ilgisi monoferrik Tf’ den daha fazladır. Transferrin

reseptörü sayısı bölünmeyen hücrelerde sabit iken, çoğalan hücrelerde

artabilmektedir. Reseptör sayısındaki artış hücrenin demir gereksinimindeki artışı

yansıtmaktadır. Bir reseptör iki Tf bağlamaktadır. Reseptörün Tf’ e afinitesi ortamın

pH’ sı ve Tf’ in demir yükü ile ilişkilidir. Tf kendi reseptörüne bağlanınca klatrin

kaplı membran içerisinde hücre içine alınır, burada ortam asidifiye edilir. Asit

ortamda demir serbestleşir (37).

Günde yaklaşık 20 ml kırmızı kan hücresi yıkılır. Bunun sonucu 20-25 mg

demir açığa çıkar. Serbest demir toksiktir, fakat Tf’ e bağlanması toksisitesini

azaltır (45).

17

Demirin eritroid öncü hücreye girişi

Tf seçici olarak kemik iliğine gider. Eritroblast yüzeyinde reseptörle

birleşince demir ayrılır, hücre içine girer. Mitokondride protoporfirin halkasına

bağlanır, hem oluşur. Hb yapımında kullanılır. Hem dışında demir apoferritinle

birleşerek ferritin şeklinde depolanır (36, 37).

Depo demiri

Depo demiri miktarı vücuda demir alımı ve vücuttan demir kaybı ile değişen

bir denge içindedir. Depo demiri ferritin ve hemosiderinden oluşur (36,37).

Ferritin

Ferrik hidroksifosfat şeklinde depolanmış demir ve bunu çevreleyen

apoferritin kılıfının oluşturduğu, moleküler ağırlığı 440 kilodalton olan ve yirmidört

subünitesi bulunan ferritin, vücudun ana depo demiridir. Her bir ferritin molekülü,

ağırlığının yaklaşık % 20’ sini oluşturan iki bin demir atomu içerir. Vücuttaki tüm

hücrelerde ve doku sıvılarında bulunur. En fazla bulunduğu yer demir bileşiklerinin

sentezlendiği eritroid ana hücreler ile demir metabolizması ve depolanmasında rol

oynayan makrofaj ve hepatositlerdir. Hücre içindeki ferritin düz endoplazmik

retikulumda, intrasellüler demir düzeyine göre miktarı ayarlanarak sentezlenir.

Ferritin mRNA’ sı içinde “Iron Responsive Elements” (IRE) adı verilen mRNA’ nın

beşinci kısmında yer alan yirmialtı nükleotidlik bir kısım, ferritin molekülünün

sentezinin düzenlenmesini demire bağımlı olarak kontrol eder. IRE’ e bağlanarak

ferritin translasyonunu inhibe eden “Iron Responsive Element Binding Protein

(IRE-BP) adı verilen bir protein tanımlanmıştır. Sellüler demir konsantrasyonu

düşük olduğunda IRE –BP aktive olur ve ferritin sentezi azalır.

Ferritin demir depo proteini olmak için bütün özelliklere sahiptir. Öncelikle

apoferritin Fe+2’ yi alır ve oksitler, böylece Fe+3 çekirdekte depolanır. İkinci olarak

Fe+3’ ün Fe+2’ ye indirgenmesi ile demir salınır. Üçüncü olarak demir apoferritin

sentezini stimüle eder.

18

Normalde plazmadaki ferritin düzeyi sellüler ferritin miktarı ile orantılıdır,

plazma ferritin konsantrasyonu vücut demir depolarını yansıtır. 1 mg/L serum

ferritininin 8-10 mg depo demirine karşılık geldiği çalışmalarla gösterilmiştir (41,

46). Ancak ferritin aynı zamanda bir akut faz reaktanıdır ve sentezi demirden

bağımsız olarak inflamatuar sitokin ve oksidatif stres ile de ilişkilidir. Plazma

ferritini hücre içi ferritinin aksine glikozillenmiştir (37).

Ferritin elektron mikroskobunda kolayca görülebilir. Suda eriyebilir.

Fagositoz ve bununla ilgili olaylarda izlenici (tracer) olarak kullanılır (41). H ve L alt

tipleri vardır. H (ağır) alt tipi başlıca demir metabolizması aktif dokularda (kalp,

beyin, plasenta, eritrositler, lenfositler, monositler vs) bulunur, L (hafif) alt tipi daha

stabil olduğundan demirin uzun süreli depolanmasında görevli bir moleküldür.

Başlıca karaciğer ve dalakta bulunur. Ferritin katabolizması sonucu açığa çıkan

demir vücut tarafından yeniden kullanılır veya amorf, suda erimeyen ve ferritinden

daha fazla miktarlarda demir içeren hemosiderine dönüşür. Hemosiderinin kısmen

denatüre olmuş ferritin olduğu düşünülmektedir. Hemosiderin genellikle demir

alımının aşırı olduğu durumlarda sentezlenir ve içerdiği demir Hb yapımında

kullanılabilirse de, mobilizasyonu ferritin demirine göre çok yavaştır. Normalde

monosit ve makrofajlar içerisinde oluşturulur. Ama patolojik durumlarda her

dokuda fazla miktarda birikir (37, 46).

Demirin vücuttan atılımı

Vücudun demir dengesini sağlayan iki komponentten biri olan atılımın

(fizyolojik kayıp) daha sabit ve sınırlı olduğu düşünülür. İnsanlarda her gün

yaklaşık 1 miligram demir başlıca feçes ile atılır. Demirin diğer atılım yolları safra,

dışkı, tırnaklar, saç ve idrardır. Sağlıklı erişkin bir erkekte demir kaybı 1 mg/gün

iken, kadınlarda mensturasyonla kaybedilen demirin eklenmesi ile demir kaybının

günde yaklaşık 2 mg’ a kadar çıktığı saptanmıştır (33, 35). Bununla beraber

normalde 1mg/gün olan kaybın DEA’ nde 0,5 mg/gün’ e düştüğü, demirin vücutta

fazla olduğu durumlarda kaybın 2mg/gün’ e kadar çıktığı bildirilmiştir (47).

19

Klinik Bulgular

DEA’ nde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder genel klinik bulgular

olabileceği gibi hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri

sırasında da tanı konulabilir (25).

Klinik bulgular genelde aneminin hangi hızla geliştiğine ve aneminin

derecesine bağlı olarak çok çeşitlilik göstermektedir. Demir depolarının boşalmaya

başladığı dönemde hiç bir klinik bulgu olmayabilir. Demir eksikliği yalnızca

anemiyle belirlenen hematolojik bir hastalık değil, birçok fonksiyonu etkileyen

sistemik bir bozukluktur. Huzursuzluk, anoreksi, gastrointestinal belirtiler, sık

tekrarlayan infeksiyonlar dikkati çeker. Solukluk göze çarpan en önemli

bulgulardandır. Mavi sklera, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, kulakta

dolgunluk, uğultu da görülebilir. Aneminin derin olduğu vakalarda çabuk yorulma,

taşikardi, sistolik üfürüm ve kalp yetmezliği gibi kalp ve dolaşım sistemi bulguları

eklenir. Bu durum acil tetkik ve tedaviyi gerektirir. Hastalarda genelde anemi

derecesine bağlı olmaksızın psikomotor gelişim ve kognitif fonksiyonlar

bozulmuştur. Bu bozukluklar aneminin tedavisi ile genelde düzelmemektedir (6,

20, 25, 32).

Kronik, ağır demir eksikliği olan hastalar çamur, boya, toprak (pika) veya

buz (pagofaji) gibi değişik maddeler yiyebilirler (21). Pikalı çocuklarla ilgili yapılan

bir çalışmada, en sık yenilen maddeler, toprak (% 85,9), duvar sıvaları (% 15,9),

kömür (% 9,3), taş parçaları - kum (% 7,5) ve kül (% 5,6) olarak bulunmuştur.

Vakaların % 21’ inin, birden fazla madde yediği tespit edilmiştir. Aynı çalışmada

pikalı çocukların % 57’ sinde anemi, % 76,6’ sında demir eksikliği bulunurken,

demir eksikliği ve aneminin ağırlığı ile pika süresi arasında önemli bir ilişki tespit

edilmiştir (48).

Koilonişi, tırnak bombeliğinin kaybolması, zamanla içe çökmesidir ve demir

eksikliğine özgüdür (37). Özellikle yaşlılarda olmak üzere, dil papillarında ve yanak

mukozasında atrofi, glossitis ve angular stomatit görülebilr. Gastrik mukoza atrofisi

bazen kendisi demir eksikliğine yol açar, bazen de demir eksikliğinde gözlenir (49).

20

DEA vakalarında hücresel bağışıklık bozuklukları bildirilmiştir. Araya giren

infeksiyonlar sonucu splenomegali ve yaygın lenfadenopati olabilir (6).

Katılma nöbetleri, çocukluk çağında oldukca sık karşılaşılan, dramatik ve

korkutucu bir hal alabilen tablolardır. Katılma nöbetleri ile DEA arasındaki ilişki ve

oral demir tedavisi ile nöbetlerin düzeldiği bilinmektedir. Katılma nöbetlerinde, altta

yatan fizyopatolojik mekanizma, otonomik sinir sistemi disregülasyonudur. Ciddi

nöbetlerde ortaya çıkan bilinç değişikliklerinden ise serebral anoksinin sorumlu

olduğu düşünülmektedir (50).

Demir eksikliğinin anemi dışı bulguları arasında özellikle üzerinde durulan

psikomotor gelişim, davranış ve kognitif işlev üzerine etkisidir. Demir eksikliğinde

eritrosit yapımının etkilenmesinden çok önce, merkezi sinir sistemindeki demir

azalır. Bu azalma dopamin, serotonin ve noradrenalin gibi nörotransmitterlerin

sentezi, fonksiyonu, degradasyonu için gerekli demire bağımlı enzimlerin

aktivitesini bozar. Süt çocuklarında görülen çabuk ağlama, korku, çekingenlik,

anneye aşırı düşkünlük gibi davranış bozuklukları demir tedavisi ile kısa sürede

düzelirken, kognitif fonksiyon bozukluğunun anemi düzelmiş olmasına karşın yıllar

sonra da devam ettiği bildirilmiştir (6). Apati, irritabilite, konsantrasyon zayıflığı,

mental skorlarda gerilik demir eksikliğine bağlanmıştır ve bu durum muhtemelen

demir içeren enzimlerdeki (monoamin oksidaz) ve sitokromlardaki değişikliklerin

sonucudur. Bebeklik döneminde hafif demir eksikliğinin daha sonraki kognitif

yetersizliklerle ilişkili olabileceği hakkında artan miktarda kanıt bulunmaktadır (51).

Demir eksikliği süt çocuklarında kognitif fonksiyonları etkilerken, daha

büyüklerde ise okul başarısında azalmaya neden olur (52). Sinir sisteminin gelişimi

için önemli olan postnatal ilk iki yılda, DEA’ li çocuklarda uyarılmış potansiyel

incelemelerinde merkezi ileti zamanının uzamış olduğu gösterilmiştir (53). Demir

eksikliği görsel ve işitsel fonksiyonları etkileyebilir ve çocuklar arasında zayıf

kognitif gelişim ile ilişkilendirilir (54). Çocukların gelişimsel test performanslarını

olumsuz yönde etkilediği, mental ve motor testlerin en azından birinde düşük

skorlara yol açtığı bildirilmiştir (55). Ayrıca fareler üzerinde yapılan bir araştırmada

demir eksikliğinin kalıcı dopamin reseptör eksilmesine neden olabileceği de

gösterilmiştir (56).

21

Beyin serotonini de demir eksikliğinden etkilenmektedir. Yapılan bir

çalışmada demir eksikliği olan sıçanlarda 5-hidroksitriptamin seviyelerinin geri

dönüşümsüz olarak azaldığı gösterilmiştir. Beyin serotoninindeki artışın öğrenme

ve işe dikkatini verme yeteneğinde azalmaya yol açtığı sanılmaktadır. Ancak

enzim ve serotonin seviyeleri demir tedavisi ile düzelmektedir (57).

Bu sonuçlar DEA olan çocuklarda, sinir sistemi fonksiyonlarında tedavi ile

beklenilen düzeyde iyileşmenin oluşmadığını ve koruyucu tedavinin önemsenmesi

gerektiğine işaret etmektedir (53). Tablo 6’ da DEA’ nin dokulara olan etkileri

gösterilmektedir.

Tablo 6: DEA’ nin dokulara olan etkileri (28)

1) Gastrointestinal sistem a) Anoreksi (Yaygın ve ilk görülen bulgulardandır.)

b) Pika, pagofaji

c) Atrofik glossit, angüler stomatit

d) Disfaji, özofageal webler, gastrik asiditede azalma

e) Eksüdatif enteropati (Protein, albumin, immünglobulin, bakır, kalsiyum ve eritrosit

kaybı)

f) Malabsorbsiyon

g) Sitokrom oksidaz ve süksinik dehidrogenaz aktivitesinde azalma

h) Disakkaridazlarda (özellikle laktazda) azalma (anormal laktaz tolerans testi)

i) Kurşun ve kadmiyum emiliminde artış

j) İntestinal permeabilite indeksinde artış

2) Merkezi sinir sistemi a) Psikomotor ve zihinsel fonksiyon bozuklukları

b) Algılamada azalma

c) Yorgunluk ve aktivite azalışı

d) İrritabilite ve iletişim bozuklukları

e) Uzun dönemde mental ve motor test skorlarında gerilik

f) Dikkat azalması, dikkat dağılması

g) Skolastik performansta düşüklük

h) Katılma nöbetleri

i) Papil ödemi

22

3) Kardiyovasküler sistem a) Taşikardi ve kardiyak output’da artış

b) Miyokardiyal hipertrofi

c) Kalp yetmezliği

d) Sistolik üfürüm

e) Dijital’ e tolerans da artış

f) Dakika ventilasyon değerlerinde artış

4) Kas-İskelet sistemi a) Miyoglobin ve sitokrom C’ de azalma

b) Egzersiz performansında azalma (kısa süreli yoğun çalışmada)

c) Fiziksel performansta azalma (uzun süreli çalışmada)

d) Mitokondrial alfa-gliserofosfat oksidaz aktivitesinde azalma ve egzersizde hızlıca

doku laktik asidozu gelişmesi

e) Kemiklerde radyolojik değişiklikler (diploik aralıkta genişleme)

f) Kırık iyileşmesine olumsuz etki

5) İmmun sistem

a) İnfeksiyonu artıran kanıtlar i) Demir tedavisi almış çocuklarda hastalıklarda azalma

ii) Demir eksikliği olanlarda solunum sistemi infeksiyonlarında artış

iii) Lökosit transformasyonunda yetmezlik

iv) Granülositlerde Nitroblue tetrazolium (NBT) testinde bozukluk

v) Lökositlerde ve ince barsakta myeloperoksidaz aktivitesinde azalma

vi) Deri hipersensitivitesinde azalma

vii) Demir eksikliği olan hayvanlarda infeksiyona duyarlılıkta artış

b) İnfeksiyonu azaltan kanıtlar i) Bakteriyel infeksiyon sıklığında azalma

ii) Mikroorganizmaların çoğalmaları için ortamda serbest demire ihtiyaç duymaları

iii) Demir tarafından non-patojenik bakterilerin çoğalması artırılması

23

6) Eritrositlerde meydana gelen değişiklikler a) İnefektif eritropoez

i) Eritrosit ömrünün kısalması

ii) Otohemoliz

iii) Hücre rijiditesinde artış

iv) Sülfidril inhibitörlerine duyarlılıkta artış

b) Hem üretiminde azalma

i) Globin ve alfa zincir sentezinde azalma

ii) Alfa globin monomerlerinin hücre membranına presipitasyonu

c) Glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma

i) H2O2’ nin detoksifikasyonunda yetersizlik

ii) H2O2 hemolizine duyarlılıkta artış

iii) Hücre membranında oksidatif hasar

iv) Hücresel rijidite artışı

d) Glikoliz hızında artış (Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz, 6-fosfoglukonat dehidrogenaz

aktivitelerinde artma)

e) Nikotinamid adenin dinukleotid-methemoglobin redüktaz artışı

f) Eritrosit glutamik okzaloasetik transaminaz artışı

g) Serbest eritrosit protoporfirininde artış

h) Kemik iliğinde DNA ve RNA sentezinde bozukluk

7) Diğer dokularda meydana gelen değişiklikler a) Hem içeren enzimlerde azalma (Sitokrom C, sitokrom oksidaz)

b) Demir bağımlı enzimlerde azalma (Süksinik dehidrogenaz, akonitaz)

c) Monoamin oksidazda azalma

d) Üriner norepinefrin atılımında artış

e) DNA, RNA, protein ve hücre büyümesinde değişiklikler

f) Tirozin hidroksilazda azalma

g) Kısa süreli demir eksikliğini takiben beyin demir eksikliğinin devam etmesi

h) Plazma çinko düzeyinde azalma

24

Demir eksikliği anemisinde tanı ve laboratuvar bulguları

Anemi, insanlardaki Hb, Htc veya RBC değerinin, yaşa ve cinse göre

normal ortalama değerlerin 2 standart sapma altında olması olarak tanımlanır.

Progresif demir eksikliğinde sırasıyla hematolojik ve biyokimyasal olaylar

gelişir. Öncelikle demir depolarını yansıtan kemik iliği hemosiderini kaybolur. Depo

demir proteini olan ferritinin serum seviyeleri inflamatuar bir hastalık olmadığında

vücut demir depolarını rölatif bir şekilde doğru olarak gösterir. Ferritinin normal

değerleri yaşa göre değişir ve azalmış seviyeleri demir eksikliğine eşlik eder. Daha

sonra yine yaşa göre değişen serum demir seviyesi azalır, DBK artar ve Tsat

normalin altına iner. Eksiklik ilerledikçe eritrosit boyutu normale göre küçülür ve Hb

içeriği düşer. Eritrositlerdeki morfolojik özellikler en iyi MCV ve ortalama eritrosit

hemoglobini (MCH) ile değerlendirilirken en erken morfolojik değişiklik

anizositozdur.

MCV, DEA’ nde yaşa göre ortalama değerin altındadır. Mikrositozun

göstergesidir. MCH eritrosit içi ortalama Hb miktarını gösterir ve DEA’ nde

27 pg’ ın altındadır. Anizositoz tipik olarak hafif ovalositoz ile birliktedir. Hipokromi

ve mikrositoz şiddeti, aneminin ağırlığı ile ilişkilidir. Artan eksiklik ile birlikte

eritrositler değişik derecelerde deforme olur ve karakteristik olarak hipokromi,

mikrositoz, poikilositoz ve anizositoz görülür.

RDW eritrosit hacmi dağılımının ölçülmesidir, otomatik cihazlarda “Red cell

Distribution Width” olarak tanımlanan bu veri eritrosit hacminde değişimin

koeffisiantı olarak % halinde verilmektedir. Anizositozun kantitatif göstergesidir.

Normal değeri % 13,4±1,2’ dir. DEA’ nde, megaloblastik anemilerde ve kronik

hastalık anemilerinde artmıştır. Talasemi minörde normal olması ile demir

eksikliğinin ayırıcı tanısında değer taşımaktadır. Düşük MCV’ nin eşlik ettiği artmış

RDW demir eksikliği için iyi bir tarama testi olmaktadır.

Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) büyüme sırasında

ve çoğu hastalık seyrinde sabit kalır. 35 gr/dl’ nin üstündeki yüksek değerler

sferositoz için karakteristik iken, düşük düzeyler en çok DEA’ nde görülür.

25

Retikülosit sayısı genellikle normaldir, ancak kanamanın neden olduğu ciddi

DEA’ nde %3-4’ e kadar artabilir. Mutlak retikülosit sayısı anemiye verilen cevabın

yetersiz olduğunu gösterir. Retikülosit hemoglobin içeriği (CHr) fonksiyonel demir

eksikliğinin en erken göstergesidir. Retikülositler 1-2 gün içerisinde periferik

dolaşıma salınan erken eritrositlerken “Retikülosit hemoglobin içeriği” de kemik

iliğinde üretilen en yeni kırmızı hücrelerin demir içeriğinin ölçümünü sağlar. CHr,

periferik kan testleri içinde kemik iliği demir depolarının eksikliğini gösteren

spesifite ve sensitivitesi en yüksek olan testtir. Anemi gelişmeden demir

eksikliğinin erken tanısını koymak, hastalığın sistemik komplikasyonlarını

önleyebilir. Bu nedenle özellikle çocuklarda CHr erken tanıda ümit verici bir testtir.

