terjemahan parturition

PROSES PERSALINAN

Mekanisme yang merangsang proses kelahiran pada manusia masih sukar dimengerti

meskipun sebagian teka-teki telah mulai terpecahkan. Sebuah kunci perubahan di lapangan

adalah sebuah kesadaran bahwa proses kelahiran manusia adalah kejadian yang berbeda -

hewan peraga hanya dapat mengungkapkan pengetahuan yang terbatas. Oleh sebab itu,

penelitian mengenai proses kelahiran manusia telah menemukan bahwa mereka harus terfokus

pada wanita hamil, meskipun terdapat kesulitan etik dalam mengadakan penelitian yang

melibatkan wanita dalam persalinan.

Kelahiran preterm muncul pada 5-15% kehamilan, bergantung pada populasi.1 Angka

tersebut meningkat pada negara-negara maju, dan ditemukan insiden yang tinggi pada wanita

Amerika berkulit hitam. Reproduksi dengan pertolongan, yang dapat meningkatkan frekuensi

kehamilan multipel, hanyalah sebagian penjelasan. Kelahiran sebelum usia kehamilan 37

minggu dihubungkan dengan kematian neonatus sebesar 70%, dan terdapat hubungan terbalik

antara angka kematian perinatal dan periode kehamilan.

Morbiditas bayi juga dihubungkan dengan periode kehamilan yang singkat. Pada

penelitian di Swedia, 50% anak-anak dengan serebral palsi terlahir premature. Meskipun tidak

ada penurunan insiden kelahiran preterm selama 30 tahun terakhir, perkembangan neonatal

intensive care telah secara besar meningkatkan angka kelangsungan hidup. Biaya neonatal

intensive care jangka pendek sangat tingi, dan biaya pelayanan medis dan pendidikan untuk

anak yang terlahir premature menyebabkan kelahiran preterm mahal.

KEUNIKAN PROSES KELAHIRAN MANUSIA

Di dalam kelas mamalia, spesies individu menunjukkan banyak kemiripan pada

beberapa aspek fisiologi. Meskipun demikian, reproduksi adalah salah satu pengecualian yang

penting. Perkembangan plasenta adalah ciri umum reproduksi pada sebagian besar mamalia,

namun variasi pokok proses kelahiran adalah luas. Sebagai contoh, prpses kelahiran pada

domba dimulai dengan proses yang melibatkan hipotalamus, hipofisis, dan kelenjar adrenal

janin, sedangkan proses kelahiran pada kambing tergantung dari disolusi korpus luteum

maternal. Haig telah mengusulkan bahwa heterogenesitas pada mekanisme proses kelahiran

disebabkan oleh konflik genetic maternal-paternal: gen paternal meningkatkan persediaan janin

Disarikan dari : Smith, R. Parturition, New England Journal of Medicine,2007;356 : 271-83 1

dari sumber-sumber maternal sedangkan gen maternal membatasi nutrisi janin untuk

mempertahankan sumber-sumber untuk persediaan keturunan selanjutnya, yang dapat tumbuh

dari ayah yang berbeda. Analisis genomik komparatif telah menunjukkan bahwa hamper 95%

sekuens DNA manusia dan simpanse adalah terbagi-baginamun salah satu perbedaan yang

terbesar di antara dua spesies tersebut muncul pada gen-gen yang berhubungan dengan

reproduksi. Dan lagi, perubahan yang mengejutkan pada panggul wanita dengan perkiraan

postur nenek moyang manusia australopitekus yang berdiri tegak dan peningkatan ukuran

kepala pada manusia modern selama berkembang memiliki konsekuensi terhadap proses

kelahiran (Gambar 1).

Corticotropin-Releasing Hormone dan Penentuan Waktu Kelahiran

Kehamilan manusia berlangsung kurang lebih 38 minggu setelah konsepsi, dengan

sedikit variasi diantara beberapa kelompok etnik. Pemilihan waktu kelahiran pada mencit

berhubungan dengan pematangan paru-paru janin. Pada manusia, sebaliknya, penentuan waktu

kelahiran dihubungkan dengan perkembangan plasenta-khususnya, dengan ekspresi gen untuk

corticotropin-releasing hormone (CRH) oleh plasenta.

Maternal CRH

Beberapa penelitian telah menunjukkan hubungan antara kadar CRH plasma maternal,

yang berasal dari plasenta, dengan waktu kelahiran.Kadar CRH plasma maternal meningkat

secara eksponensial sepanjang perkembangan kehamilan, dengan puncak pada saat kelahiran.