Ayrıca retikülosit sayısı tedaviye cevabı değerlendirmede de yararlıdır.

Anemi şiddetli ise bazen periferik kanda çekirdekli eritrositler görülebilir.

Beyaz küre sayıları genelde normaldir. %20 hastada lökopeniye rastlanabilir.

Şaşırtıcı düzeyde trombositoz (600,000-1 milyon/mm3) gözükebilir.

Trombositoz muhtemelen artmış eritropoetin cevabına bağlı olarak gelişir.

Eritropoetin ile trombopoetin arasında yapısal benzerlik bulunduğu bilinmektedir.

Ancak çok şiddetli DEA’ nde bazen trombositopeni de görülebilir ve bu da tanıyı

kemik iliği yetersizlik hastalıkları ile karıştırabilir.

Sağlıklı kişilerde, serum ferritin düzeyleri genel olarak demir depolarının

azalması ile birlikte düşer ve demir depolarının birikimi ile artar. Eğer serum ferritin

düzeyleri 12 ng/dl’ den az ise, demir eksikliği tanısı hemen hemen kesinleşir. Buna

karşın normal ya da artmış serum ferritin değerleri DEA tanısını ekarte ettirmez.

Serum ferritin konsantrasyonunda azalmaya yol açan başlıca üç durum vardır.

Bunlar demir eksikliği, hipotiroidi ve askorbik asit eksikliğidir. Bu nedenle ferritin

düzeyinde azalma kesinlikle anlamlıdır. Serum ferritini önemli bir akut faz

reaktanıdır ve serum ferritin düzeyleri infeksiyon, enflamasyon, akut ve kronik

karaciğer hastalığı ve malignitelerde artar. Ancak demir eksikliği durumunda

ferritin düzeyleri strese cevaben 50-100 ng/ml’ den yukarı çıkmaz, bu nedenle

ferritin düzeylerinin 100 ng/ml üzerinde olması demir eksikliği tanısını dışlar.

Serum ferritin düzeyleri hemoliz ve inefektif eritropoez ile de artar. Bu nedenle

26

hastanede yatan hastaların çoğunda yaygın olan bu durumların herhangi birinin

varlığında serum ferritin düzeylerine güvenilmemelidir.

Serum demir seviyelerin 50 μg/dl’ nin altında olması genelde demir

eksikliğini gösterir. DEA’ de ise 30 μg/dl’ nin altında olması beklenir. Serum demiri

değerleri yaş, cins, laboratuvar metodu, alınan besinler, infeksiyonlar ile

etkilendiğinden ve diurnal varyasyon gösterdiğinden tek başına DEA

değerlendirmesinde kullanılmaz. Oysa DBK başka varyasyonlardan etkilenmez.

360 μg/dl üzeri demir eksikliğini, 400 μg/dl’nin üzeri DEA’ ni destekler. DBK

gebelik, oral kontraseptif kullanımı ve demir eksikliğinde artmaktadır.

Serum demirinin total demir bağlama kapasitesine bölünmesi ile elde edilen

parametreye Tsat denir. (serum demiri/DBK x 100). Demir eksikliğinde %30’ un

altına düşer, %16’ nın altında mutlak demir eksikliğini düşündürür ve %10’ un

altında olması DEA için tipiktir.

Serbest eritrosit protoporfirini (FEP) demir eksikliğinde 40 mg/dl’ nin üzerine

çıkar. FEP anemi gelişmeden demir eksikliğini göstermesi nedeniyle önem

kazanmaktadır. Ayrıca mikrositer-hipokromik anemilerin ayırıcı tanısında önemli

parametredir. FEP düzeyi gün içi değişiklikler göstermez ve α talasemilerde ve β

talasemi taşıyıcılarında artmaz. Demir tedavisi alan hastalarda diğer parametreler

düzelirken tedavi tamamlanana kadar FEP düzeyi yüksek kalmaktadır. FEP, demir

eksikliğinin dışında kurşun zehirlenmesi, kronik infeksiyon, eritropoetik protoporfiri,

akut miyeloid lösemi, sideroblastik anemi gibi hem sentezinin aksadığı durumlarda

da artabilir.

Serum transferrin reseptör seviyesi (sTfR) ve sTfR indeksi (sTfR/log ferritin)

demir eksikliğinde sıklıkla artmaktadır ve diğer parametrelerle korelasyon

göstermektedir. sTfR hücrelerden dökülen dimerik hücresel transferrin

reseptörünün ucu kesik bir formudur. Serum konsantrasyonu tüm vücuttaki doku

transferrin reseptör miktarını yansıtır. Eğer eritroid hiperplazi ekarte edilirse

dolaşımdaki sTfR konsantrasyonundaki artış dokulardaki demir eksikliği için

oldukça önemli bir göstergedir. Dolaşımdaki sTfR konsantrasyonu demir

eksikliğinin ve demir deplesyonunun kesin ve sensitif göstergesiyken DEA’ nde

27

sensitivitesi %92 ve spesifitesi %84’ tür. Ancak beta talasemi, otoimmün hemolitik

anemi gibi diğer bazı durumlarda da eritroid hiperplazi görülür. Bundan dolayı

yüksek sTfR düzeyi her zaman demir eksikliğini göstermez. Dolaşımdaki sTfR

konsantrasyonu kronik ve inflamatuar hastalıklarda yükselebilmekte ancak bu

yükselme anlamlı olmamaktadır. DEA ve kronik veya inflamatuar hastalık

anemilerinin birlikteliğinde ayırıcı tanıda sorun oluşmaktadır. sTfR indeksi kronik

enflamasyon ve infeksiyon varlığında demir eksikliğinin tanısı için en kesin bilgiyi

verir.

Kemik iliği eritroid hiperplazi nedeni ile hiperselülerdir. Normoblastlar

fragmante, Hb’ den fakir ve yetersiz sitoplazmaya sahip olabilirler. Lökositler ve

megakaryositler normaldir. İlik retikulumlarında boyanabilir demir yoktur.

Kemik iliği aspirasyonunda demir boyası en güvenilir yöntemdir. Normal

ilikte eritroblast sitoplazmasında her aşamada siderotik granül gösterilebilir. Kemik

iliğindeki eritroid öncü hücrelerin %30-50’ si siderotik eritroblasttır. Demir

eksikliğinde bu granül sayısı ve sideroblast yüzdesi azalmaktadır.

Kemik iliği biyopsi preparatında ferritin fiksasyon sırasında eriyip

kaybolduğundan histolojik incelemelerde boyanan demirin çoğu hemosiderindir.

Hemosiderin ışık mikroskobunda boyanmış preparatlarda altın sarısı granül olarak

izlenirken prusya mavisi ile boyandıktan sonra histiyositler içinde düzensiz mavi

granüller halinde seçilir. Demir eksikliğinde karakteristik olarak hemosiderin

azalmış ya da yoktur.

Uygun demir tedavisine cevap alınması, demir kullanımından sonra

aneminin düzelmesi DEA tanısında en güvenilir kriterlerinden biridir. Tedaviye

başlanmasından sonra retikülosit sayısı 5-10 gün içerisinde artar ve retikülosit

krizinden sonra Hb’ de ortalama 0,25-0,4 g/dl/gün, Htc’ te %1/gün artış gözlenir.

(25, 28, 36, 37, 45, 58, 59, 60, 61).

Tablo 7’ de DEA tanısı için gerekli testler ve Tablo 8’ de DEA’ de hastalığın

dönemlerine göre laboratuvar bulguları özetlenmiştir.

28

Tablo 7: DEA’ nde tanı için gerekli testler (25)

1) Periferik yayma: Eritrosit morfolojisi (hipokromi, anizositoz, poikilositoz)

2) Hipokromi ve mikrositozun eritrosit indeksleri ile desteklenmesi

a) MCV’ de azalma (12-24 ay <70 fl, 24-48 ay <73 fl, 2-12 yaş <76 fl)

b) MCH’ nin 27 pg’ ın altında olması

c) MCHC’ nin 30 gr/dl’ nin altına düşmesi

d) RDW’ nin 17’ nin üzerinde olması

3) FEP düzeyinde artma

4) Serum ferritininde azalma

5) Serum demirinde azalma

a) DBK’ nde artma

b) Tsat düzeyinde azalma (%16’ nın altında)

6) Uygun demir tedavisine cevap

a) Tedaviyi takiben 5-10 gün arasında retikülositoz

b) Retikülositozu takiben Hb’ de 0,25-0,4 gr/dl/gün ve Htc’ de % 1/gün artış

c) Mikrositozda 3-4 ayda tam düzelme

d) Serum transferrin reseptör düzeyinde artış

7) Kemik iliği

a) Eritroblastlarda sitoplazmik maturasyonda gecikme

b) Demir içeren eritroblast sayısının demir boyama ile incelenmesi, bu

hücrelerde azalma veya yokluk

29

Tablo 8: DEA’ de hastalığın dönemlerine göre laboratuvar bulguları (25)

Ferritin Serum demiri DBK Tsat Hb MCV RDW

Evre 1 ↓ N N N N N ↑

Evre 2 ↓ ↓ ↑ ↓ N N ↑

Evre 3 ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑

1. Prelatent dönem: Anemi görülmez, demir depoları azalır, ferritin düşer.

2. Latent dönem: Eritropoez etkilenir. Ferritin düşük, demir depoları

tükenmiştir. Eritrosit protoporfirini, RDW ve serbest Tf düzeyi artar.

3. Demir eksikliği: Erken ve geç döneme göre MCV ve Hb değerlerinde

hafiften ağıra kadar düşme görülür.

Ayırıcı Tanı

DEA’ nin ayırıcı tanısında hemoglobinopatiler, sideroblastik anemiler,

kurşun zehirlenmesi, kronik infeksiyonlar ve inflamatuar durumlarda görülen

anemiler gibi hipokromi yapan hastalıklar başta gelmektedir. Tablo 9’ da hipokromi

yapan hastalıklar özetlenmektedir. Bu hastalıkların bir çoğunda FEP yükselmekle

birlikte, FEP kurşun zehirlenmesinde demir eksikliğine göre daha fazla

yükselmektedir. FEP, alfa ve beta talasemi minor’ da normal seviyededir. Kurşun

zehirlenmesinde serum kurşun seviyeleri yüksektir ve periferik yaymada bazofilik

noktalanma saptanır. Hemoglobin elektroforezi hemoglobinopatilerin ayırıcı

tanısında önemlidir. Kronik infeksiyon ve inflamatuar hastalıklarda ferritin ve DBK,

sideroblastik anemilerde ise serum demir düzeyleri ayırıcı tanıda değerlidir. Tablo

10’ da hipokrom anemilerin ayırıcı tanısı özetlenmektedir (28).

30

Tablo 9: Hipokromi yapan hastalıklar (28)

1) Demir eksikliği

2) Hemoglobinopatiler a) Alfa ve beta talasemi

b) Hb Köln

c) Hb Lepore

d) Hb H

e) Hb E

3) Hem sentezinin kimyasal maddelerle bozulması

a) Kurşun

b) Pirazinamid

c) İzoniazid

d) Sideroblastik anemiler

4) İdiopatik

5) X’ e bağlı kalıtsal

6) Familyal hipokromik anemi

7) Piridoksine cevap veren anemi

8) Sekonder a) İlaçlar

b) İzoniazid

c) Sikloserin

d) Kurşun

9) Sistemik hastalıklar a) Romatoid artrit

b) Periarteritis nodosa

c) Karsinom

10) Malign hematolojik hastalıklar a) Lösemi

b) Myeloproliferatif hastalıklar

11) Kronik infeksiyonlar ve diğer inflamatuar durumlar

12) Malignansiler

13) Herediter orotik asidüri

14) Hipo veya atransferrinemi

15) Konjenital

16) Akkiz (Hepatik hastalıklar, malign hastalıklar, protein malnütrisyonu, nefrotik sendrom)

17) Bakır eksikliği

18) Demir metabolizması bozukluğu - Demirin eritrositlere transportunda bozukluk

31

Tablo 10: Hipokrom anemilerin ayırıcı tanısı (39)

Demir eksikliği Kronik hastalık Talasemi Sideroblastik anemi

MCV ↓ N, ↓ ↓↓ N, ↓,↑

DBK ↑ ↓ N N

Serum demiri ↓ ↓ N ↑

Tsat ↓ N, ↓ N N, ↑

Kemik iliği demiri yok mevcut mevcut mevcut

FEP ↑ ↑ N N

Serum ferritini ↓ N, ↑ N ↑

Hb A2, HbF N N N, ↑ (beta) N

Tedavi

DEA’ nde tedavinin amacı, hem Hb’ deki eksikliği düzeltmek hem de demir

depolarını doldurmaktır. Demir eksikliği teşhisi konduğunda tedavinin seçimi

hastanın klinik durumu ile yakından ilişkilidir. Hemodinamik bozukluğu olmayan

hastada anemiyi düzeltmek için tercih edilen yol demir preparatları ile tedavidir.

DEA tedavisinde kullanılan demir peraparatları oral veya parenteral yollarla

verilebilmektedir. Oral demir tedavisi etkili, güvenli ve ucuzdur. Ayrıca parenteral

uygulamada görülen sistemik ve lokal reaksiyonlar nedeniyle hemen hemen tüm

yaş gruplarında oral tedavi tercih edilmektedir. Bununla birlikte oral ve parenteral

tedavi benzer sonuçlar verir. Anemiye bağlı hemodinamik bozukluk varsa acil

olarak eritrosit transfüzyonu yapılır ve sonrasında demir tedavisine başlanır. Kalp

yetmezliği, serebral iskemi gibi durumlar haricinde kan transfüzyonu

önerilmemektedir.

32

Tedavide oral kullanılan demir, ferroz (sulfat, glukonat ve fumarat tuzları) ve

ferrik (polimaltoz tuzu) demirdir. En sık ferroz sulfat ve ferrik polimaltoz kullanılır.

Ferroz sulfat sık kullanılmasına karşın yan etkileri (%10-20) fazladır. Hastalarda

bulantı, epigastrik rahatsızlık, ishal ve kabızlık görülebilmektedir. Yan etki

görülenlerde doz azaltılması, doz sayısının artırılması ve yemeklerle verilmesi yan

etkileri azaltabilir. Likit demir preparatları dişlerde kalıcı olmayan boyamalara

neden olabilir. İlaç dil üstüne verilmekle dişlerdeki boyama azaltılabilir.

Demir preparatlarının aç karına verilmesi yan etkileri artırsa da emilim daha

iyi olduğundan tolere eden hastalarda tercih edilmelidir. İki değerli demirlerin

kullanımı daha etkili olduğunu bildiren çalışmalar yanında, iki ve üç değerli demirin

etki açısından fark göstermediği bildiren çalışmalarda mevcuttur.

Demir tedavisine cevap ilk 24 saat içerisinde kemik iliğinde izlenebilir. Hücre

içi demir bağımlı enzimler aktive olur. Klinik olarak ilk gün irritabilitede azalma ve

iştah artışı izlenebilir. Tedavinin 2. günü kemik iliğinde eritroid hiperplazi başlar.

Tedavinin 5-10. günleri arasında retikülosit yükselir. Hb 0,25-0,4 g/dl/gün veya

Htc % 1/gün artar. Bu artış çocuklarda daha fazla olabilir. Sonrasında Hb artışı

azalarak 0,1-0,15 g/dl/gün’ e iner. Mikrositoz, hipokromi ve FEP geç düzeldiğinden

tedaviye cevabın izlenmesinde kullanılmaz. Demir dozu için önerilen

3-6 mg/kg/gündür. İlk 6-8 haftada anemi düzelir ve depoların dolması için 3-5 ay

tedavi gereklidir.

Oral demir tedavisi iyi tolere edilemediğinde, total parenteral beslenme

durumunda, akut diyarelerde, demir depolarının hızla doldurulması gerektiğinde

veya sindirim sisteminden demir emiliminin bozulduğu durumlarda

(malabsorpsiyon sendromları) ya da sosyal nedenlerle (oral tedaviye uyumsuzluk)

parenteral yoldan demir kullanılabilir. Sık olarak kullanılan ve önerilen parenteral

demir preparatı demir dekstrandır. Mililitresinde 50 mg elementer demir içeren bu

demir preparatı intravenöz veya intramüsküler olarak uygulanabilir. Hb’ de 1 g

kadar artış için gerekli parenteral Fe miktarı 2,5 mg/kg kadardır. Hesaplanan bu

miktara, depo demiri için 10 mg/kg kadar eklenerek toplam yapılacak parenteral

demir miktarı bulunmaktadır.

33

Aşağıdaki formüle göre demir defisiti hesaplanabilir:

Normal Hb-Hasta Hb

100

x KV x 3.4 x 1.5

Hb - Hemoglobin (yaşa göre)

KV - Kan volümu = 80 ml/kg x vücut ağırlığı

3,4: Gram hemoglobini miligram demire çeviren sabite

1,5: Demir depolarını doldurmak için gerekli miktar

Parenteral demir uygulamasına cevap, oral demir uygulamasına olan

cevaptan daha hızlı değildir. Hastaların % 0,5-1’ inde anafilaktik reaksiyon olabilir.

İntramüsküler uygulanımdaki kas nekrozu, deride renk değişikliği, flebit ve

persistan ağrı gibi lokal reaksiyonlar Z plasti tekniği ile azaltılabilir. Enjeksiyon

yerindeki renk değişikliği geçici olup birkaç hafta veya aylar içinde kaybolur. Ateş,

ürtiker, başağrısı, lenfadenopati ve artralji sık görülen yan etkilerdir. Günlük

maksimum intravenöz veya intramüsküler total dozun 100 mg’ ı aşmaması

önerilmektedir.

DEA tedavisinde önemli noktalardan birisi de tedaviye cevabı izlemektir.

Tedaviye cevap yeterli değilse, tedaviye uyum ve demirin düzenli kullanılıp

kullanılmadığı sorgulanmalıdır. Doz yetersizliği, kullanılan demir preparatının

uygunsuzluğu, demir kaybının veya kanamanın devam etmesi tedaviye yanıtı

olumsuz yönde etkiler. Ayrıca demirin emilimini ve vücutta kullanımını etkileyen

hastalıkların varlığı (infeksiyon, malign hastalık, karaciğer hastalığı, böbrek

hastalığı, tiroid yetmezliği, kurşun intoksikasyonu), demir eksikliğine ek olarak

vitamin B12 ve folik asit eksikliğinin bulunması, antiasit gibi intestinal demir

emilimini azaltan maddelerin kullanımı da tedavide başarısızlığa neden olabilir.

Tedaviye yanıtsız vakalarda tanının doğruluğu tekrar değerlendirilmelidir.

34

Profilaksi

Demir eksikliğinin birçok sistemi ilgilendiren sonuçlarının yanı sıra mental ve

motor fonksiyonlar üzerine olan etkileri ile ilgili olarak son yıllarda yapılan çok

sayıda bilimsel çalışma, DEA’ nin önlenmesinin tedavisinden daha fazla önem

taşıdığı sonucunu ortaya çıkarmıştır.

Günümüzde Amerikan Pediatri Akademisinin demir eksikliğinin önlenmesi

için önerileri şöyle özetlenebilir:

1- Anne sütü ile beslenmenin 6 ay sürdürülmesi, yalnız anne sütü alan

bebeklerde diyete 4. veya 5. aydan sonra 1 mg/kg/gün demirin eklenmesi,

2- İlk 12 ayda anne sütü alamayan süt çocuklarının litresinde 6-12 mg demir

içeren mamalar ile beslenmesi,

3- Katı gıdaların diyete eklendiğinde ilk olarak demirden zengin gıda veya

hazır mamaların kullanılması,

4- Yaşamın ilk bir yılında inek sütünden kaçınılması,

5- Düşük doğum ağırlıklı yenidoğanların 1-12. aylar arasında ek demire

ihtiyaçları olduğundan,

1500-2000 gram arasındakilere 2 mg/kg/gün

1000-1500 gram arasındakilere 3 mg/kg/gün

<1000 gram olanlara 4 mg/kg/gün ek demir verilmesi gerekmektedir.