Pada wanita yang melahirkan preterm, kenaikan eksponensial terjadi secara cepat, sedangkan

wanita yang melahirkan setelah tanggal kelahiran yang diperkirakan, kenaikan nya terjadi

secara lebih lambat. Penemuan ini menunjukkan bahwa jam plasental (placental clock)

menentukan tanggal kelahiran. Produksi CRH oleh plasenta terbatas pada primate. Pada kera,

terdapat puncak midgestasi pada produksi CRH plasental, namun hanya pada kera yang besar

terjadi peningkatan eksponensial yang serupa pada manusia. Manusia dan kera besar juga

memproduksi protein pengikat bersirkulasi untuk CRH (CRHBP). Di akhir kehamilan, kadar

CRHBP jatuh, sehingga meningkatkan bioavailabilitas CRH. Glukokortikoid merangsang

ekspresi gen CRH dan produksi CRH oleh plasenta. Kemudian, CRH merangsang hipofisis

untuk menghasilkan kortikotropin, yang menyebabkan pelepasan kortisol oleh korteks adrenal.


Pengaturan ini memungkinkan sistem umpan balik positif yang telah ditunjukkan oleh

model matematika untuk menyerupai perubahan sebenarnya yang diamati pada kehamilan

manusia. Produksi CRH plasental juga dipengaruhi oleh estrogen, progesteron, dan nitrit

oksida, dimana ketiganya bersifat inhibitorik, dan oleh jajaran neuropeptida yang bersifat

stimulator. Pada seorang wanita, peningkatan kadar CRH plasenta pada darah maternal

mengikuti fungsi eksponensial yang spesifik untuk kehamilan tertentu. Perubahan kecil pada

fungsi eksponensial menjelaskan mengenai produksi CRH yang membawa ke perbedaan-

perbedaan besar di antara wanita-wanitya yang berbeda di kehamilan yang lenih lannjut. Tidak

seluruh kasus kelahiran preterm berhubungan dengan perubahan pada produksi CRH; pada

keadaan tertentu, infeksi intra uterin, penyebab kelahiran preterm yang relatif sering, tidak

dihubungkan dengan peningkatan produksi CRH plasenta. Oleh karena itu, kadar CRH plasma

maternal yang rendah tidak menyingkirkan kelahiran preterm. Pengukuran CRH tunggal

memiliki sensitifitas yang relatif rendah untuk memperkirakan kelahiran preterm, meskipun

pada seorang wanita kadar CRH memiliki hubungan yang relatif spesifik dengan peningkatan

resiko kelahiran preterm yang cukup besar. Adanya variasi yang besar di antara para wanita

hamil, kecepatan peningkatan kadar CRH maternal merupakan petanda yang paling akurat dari

hasil kehamilan dan merupakan variable yang kritis. Dalam menilai kadar CRH, penting untuk

menyesuaikan kelompok ras atau etnik, meskipun di antara wanita-wanita Amerika berkulit

hitam, konsentrasi CRH berkorelasi dengan waktu kelahiran.

Gambar 1. Rongga panggul Simpanse, Australopitekus, dan manusia.

Rongga panggul yang besar pada simpanse (Panel A) memungkinkan lewatnya kepala fetus

yang relative kecil pada posisi kepala posterior. Pada Australopitekus (Panel B), pelebaran

ilium berhubungan dengan postur tegak dan penyempitan anteroposterior apertura pelvis yang

menyebabkan perlunya proses pelahiran dengan posisi kepala lateral. Pelvis manusia (Panel C)

memiliki apertura yang cukup besar untuk lewatnya kepala fetus dengan posisi kepala anterior.

Reseptor CRH

CRH disekresi oleh plasenta dan dikeluarkan terutama ke sirkulasi maternal, namun juga

memasuki sirkulasi fetal. CRH terutama berperan dengan berikatan pada reseptor CRH tipe-1,

anggota keluarga tujuah reseptor protein-G transmembran. Pada sang ibu, reseptor CRH


terdapat di hipofisis, miometrium, dan mungkin juga kelenjar adrenal. Pada fetus, reseptor

CRH terdapat di hipofisis, kelenjar adrenal, dan mungkin paru-paru. Oleh karena itu,

peningkatan kadar CRH dapat berperan di berbagai tempat pada ibu dan fetus untuk memulai

perubahan yang berhubungan dengan proses kelahiran.peningkatan kadar CRH plasenta

menyebabkan kenaikan kadar kortisol dan kortikotropin maternal selama perkembangan

kehamilan, meskipun efeknya ditenangkan oleh protein ikatan bersirkulasi dan desensitisasi

reseptor CRH oleh paparan yang berkelanjutan pada kadar CRH yang tinggi.Peningkatan kadar

CRH dan kortikotropin menyebabkan produksi kortisol dan dehidroepiandrosteron sulfat