(6, 20, 32, 62,63)

IUGR VE SGA

Büyüme ve gelişmesini tamamlamadan doğan bebeklere ait literatürler

1940’ lara kadar uzanırken, “küçük yenidoğan” ın tanınması ve tanımlanması

1919’ da olmuştur. Ylppo, birçok “küçük yenidoğan”ın normal uzunlukta gebeliğin

ürünü olarak tanımlandığı dönemde, doğum ağırlığı 2500 gramın altında doğan

35

tüm çocuklara “prematüre” denilmesini önermiş ve 1919-1962 yılları arasında 2500

gramın altında doğan tüm bebekler “prematüre” olarak tanımlanmıştır (11, 64).

1947’ de McBurney bu bebekler için “küçük term bebek” tanımını kullanmıştır.

1963’ te Denver’ dan Lubchenko ve ark. büyümenin normal değerlerini ortaya

koyma çabası içerisinde, belirli bir gebelik haftası için beklenen fetal boyutun ve

gebelik yaşı ile doğum ağırlıklarının ayrıntılı karşılaştırmalarını yayınlamışlardır

(65). Ancak intrauterin büyüme ve gelişmenin, bireysel farklılıklar gösterdiği ve

gestasyon yaşına uygun seyretmediğinde fetal ölüme dahi neden olabileceği

görüşü, 1967 yılında Battaglia ve Lubchenko’ nun yapmış olduğu diğer bir

yayından sonra, yaygın olarak kabul görmüştür. Bu yayında gebelik yaşı için küçük

bebekleri, gebelik yaşına göre ağırlıkları 10. persantilin altında olarak

tanımlamışlardır (66,67).

Gestasyon yaşına uygun büyüme ve gelişme göstermemiş bebekler için

fetal malnütre bebek, intrauterin gelişme geriliği (IUGR) olan bebek, gestasyon

yaşına göre küçük bebek gibi birçok isim verilmiştir. Günümüzde bunların farklı

veya benzer etiyolojik faktörlerle oluşabileceği ve aslında farklı durumları ifade

ettikleri gösterilmiştir (68).

Tam 37. gebelik haftasından önce canlı doğan her yenidoğan, preterm

olarak tanımlanır. Gebelik haftasına bakılmaksızın 2500 gr altında olan tüm

yenidoğanlar ise düşük doğum ağırlıklı (LBW) kabul edilirler (69).

SGA tanımı konusunda çeşitli yayınlar olmakla birlikte henüz tam bir fikir

birliği sağlanmış değildir. Çünkü ideal SGA tanımlaması genetik büyüme

potansiyeline erişmemiş, artmış mortalite ve morbidite riskine sahip bebekleri

saptarken, genetik büyüme potansiyelini yakalamasına karşın küçük olan,

herhangi bir mortalite ve morbidite riski taşımayan bebekleri kapsamamalıdır (70).

IUGR ve SGA terimleri genelde eşanlamlı olarak kullanılmakla birlikte içerik

olarak farklı durumları ifade ederler. Sağlıklı bir fetus, genetik olarak belirlenen

somatik büyüme potansiyeline ve fonksiyonel olgunlaşmasına tam olarak

ulaşırken, herhangi bir risk faktörünün varlığında fetusun normal büyüme ve

gelişmesi etkilenir. Anormal maternal, fetal ve plasental faktörler tek tek veya hep

36

birlikte fetal büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkileyebilirler. Bu bebekler IUGR

olarak tanımlanırlar. SGA ise, intrauterin büyüme eğrilerine göre gebelik yaşına

uygun doğum ağırlığının 10. persantilin altında olmasıdır. ABD’ de IUGR hem

LBW hem de SGA bebekleri tanımlamakta kullanılır. Doğum tartısı beklenenin

altında olan term bir yenidoğanda beraberinde IUGR olabilirken, SGA olmayabilir.

SGA yenidoğanda neden, IUGR' lı yenidoğanda olduğu gibi patolojik olabilir, ya da

sağlıklı ve ufak bebekte olduğu gibi nonpatolojik olabilir (71, 72).

Gebelik haftasına göre 10. persantilin altında doğan canlı yenidoğan SGA,

10. ve 90. persantiller arasında doğan canlı yenidoğan gebelik haftasına göre

tartısı uygun (AGA) ve 90. persantilin üstünde doğan canlı yenidoğan gebelik

haftasına göre iri (LGA) yenidoğan olarak belirtilir. 40. gebelik haftasında 1800 gr

doğan bir yenidoğan SGA bebek olarak tanımlanırken, 32. gebelik haftasında

1800 gr doğan yenidoğan preterm ve AGA olarak tanımlanır. İki bebeğin de

doğum kiloları aynı olmalasına rağmen, sorunları ve bakımları bir çok farklılık

gösterir (73).

Sonuç olarak IUGR, fetusun büyüme potansiyelini olumsuz yönde etkileyen

faktörler nedeni ile fetal büyüme paterninin olması gerekenden düşük olması

olarak tanımlanabilir (68). SGA ise bebeğin kilosunun gestasyon yaşına uygun

olarak saptanmış toplum normallerinin altında (-2SD, <10. persantil ) olmasıdır

(11, 65,67). Bununla birlikte genel olarak Lubchenco intrauterin büyüme eğrisinde

doğum ağırlığı, gebelik haftasına uyan 10. persantil ağırlık değeri altındakiler SGA

bebek olarak tanımlanmaktadır (9,67).

İnsidans

Toplumdaki SGA insidansı, SGA’ yı tanımlamada kullanılan kriterlere göre

değişir.

Tüm dünyada 20 milyondan fazla 2500 gr' dan düşük bebek doğmaktadır.

Bunların %30 ila %40' ı term olarak (37-42 gebelik haftası arası) doğarlar ve iyi

gelişim gösterememişlerdir, yani SGA' dırlar (65, 69, 71). Hollanda’ da yapılan bir

çalışmada 37. gestasyon haftasını tamamlamış 2991 canlı doğan bebekten

374’ ünün (%12,5), Amsterdam gelişme eğrilerine göre 10. persantilin altında

37

olduğu saptanmıştır (74). İngiltere’ de tüm canlı doğumların %7’ si LBW iken 1/3

SGA’ dır. Malnütrisyonun yaygın olduğu az gelişmiş ülkelerde tüm canlı

doğumların %50’ si LBW, bunların da 2/3’ ünün SGA olduğu tahmin edilir (75).

Ülkemizde, SGA bebek sıklığını belirlemeye yönelik çalışmalarda %8,9 ile

%14,7 arasında değişen oranlar bildirilmiştir (10). Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma

Hastanesi’ nde 1 Temmuz 1993 – 30 Nisan 1994 tarihleri arasında olan canlı

doğumlar değerlendirilmiş ve SGA insidansı %7,63 olarak bildirilmiştir (76).

Preterm bebeklerde neonatal mortalite hızı yüksek olmasına rağmen SGA

bebeklerde prenatal mortalite hızı artmıştır. Neonatal ölüm riski ise aynı ağırlıktaki

bir AGA bebeğe göre SGA bebekte daha azdır. Ölümlerin en sık sebebi ise asfiksi

olup yaşayan SGA bebeklerde gerek yenidoğan döneminde, gerekse daha sonra

pek çok problem oluşmaktadır. SGA bebeklerin ekstrauterin büyüme hızları yavaş

ve büyümeyi yakalama oranları düşüktür. Nörolojik ve fiziki gelişimleri geri

kalabilmektedir (67).

Etiyoloji

SGA nedenleri fetal, maternal, plasental olarak sınıflandırılabilir. Fetal

nedenler intrensek, plasental ve maternal nedenler ekstrensek nedenler olarak da

adlandırılır (77).

Prematür doğum veya IUGR’ ne yol açan maternal faktörler düşük

sosyoekonomik düzey, düşük eğitim düzeyi, antenatal bakımın olmaması, anne

yaşının 16’ dan küçük ya da 35’ ten büyük olması, önceki gebelik ile arasındaki

sürenin kısa olması, sigara, alkol veya bağımlılık yapan ilaç kullanımı, fiziksel ve

psikolojik stresler, evlilik dışı gebelik, gebelik öncesi ağırlığın (45 kg altında) düşük

olması, gebelikte kilo alımının az (4,5 kg den az) olması şeklinde sıralanabilir (60).

Bunun yanında düşük doğum ağırlığıyla ilgili sosyodemografik değişkenlere ek

olarak, preterm doğumun özgül tıbbi nedenleri de bulunur.

Uteroplasental kan akımı azalması sonucu, fetusa giden besleyici madde

miktarının azalması, SGA’ nın en önemli sebebidir. Eklampsi, preeklampsi, diabet

38

nedenli vaskülopati gibi maternal vasküler nedenler, bozulmuş fetal büyüme ile

birliktelik göstermektedir (78).

Annede kronik hastalık hikayesi, kronik akciğer hastalığı, orak hücreli

anemi, maternal hemoglobinopatiler, ciddi kronik anemi, siyanotik kalp hastalığı

SGA riskini artırır. Pre-gestasyonel diabet, vasküler bozulma ve anomali riskinin

artışı ile karakterizedir. Kollajen doku hastalıkları ve özellikle sistemik lupus

eritematozus (SLE), SGA olgularında en sık rastlanan gebelik grubunu

oluşturmaktadır. Risk 8 kat artmıştır. Gebeliğin aktif dönemi için SGA görülme

sıklığı %65 iken, latent dönem için % 23 olarak tespit edilmiştir (11, 79).

Maternal yetersiz beslenmenin fetal gelişmeyi etkileyebileceği konusu

henüz netlik kazanmamıştır. Günlük 1500 kalorinin altında beslenen gebeliklerde

bile doğum ağırlığının anlamlı etkilenmediği görülmüştür. Uzun süreli maternal

açlık, demir ve çinko yetersizliği ile SGA arasında da ilişki olduğunu düşündüren

çalışmalar mevcuttur.

Gebe ratlarda demir eksikliğinin plasental sitokin salınımı ve fetal gelişim

üzerine olan etkilerinin incelendiği çalışmada fetuslar daha küçük ve plasental

ağırlık oranları daha yüksek bulunmuştur (80).

SGA’ nın fizyolojik nedenleri arasında anne ve babanın boyları, etnik grup

ve ırk özellikleri, anne gebelik yaşı büyümeye ve büyüme hızına etki eden faktörler

olarak en başta gelen etkenlerdir. Anne ve babadan gelen iki grup gen

birbirlerinden bağımsız olarak büyümeyi etkiler. Bir grup gen büyüme potansiyelini

belirlerken, ikinci grup gen ise büyüme hızını belirler. Bu genetik faktörler çevresel

faktörlerle ayrılmaz bir ilişki içerisindedir (81).

Gebelik için ideal anne yaşı 21-29 yaş arasıdır. Özellikle 18 yaşından küçük

veya 35 yaşından büyük anneler daha küçük bebek sahibi olma riski taşırlar (81).

Toksik madde ve ilaç kullanımı, annenin alkol, sigara ve uyuşturucu gibi

alışkanlıkları prenatal büyüme ve gelişmeyi etkilediği gibi postnatal büyüme ve

gelişmeyi de olumsuz etkilemektedir. Alkol ile SGA arasında doza bağımlı bir ilişki

39

vardır. SGA riskindeki artış, alkole bağlı fetal anomali riskinin artmasına bağlıdır.

Etanol, hücre replikasyonu ve büyümesini etkiler (82).

Tütün büyüme geriliğinin en sık görülen ve en korunulabilir olan nedenidir.

Doza bağımlı bir ilişki söz konusudur. Fazla içenlerde içmeyenlere oranla ortalama

458 gr daha düşük doğum kilosu, pasif içicilerde ortalama 192 g daha düşük

doğum kilosu saptanmıştır (83).

Gebelikte fetus sayısı arttıkça ortalama gestasyon yaşı azalmaktadır ve

çoğul gebelikler özellikle preterm doğum için risk faktörü olmaktadır. Uterustaki

volüm artışı ve artış hızı erken doğuma sebep olmaktadır (84).

Anomalisi olmayan fetusta SGA’ nın en sık nedeni plasentanın bozulmuş

yapısı ya da perfüzyonudur. Çoğul gebeliklerde de rölatif olarak her bir fetusa

düşen plasental volüm azaldığından, sıklıkla SGA gelişimi söz konusu olmaktadır.

Buna göre ikiz gebeliklerin SGA gelişme riski % 17,5 olarak bildirilmiştir. Plasenta

previa olgularında, plasentanın alt yerleşimi nedeni ile fetoplasental beslenmede

yetersizliğe bağlı olarak kanama olmaksızın SGA gelişebileceği bilinmektedir (86).

SGA olgularının % 10’ dan azında neden kromozomal anomaliler, konjenital

anomaliler ve genetik sendromlar olarak tespit edilmektedir. Fetal büyümede

duraklaması olan bebeklerin %2’ sinde trizomi 8, 13, 18, 21 ve Turner sendromu

gibi kromozomal anomalilere rastlanır (79).

Anensefali, iskelet displazileri, Vater sendromu, Cornelia de Lange

sendromu, Prader Willi Sendromu, Osteogenesis İmperfekta, Akondroplazi gibi

durumlarda oluşan fetal büyüme ve gelişme geriliği konjenital anomalili bebeklerde

uterin kan akımının düşük bulunması ile açıklanabilir. Ayrıca bu gözlem

plasentanın gelişmesinde fetusun da etkisi olduğunu düşündürür (75, 79).

Fetal büyüme ve gelişmenin azaldığı tüm olgular değerlendirildiğinde

infeksiyonlar ancak % 5-10’ da etken olarak görülmektedir. İnfeksiyöz ajanlar,

fetal gelişmenin erken safhasındaki hiperplazi evresini bozarak fetusta büyüme

gelişme geriliğine neden olurlar ve bu, fetus açısından daha kötü bir prognozu

işaret eder (79).

40

İlk trimesterde geçirilen infeksiyonlar simetrik SGA gelişimine ve yapısal

malformasyonlara neden olurlar. Bu infeksiyonlardan en sık rastlanılan TORCH

grubu infeksiyonlardır. 3. trimesterde geçirilen fetal infeksiyonlarda ise

malformasyon ve SGA gelişimi beklenmemektedir (85).

Rubella ve sitomegalovirus, herpes simpleks, toksoplazmozis, konjenital

sifilis, malarya, chagas hastalığı ve diğer bakteriyel infeksiyonlar fetal büyüme ve

gelişmeyi etkileyen infeksiyonların başında gelirler. Konjenital rubella infeksiyonlu

fetusların % 60’ ında 10. persantilin altında gelişme tespit edilmektedir.

Sitomegalovirüs direkt sitoliz ve fonksiyonel hücrelerin kaybı ile ilişkilidir.

Listeriosis, tüberküloz ve sifilisin de fetal büyüme kısıtlılığına neden olduğu

bildirilmiştir. Paradoks bir şekilde sifilis vakalarında ödem ve perivasküler

enflamasyondan dolayı plasenta hemen daima ağırlık ve boyut olarak artmıştır.

Toksoplazmozis fetal büyümenin tehlikeye girdiği en sık görülen protozoa

infeksiyonudur, fakat konjenital malarya da aynı sonucu oluşturabilir (79).

SGA bebeklerin ağırlık, boy ve baş çevreleri ölçümlerinin birlikte

değerlendirilmesi, büyüme gelişme geriliğinin zamanlaması hakkında fikir verebilir.

Buna göre iki ayrı tip intrauterin büyüme gelişme geriliği tanımlanabilir. Simetrik tip

SGA ağırlık, baş çevresi, boy orantılı olarak küçük kalmıştır ve fetal büyüme

gelişme hücresel hiperplazinin hakim olduğu gebeliğin erken dönemlerinde

etkilenmiştir.

Başka bir neden olmaksızın yapısal etiyolojiye bağlı olanlarda vücudun

orantılı olarak küçük olması dışında özellik yoktur. Tüm SGA bebeklerin %20-30’ u

bu gruba girer.

Asimetrik tipte ise boy ve baş çevresi korunurken ağırlık, gestasyonel yaşa

göre düşüktür. Gebeliğin son trimesteri hücre hipertrofisi, ağırlık artışı ve somatik

organ büyümesinin gerçekleştiği dönemdir. Bu dönemde, özellikle uteroplasental

nedenlerle fetusun beslenmesinin bozulması asimetrik büyüme gelişme geriliğine

neden olur. 32. gebelik haftasından sonra ortaya çıkan SGA’ nın en sık sebebi,

hafif veya orta derecede uteroplasental yetmezlik gelişimidir. Beyin büyümesi

korunurken adrenal, deri altı yağ dokusu, retiküloendotelyal sistem, karaciğer

41

büyümesi ve glikojen depolanması geri kalır. SGA’ ların % 70-80’ i bu grupta yer

alır (67, 77).

Anormal büyümeyi tanımlamada persantil eğrileri dışında kullanılan bir diğer

parametre de ponderal indekstir (PI). Bu indeks, vücut ağırlığı/boy3 (g/cm3) olarak

hesaplanır ve boya göre ağrılığı değerlendirerek büyümenin orantılı ya da

orantısız olduğunu belirler. Term sağlıklı yenidoğanlarda PI değeri 2.32 veya

üstündedir, asimetrik büyüme geriliğinde PI değeri 2.32’ nin altındadır (67, 77).

Tablo 11’ de SGA’ nın belirlenebilir nedenleri bulunmaktadır (60). Tablo 12’ de ise

SGA bebeklerin sorunları sunulmuştur (60,67).

42

Tablo 11: SGA ile ilişkili olan etmenler (60)

1) Fetal

a) Kromozomal hastalıklar (otozomal trizomiler)

b) Kronik fetal infeksiyonlar

c) Konjenital anomaliler ve sendromlar

d) Radyasyon, pankreatik hipoplazi, insulin yetmezliği

e) Çoğul gebelik

2) Plasental

a) Plasental ağırlık ve/veya hücre sayısında azalma

b) Plasental yüzey alanında azalma

c) Plasental villus infeksiyonu (bakteriyel, viral, parazitik)

d) İnfarkt

e) Tümör

f) Plasentada ayrılma

3) Maternal

a) Toksemi, hipertansiyon ve/veya renal hastalık

b) Hipoksemi

c) Malnütrisyon, kronik hastalıklar, orak hücreli anemi

d) İlaçlar (narkotikler, alkol, tütün, kokain, antimetabolitler)

43

Tablo 12- SGA yenidoğanların problemleri (60,67)

PROBLEM PATOGENEZ

İntrauterin fetal ölüm Hipoksi, asidoz, infeksiyon, ölümcül anomali

Perinatal asfiksi Uteroplasental perfüzyonda azalma, kronik fetal hipoksi ve asidoz, mekonyum aspirasyon sendromu

Hipoglisemi Yetersiz glikojen deposu, yetersiz glukoneogenez, hiperinsülinizm, hipoksi, hipotermi nedeniyle artmış glukoz gereksinimi

Polisitemi-Hiperviskozite Fetal hipoksi ile eritropoetin üretiminde artış

Azalmış oksijen kapasitesi ve Hipotermi

Hipoksi, hipoglisemi, azalmış deri altı yağ dokusu, ısı regülasyonunda yetersizlik

Dismorfoloji Sendromik, kromozomal-genetik hastalıklar, oligohidramniyozun tetiklediği deformasyon, TORCH infeksiyonları

İmmün yetersizlik (Hücresel ve humoral olarak) Malnutrisyon, TORCH

Nörolojik ve kognitif sorunlar

Kromozomal-genetik hastalıklar, infeksiyon, teratojen etmenler, hipoglisemi, hipotermi, polisitemi, perinatal asfiksi, mekonyum aspirasyonu

GEBELİKTE HEMATOLOJİK DEĞİŞİKLİKLER

Gebelik sırasında oluşan hematolojik değişikliklerin en göze çarpanı kan

hacmi ve koagulasyon mekanizmasındaki değişikliklerdir. Gebelikte plazma

volümü %40 artış gösterirken, eritrosit volümü %17-25 arasında artmaktadır.

Eritrosit volümündeki artışın plazma volümüne oranla rölatif olarak daha az olması

gebelerde hemodilüsyona neden olur. Plazma volümü ve eritrosit sayılarındaki bu

artış ilk trimesterde başlar, en fazla artış ikinci trimesterde olur, 3. trimesterde

yavaşlar ve gebeliğin son haftalarında plato çizer. Hemodilüsyon 22-34. haftalarda

44

maksimum düzeye ulaşır. Bu dilüsyonel anemi gebeliğin fizyolojik anemisi olarak

kabul edilir. Terme yakın normal gebelerde kan hacminin gebelik öncesine göre

%40-45 oranında arttığı gözlenir. Kan hacmindeki artış her gebede farklılık

gösterebilir. Bazı gebelerde orta derecede artış olurken, bazı gebelerde önceki

kan hacminin iki katı kadar bir artış söz konusu olabilir. Plazma hacmindeki bu

artış fetus ağırlığı ile orantılıdır ve çoğul gebelikte daha fazladır (19, 87).