(DHEAS) oleh kelenjar adrenal maternal; peningkatan kadar kortisol dapat merangsang

pelepasan CRH dan DHEAS lebih lanjut oleh plasenta yang menyebabkan adanya substrat

untuk pembentukan estrogen plasental. Terdapat beberapa bentuk reseptor CRH pada

miometrium. Ikatan ligan pada bentuk yang paling umum, , CRHR1á, menyebabkan disosiasi

sub unit á dari protein G, yang menyampaikan sinyal dari reseptor CRH menuju efektor

inrasel. Sinyal tersebut mencapai puncaknya pada relaksasi sel miometrium. Pada masa

tersebut, reseptor CRH berubah ke bentuk yang kurang efisien dalam mengaktifkan jalur

relaksasi miometrium. Malahan, reseptor tersebut mengaktifkan jalur Gáq, yang bertautan

dengan aktivasi protein kinase C dan jalur kontraktil. CRH dilaporkan dapat mempotensiasi

efek kontraktil beberapa urotonin, sepertioksitosin dan prostaglandin F2á, yang menyebabkan

kontraksi uterus, namun demikian sulit untuk mengulangi hasil temuan tersebut.

CRH Janin

CRH plasental juga dilepaskan ke janin, dan meskipun konsentrasinya lebih rendah

pada sirkulasi janin dibandingkan dengan maternal, CRH plasental tetap meningkat dengan

berkembangnya kehamilan. (Gambar. 2). Pada janin, reseptor CRH terdapat pada hipofisis dan

sel-sel yang membentuk area fetal kelenjar adrenal. Stimulasi hipofisis janin oleh CRH

meningkatkan produksi kortikotropin, dan akibatnya, sintesis kortisol oleh kelenjar adrenal dan

amturasi paru-paru fetus. Selanjutnya kenaikan kadar kortisol pada fetus akan merangsang

produksi CRH placental lebih jauh. Pematangan paru-paru fetus merupakan akibat kenaikan

kadar kortisol berhubungan dengan peningkatan produksi protein surfaktan A dan fosfolipid,

yang keduanya memiliki aksi pro inflamasi dan dapat merangsang kontraktilitas miometrium

melalui peningkatan produksi prostaglandin oleh membrane fetal dan miometrium sendiri.


Pada baboon, CRH secara langsung menstimulasi perkembangan paru-paru fetus dan secara

kuat merangsang pembentukan fosfolipid surfaktan namun tidak jelas apakah hal tersebut juga

terjadi pada manusia. Rangsangan CRH area sel-sel adrenal fetus, dengan kekurangan 3â-

hidroksisteroid dehidrogenase, lebih diinginkan menyebabkan pembentukan DHEA maternal,

prekursor estrogen dan hormon yang penting di dalam kehamilan.

Area fetal kelenjar adrenal mengalami involusi dengan cepat setelah pelahiran plasenta,

menandakan factor-faktor plasenta, seperti CRH, mempertahankan area fetal (Gambar. 2).

Sehingga, CRH dapat merangsang steroidogenesis adrenal, dan menyebabkan tersedianya

substrat untuk produksi estrogen plasental yang akan membantu proses kelahiran dengan

merangsang kontraksi.

Secara ringkas, didapatkan bahwa sistem umpan balik positif pada ibu dan fetus menyebabkan

peningkatan eksponensial produksi CRH plasental selama perkembangan kehamilan.

Peningkatan produksi CRH plasental, selanjutnya menyebabkan perubahan konsentrasi kortisol

fetus, maturasi paru-paru fetus, cairan protein amniotik, fosfolipid, dan ekspresi reseptor

miometrium, yang berkombinasi, melalui seperangkat jalur aktivasi yang independen.untuk

mempercepat persalinan dan kelahiran. Jalur-jalur tersebut, masing-masing dapat merangsang

kelahiran, membuat mekanisme kelahiran menjadi sehat.

Gambar 2. Interaksi ibu-janin.

Pada ruang antarvilli, sinsitiotrofoblas melepaskan CRH, progesterone, dan estrogen ke

sirkulasi ibu dan janin. Kortisol lewat melalui arteri maternal dan masuk ke ruang antar villidi

mana ia akan merangsang produksi CRH oleh sinsitiotrofoblas. Vena umbilikalis janin

membawa CRH menuju sirkulasi janin, merangsang hipofisis janin mensintesis kortikotropin

dan meningkatkan sintesis kortisol adrenal dan DHEAS janin. Kortisol dan CRH merangsang

paru-paru janin untuk memproduksi protein surfaktan A, yang bergerak dari cairan amnion ke

amnion, di mana akan merangsang pembentukan cyclooxygenase-2 (COX-2) dan

prostaglandin E2. Keduanya melewati korion dan desidua dan merangsang sel-sel miometrium

maternal di bawahnya untuk memproduksi tambahan COX-2 dan prostaglandin F2.