Gebelikte ortaya çıkan kan volümündeki artış vasküler yapıları ile birlikte

hipertrofiye uğramış gebe uterusun artmış kan ihtiyacını karşılar, supin pozisyonda

ve ayakta anneyi ve fetusu yetersiz venöz dönüşün etkilerine karşı korur ve anneyi

doğum sırasında meydana gelen kan kaybının yan etkilerinden korur (88, 89).

Hb, Htc ve RBC azalırken MCV ve MCHC’ nda değişiklik gözlenmez. MCV

ve MCHC gebelikte fizyolojik aneminin nedeni olan dilüsyonel anemi ile DEA’ nin

ayırımı için kullanılır. Gebelerde eritropoetinin son iki trimesterde idrar ve

plazmada % 30-35 arttığı ve doğumdan sonra hemen düştüğü saptanmıştır (19,

89).

Demir desteği yapılmayan gebelerde termde eritrosit kütlesindeki toplam

artış ortalama (250-450 ml) %18’ dir. Yeterli demir desteği yapılan gebelerde

eritrosit kütlesindeki artış ise %30’ dur (87).

Normal bir gebelikte artmış maternal eritropoetin miktarı nedeni ile kemik

iliğinde orta derecede eritroid hiperplazi ve periferik kanda retikülosit miktarı ile

genç eritrosit oranında artış söz konusudur. Eritrosit ömrü değişmemiştir. Maternal

fizyolojik alkaloza rağmen fetusa oksijen geçişini kolaylaştırmak için maternal

eritrosit difosfogliserat aktivitesi artmıştır (87).

Gebelik sırasındaki kan volümü değişikliklerinin regülasyonunda renin-

anjiyotensin-aldosteron sistemi ile kompetitif olarak çalışan atrial natriüretik peptit

adı verilen ve atrial miyositlerden salınan alfa, beta ve delta olmak üzere üç ayrı

formu izole edilmiş olan bir peptidin önemli rol oynadığı ortaya çıkmıştır. Normal

gebelerde termde atrial natriüretik peptit ortalama %40 artmaktadır. Doğumu

izleyen ilk haftada artış %150 olmaktadır. Bu postpartum diürez artışını

açıklamaktadır (87).

45

Gebelikte demir metabolizması

Gebeliğin ilk yarısında eritrosit kitlesindeki artışın henüz başlamamış olması

ve menstürasyon ile kaybın ortadan kalkması nedeniyle demir gereksinimi henüz

artmamıştır. Fetoplasental gereksinimin artması ve eritrosit yapımındaki artış

nedeniyle 20. haftadan sonra maternal demir depoları azalmaya başlar. Gebelikte

artan bu demir gereksiniminin sağlanması için gastrointestinal sistemden demirin

emilim yüzdesi de artmaktadır. Absorbsiyon hızı 1. trimesterde % 30’ a çıkar. Buna

rağmen, gebeliğin ikinci yarısında demir gereksinimi 3-7 mg/gün arasında

olmasına karşın, dengeli beslenen gebe bir kadın diyetten ortalama 2-3 mg demir

alabilmektedir. Bu nedenle, gebelik öncesi normal demir düzeylerine sahip

kadınlarda bile gebelik sırasında DEA gelişebilmektedir (90, 91).

Normal tek fetuslu bir gebelikte, gebeliğe bağlı kümülatif demir ihtiyacı 1000

mg civarındadır. Bunun 500 mg' ı maternal hücre kitlesinin artışında, 300 mg'ı

fetus ve plasentaya aktarımda, 200 mg'ı da günlük kayıpları karşılamada kullanılır

(92). Özellikle demir depoları yetersizken gebe kalanlarda DEA’ nin ortaya çıkması

kaçınılmazdır. Gebeliğin 20-24. haftalarında Hb değerleri 11gr/dl altında ve ferritin

düzeyleri düşük olanlara rutin olarak destek demir tedavisi verilmektedir.

Tablo 13’ te gebelikte demir ihtiyacı özetlenmektedir (38).

Tablo 13: Gebelikte demir ihtiyacı (38) Gebelikte total ihtiyaç

Fetus 300 mg

Plasenta ve umbilikal kord 90 mg

Kırmızı kan hücrelerinin artması 470 mg

Zorunlu bazal kayıplar 230 mg

Doğum sırasında maternal kan kaybı 150 mg

Total ihtiyaç 1240 mg

Gebelikteki kazanç

Maternal kırmızı kan hücresinin

kontraksiyonu -270 mg

Diyetle alınan miktar -490 mg

Subtotal -760 mg

Net ihtiyaç 480 mg

46

DSÖ gebeliğin son 6 ayında rutin destek olarak 60 mg/gün demir

kullanımını önermiştir (93). The Centers for Disease Control and Prevention ve

American College of Obstetricians gebelik boyunca demir eksikliği proflaksisi için

günlük 30 mg demir önermektedir (88). Yapılan çalışmalarda, günlük 65 mg ferro

demir ile takviye yapılan gebelerin %80-90’ ında demir eksikliğinin, tümünde DEA’

nin önlendiği gösterilmiştir. Günlük 40 mg ferro demir ile benzer sonuçlar

bildirilmiştir. Ancak demir eksikliğini önleyen minimum efektif doz henüz

netleşmemiştir (94).

Günlük demir kullanımında hasta uyumu zordur ve yüksek doz günlük demir

kullanımında yan etkiler fazladır. Optimum emilim için demir tabletleri iki öğün

arasında alınmalıdır. Son yıllardaki tedavi yaklaşımı haftada bir veya iki kez

uygulanan intermittan demir takviyesi yönündedir. Alternatif olarak geç salınımlı

preparatlar ve intermittan oral demir takviyesi hasta uyumu ve yan etkileri

azaltmak açısından daha iyidir. Günlük ve haftalık demir takviyesinin her ikisinin

de etkili olduğu, ancak günlük demir takviyesinin daha etkili olduğu ve depo demiri

havuzunu da doldurduğu bildirilen çalışmalar da vardır (94 - 96).

1. trimesterde serum demir ve ferritin değerlerinin arttığı görülmüş ve bu, 1.

trimesterdeki gereksinim azlığı ve amenoreye bağlı olarak ortaya çıkan pozitif

demir balansı ile açıklanmıştır. Oysa 2. trimesterden başlayarak demir ihtiyacının

artmasından dolayı serum demir ve ferritin düzeyleri düşer. Bu, artan demir

gereksinimi ve depo demirinin kullanıldığını gösterir. Serum demir düzeylerinin

postpartum 1. hafta sonunda normale döndüğü belirtilmektedir (90).

Serum ferritin değerlerinin normal sınırları gebelik boyunca 55-70 µg/L

olarak kabul edilmektedir (97). Tf düzeyleri ise 12. haftadan itibaren artar ve bu

artış 34-36. haftalara dek sürer. Terme doğru hafifçe azalırken postpartum ilk 7

günde yeniden artar ve 10. günde normale döner. Gebelikte aneminin plasentaya

etkisi yeterince aydınlatılamamıştır. Hb 6-10 g/dl olduğunda genellikle plasental

hipertrofi vardır (90).

Doğumda umbilikal korddaki demir konsantrasyonu, maternal serum demir

konsantrasyonun iki katıdır. Fetal dolaşımdaki demir, maternal kompartmana göre

47

daha yüksek konsantrasyonda olduğundan plasentadan demirin aktif transport ile

alındığı düşünülmektedir. Kord kanındaki ferritin düzeyi ise maternal kandakinden

yaklaşık on kat kadar yüksek bulunmuştur ve gestasyonel yaş ile doğru orantılı

olarak arttığı düşünülmektedir (91, 98). Tf düzeyi ise maternal kanda kord

kanından daha yüksek bulunmuştur (2).

Anneden fetusa demir geçişi konsantrasyon gradyentinin tersine

gerçekleşir. Annenin ve fetusun demir metabolizmasının kontrolü birbirinden

bağımsız sistemler tarafından yapılır. Fetusun demir kaynağı regülasyonunda

plasenta anahtar rol oynar. Ferritin tüm trofoblast ve sinsisyotrofoblast

tabakasında gösterilmiştir (98). Ayrıca plasental villus membranında transferrin

reseptörleri saptanmıştır (99). Transferrin-demir kompleksinin bu reseptörlere

bağlandıktan sonra endositoz ile sinsisyotrofoblast sitoplazmasına geçtiği

gösterilmiştir (98).

Sinsisyotrofoblast sitoplazmasına demir, transferrin-demir kompleksi

tarafından taşınmasına rağmen anneden fetusa geçen Tf miktarı demire oranla

çok düşüktür. Transferrinin sinsisyotrofoblast içine alındıktan sonra fetal dolaşıma

geçişi demire oranla daha az miktarda olmaktadır, dolayısıyla demirin plasentadan

fetal kana geçişini sağlayan başka bir mediatör olmalıdır (98). Demirin trofoblast

sitoplazmasından fetal dolaşıma geçişi hala net değildir. Bununla birlikte

sinsisyotrofoblastın bazal membranında yerleşen bir ferroportin “membrana bağlı

demir taşıyıcı” bu görevi yapıyor olabilir (100). Bunun yanında taşıyıcının ferritin

olduğu görüşü de mevcuttur (98).

Sonuç olarak insan plasental ferritini, demirin anne ve fetus arasındaki

transportunun regülasyonunda bir valv gibi görev yapmaktadır. Fetal demir

yetersiz ise demiri geçirmekte, aşırı miktarda ise demiri depolamaktadır (98).

Transport olayında fetal feedback kontrolün varlığı gösterilememiştir. Ayrıca

şiddetli demir eksikliği olan gebelerde görülen fetal demir depolarındaki orta

derecede azalma uzun dönemli plasental kontrol varlığının göstergesidir.

Tüm bunların yanında yenidoğanın demir deposu annenin demir durumuna

bağlı olabilir (94). Birçok çalışmada annenin hafif ya da orta derecede anemisi

48

olması durumunda fetusun demir ihtiyacını anneden karşılayabildiği görülmüştür.

Buna karşın diğer birçok çalışmada ise gebelikte maternal demir eksikliğinin fetal

demir depolarını etkilediği bulunmuştur (101).

İntrauterin Hematopoez

Fetusta, yaklaşık olarak dördüncü gebelik haftasında eritropoez başlamıştır.

Çoğunlukla yolk kesesinde ekstravaskülerdir. Beşinci gebelik haftasıyla birlikte,

eritropoez karaciğerde görülmeye başlar. Eritropoez sadece son trimesterde kemik

iliğinde gerçekleşir. Eş zamanlı olarak Hb yapısında da major değişiklikler olur. İlk

olarak embriyonik hemoglobinler oluşur, sonra bunlar fetal hemoglobinlere

dönüşür, sonunda erişkin hemoglobin baskın hale gelir.

Gelişen ilk zincirler, yapıları β zincirine benzeyen ε zincirleridir. Başlangıçta

ε zincirleri simetrik tetramerleri oluşturur. Ardından diğer embriyonik hemoglobinler

gelişir. ζ zincirleri ile birlikte ε zincirleri tetramer ζ2ε2 oluşturur. Bu primitif

hemoglobinler Gower-1 olarak adlandırılır. Yavaş yavaş α zincirleri gelişir.

Başlangıçta, ε zincirleri ile birleşir ve kompleks α 2ε2 tetramerleri oluşur. Bu

hemoglobin tipine Gower-2 hemoglobin denir. Son olarak gama zinciri belirir. İlk

olarak ζ zinciri ile birleşerek Portland hemoglobin adı verilen ζ 2γ2 tetramerini

oluşturur. Son olarak α2γ2 tetrameri (hemoglobin F) oluşur. Üçüncü trimesterde, β

zinciri ortaya çıkar ve erişkin tipi hemoglobin olan Hemoglobin A α 2β2 tetrameri

giderek Hemoglobin F’ nin yerini almaya başlar. Doğumda Hb’ nin %40-60’ ı

Hemoglobin A’ dır. Fetal hemoglobin doğumdan sonra azalmaya devam eder ve

yaşamın 4-5. aylarında en düşük seviyesi olan erişkin seviyesine (%1-2) ulaşır

(20).

HbF’ nin oksijen afinitesi invivo olarak HbA’ ya göre daha fazladır. Bunun

nedeni HbF’ nin 2-3 difosfogliserat konsantrasyonundan etkilenmemesidir. HbF

içeren fetal eritrositler, HbA içeren maternal eritrositlerden daha yüksek oksijen

afinitesi göstererek anne kanından plasenta yoluyla daha fazla oksijen

ekstraksiyonu yapabilirler (8).

Fetal eritropoez üzerine maternal faktörlerin etkisi azdır. Eritropoez fetusun

kontrolü altındadır. Fetal eritropoez fetus tarafından üretilen büyüme faktörleri

49

tarafından kontrol edilir. Eritropoetin, eritrosit yapımının fizyolojik düzenleyicisi olup

glikoprotein yapısında ve 30-39 kD ağırlığındadır. Etkisini CFU-E (Colony forming

units-Erytroid)ve BFU-E (Burst forming units- Erytroid) üzerinden gösterir.

Eritropoetin, 1. ve 2. trimesterde fetal karaciğerde monosit-makrofaj orjinli

hücrelerden salınır. 3. trimesterde yapım karaciğerden böbreğe geçer. Bu

değişimde arteriyel oksijen basınç değişikliği etkilidir. Hipoksi ve anemi, oksijen

duyarlılık yolakları ile eritropoetin salınımını stimüle eder. Hepatik Nüklear Faktör 4

(HNF-4) ve Hipoksik İndüklenebilir Faktör (HIF) eritropoetin için spesifik

transkripsiyonel aktivasyona neden olur. Erken gebelik dönemlerinde, mezoblastik

evrede, eritropoetin kan yapımı üzerine etkili değil iken, hepatik ve miyeloid

evrelerde hematopoeze etkisi belirgin olarak ortaya çıkar.

Gebeliğin son günlerinde fetusta kan yapımı erişkine kıyasla üç veya beş

kat daha hızlıdır ve kemik iliği tümüyle kırmızı ilik ile doludur. Postnatal ilk birkaç

gün içinde artmış doku oksijenizasyonuna bağlı olarak eritropoetin üretimi azalır,

Hb ve eritrosit yapım hızı süratle düşer. Yapım hızının düşük ve eritrosit yaşam

süresinin nispeten kısa olması sonucu yaklaşık ikinci ayda Hb değerleri en düşük

seviyeye ulaşır (ortalama 11g/dl). Böbrek veya hepatik oksijen sensörleri hipoksiyi

algıladıklarında eritropoetin üretimi artar ve eritropoez yeniden başlar. Bu olay süt

çocuğunun fizyolojik anemisi olarak adlandırılır ve ekstrauterin hayata fizyolojik bir

adaptasyon olarak görülür (6, 60).

Kemik iliğinde myeloid ve eritroid seri hücrelerinin oranı da doğumdan

sonraki günlerde ayrıcalık gösterir. Doğumda 1,2/1 olan myeloid/eritroid seri oranı

7. günde 2,1/1, 6 ay-2 yaş arasında 2/1’ dir. 6 yaşta 2,7/1’ e yükselir. Erişkinde ise

bu oran 3,4/1’ dir (3).

Gebelik yaşı, doğum şekli, göbek kordonunun klampe edilme zamanı, kanın

alındığı yer ve kanın alınma zamanı doğum sırasında bildirilen kan değerleri ile

yakın ilişki gösterir. Doğumu izleyen kısa süre içinde kanın plasenta

damarlarından yenidoğan damarına geçmesi ile yenidoğan kan volümü %60

oranında artırılabilir. Plasentada 75-125 ml kan bulunur. Doğum sırasında ilk 15 sn

içerisinde bu kanın %25’i, 60. saniyede %50’si yenidoğan tarafına geçer. 3. günde

50

göbek kordonunun erken veya geç bağlanmasına bağlı olmaksızın değerler

birbirine yakın bulunur (6).

2002 yılında Hindistan’da yapılan 102 anemik anne ve infantın dahil edildiği

bir çalışmada gruplar göbek kordonunun erken ve geç klampe edilmesine göre

belirlenmiş; doğumda ve doğumdan 3 ay sonra serum ferritin ve Hb seviyelerine

bakılmış; anemik annelerden doğan infantların demir depoları ve Hb

konsantrasyonlarının doğumda göbek kordonlarının geç kesilmesi ile

düzeltilebileceği sonucuna varılmıştır (102).

Doğumdan 2-6 saat sonra yenidoğan kan volümü ortalama 85ml/kg olarak

bildirilmiştir. Miadında doğmuş bir yenidoğanda 1. ayın sonunda kan volümü 73-

77ml/kg’ dır (6). Miadında sağlıklı bir yenidoğanda kordon kanındaki normal

değerler Tablo 14’ de gösterilmiştir (103).

Tablo 14: Miadında sağlıklı bir yenidoğanda kordon kanı normal hematolojik

değerleri (103)

Hb 14-20 g/dl

Htc %43-63

RBC 4,2-5,8 milyon/ml

Retikülosit %3-7

Normoblast 200-6000/ml

MCV 100-120 µ/ml

MCH 32-40 pgr

MCHC %30-34

Serum demiri 125-225 µg/dl

TDBK 150-350 µg/dl

Ferritin 25-250 µg/l

51

Anneden fetusa demir geçişi konsantrasyon gradyentinin tersine

gerçekleşir. Annenin ve fetusun demir metabolizmasının kontrolu birbirinden

bağımsız sistemler tarafından yapılır. Fetusun demir kaynağı regülasyonunda

plasenta anahtar rol oynar. Ferritin tüm trofoblast ve sinsisyotrofoblast

tabakasında gösterilmiştir (98). Demir anneden fetusa sito ve sinsisyotrofoblast

hücre tabakasından birçok demir taşıyıcı aracılığı ile aktif transportla geçer. Fetal

dolaşıma geçen demir hemen kullanılır ya da depo edilir (100).

Yenidoğanda serum demir konsantrasyonu erişkine kıyasla daha yüksek, Tf

seviyesi ise daha düşüktür. Erişkine göre yenidoğanın serum ferritin seviyesi 5

kez, eritrosit ferritin seviyesi ise 20 kez daha yüksektir. Yenidoğanın total eritrosit

kütlesi, ağırlığına oranla daha fazladır. Doğumdaki rezervin çoğunu eritrosit içi

ferritin oluştururken gelişimin erken evrelerinde bu rezervler kullanılır. Normal

sağlıklı yenidoğanlarda depo demiri, diyet ile hiç demir alınmasa bile bebek 20

haftalık olana kadar hemoglobin sentezi için yeterlidir (60, 104).

3. trimesterin herhangi bir zamanında doğan infantın toplam vücut demiri

yaklaşık 75mg/kg’dır. Term bir infantta toplam vücut demirinin üçte ikisi üçüncü

trimesterde alınır. Toplam vücut demirinin %65-80’ i kırmızı hücrelerdeki Hb’ de

bulunur. Kalanı demir içeren proteinler (miyoglobin, sitokrom vb) ve depo demiri

arasına paylaştırılır (100, 105).

Demir eksikliği gelişim sırasında ortaya çıktığında eritrositler, kalp, iskelet

kasları ve gastrointestinal sistem gibi multipl organ sistemine etki ederek büyümeyi

engeller. Belki de demir eksikliğinden en çok etkilenen, gelişmekte olan beyindir.

Nörofizyolojik çalışmalar, hayatın ilk aylarında gelişen erken demir eksikliğinin

infantın kognitif fonksiyonlarını kötü yönde etkilediğini ve bu etkinin sonuçlarının

uzun zaman sonra ortaya çıkabileceğini belirtmektedir (100, 105).

Birçok çalışma DEA ile zayıf kavrama yeteneği, zayıf motor gelişim ve

davranış problemlerinin ilişkili olduğunu göstermiştir. Uzun süreli çalışmalar

bebeklik döneminde anemisi olan çocukların kavrama yeteneğinin zayıf olarak

devam ettiğini, okul başarılarının zayıf olduğunu ve davranış problemlerinin

çocukluk döneminin ortalarına kadar devam ettiğini belirtmektedir (106, 107).

52

Okuma, yazma, matematik ve görsel-uzaysal zeka, dikkat toplamadaki

eksiklik yenidoğan dönemindeki demir eksikliği ile ilişkili görünmektedir. Yeni

yapılan bir çalışmada doğumda kordon serum ferritini düşük olan 5 yaşındaki

çocuklar, doğumda yeterli demir depoları olan yaşıtları ile karşılaştırılmış ve düşük

dil yeteneği, motor beceri ve davranış problemlerine sahip oldukları gösterilmiştir

(100).

Sharriff ve ark.’ nın yaptığı bir çalışmada postnatal 8. ayında hemoglobin

konsantrasyonu düşük olan infantların 18. ayda mental ve motor gelişimlerinin

zayıf olduğu tespit edilmiştir (108). Yapılan başka bir çalışmada bebeklik

döneminde anemisi olan çocuklar 5 yaşında değerlendirilmiş, mental ve motor

fonksiyon test skorlarının anemik olmayan yaşıtlarından daha geri olduğu tespit

edilmiştir (109).

Birçok çalışmada, bebeklik döneminde uzun süreli ya da ciddi demir

eksikliği olan durumlarda demir tedavisinin bulguları düzeltmede yeterli olmadığı

ve demir eksikliği anemisinin uzun süreli etkilerinin kalıcı olduğu belirtilmiştir (107).

Özellikle yaşamın ilk 2 yılında, beyin gelişiminin ve hızlı sinir miyelinizasyonunun

devam ettiği dönemde ciddi demir eksikliği kalıcı nörolojik hasara neden olabilir

(107, 110). Tablo 15’ te neonatal demir durumunu etkileyen faktörler gösterilmiştir.

53

Tablo 15: Yenidoğanda demir durumunu etkileyen faktörler (105)

Negatif etkili faktörler

Annede ciddi demir eksikliği

Maternal hipertansiyona bağlı plasental yetersizlik

Maternal diabet

Antenatal veya intranatal hemoraji

Feto-maternal transfüzyon

İkizden ikize transfüzyon (verici ikiz)

Plasenta previa veya abruptio plasenta

Umbilikal kord yaralanmaları (velamentöz insersiyon, oklüzyon)

Prematürite

Umbilikal kordun erken klemplenmesi

Postnatal hemoraji

Flebotomi kayıpları

GİS kanamaları (Meckel divertikülü)

Exchange transfüzyon

Pozitif etkili faktörler

İkizden ikize kanama (alıcı ikiz)

Umbilikal kordun klemplemeden önce sıvazlanması

Umbilikal kordun geç klemplenmesi

Eritrosit transfüzyonları

Erken demir desteği

54

YÖNTEM VE GEREÇLER

Nisan 2009 – Temmuz 2009 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve

Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ nde doğum yapan 81 gebe

kadın ve onların yenidoğan bebekleri çalışmaya alındı. Bu olgular iki ana gruba

ayrılarak incelendi.

Gruplar doğum kilosu esas alınarak, gebeliği süresince komplikasyonu

olmayan anneler ile onların Term-AGA olarak doğan yenidoğanları Grup 1, doğum

ağırlığı gebelik haftasına göre 10. persantil altında olan miadında doğan

yenidoğanlar ile onların anneleri Grup 2 olmak üzere belirlendi.

Birinci gruba önceki gebeliklerinde ve son gebeliği boyunca komplikasyon

görülmeyen, sistemik hastalığı olmayan, Hb değerleri 11 g/dl’ nin üzerinde olan ve

100 mg/gün elementer demir tedavisi dışında herhangi bir tedavi kullanmayan 37-

42. haftalar arasında olan gebeler ve onların getasyonel haftasına göre doğum

kiloları normal olan yenidoğanları, ikinci gruba ise Hb değerleri 11 g/dl’ nin

üzerinde olan ve yenidoğanları Term-SGA olarak doğan gebeler alındı.

Gestasyonel haftasına göre doğum ağırlığı 10. persantil altında olan yenidoğanlar

SGA olarak kabul edildi. Çalışmamıza anemisi olan gebeler ile preterm olarak

doğan yenidoğanlar dahil edilmedi.

Her hastanın yaşı, kilosu, gravidası, paritesi, gestasyonel haftası kaydedildi.

Gebelerin ön kol venlerinden doğumdan önceki bir saat içinde rutin laboratuvar

tekniğine uygun olarak serum ferritin, serum demir düzeyleri ve demir bağlama

kapasitesi için demirden arındırılmış tüplere 6-8 ml venöz kan ve tam kan sayımı

için EDTA’ lı tüplere 2 ml venöz kan örnekleri alındı. Aynı olgularda doğum sonrası

kordon klemplenmesinden hemen sonra plasenta tarafında kordon kanı alındı.

Anneler ve onların yenidoğanlarının kordon kanında Hb, Htc, RBC, MCV, serum

demiri, DBK, serum ferritin ve Tsat değerlerine bakıldı.

55

Her yenidoğanın cinsiyeti, doğum ağırlığı, doğum şekli kaydedildi. Hb, Htc,

RBC, MCV değerleri anne ve yenidoğan için ayrı ayrı kaydedildi. Serum demiri,

DBK ve serum ferritini ölçümü için anne ve kordondan alınan kanların serumları

ayrılarak her anne ve yenidoğan için serum Tsat hesaplandı.

İstatistiksel İncelemeler İstatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for

Windows 13.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı

istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, Medyan) yanısıra niceliksel

verilerin gruplar arası karşılaştırmalarında student t testi, Mann Whitney U test

kullanıldı. Parametreler arası ilişkiler Pearson korelasyon analizi ile değerlendirildi.

Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Çoklu grup

ortalamaların karşılaştırılmasında tek yönlü varyans analizi kullanıldı. Sonuçlar

% 95’ lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

56

BULGULAR

Çalışma Nisan 2009 – Temmuz 2009 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın

ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ nde doğum yapan toplam 81

anne ve onların yenidoğanları üzerinde yapıldı. 24 olgu Term-SGA iken 57 olgu

Term-AGA olarak tespit edildi. Çalışmamıza dahil edilen parametrelerin dağılımı

ve ortalama değerleri Tablo 1’ de verilmiştir.

Tablo 1: Çalışmaya dahil edilen parametrelerin dağılımı

Min – Max Ort ± SD

Anne Yaşı 17 – 37 27,22 ± 4,9

Gravida 1 – 5 2 (Medyan)

Parite 0 – 3 0 (Medyan)

Doğum Kilosu (gr) 2270 – 4070 3232± 500

Anne Hb (gr/dl) 11,0 – 13,90 12,06 ± 0,75

Bebek Hb (gr/dl) 13,2 – 19,4 15,84 ± 1,31

Anne Htc (%) 25,6 – 42,7 35,41 ± 3,51

Bebek Htc (%) 36,2 – 56,8 46,32 ±5,03

Anne RBC (10 6/ mm³) 3,39 –5,38 4,04 ± 0,39

Bebek RBC (10 6/ mm³) 3,20 – 5,20 4,37 ± 0,46

Anne MCV (µ/ml) 69,4 – 96,6 87,98 ± 6,48

Bebek MCV (µ/ml) 99,2 – 113,2 105,96 ± 3,84

Anne Demir (µg/dl) 16 – 178 52 (Medyan)

Bebek Demir (µg/dl) 32 – 228 138,44 ± 49,02

Anne DBK (µg/dl) 260-668 422,03 ± 88,97

Bebek DBK (µg/dl) 173 – 512 111(Medyan)

Anne Ferritin (µg/l) 5,62 –96,15 2,3 (Medyan)

Bebek Ferritin (µg/l) 19,17-628 181 (Median)

Anne Tsat (%) 3,31 – 68,46 11,8 (Median)

Bebek Tsat (%) 13,62 – 63,66 38,8 ± 11,86

57

Grupların yaş, doğum sayısı, doğum şekli, cinsiyet ve parite açısından

değerlendirilmesi Tablo 2’de görülmektedir.

Tablo 2: Yaş, doğum sayısı, doğum şekli, cinsiyet ve parite açısından grupların değerlendirilmesi

Grup 1 (n=57) Grup 2 (n=24)

Yaş (yıl) 27,68±4,64 22,12±5,62 t: 2,395

p: 0,027

Gravida 2 1 t: 3,070

(Medyan) p: 0,003

Parite 1 0 t: 2,299

(Medyan) p: 0,024

Cinsiyet Kız n (%) 33 (%57,8) 12 (% 50) X2: 0,426

Erkek n (%) 24 (% 42,2) 12 (% 50) p: 0,514

Doğum Şekli NSD n (%) 27 (%47,3) 9 (% 37,5) X2: 0,666

Sezaryen n (%) 30 (% 52,7) 15 (% 62,5) p: 0,414

Yapılan t testi sonucuna göre; Grup 1’ deki olguların yaş ortalamaları,

gravida ve pariteleri ile Grup 2’ dekilerin yaş ortalamaları, gravida ve pariteleri

arasında %5 anlamlılık düzeyine göre anlamlı bir farklılık bulunmuştur (p<0,05). Bir

başka deyişle Grup 1’ deki olguların yaş ortalaması, gravida ve parite sayısı Grup

2’ dekilerin yaş ortalaması, gravida ve parite sayısına göre anlamlı bir şekilde

yüksektir.

Yapılan Ki kare testi sonucuna göre ise cinsiyet ve doğum şekli açısından

gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (p>0,05).

58

ANNE HEMOGLOBİN

Şekil 1: Anne Hb düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Anne Hb ortalamaları karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı fark

bulunmamıştır (p>0,05). (Şekil 1)

0

2,5

5

7,5

10

12,5

15

Grup 1 Grup 2

Hb

59

ANNE HEMATOKRİT

Şekil 2: Anne Htc düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Anne Htc açısından gruplar değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı

bir fark bulunmamıştır (p>0,05). (Şekil 2)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Grup 1 Grup 2

Hct

60

ANNE DBK

Şekil 3: Anne DBK düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Anne DBK karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı düzeyde fark

bulunmamıştır (p>0,05). (Şekil 3)

0

100

200

300

400

500

Grup 1 Grup 2

DBK

61

ANNE Tsat

Şekil 4: Anne Tsat düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Her iki grup arasında anne Tsat değerlendirildiğinde istatistiksel olarak

anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Şekil 4)

0%

5%

10%

15%

20%

Grup 1 Grup 2

Tsat%

62

ANNE RBC

Şekil 5: Anne RBC düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

BEBEK RBC

Şekil 6: Bebek RBC düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Anne ve bebek RBC düzeylerine göre iki grup arasında istatistiksel olarak

anlamlı fark bulunmamıştır (p>0,05). (Şekil 5-6)

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

Grup 1 Grup 2

RBC(106/mm3)

0,00

1,00

2,00

3,00

4,00

5,00

Grup 1 Grup 2

RBC(106/mm3)

63

ANNE FERRİTİN

Şekil 7: Anne ferritin düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Anne ferritin düzeyi açısından bir karşılaştırma yapıldığında iki grup

arasında anlamlı bir farklılık olmadığı görülmüştür (p>0,05). ( Şekil 7)

0

10

20

30

40

Grup 1 Grup 2

Ferritin

64

Tablo 3: Bebek Hb için t testi sonucu

Grup 2 (n=24) Grup 1 (n=57)

Bebek Hb 16,30±0,74 15,64±1,45 t: -2,659

p: 0,010

BEBEK HEMOGLOBİN

Şekil 8: Bebek Hb düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Bebek Hb ortalamaları karşılaştırıldığında, Grup 1’ deki Hb ortalamalarının

Grup 2’ deki Hb ortalamalarından istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha düşük

olduğu bulunmuştur (p<0,01). (Şekil 8, Tablo 3)

0

3

6

9

12

15

18

Grup 1 Grup 2

Hb

65

Tablo 4: Bebek DBK için t testi sonucu

Grup 2 (n=24) Grup 1 (n=57)

Bebek DBK 210,12±158,3 113,57±70,05 t: -2,872

p: 0,008

BEBEK DBK

Şekil 9: Bebek DBK düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Bebek DBK karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak çok

anlamlı düzeyde fark bulunmuştur (p<0,01). (Şekil 9, Tablo 4)

0

50

100

150

200

250

Grup 1 Grup 2

DBK

66

Tablo 5: Bebek Tsat için t testi sonucu

Grup 2 (n=24) Grup 1 (n=57)

Bebek Tsat 11,4±1,8 50,3±18,5 t: 2,088

p: 0,041

BEBEK Tsat

Şekil 10: Bebek Tsat düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Bebek Tsat karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı

düzeyde fark bulunmuştur (p<0,05). (Şekil 10, Tablo 5)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Grup 1 Grup 2

Tsat%

67

Tablo 6: Bebek Htc için t testi sonucu

Grup 2 (n=24) Grup 1 (n=57)

Bebek Htc 48,42±0,79 45,43±0,69 t: 2,088

p: 0,041

BEBEK HEMATOKRİT

Şekil 11: Bebek Htc düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Bebek Htc düzeylerinin karşılaştırılması için yapılan t testi sonuçlarına göre

Grup 2 Htc düzeyleri Grup 1’ e göre istatistiksel olarak anlamlı olarak yüksek

bulunmuştur (p<0,05). (Şekil 11, Tablo 6)

30

35

40

45

50

Grup 1 Grup 2

Htc

68

Tablo 7: Bebek ferritin düzeyleri için t testi sonucu

Grup 2(n=24) Grup 1(n=57)

Bebek Ferritin 169,5±26,2 267,2±19,9 t: 2,777

p: 0,007*

BEBEK FERRİTİN

Şekil 12: Bebek ferritin düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması

Bebek ferritin düzeyi için yapılan karşılaştırmada ise iki grup arasında

istatistiksel olarak çok anlamlı bir farklılık olduğu saptanmış, Grup 2 ferritin

değerleri Grup 1 ferritin değerlerine göre daha düşük bulunmuştur (p<0,01).

(Şekil 12, Tablo 7)

0

50

100

150

200

250

300

Grup 1 Grup 2

Ferritin

69

Bebek Ferritin Düzeylerinin Kartillere göre Ki Kare ile Karşılaştırması

Bu kısımda bebek ferritin değerleri için hesaplamış olduğumuz kartillerden

yola çıkarak bebek ferritin değerleri için eşik değerler elde edip bu değerler ile iki

grup arasındaki farklılık, çapraz tablo ve Pearson ki-kare istatistiği ile

araştırılmıştır. Bulunan sonuçlar Tablo 8 ve Tablo 9 gösterilmektedir. Bulunan

sonuçlara göre iki gruba ait bebek feritin düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık

vardır.

Tablo 8: Bebek Ferritin düzeylerinin kartillere göre çapraz tablo

Tablo 9: Bebek ferritin düzeylerinin Pearson Ki-kare istatistiği

Ki-kare testi

sd p

Pearson Ki Kare 13,170(a) 3 0,004

Grup * Kartil Grup Çapraz Tablosu

9 12 18 18 57 15,8% 21,1% 31,6% 31,6% 100,0% 50,0% 57,1% 100,0% 75,0% 70,4% 11,1% 14,8% 22,2% 22,2% 70,4%

9 9 0 6 24 37,5% 37,5% ,0% 25,0% 100,0% 50,0% 42,9% ,0% 25,0% 29,6% 11,1% 11,1% ,0% 7,4% 29,6%

18 21 18 24 81 22,2% 25,9% 22,2% 29,6% 100,0%

100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 22,2% 25,9% 22,2% 29,6% 100,0%

% gruplar arası % kartil grupları arası % Toplam % gruplar arası % kartil grupları arası % Toplam % gruplar arası % kartil grupları arası % Toplam

1

2

Grup

Toplam

1,00 2,00 3,00 4,00 Kartil Grup

Toplam

70

Grup 2’ yi oluşturan SGA bebeklerin etiyolojisi araştırıldığında nedenlerin

annede kronik diabet varlığı, preeklampsi, anne yaşının 18 yaşından küçük ya da

35 yaşından büyük olması ve çoğul gebelik olduğu görülmüştür. Bir kısım olguda

ise herhangi bir etiyolojik faktör bulunamamıştır.

Çalışmamızda ayrıca Grup 2’de yer alan Term-SGA yenidoğanlar etiyolojik

faktörlerine göre de kategorize edilmiş ve Term-AGA olan bebek ferritin

ortalamaları ile bu farklı nedenlerden kaynaklanan düşük doğum kilolu bebeklerin

ferritin ortalamaları arasındaki farklılığı araştırmak amacıyla tek yönlü varyans

analizi yapılmıştır. Yapılan analiz sonucunda bu iki grup arasında bebek ferritin

ortalamaları açısından anlamlı bir farklılık olduğu bulunmuştur (Tablo 10). Daha

sonra ise bu farklılığın hangi nedenlerden kaynaklandığını ortaya koymak

amacıyla çoklu karşılaştırma testleri yapılmıştır. Çoklu karşılaştırma testi

sonuçlarına göre ise iki grup arasındaki bebek ferritin ortalamaları arasındaki

farklılığın kronik diabet ve preeklampsiden kaynaklandığı bulunmuştur (Tablo 11).

Tablo 10: Bebek ferritin değerleri arasında tek yönlü varyans analizi

Varyans Analizi Tablosu

Kareler toplamı

Serbestlik

derecesi

Kareler

ortalaması F p

Gruplar arası 536348,182 6 89391,364 5,178 ,000

Gruplar içi 1277547,138 74 17264,151

Toplam 1813895,319 80

71

Tablo 11: Bebek ferritin değerleri için çoklu karşılaştırma testi sonuçları

ÇOKLU KARSILAŞTIRMALAR Dependent Variable: Bebek ferritin Tukey HSD

248,08316 * ,033 188,36816 * ,021 141,85316 ,537 133,95316 ,604

92,45316 ,897 -105,59684 ,505 -248,08316 * ,033

-59,71500 ,995 -106,23000 ,955 -114,13000 ,937 -155,63000 ,772 -353,68000 * ,005 -188,36816 * ,021

59,71500 ,995 -46,51500 ,999 -54,41500 ,997 -95,91500 ,945

-293,96500 * ,004 -141,85316 ,537 106,23000 ,955

46,51500 ,999 -7,90000 1,000

-49,40000 ,999 -247,45000 ,122 -133,95316 ,604 114,13000 ,937

54,41500 ,997 7,90000 1,000

-41,50000 1,000 -239,55000 ,148

-92,45316 ,897 155,63000 ,772

95,91500 ,945 49,40000 ,999 41,50000 1,000

-198,05000 ,345 105,59684 ,505 353,68000 * ,005 293,96500 * ,004 247,45000 ,122 239,55000 ,148 198,05000 ,345

(J) Grup2 Diabet Preeklampsi Büyük anne yaşı Çoğul Gebelik Küçük anne yaşıı

Neden Yok Normal Preeklampsi

Büyük anne yaşı

Çoğul Gebelik Küçük anne yaşı Neden Yok Normal Diabet Büyük anne yaşı

Çoğul

Gebelik Küçük anne yaşı

Neden Yok Normal Diabet Preeklampsi

Çoğul

Gebelik Küçük anne yaşı

Neden Yok Normal Diabet Preeklampsi

Büyük anne yaşı

Küçük anne yaşı

Neden Yok Normal Diabet Preeklampsi

Büyük anne yaşı

Çoğul

Gebelik Neden Yok

Normal Diabet Preeklampsi

Büyük anne yaşı

Çoğul

Gebelik Küçük anne yaşı

(I) Grup2 Normal

Diabet

Preeklampsi

Büyük Anne Yaşı

Çoğul

Gebelik

Küçük Anne Yaşı

Neden Yok

Ortalama Fark p

Ortalama farklar %5` te anlamli *.

72

Çalışmamızda Grup 2’ de yer alan Term-SGA bebeklerin etiyolojik faktörleri

sorgulandığında, annede kronik diyabet varlığı, preeklampsi, 18 yaşından küçük

ya da 35 yaşından büyük anne olma, çoğul gebelik gibi nedenlerin olduğunu

gördük. Bu nedenler esas alınarak Grup 2’ yi oluşturan Term-SGA bebekler

“Neden yok”, “Çoğul gebelik”, “Büyük anne yaşı”, “Küçük anne yaşı”, “Kronik

diabet”, “Preeklampsi” adları altında 6 yeni gruba ayrıldı. Bu 6 yeni grup ile Grup 1,

çoklu karşılaştırma tablosu oluşturularak tek tek karşılaştırıldı ve bebek ferritin

ortalamaları arasındaki ilişki incelendi (Tablo 11). Çoklu karşılaştırma tablosunda

görüleceği gibi, “Neden yok”, “Çoğul gebelik”, “Küçük anne yaşı”, “Büyük anne

yaşı” grupları ile Grup 1 arasında bebek ferritin değerleri için istatistiksel olarak

anlamlı fark bulunmazken (p>0.05), “Preeklampsi” ve “Kronik diabet” grupları ile

Grup 1 arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p<0.05). Bu bulgular

ışığında, Grup 1 ile Grup 2 bebek ferritin değerleri arasındaki anlamlı farkın

oluşmasında, Grup 2’ de bulunan “Preeklampsi” ve “Kronik diabet” alt grublarının

daha etkili olduğunu söyleyebiliriz.

73

TARTIŞMA

DSÖ verilerine göre DEA, dünyada en sık görülen anemi şeklidir. Her yaşta

ve bütün sosyoekonomik düzeylerde görülmekle birlikte çocuklarda, gençlerde,

yetersiz beslenenlerde ve doğurganlık çağındaki kadınlarda daha sıktır. Dünya

nüfusunun %24,8’ ini etkileyen DEA, okul öncesi çocukların %47,4’ ünde ve gebe

kadınların %41,8’ inde gözükmektedir (1).

DEA dünyanın her yerinde, her sosyoekonomik grupta gözükse de

ekonomik koşulların bozulması ile insidansıda artar. Özellikle gelişmekte olan

ülkelerde anemi hem daha yaygın hem de derecesi çok daha ciddidir. Malhotra ve

ark.’ nın (111) 2002’ de Hindistan’ da yaptıkları çalışmada gebelikte anemi sıklığı

% 72,5 olarak tespit edilmiştir. Choi ve ark. (112), 2000 ’de Kore’ de yaptıkları

çalışmada gebe kadınlarda demir eksikliği prevalansını % 35,3, Karimi ve ark.

(113) İran’ da yaptıkları çalışmada %28,5 bulmuşlardır. Bu rakamlar diğer

gelişmekte olan ülkelerdeki gebe kadınların DEA prevalansı ile paralellik gösterir

(%25-35). Gelişmiş ülkelerdeki oran ise %5-8’ dir (113).

Demir eksikliği, yalnızca anemiyle belirlenen hematolojik bir hastalık değil,

birçok fonksiyonu etkileyen sistemik bir bozukluktur. İnfant, çocuk ve

adolesanlarda motor gelişim, mental gelişim ve iş gücünü negatif yönde etkiler

(106). Belki de çocuklarda demir eksikliğinden en çok etkilenen organ, gelişmekte

olan beyindir. Nörofizyolojik çalışmalar, hayatın ilk aylarında gelişen erken demir

eksikliğinin, infantın kognitif fonksiyonlarını kötü yönde etkilediğini ve bu etkinin

sonuçlarının uzun zaman sonra ortaya çıkabileceğini belirtmektedir (100, 105).

Birçok çalışmada, bebeklik döneminde uzun süren ya da ciddi demir eksikliği

olması durumunda, demir tedavisinin bulguları düzeltmede yeterli olmadığı ve

74

demir eksikliği anemisinin uzun süreli etkilerinin kalıcı olduğu belirtilmiştir (107).

Özellikle yaşamın ilk 2 yılında, beyin gelişiminin ve hızlı sinir miyelinizasyonunun

devam ettiği dönemde, ciddi demir eksikliği kalıcı nörolojik hasara neden olabilir

(107, 110,114).

SGA perinatal mortalite ve morbidite hızında artışa neden olan önemli bir

sağlık sorunudur (13). Bu grup bebekler yenidoğan döneminde gelişebilen

hipoksik-iskemik-ensefalopati, mekonyum aspirasyonu, hipoglisemi, polistemi ve

hipotermi gibi komplikasyonlardan daha fazla etkilenme riski taşırlar (14). Ayrıca

nörolojik hastalıklar, izlem ve hastaneye yatış gerektiren morbiditeler SGA

bebeklerde gestasyon haftasına göre normal ağırlığa sahip bebeklerden 5-10 kat

daha fazladır. SGA olarak doğan bebeklerin erişkin yaşamlarında nörolojik ve

gelişimsel sorunlar, kısa boy gibi problemlerin görülme riski de artmıştır (15).

Uteroplasental kan akımı azalması sonucu, fetusa giden besleyici madde

miktarının azalması, SGA’ nın en önemli sebebidir. Eklampsi, preeklampsi, diabet

nedenli vaskülopati gibi maternal vasküler nedenler, bozulmuş fetal büyüme ile

birliktelik göstermektedir (78). Anneden fetusa demir geçişinin konsantrasyon

gradyentinin tersine doğru aktif transport ile gerçekleştiği düşünülmektedir (98).

SGA bebeklerde azalmış uteroplasental kan akımı nedeni ile bu aktif transport

bozulmuş olabilir.

Bu çalışmada, 37. hafta ve üstünde doğum yapan gebelerin doğum öncesi

alınan venöz kanlarında ve bu annelerin yenidoğan bebeklerinin kordon kanında

Hb, RBC, Htc, MCV, MCHC, DBK, Tsat ve serum ferritin değerleri araştırılarak,

Term-SGA yenidoğanlarda demir depolarının, erken dönemde gelişebilecek

DEA’ ni önlemek için yeterli düzeyde olup olmadığını bulmayı amaçladık.

Annelerde ortalama Hb konsantrasyonunu Karimi ve ark. (113) 12 ±1,5 g/dl,

Tekinalp ve ark. (115) 12,2±3,7, Milman ve ark. (116) 13,2±1,1 g/dl olarak

bulmuşlardır. Bizim çalışmamızda annelerde ortalama Hb konsanrasyonu

12,06±0,75 g/dl olarak bulunmuştur.

Annelerde ortalama serum demiri Japonya, Kore ve Danimarka’ da yapılan

çalışmalarda sırası ile 58,8±26,2 μg/dl, 76,76±32 μg/dl, 128,4±67 μg/dl olarak

bulunmuştur (98, 112, 116). Ortalama DBK ise, Japonya’ da yapılan çalışmada

75

495±100,3 μg/dl ve Kore’ de yapılan çalışmada 473,86±74,15 μg/dl olarak

bildirilmiştir (98, 112). Bizim çalışmamızda, anne serum demiri değerleri

ortalaması 56,48±29,57 μg/dl, total demir bağlama kapasitesi değerleri ortalaması

422±88,9 μg/dl olarak bulundu.

Annelerde ortalama serum ferritin düzeyini Choi ve ark. (112) 19±8,4 μg/L,

Tekinalp ve ark. (115) 26,7±3,7 μg/L olarak bildirmişlerdir. Bu çalışmada annelerde

serum ferritin değerleri ortalaması 31,40±25,75 μg/L olarak tespit edildi.

Çalışmamızda bulunan anne grubuna ait bulgular ile bu literatür değerleri

karşılaştırıldığında aralarında uyumluluk olduğu gözlenmektedir, Tablo 1’ de

literatürdeki değerler ile çalışmamızda bulduğumuz değerler birlikte görülmektedir.

Tablo 1: Literatürdeki değerler ile çalışmadaki değerlerin karşılaştırılması

Choi Okuyama Milman Tekinalp Karimi ZKH

Hb

13,2±1,1 12,2±3,7 12±1,5 12,6±0,7 Demir 76,7±32 58,8±26,2 128,4±67

56,48±29

DBK 473,8±74,1 495±100

422±89 Ferritin 19,1±8,4

26,7±3,7

31,4±25,7

Yenidoğanların kordon kanında ortalama Hb konsantrasyonunu Tekinalp

ve ark. (115) 19,6±4,0 gr/dl, Kilbride ve ark. (117) 15,2±1,5 g/dl bulmuşlardır. Bu

çalışmada ise yenidoğan kordon kanında ortalama Hb konsantrasyonu

15,84±1,31 g/dl olarak bulunmuştur.

Kilbride ve ark. (117) anemik olmayan annelerin yenidoğanlarında kordon

kanı Htc değerlerini %46,1±4,4, MCV değerlerini 106,1±3,9 fl olarak bulmuşlardır.

Çalışmamızda yenidoğan kordon kanı Htc değerleri %46,32±5,03 ve MCV

değerleri 105,96±3,84 fl olarak bulunmuştur.

Okuyama ve ark. (98) kordon kanında ortalama serum demir ve DBK

değerlerini sırasıyla 161,5±42,5 μg/dl ve 177,7±33,9 μg/dl, Choi ve ark. (112)

196,9±44 μg/dl ve 307,7±71 μg/dl bulmuşlardır. Bu çalışmada sırasıyla bu değerler

138,4±49 μg/dl ve 142,1±112,2 μg/dl olarak saptandı.

76

Yenidoğan serum ferritin düzeylerini, Okuyama ve ark. (98)

160,5±67,2 μg/dl, Choi ve ark. (112) 183,27±54 μg/L, Tekinalp ve ark. (115)

303,8±60,8 μg/L bulurken, Altınkaynak ve ark. (118) 103,0±54,1 μg/l olarak

belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda yeni doğan ortalama serum ferritin düzeyi

238,2±150,5 μg/L olarak bulundu.

Çalışmamızda elde edilen yenidoğan hemotolojik değerleri, literatürdeki

değerler ile karşılaştırıldığında literatürdeki değerler ile paralel olduğu görüldü.

Tablo 2’ de literatürdeki değerler ile bizim çalışmamızdaki değerler birlikte

görülmektedir.

Tablo 2: Literatürdeki değerler ile çalışmadaki değerlerin karşılaştırılması

Tekinalp Kilbride Choi Okuyama Altınkaynak ZKH

Hb 19,6±4,0 15,2±1,5

15,8±1,3 Htc

46,1±4,4

46,3±5,03

Demir

196,9±44,7 161,5±42,5

138,4±49 DBK

307,7±71 177,7±33,9

142,1±112

Ferritin 303,8±60,8

183,2±54 160,5±67,2 103±54,1 238,2±50,5

Literatürdeki birçok çalışmada anemik annelerin yenidoğanlarında serum

ferritin değerlerinin düşük olabileceği gösterilmiştir(115, 118).

Demir transportunun bozulmuş olması ya da artmış demir ihtiyacı, fetal

demir depolarının azalmasına neden olabilir. SGA’ nın nedenleri ve

komplikasyonları dikkate alındığında, bu iki neden ile SGA arasında ilişkiden

bahsedilebilir.

Biz bu çalışmada annelerinde anemi olmayan ve miadında doğan ancak

doğum haftasına göre düşük doğum ağırlığı olan yenidoğanların demir depolarının

yeterli olup olmadığını görmeyi amaçladık.

Yaptığımız çalışmada iki grup arasındaki değerledirmelere baktığımızda;

Grup 2’ deki annelerin yaş ortalamaları Grup 1’ e göre anlamlı düzeyde

düşük olarak saptandı (p<0,05). SGA ile anne yaşı ilişkisine bakıldığında,

adolesan gebeliklerde (18 yaş ve altı ) erken preterm eylem, anemi ve SGA riski

77

artarken, ileri yaştaki (35 yaş ve üstü) gebeliklerde ise düşük doğum ağırlığı,

4000 gr üzeri bebek, ölü doğum hızı ve perinatal mortalitede artış olduğu

bilinmektedir (119). 35 yaş üzeri ve 18 yaş altındaki gebelikler, SGA için riskli

gebelikler olarak değerlendirildiğinde Grup 2 ile Grup 1 arasında yaş ortalamaları

açısından anlamlı fark beklenmekte idi.

Grup 1’ de yer alan gebelerin gravida ve parite sayısı, Grup 2’ de yer alan

gebelerin gravida ve parite sayısına göre anlamlı bir şekilde yüksek bulundu.

Yapılan bazı çalışmalarda, parite ile doğum ağırlığı arasında doğrudan bir ilişki

olduğu ve parite arttıkça doğum kilosunun arttığı, ancak doğum sayısı beşin

üstüne çıktıktan sonra bebek doğum ağırlığının aksine düşme gösterdiği

belirlenmiştir (120). Yaşar ve ark.’ nın Fırat Üniversitesi Yenidoğan Ünitesi' nde

izlenen 444 prematüre bebekte SGA sıklığı ve nedenleri araştırılması açısından

yaptıkları araştırmada, SGA' ya yol açan ana nedenler olarak primiparlık, anne

yaşının 18 yaşın altında ve 35 yaşın üzerinde olması, preeklampsi ve multiparlık

saptanmıştır (121). SGA etiyolojisinde primipar doğumun maternal nedenler

arasında olduğu düşünüldüğünde, Grup 1 ve Grup 2 arasında gravida ve parite

açısından anlamlı farklılık olması beklenen bir sonuçtu.

Yapılan Ki kare testi sonucuna göre ise cinsiyet ve doğum şekli açısından

gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05). Çalışmamıza alınan

olguların, miadında doğan yenidoğanlar olduğu düşünüldüğünde, normal doğum

oranı ile sezaryen ile doğum oranı arasında anlamlı düzeyde bir farklılık

beklenmemekte idi.

Gruplar arasında anne Hb, Htc, RBC, demir, DBK, Tsat açısından

değerlendirildiğinde ise istatistiksel açıdan anlamlı farklılık bulunmadı (p>0,05).

Literatürde anemisi olan gebeler ile anemisi olmayan gebeler arasında yapılan

çalışmalarda Hb, demir, DBK, Tsat ve ferritin açısından anlamlı farklılık bulunan

çalışmalar mevcuttur (98, 117). Ayrıca gebelerdeki aneminin SGA nedeni

olabileceğini gösteren çalışmalar da vardır (94, 111). Ancak bu çalışmada, anemisi

olan gebelerin çalışmamıza alınmamış olması nedeni ile, her iki grupta yer alan

annelerin anemilerinin olmaması, çalışmamızdaki bu sonuçları doğurmuş olabilir.

78

Bununla birlikte Grup 2’ deki annelerin ferritin değerleri non-parametrik

Mann-Whitney U Test ile karşılaştırıldığında ise preeklamsi ve kronik diabetes

mellitus tanısı olan annelerin ferritin değerlerinin istatistiksel olarak anlamlı yüksek

olduğu saptanmıştır (p<0,05). Literatürde yer alan çalışmalarda, preeklampsili

gebeler ve diabetik gebelerde serum ferritin düzeyleri yüksek saptanmış ve erken

doğum tehdidinde akut faz reaktanı olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür (122).

Bebek Hb ve Htc değerlerine bakıldığında iki grup arasında istatistiksel

olarak çok anlamlı farklılık saptanmıştır (p<0,01). Grup 2’ de bulunan bebeklerin

kord kanı Hb değerleri Grup 1’ de yer alan bebeklerin kord kanı Hb değerlerine

göre anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p<0,01). SGA bebeklerde Hb

konsantrasyonundaki yükseklik, artmış intrauterin eritropoez ile açıklanabilir.

Ayrıca çoğul gebelik, bir SGA nedeni iken, çoğul gebeliklerde görülen ikizden ikize

transfüzyon ise aynı zamanda bir polisitemi nedenidir (123).

Narang ve ark. (124) ile Merchant ve ark. (125) serilerinde SGA bebeklerde

polisitemi insidansının sırasıyla %24,3, %40 bulmuşlardır. Drew ve ark. ise

hiperviskozite sıklığının %16,5 ile SGA bebeklerde yüksek olduğunu

göstermişlerdir (126). Bununla birlikte artmış intrauterin eritropoezin fetal demir

ihtiyacını artırdığı da bilinmektedir (127).

Bebek DBK ve Tsat değerlerine bakıldığında ise iki grup arasında DBK için

istatistiksel olarak çok anlamlı (p<0,01), Tsat için anlamlı (p<0,05) farklılık

saptanmıştır.

Yapılan çalışmalarda, anne demir desteği alsın ya da almasın, yenidoğanın

kordon kanı serum demir düzeyinin yüksek, DBK’ nin ise düşük olduğu

bildirilmiştir. Yenidoğanların Tsat düzeyleri, annelerine göre yüksek değerler

göstermektedir (116).

Grup 2, Grup 1 ile karşılaştırıldığında DBK’ nin artmış, Tsat’ nun ise düşmüş

olduğu gözlenir. Bu, DEA’ nin 2. evresine uymaktadır. DEA’ nin 2. evresinde DBK

artmışken Tsat düşmüştür.

79

Bebek ferritin değerlerine bakıldığında, iki grup arasında istatistiksel açıdan

çok anlamlı farklılık bulunmuştur (p<0,01). Grup 2’ de yer alan Term-SGA

bebeklerin kordon kanı ferritin değerleri Grup 1’ de yer alan Term-AGA bebeklerin

kordon kanı ferritin değerlerinden oldukça düşüktür.

Yenidoğan için ferritin normal değerleri çok geniş bir aralıkta yer almaktadır.

Bu nedenle bu çalışmada kendi kartil gruplarımızı oluşturarak olguların bu kartiller

arasında dağılımını çapraz tablo ve Ki-kare testi ile değerlendirdik. Sonuç olarak

Grup 2’ de yer alan Term-SGA bebeklerin kartiller arasında dağılımı, t testi ile

bulunan anlamlı ilişkiyi desteklemekteydi. Bir başka deyişle Grup 2’ de yer alan

Term-SGA bebeklerin kord kanı ferritin değerleri kendi çalışmamıza ait normal

ferritin değerlerine göre anlamlı derecede düşük bulundu.

Grup 2’ de yer alan Term-SGA bebeklerde bulunan, düşük ferritin değerleri,

artmış DBK ve azalmış Tsat düzeyleri, demir depolarının yetersiz olduğunu

gösterebilir. Artmış intrauterin eritropoez ve buna bağlı artmış demir ihtiyacı

yanında, bozulmuş uteroplasental kan akımına bağlı demirin aktif transportundaki

yetersizlik nedeni ile SGA bebeklerde demir depolarının yetersiz olacağı sonucuna

varabiliriz.

Literatürde kord kanı ferritin düzeylerine ilişkin birçok yayın bulunmaktadır.

Bu yayınlar daha çok anemik anneler, preeklampsi ve diabeti olan gebelere

yoğunlaşmıştır.

Annede bulunan DEA’ nin fetusa olan etkileri konusunda tam olarak bir fikir

birliğine varılamamıştır.

Aqrawal ve ark.’ nın (128) maternal anemide kordon kanı Hb, demir, ferritin

düzeylerini değerlendirdikleri çalışmada, maternal anemiye rağmen kordon

kanında ferritin değerleri düşük bulunmamıştır. Erdem ve ark. (129) annelerde ve

yenidoğanlarında serum eritropoetin, Hb ve serum ferritin değerlerini

karşılaştırarak maternal aneminin ve demir eksikliğinin fetal eritropoeze etkisini

araştırdıkları çalışmada, maternal ferritin düzeylerinin fetal ferritin düzeyleri ile

korele olduğunu tespit etmişlerdir. Karasalihoğlu ve ark.’ nın yapmış olduğu bir

çalışmada, demir depoları yeterli olan anneler ile yetersiz olan anneler ve bunların

80

yenidoğanları arasında Hb, Htc, MCV, MCH, MCHC, demir, DBK, Tsat ve serum

ferritin değerleri açısından anlamlı fark bulunamamıştır (130).

Literatürde yer alan bazı çalışmalarda fetusun demir depolarının, annede

bulunan DEA’ nden etkilendiğini gösterirken, bazı çalışmalarda da etkilenmediği

bildirilmiştir.

Literatürde, bozulmuş uteroplasental kan akımı ya da artmış intrauterin

eritropoezin fetusa olan etkilerini inceleyen çalışmalarda mevcuttur.

Chockalingam ve ark.’ nın (131) yaptığı çalışmada 16 SGA, 21

preeklampsili anne bebeği, 13 diabetik anne bebeğinden oluşan grup, gebeliğinde

herhangi bir sorun yaşamayan grupla karşılaştırıldığında, sorunlu olan annelerin

yenidoğanlarının kordon kanında Tf düzeyi yüksek ve serum ferritin düzeyi düşük

saptanmıştır.

Abbas ve ark.’ nın (132) 20 intrauterin gelişme geriliği olan yenidoğanla

yaptığı çalışmada intrauterin gelişme geriliği olan yenidoğanlarda

fetal kordon kanı /maternal ferritin oranı normal gebeliklere göre belirgin derecede

düşük saptanmıştır.

Görüldüğü gibi, bu konuda yapılmış olan çalışmaların bir kısmında gebelikte

DEA’ nin fetustaki demir depolarının düzeyini etkilediği ileri sürülmekteyken, bu

görüşe karşı olarak, demirin plasentadan aktif transportu nedeniyle fetusun demir

depolarının, annenin anemisi ile ilişkili olmadığını savunan görüşler de vardır. Bu

ikinci sava göre, demirin aktif transportunun bozulduğu durumlar (bozulmuş

uteroplasental kan akımı gibi) ya da fetal demir ihtiyacını artıran durumlar (artmış

intrauterin eritropoez gibi) olmadığı sürece, her miadında yenidoğan normal

düzeylerde demir depolarıyla dünyaya gelmektedir. Oysa SGA’ nın nedenleri

arasında bozulmuş uteroplasental kan akımının önemli bir yeri vardır ve SGA

bebeklerde artmış intrauterin hematopoez söz konusu olabilir. Bu sav, bizim

çalışmamızda annesinde anemi olmayan Term-SGA yenidoğanların kordon

kanında bulduğumuz düşük ferritin değerleri ile paralellik göstermektedir. Sonuç

olarak annesinde yeterince demir deposu olsun ya da olmasın SGA olan bir fetus

zamanında doğmuş olsa bile, artmış demir ihtiyacı ya da azalmış demir transportu

81

nedeni ile yetersiz demir depolarına sahip olabilir ve bu bebekler demir eksikliği ve

demir eksikliğine bağlı kalıcı problemler için risk taşıyabilirler.

Literatürde, erken gelişen ya da ciddi derecede olan DEA’ nin uzun süreli ve

kalıcı etkilerini inceleyen çalışmalar mevcuttur. Ayrıca, düşük demir depoları ile

doğan yenidoğanları inceleyen çalışmalar da bulunur.

Georgieff ve ark.’ nın yaptıkları bir çalışmada, doğum sırasında kordon

kanında ferritin düzeyi düşük olan yenidoğanlar ile ferritin düzeyi normal olan

yenidoğanlar, 9 ay sonra tekrar incelenmiştir. Düşük ferritin düzeyi ile doğan

bebeklerin 9. ayda da serum ferritin düzeylerinin hala düşük olduğu tespit edilmiştir

(133).

Lozoff ve ark.’ nın yapmış olduğu bir kohort çalışması, demir durumunu

incelemek için hematolojik testleri yapılmış 12-23 aylık 191 sağlıklı bebeği

kapsamaktadır. Plasebolu bir kontrol grubu ile beraber çalışma grubuna,

çalışmanın başlangıcında, intramüsküler veya oral demir tedavisinin 1. haftasında

ve 3. ayında olmak üzere üç defa Bayley Bebek Gelişim Skalası uygulanmıştır.

Orta dercede (Hb= 8-10 g/dl) ve ciddi (Hb< 8 g/dl) DEA olan bebeklerin

başlangıçtaki mental ve motor skorları kontrol grubuna göre daha düşük

bulunmuştur. İlk hafta sonunda, oral veya intramüsküler demir tedavisi alan

grupların hiçbirinde test skorlarında değişiklik saptanmamıştır. Üçüncü ayın

sonunda, tedavi gören tüm bebeklerde anemi düzelirken, %64’ ünde hala devam

eden demir eksikliğinin olduğu saptanmıştır. İnatçı demir eksikliği olan bu

bebeklerin test skorları, kontrol grubunun test skorlarına kıyasla belirgin derecede

düşükken, demir eksikliği düzelen çocukların (%36) test skorları ise kontrol

grubuna göre farklılık göstermemiştir. Üç aylık tedavi sonrasında demir

eksikliğinde düzelme olmayan çocuklarda, tedavi başlamadan önce, çok ciddi

kronik bir demir eksikliğinin olduğu düşünülmüştür. Anemiyi düzeltmek için verilen

demir tedavisi nörodavranışsal değişiklileri geri döndürmeye yetmemiştir. Bunun

sebebi belki de kronik demir eksikliğinin bu çocuklarda geri dönüşsüz değişiklikler

yapmış olmasıdır (134). Daha sonra yapılan bir çalışmada, altı ay süre ile oral

demir tedavisi verilen çocuklarda da kognitif defektlerin geridönüşsüz olduğu

saptanmıştır (135).

82

Aynı kohort grubunu kapsayan ikinci ve üçüncü çalışmalar, uzun süreli ağır

DEA olan çocukların demir eksikliği olmayanlara kıyasla bir çok alanda mental ve

motor gelişim bakımından geri kaldığını ve 11-14 yaşları arasında IQ skorlarının

düşük olduğunu bildirmiştir. Ayrıca bu çocuklarda konuşma, yazma ve

matematikte spesifik problemlerle karşılaşıldığını, sınıf tekrarlarının yaşandığını ve

ayrıca davranış problemlerinin de olduğunu ortaya koymuştur (134).

Walter ve ark. (136) 196 Şili’ li bebeği bebeklikten beş yaşa kadar

incelemişler ve yine aynı şekilde demir eksikliği olanların başlangıçtaki düşük

mental ve psikomotor test skorlarının üç aylık demir tedavisiyle düzelmediğini

saptamışlardır. Daha ileri incelemelerde de demir eksikliğinin düzeltilmesine

rağmen bebeklikte uzun süreli demir eksikliği ve ciddi anemi yaşayanlarda geri

dönüşsüz gelişimsel bozukluklar oluştuğunu görmüşlerdir.

Tamura ve ark.’ nın (137) 5 yaşındaki çocuklar ile yaptığı başka bir

çalışmada, doğumda kordon kanında serum ferritini düşük olan çocuklar,

doğumda yeterli demir depoları olan yaşıtları ile karşılaştırılmış ve düşük dil

yeteneği, motor becerilerde gerilik ve davranış problemlerine sahip oldukları

gösterilmiştir.

Karabiber ve ark.’ nın (53) yaptığı bir çalışmada, 6-12 yaş arasında DEA

tespit edilen 30 vaka değerlendirilmiş ve DEA olgularında total IQ sonucu, kontrol

grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p<0,01).

Demir tedavisi sonrasında IQ puanında artış olmasına rağmen, tedavi edilen

grubun IQ puanı, kontrol grubu ile kıyaslandığında, hala kontrol grubunun

düzeyine ulaşamadığı görülmüştür.

Yine Karabiber ve ark.’ nın (53) yapmış olduğu çalışmada, yaşları 3-15

arasında değişen 30 DEA olan çocuk incelenmiş ve demir tedavisinin mental

skorlar ile uyarılmış potansiyeller üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Tedavi

sonrasında mental skorlarda anlamlı artış görülmesine rağmen, görsel uyarılmış

potansiyeller (VEP) ve beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyel (BAEP) değerlerinde

anlamlı düzelme gözlenmemiştir.

83

Görülüyor ki uzun süreli demir eksikliği olan çocuklarda daha sonra demir

tedavisine rağmen kalıcı problemler yaşanabilmektedir. Demir eksikliği

gelişebilecek potansiyele sahip bebekleri, demir eksikliği bulguları ortaya

çıkmadan tedavi edebilmek ya da demir eksikliğinin bu çocuklarda gelişimini

önlemek, bu problemlerin önüne geçebilir.

Sonuç olarak çalışmamızda, zamanında doğmuş SGA bebeklerde, demir

depolarını yansıtan kordon kanı ferritin değerleri düşük bulunmuştur. Demir

eksikliğinin, özelikle uzun vadede, düzeltilmediği takdirde kalıcı problemler

oluşturabilmesi mümkündür. Bu nedenle, zamanında doğmuş SGA bebeklerin

yakın izleminin gerektiğini ve demir eksikliği gelişmeden erken dönemde profilaktik

demir tedavisi verilmesi ile geri dönüşümsüz kognitif fonksiyon bozukluklarının

önüne geçilebileceğini düşünmekteyiz.

84

SONUÇ

Çalışmamıza Nisan 2009-Temmuz 2009 tarihleri arasında Zeynep Kamil

Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ nde doğum yapan

toplam 81 anne ve onların yenidoğan bebekleri alındı. Olguların 54’ ü zamanında

doğmuş normal doğum ağırlıklı yenidoğanlar ve onların anneleri iken (Grup 1);

27’ si, zamanında doğmuş ancak doğum kilosu haftasına göre 10. persantil altında

olan yenidoğanlar ve onların anneleriydi (Grup 2).

1. Grup 2’ de yer alan annelerin yaş ortalamaları anlamlı düzeyde düşük bulundu

(p<0,05).

2. Grup 2’ de yer alan annelerin gravida ve parite ortalamaları anlamlı olarak

düşük bulundu (p<0,05).

3. İki grup arasında cinsiyet dağılımları ve doğum şekli açısından istatistiksel

olarak anlamlı farklılık görülmedi (p>0,05).

4. İki grup anneleri arasında Hb, Htc, RBC, demir, DBK, Tsat ve ferritin düzeyleri

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05).

5. İki grup yenidoğan RBC düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı (p>0,05).

6. Grup 2’ de yer alan yenidoğanlarda Hb ve DBK düzeyi istatistiksel olarak çok

anlamlı düzeyde yüksek saptandı (p<0,01).

7. Grup 2’ de yer alan yenidoğanlarda Htc düzeyi istatistiksel olarak anlamlı

düzeyde yüksek saptandı (p<0,05).

85

8. Grup 2’ de yer alan yenidoğanlarda Tsat düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı

düzeyde düşük saptandı (p<0,05).

9. Grup 2’ de yer alan yenidoğanların ferritin düzeyleri istatistiksel olarak çok

anlamlı düzeyde düşük saptandı (p<0,01).

Bu verilerin sonucunda zamanında doğmuş ancak doğum ağırlıkları

10. persantil altında olan yenidoğanların depo demirini yansıtan serum ferritin

değerlerinin düşük olduğunu belirledik.

86

ÖZET

DEA dünyada en sık görülen anemi şeklidir. Her yaşta ve bütün

sosyoekonomik düzeylerde görülmekle birlikte, çocuklarda ve gençlerde, fakir

diyetle beslenenlerde ve doğurganlık çağındaki kadınlarda daha sıktır.

DSÖ verilerine göre dünya nüfusunun %24,8’ ini etkileyen DEA okul öncesi

çocukların %47,4’ ünü ve gebe kadınların %41,8’ ini etkilemektedir.

Bu çalışmanın amacı zamanında doğan normal doğum ağırlıklı ve düşük

doğum ağırlıklı bebeklerin kordon kanı hematolojik değerlerini karşılaştırarak,

Term-SGA bebeklerde zamanında doğmalarına rağmen demir depolarının yetersiz

olduğunu göstermektir.

Çalışmamıza, Nisan 2009-Temmuz 2009 tarihleri arasında Zeynep Kamil

Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ nde doğum yapan

toplam 81 anne ve onların yenidoğan bebekleri alındı. Olgular, doğum kiloları esas

alınarak, 54’ ü zamanında doğmuş normal doğum ağırlıklı yenidoğanlar ve onların

anneleri (Grup 1); 27’ si zamanında doğmuş ancak doğum kilosu doğum haftasına

göre 10. persantil altında olan yenidoğanlar ve onların anneleri (Grup 2) olmak

üzere iki gruba ayrıldı. Gebeliği süresince anemisi olan gebeler ve onların

yenidoğanları ile zamanından önce doğmuş yenidoğanlar ve onların anneleri

çalışmaya alınmadı.

Anneler ve onların yenidoğanlarının kordon kanında Hb, Htc, RBC, MCV,

serum demiri, DBK, Tsat, serum ferritin değerlerine bakıldı.

Zamanında doğmuş ancak doğum kilosu doğum haftasına göre 10.

persantil altında olan Term-SGA yenidoğanlarda kordon kanı ferritin ve Tsat

87

düzeyleri anlamlı düzeyde düşük, DBK, Hb ve Htc değerleri anlamlı düzeyde

yüksek bulundu.

Yüksek Hb, kronik intrauterin hipoksiye ikincil olarak artmış eritropoeze

bağlı olabilir. Depo demiri yansıtan serum ferritin değerlerinin düşük olmasının

nedeni ise artmış eritropoeze bağlı demir ihtiyacının artması ya da uteroplasental

yetersizlik sonucu demir transportunun yetersiz kalması olabilir.

Sonuç olarak çalışmamızda, zamanında doğmuş SGA bebeklerde, demir

depolarını yansıtan kordon kanı ferritin değerleri düşük bulunmuştur. Demir

eksikliğinin, özelikle uzun vadede, düzeltilmediği takdirde kalıcı problemler

oluşturabilmesi mümkündür. Bu nedenle, zamanında doğmuş SGA bebeklerin

yakın izleminin gerektiğini ve demir eksikliği gelişmeden erken dönemde profilaktik

demir tedavisi verilmesi ile geri dönüşümsüz kognitif fonksiyon bozukluklarının

önüne geçilebileceğini düşünmekteyiz.

88

KAYNAKLAR

1. World Health Organisation. Benoist B, McLean E, Egli I, Cogswell M.

Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005.

2. Glader B. The Anemias In: Behrman, Kliegman, Jenson editors. Nelson

Textbook of Pediatrics 18th edition, WB Saunders, 2007;

3. Çoban A. Yenidoğan ve Hastalıkları-Perinatoloji. Pediatri 1993. Cilt 1,

Bölüm 6: 177–85.

4. Soylu H, Özgen Ü, Babalıoğlu M, Aras Ş, Sazak S. Iron deficiency and iron

deficiency anemia in infants and young children at different socioeconomic

groups in İstanbul. Turkish Journal of Haematology 2001; 18(1): 19-25.

5. Viteri F. A new concept in the control of iron deficiency: community-based

preventive supplementation of at-risk groups by the weekly intake of iron

supplements. Biomed Environ Sci, 1998; 11(1): 49-60.

6. Ağaoğlu L. Kan hastalıkları. Neyzi O, Ertuğrul T. Pediatri. İstanbul Nobel

Tıp Kitapevleri. 2002; Cilt 2, Bölüm 3: 1051-4.

7. Prasad AN, Prasad C. Iron deficiency; non-hematological manifestations.

Prog Food Nutr Sci 1991; 15: 255-83.

8. Toppare FM. Genel Obstetrik-Fetal fizyoloji, erken neonatal fizyoloji. Temel

Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi 1996; 2: 233–7.

9. Lubchenco LO, Sealis DT. Neonatal mortality rate. Relationship to birth

weight and gestational age. J Pediatri 1972; 81(4): 814-22.

10. Özalp İ, Erdem G, Ciliv G et al. The incidence of fetal malnutrition in Turkey.

Turk J Pediatri 1981; 23(2): 75-83.

11. Crouse DT, Cassady G. The small for gestational age infant In: Avery GB,

Fletcher MA, Macdonald MG (Eds). Neonatolgy pathophysiology and

management of the newborn (4th ed). Philadelphia: J B Lippincott

Company, 1994: 369-98.

12. Avery ME: Placental function and disease; The placenta, fetal membranes

and umbilical cord. İn Taeusch HW, Ballard RA. Avery ME (eds): Disease of

the newborn. Philedelphia: W. B. Saunders Co. 1991, 51-7.

13. Erdem G. Prematüre bebeklerde fetal malnütrisyonun görülme sıklığı ve

nedenleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 1982; 25(2): 91-7.

89

14. Lieberman E, Lang JM, Ryan KJ, Monson RR, Schoenbaum SC. The

association of inter-pregnancy interval with small for gestational age births.

Obstet Gynecol, 1989; 74(1): 1-5.

15. Köksal N, Özkan H, Gider C, Kılıçbay İ, Kılıçbay F, Can S, Öcal M. Long

term Follow-up of Babies with SGA according to Gestational Age – Review.

The Journal of current pediatrics 2004; 2(2): 273-9.

16. Lanzkowsky P. Classification and diagnosis of anemia during childhood. In:

Lanzkowsky P (ed). Manual of Pediatric Hematology and Oncology. 4th ed.

San Diego: CA, Academic Press, 2005: 1-11.

17. A diagnostic approach to the anemic patient. In Nathan and Oski’s

Hematology of infancy and childhood. Orkin S, Nathan D, et al. 7th ed.

Philadelphia: Saunders, 2009: 455-7.

18. Tunalı A. Kan Hastalıkları. İç Hastalıkları Kitabı. Bursa1990; 7: 699–716.

19. Kaleli B, Yıldırım B. Gebelik ve Hemotolojik Hastalıklar Obstetrik; Maternal-

Fetal tıp ve perinatoloji. Ankara Medikal Network. 2001; 682–96.

20. Iron deficiency and related nutritional anemias in Nathan and Oski’ s

Hematology of infancy and childhood. Orkin S, Nathan D, et al. 7th ed.

Philadelphia: Saunders, 2009: 459-71.

21. Berkow R, Fletcher AJ, editors. The merck manual tanı-tedavi el kitabı, çev.

ed. Keklikoğlu M, Tuzcu M. İstanbul Nobel Tıp Kitapevleri. 1995;1(16):

1147-52.

22. Lee RG. Anemia: General aspects. Anemia a diagnostic strategy. Iron

deficiency and iron deficiency anemia. In: Wintrobe M, editor. Wintrobe’s

clinical hematology. Vol. 2. 10th ed. Baltimore: Mass Publ Co; 1999: 908-

79.

23. Sakru A, Genel F, Atlıhan F, Serdaroğlu E. 6 ay – 15 yas arası çocuklarda

demir eksikliği anemisi sıklığı. Ege Pediatri Bülteni 2000; 7(4): 175-80.

24. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med 1993;

329(3): 190-3.

25. Ünal S, Yetgin S. Demir eksikliği anemisi. Sosyal pediatri. Katkı dergisi

2003; 25(3); 327- 45.

26. Iwai Y, Takanashi T, Nakao Y, Mikawa H. Iron status in low birth weight

infants on breast and formula feding. Eur J. Pediatr. 1986; 145(1-2): 63-5.

90

27. Arija V, Salas J, Fernandez-Ballart J, Marti-Henneberg C. Iron deficiency

risk in children: discrepancy between dietary and biochemical assessments.

Internat. J. Vit. Nutr Res 1990; 60(2): 150-5.

28. Lanzkowsky P. Iron-Deficiency Anemia. In: Lanzkowsky Manuel of Pediatric

Hematology and Oncology. New York. Churchill Livingstone.2000: 33-49.

29. Booth IW, Aukett MA. Iron deficiency anaemia in infancy and early

childhood. Arch Dis Child 1997 June; 76: 549- 54.

30. Friel JK, Andrews WL, Matthew JD, et al. Iron status of very-low-birth-

weight infants during the first 15 months of infancy. CMAJ 1990;143: 733-7.

31. Bülbül SH. Çocuk beslenmesinde demirin yeri ve önemi. Sürekli Tıp Eğitimi

Dergisi 2004; 13(12): 446-50.

32. Gümrük F, Altay Ç. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi. Özalp İ

(ed.) Katkı Pediatri Dergisi 1995;16(3): 265-87.

33. Guyton AC, Hall JE editors. Alyuvarlar, anemi ve polistemi. In Textbook of

Medical Physiology çev. ed. Çavusoğlu H. 9B. İstanbul: Nobel Tıp

Kitapevleri. 1996: 425-33.

34. Beşışık SK. Demir eksikliği anemisi. Türkiye Klinikleri Hematoloji Dergisi

2004; 2(2): 96-102.

35. Soner G. Kurdoğlu G. Beslenme ve Beslenme Bozuklukları-Mineraller.

Pediatri Cilt 1. Nobel Tıp Kitabevi. 1993;7: 369–76.

36. Eritrositlerin Bozuklukları. Cecil Essentials of Medicine (Türkçe baskı). 5.

Edisyon. Nobel Tıp Kitabevleri. 2002;48: 421–2.

37. Beşışık SK. Demir eksikliği anemisi. Klinik Hematoloji Nobel Tıp Kitabevleri.

2003; 4: 47–62.

38. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency

Anemia Through Primary Health Care. Geneva 1989

39. Ülkü B. Anemiler. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi

Etkinlikleri; Anemiler Sempozyumu 2001; 25: 23–32.

40. Fairbanks VF. Iron deficiency anemies. Mazza JJ, editor: Manual of Clinical

Hematology 2nd edition, 1995; 17-38.

41. Ganong WF. Digestion and Abserption. Review of Medical Phyorology. 15th

Edition. Applelen And Lange 1991; 25: 437–47.

91

42. Gookin K, Morrison JC. Anemia Assciated with prepnancy Gynecology and

Obstetries: Vol.3 Philadelphia: J.B. Lippincott Company. 1985; 16: 1–41.

43. Adamson JW. çev. Nevruz O, Güvenç B. Demir eksikliği ve diğer

hipoproliferatif anemiler. In: Brunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL,

Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison iç hastalıkları prensipleri, çev. ed.

Sağlıker Y. İstanbul Nobel Tıp Kitapevleri. 2004; 1(15): 660-6.

44. Büyükyazı C. Annelerde ve bebeklerde ferritin ve Hemoglobin düzeyleri.

Uzmanlık Tezi 1997; 1–10.

45. Plazma Proteins. Imminoglobulins and Clotting factors. Horper’ s

Biochemistry. 22th Edition 1991; 58: 613-4.

46. Walters G O, Thompson W, Jacobs A, Wood C S. Iron stores and iron

absorption. Lancet, 1973; 2(7839): 1216.

47. Finch C. Regulators of iron balance in humans. Blood. vol 84. no 6 (sep

15). 1994: 1697–702.

48. Koç A, Erel O, Kosecik M, Ataş A, Haspolat K. Pikalı çocuklarda demir

eksikliği anemi ve paraziter barsak infeksiyonu. Turkiye Klinikleri Medical

Research 1999;17(2): 65-9.

49. Atamer T. Anemik hastaya yaklaşım. Türkiye Klinikleri Hematoloji Dergisi

2004; 2(2): 89-95.

50. Kazancı E, Kavaklı T, Altınöz S, Aydoğan A. Katılma nöbetli çocuklarda

demir tedavisinin önemi. Ege Pediatri Bült. 2003;10(2): 61-5.

51. Scott JP. Hematoloji. In: Behrman RE, Kliegmen RM, editors. Nelson

essentials of pediatrics, cev. Tuzcu S. 3.B. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri.

2001: 545-56.

52. Karakaş Z, Ünüvar A. Anemik Hastaya Yaklaşım. Çocuk Dergisi 2001;1:

159-63.

53. Karabiber H, Özgen U, Özcan C, Soylu H, Kutlu O, Sarıbaş S ve ark. Demir

eksikliği anemili çocuklarda tedavinin mental skor ve uyarılmış

potansiyellere etkisi. Türk Hematoloji Onkoloji Dergisi 2000;10(4): 194-8.

54. Verdon F, Burnand B, Stubi CL, Bonard C, Graff M, Michaud A, et al. Iron

supplementation for unexplained fatigue in non anemic women: double

blind randomised placebo controlled trial. BMJ 2003; 326: 1124.

92

55. Berrak SG, Türkan E, Canbolat C, Kahveci S. Çocuklarda demir eksikliğinin

tedavisi ve düşük gelişim test skorlarına etkisi. İstanbul Üniversitesi Tıp

Fakültesi Dergisi 2002; 65(3): 188-93.

56. Ben-Shachar D, Ashkenazi R, Youdim MB. Longterm consequences of

early iron deficiency on dopaminergic neurotransmission in rats. Int J

DevNeurosci 1986;4: 81-8.

57. Shukla A, Agarwal KN, Chansuria JPN, and Taneja V. Effect of latent iron

deficiency on 5-hydroxytryptamine metabolism in rat brain. J Neurochem

1989; 52: 730–5.

58. Foirbanks VF, Beutler E. Iron Defiency. Williams Hematology 5th edition

USA Mc Grow-Hill. 1995; 46: 490–506.

59. Hermiston ML, Mentzer WC. A practical approach to the evaluation of the

anemic child. In: Vichinsky E, Walters M, Feusner J, editors. The Pediatric

Clinics of North America, Philadelphia: WB Saunders. 2002; 49(5): 877-91.

60. Glader B. Iron deficiency anemia. In: Behrman, Kliegman, Jenson editors.

Nelson Textbook of Pediatrics 17th edition, WB Saunders, 2004; 1614-6.

61. Olivares M, Walter T, Cook JD, Hertramf E, Pizarro F. Usefulness of serum

transferrin receptor and serum ferritin in diagnosis of iron deficiency in

infancy. American Journal of Clinical Nutrition 2000; 72: 1191-5.

62. Çetin M, Eser B, Güven M, Ünal A, Altınbaş M. Oral Demir Tedavisinde

Ferro Sulfat ve Ferrik Polimaltozun Etkinliğinin Karşılaştırılması. Türk

Hematoloji Onkoloji Dergisi 1999;9(2): 96-100

63. Karaman S. Demir Eksikliği Anemisi tedavisinde Fe+2 ve Fe+3

preparatlarının etkinliklerinin değerlendirilmesi. Uzmanlık tezi. İstanbul

2000.

64. Bernstein I, Gabbe SG, Reed KL: Intrauterin Growth Restriction. In: Gabbe

SG, Niebyl JR, Simpson JL, eds. Obstetrics: Normal and Problem

Pregnancies, 4th Edition. Philadelphia: Churchill Livingstone. 2002; 322-30.

65. Lubchenco LO, Hansman C, Dressler M, Boyd E: Intrauterine growth as

estimated from liveborn birth-weight data at 24 to 42 weeks of gestation.

Pediatrics. 1963; 32: 793-800.

66. Battaglia FC, Lubchenco LO. A Practical Classification of Newborn Infants

by Weight and Gestational Age. J Pediatrics 1967; 71: 159-63.

93

67. Samancı N. Küçük doğan bebekler. Dağoğlu T, Ovalı F, Samancı N (Ed.),

Neonataloji, Nobel Kitapevleri LTD. 2000: 181-8.

68. Kliegman R, King K. Intrauterine Growth Retardation: Determinants of

aberrant fetal growth. In: Fanaroff AA, Martin RJ, eds. Behrman’s Neonatal

Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Infant. 5th Edition. St. Louis:

Mosby Year Book. 1992:149.

69. Behrman RE, Shiono PH: Neonatal Risk Factors: Preterm, Low Birth

Weight, and small for Gestational Age. in Fanaroff AA, Martin RJ (eds):

Behrman's Neonatal Perinatal Medicine, 6th. ed. 1997: 3-12.

70. Çetinkaya O, Samancı N, Ovalı F ve ark. SGA bebeklerde takipteki

sorunlar. İstanbul Tıp Fakültesi Mecmuası 1996; 59: 54-9.

71. Fanaroff AA: Neonatal Perinatal Medicine. 6th ed. 1997; 12: 203-37.

72. Sanderson DA: The individualised birthweight ratio: a new method of

identifying intrauterine growth retardation. Br. J. Obstet Gynecol 1993; 81:

1029.

73. Reece EA: The relation between human fetal growth and fetal blood levels

of insulin-like growth factors I and II, their binding proteins, and receptors,

Obstet Gynecol 1994; 84: 88.

74. Dijxhoorn MJ, Visser GH, Touwen BC, Huisjes HJ. Apgar score, meconium

and acidemia at birth in small for gestational age infants born at term and

their relation to neonatal neurological morbidity. Br J Obs Gynaecol 1987;

94: 873-9.

75. Wallis MS, Harvey D. Fetal growth, intrauterine growh retardation and small

for gestational age babies. In: Roberton N.R.C ed. Textbook of

Neonatology, 2nd Edition. London: Churchill Livingstone. 1992: 317.

76. Karatekin G, Çetinkaya O, Akmansoy A ve ark. Hastanemizde gebelik

yaşına göre düşük doğum ağırlıklı bebeklerin insidansı. Mocan H, Okten A,

ed. 38. Milli Pediatri Kongresi özet Kitabı 1994: 90.

77. Neyzi O, Ertuğrul T. Pediatri Cilt 1: Yenidoğan Hastalıkları. İntrauterin

büyüme geriliği. 3. Baskı. İstanbul Nobel Tıp Kitabevleri. 2002;7(4): 338-40.

78. Özkınay E, Kazandı M. Preeklampsi. İçerisinden: Beksaç M.S, Demir N,

Koç A, Yüksel A. Obstetrik maternal fetal tıp ve perinatoloji. Medikal nobel

Ankara. 2001: 625-52.

94

79. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap III LC, Hauth JC, Wenstrom

KD (eds). Fetal Büyüme Bozuklukları. In: Williams Doğum Bilgisi Cilt 1.

Akman AC (Çeviren). 21. Baskı. İstanbul Nobel Tıp Kitabevleri. 2005; 29:

744 -64.

80. Gambling L, Charania Z, Hannah L, Antipatis C, Lea RG, McArdle HJ.

Effect of iron deficiency on placental cytokine expression and fetal growth in

the pregnant rat. Biol Reprod. 2002;66(2):516-23.

81. Albertsson-Wikland K, Karlberg J. Postnatal growth of childern born small

for gestational age. Acta Paediatr Supp 1997;423: 193-5.

82. Rosett HL, Weiner L, Lee A, et al. Patterns of alcohol consumption and fetal

development. Obstet Gynecol 1983; 61: 539-46. 83. Castro LC, Azen C, Hobel CJ, Platt LD. Maternal tobacco use and

substance abuse: reported prevalance rates and associations with the

delivery of small for gestational age neonates. Obstet Gynecol 1993; 81(3):

396-401. 84. H. William Toeusch, Roberta A. Ballard, Christine A. Gleason, Avery’s

diseases of the newborn. 8 th edition, Elselvier sounders, 2005; 4: 139- 46. 85. Cebeci DS, Kalaycı G, Çalı Ş, Kalaça S, Hayran O. Prematürite ve

gestasyonel yaşa göre düşük doğum ağırlıklığını etkileyen faktörler. PTT

Hastanesi Tıp Dergisi 1997; 19: 58.

86. Kaufmann P, Castellucci M: Obstetrical and Gynecological pathology. Fox

H (ed) Vol: 2, 4th ed. Chapter 46, 1995.

87. Kimya Y, Cengiz C. Gebeliğe Bağlı Annedeki Sistemik Değişiklikler.

Obstetrik-Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji, Ankara, Medikal Network,

2001:676–81.

88. Cogswell ME, Parvanta I, Ickes L, Yip R, Brittenham GM. Iron

supplementation during pregnancy, anemia and birth weight: a randomized

controlled trial. Am J Clin Nutr. 2003; 78(4): 773-81.

89. Yenicesu İ. Gebelik ve Anemi. Obstetrik-Maternal-Fetal Tıp ve Perinatoloji,

Ankara, Medikal Network, 2001:697–701.

90. Gookin K, Morrison JC. Anemia associated with pregnancy. In: Sciarra JJ.

Eschhenbach DA. Depp R (eds); Gynecology and Obstetrics. Vol 3. Ch 16.

Revised Ed. Harper& Row Publishers. Philadelpia.1987:1-9.

95

91. Kaneshige E. Serum ferritin as an assesment of iron stores and other

hematologic parameters during pregnancy. Obstetr Gynecol 1981, 57(2):

238-41.

92. Cruikshank DP. Gebelikte kardiovasküler, pulmoner, renal ve hematolojik

hastalıklar. Erez S, çev. Danforth obstetrik ve jinekoloji. İstanbul: Alemdar

Ofset, 1992: 515-49.

93. Catherine Nelson- Piercy. Sistemik Hastalıklar ve Gebelik. 2. Baskı, Nobel

Tıp. 2003: 250- 68.

94. Milman N, Bergholt T, Byg KE, Eriken L, Gnaudal N. Iron status and iron

balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron supplementation.

Acta Obstet Gynecol Scand. 1999; 78(9): 749-57.

95. Beard LJ. Effectiveness and strategies of iron supplementation during

pregnancy. Am J Clin Nutr. 2000; 71(5 Suppl): 1288-94.

96. Muslimatun S, Schmidt MK, West CE, Schultink W. Weekly

supplementation with iron and during pregnancy increases hemoglobin

concentration but decreases serum ferritin concentration in Indonesian

pregnant women. J Nutr 2001; 131(10): 2664–9.

97. Palmer SM, Sherill J, Morrison JC. Diseases of the blood. In: Danfort DN,

Scott JR: Obstetrics and gynecology, Ch 30 5 th ed, J.B. Lipincott Comp.

Philadelpia, 1986

98. Okuyama T, Tawada T, Furuya H, Villee CA. The role of transferrin and

ferritin in the fetal-maternal-placental unit. Am J Obstet Gynecol 1985;

152(3): 344–50.

99. Choi WJ, Pai SH, Im MW, Kim SK. Change in transferrin receptor

concentrations with age. Clinical Chemistry 1999; 45(9): 1562-3.

100. Rao R, Georgieff MK. Perinatal aspects of iron metabolism. Acta Pediatr

Suppl. 2002; 91(438): 124–9.

101. Souminen P, Punnonen K, Rajamaki A, Irjala K. Evaluation of new

immünoenzymometric assay for measuring solubl transferin receptor to

detect iron deficiency in anemic patients. Clinical Chemistry 1997; 43(9):

1641–6.

96

102. Gupta R, Ramfi S. Effect of delayed cord clamping on iron stores in infants

born to anemic mothers: a randomised controlled trial. Indian Pediatr. 2002;

39(2): 130–35.

103. Neonatal Erythrocyte and its disorders in Nathan and Oski’ s Hematology

of infancy and childhood. Orkin S, Nathan D, et al. 7th ed. Philadelphia:

Saunders. 2009: 21-67.

104. Blot I, Diallo D, TcherniaG. Iron deficiency in pregnancy: effects on the

newborn. Curr Opin Hematol 1999; 6(2): 65-70.

105. Rao R, Georgieff MK. Neonatal iron nutrition. Semin Neonatal 2001; 6(5):

425–35.

106. Grantham-Mc Gregor S, Ani C. A Review of studies on the effect of iron

deficiency on cognitive development in children. J Nutr 2001; 131: 649-68.

107. Hurtado EK, Claussen AH. Scott KG. Early childhood anemia and mild or

moderate mental retardation. Am J Clin Nutr 1999; 69(1): 115–9.

108. Sherriff A, Emond A, Bell JC, Golding J. Should infants be screened for

anemia? A prospective study investigating the relation between

haemoglobin at 8, 12 and 18 months and development at 18 months. Arch

Dis Child 2001; 84(6): 480–5.

109. Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Long-term developmental outcome of

infants with iron deficiency. N Engl J Med 1991; 325(10) 687–94.

110. Roncagliolo M, Garrido M, Walter T, Peirano P, Lozoff B. Evidence of

altered central nervous system development in infants with iron deficiency

anemia at 6 mo: delayed maturation of auditory brainstem responses. Am J

Clin Nutr 1998; 68(3): 683–90.

111. Malhotra M, Sharma JB, Batra S, Sharma S, Murthy NS, Arora R.

Maternal and perinatal outcome in varying degress of anemia. International

Journal of Gynecology and Obstetrics 2002 Nov; 79(2): 93–100.

112. Choi JW, Kim CS, Pai SH. Erythropoietic activity and soluble transferrin

receptor level in neonates and maternal blood. Acta Pediatr. 2000 Jun;

89(6): 675–9.

113. Karimi M, Kadivar R, Yarmohammadi H. Assessment of the prevalence of

iron deficiency anemia, by serum ferritin, in pregnant women of Southern

Iran. Med Sci. Monit, 2002 Jul; 8(7): 488-92.

97

114. Fleming RE. Cord serum ferritin levels, fetal iron status, and

neurodevelopmental outcomes: Correlations and confounding variables. J

Pediatr 2002 Feb;140(2): 145-8.

115. Tekinalp G, Oran O, Gürakan B, Saraçel M. Relationship between

maternal and neonatal iron stores. The Turkish Journal of pediatrics 1996;

38: 439–45.

116. Milman N, Ibsen KK, Christensen JM, Serum ferrritin and iron status

mothers and newborn. Acta Obstet Gynetal Scand 1987; 66(3): 205-11.

117. Kilbride J, Baker TG, Parapia LA, Khoury SA Anaemia during pregnancy

as a risk factor for iron deficiency anaemia in infancy: a case-control study

in Jordon. International Journal of Epidemiology 1999; 28(3): 461- 8.

118. Altınkaynak S, Alp H, Bastem H, Selimoğlu M, Energin M, Serum ferritin

and hemoglobin levels of mothers and their newborns. Turk J Pediatr 1994;

Oct-Dec 36(4): 289-93.

119. Demir SC, Evrüke C, Kadayıfçı O. Perinatal mortalite ve morbidite.

içinden: Obstetrik maternal fetal tıp ve perinatoloji Ç.G.(Ed)/ Beksaç MS,

Demir N, Koç A. Obstetrik maternal fetal tıp ve perinatoloji. Medical Network

& Nobel Ankara. 2001: 1194-121.

120. Ko YL, Wu YC, Chang PC. Physical and social predictors for preterm

births and low birth weight infants in Taiwan. J Nurs Res 2002; 10(2): 83-9.

121. Yasar F, Denizmen A, Soylu F, Kocabay K, Güven H. Prematüre

Bebeklerde intrauterin Büyüme Geriliği ve Sıklığı. Türkiye Klinikleri Dergisi

1997; 6 : 9-12.

122. Bozdağ H, Ertekin K, Kutlu T, Öztürk G, Eren S. Akut faz reaktanı olarak

ferritin ve erken doğum doğum tehdidinde kullanımı. Zeynep Kamil Tıp

Bülteni. 2003; 1: 13–8.

123. Çetin H. Yenidoğan bebeklerde önemli bir hematolojik sorun: Polisitemi.

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Derg. 2006; 13(3): 36-42.

124. Narang A, Chaudhuri MK, Kumar P. Small for gestational age babies:

Indian scene. Indian J Pediatr. 1997; 64 (2): 221-4.

125. Merchant RH, Phadke SD, Sakhalkar VS, Agashe VS, Puniyani RR.

Hematocrit and whole blood viscosity in newborns: analysis of 100 cases.

Indian Pediatr. 1992; 29 (5): 555-61.

98

126. Drew JH; Guaran RL, Grauer S, Hobbs JB. Cord whole blood

hyperviscosity: measurement, definition, incidence and clinical features. J

Peadiatr Child Health 1991; 27 (6): 363-5.

127. Verner AM, Manderson J, Lappin TR, McCance DR, Halliday HL, Sweet

DG. Influence of maternal diabetes mellitus on fetal iron status. Arch Dis

Child Fetal Neonatal Ed. 2007 Sep; 92(5): 399-401.

128. Aqrawal RM, Tripathi AM, Aqarwal KN, Cord blood haemoglobin, iron and

ferritin status in maternal anaemia. Acta Paediatr Scand 1983; 72(4): 545-8.

129. Erdem A, Erden M, Arslan M, Yazıcı G, Eskanderi R, Himmetoğlu D. The

effect maternal anemia and iron deficiency on fetal erythropoiesis:

comparison between serum erythropoietin, hemoglobin and ferritin levels in

mothers and newborn. Maternal Fetal Neonatal Med 2002; 11(5): 329–32.

130. Karasalihoğlu S, Orhaner B, Özaydın E, Kirimi E, Karaca M, Kitapçıoğlu F.

The comparison of the hematologic parameters newborns of mothers with

sufficient and unsufficient iron stores. T Klinikleri Pediatr. 1996; 5: 10-13.

131. Chockalingam UM, Murphy E, Ophoven JC, Weisdorf SA, Georgieff MK.

Cord transferrin and ferritin values in newborn infants at risk for prenatal

uteroplacental insufficiency and chronic hypoxia. J Pediatr 1987; 111(2):

283-6.

132. Abbas A, Nicolaides K. Fetal serum ferritin and cobalamin in red blood cell

isoimmünisation. Fetal Diagn Ther. 1995; 10(5): 297-300.

133. Georgieff MK, Wewerka SW, Nelson CA, Dereqnier RA. Iron Status at 9

months of infants with low iron stores at birth. J Pediatr. 2002; 141: 405–9.

134. Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW, McClish DK, Kuhnert PM. Iron

deficiency anemia and iron therapy effects on infant developmental test

performance. Pediatrics 1987: 79(6): 981–95.

135. Lozoff B, Wolf AW, Jimenez E. Iron-deficiency anemia and infant

development: Effects of extended oral iron therapy. J Pediatr 1996; 129(3):

382–9.

136. Walter T, De Andraca I, Chadud P, Perales CG. Iron deficiency anemia:

Adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics 1989;

84(1): 7–17.

99

137. Tamura T, Goldenberg RL, Hou J, Cliver SP, Ramey SL. Cord serum

ferritin concentrations and mental and psychomotor development of

children at five years of age. J Pediatr 2002; 140(2): 165-70.