Aktivasi miometrium saat hamil aterm

Peristiwa penting yang terjadi saat persalinan adalah ekspresi dari kelompok protein

yang dinamakan protein terkait kontraksi. Protein-protein tersebut bekerja di uterus di saat

stadium relaksasi pada mayoritas kehamilan. Hal tersebut untuk menginisiasi kontraksi yang

kuat dan ritmis sehingga membuat janin dapat melewati leher rahim (serviks) yang melunak

saat kehamilan aterm. Ada tiga tipe protein yang berhubungan dengan kontraksi. Pertama,

kelompok protein yang dapat meningkatkan interaksi antara aktin dan miosin sehingga dapat

mengakibatkan kontraksi. Kedua, kelompok protein yang dapat meningkatkan eksitabilitas dari

sel miometrium individual, dan ketiga kelompok protein yang dapat memicu konektivitas

interseluler yang akhirnya dapat memulai perkembangan kontraksi yang sinkron.

Protein yang dapat memicu kontraktilitas miosit

Interaksi antara aktin dan miosin sangat menentukan kontraktilitas miosit. Untuk

mewujudkan interaksi tersebut, aktin harus dirubah dari bentuk globular ke bentuk filamen.

Aktin juga harus melekat ke sitoskeleton di titik tertentu di membran sel yang akhirnya dapat

menyebabkan perkembangan tegangan. Titik tersebut menghubungkan sel dengan matriks

yang membawahinya. Pasangan dari aktin yaitu miosin akan menjadi aktif jika terfosforilasi

oleh myosin-light chain kinase. Calmodulin dan meningkatnya kadar kalsium intraseluler akan

mengaktifkan enzim myosin-light chain kinase. Fosforilasi dari myosin rantai pendek dapat

meningkat dengan cara memblok aksi dari fosfatase. Setelah miosit terdepolarisasi, influks dari

kalsium ekstraseluler melalui kanal kalsium yang tergantung tegangan dan lepasnya kalsium

cadangan intraseluler akan menyebabkan peningkatan kadar kalsium intraseluler sehingga

memicu interaksi aktin dan miosin sehingga terciptalah kontraksi.

Nifedipin, zat yang dapat menginhibisi persalinan, bekerja dengan cara menghambat

kanal kalsium tergantung tegangan. Kanal akan terbuka ketika ligan teraktivasi (seperti

prostaglandin) sehingga menurunkan perbedaan elektrokimia di membran plasma (gambar 4).

Kanal yang diregulasikan oleh ligan ini akan melepaskan kalsium dari cadangan intraseluler.

Kanal tersebut diaktifkan oleh prostaglandin melalui reseptor prostaglandin E dan F serta oleh

oksitosin. Oksitosin akan mengaktifkan protein Gα4 yang terikat pada fosfolipase C.

Fosfolipase C yang aktif selanjutnya akan mengaktifkan protein kinase C dan mengeluarkan

inositol trifosfat. Protein kinase C kemungkinan mengaktifkan myosin-light chain kinase.


Sementara itu, inositol trifosfat akan mengeluarkan kalsium dari cadangan intraseluler.

Regangan miometrium sebagai akibat pertumbuhan janin memberikan kontribusi terhadap

kontraktilitas miosit melalui aksi protein kinase teraktivasi mitogen. Sistem yang memicu

relaksasi melalui jalur Gα2 berlawanan dengan jalur mekanisme yang menyebabkan kontraksi

dengan cara meningkatkan kadar siklik AMP intraseluler dan mengaktifkan protein kinase A.

Enzim tersebut akan membuat myosin light chain kinase tidak aktif. Saat proses persalinan,

terjadi perubahan keseimbangan dari kedua sistem yang berlawanan ini sehingu memicu

terjadinya kontraksi miosit.

Gambar 3. Miometrium uterus saat persalinan

Saat persalinan, miometrium uterus diubah dari jaringan yang relatif konektivitasnya

rendah antara miosit (panel A) menjadi jaringan yang sangat baik konektivitasnya (panel B).

Konektivitas fisik terjadi melalui pori yang dibentuk oleh koneksin multimer 43. Konektivitas

antara miosit selama persalinan juga dibentuk oleh pelepasan prostaglandin F2α secara

parakrin dan pelepasan lokal dari kalsium. Konektivitas yang kuat baik secara fisik maupun

biokimia membuat depolarisasi terjadi dari satu miosit ke miosit di sebelahnya dan membuat

gelombang depolarisasi ekstensif dan hasilnya kontraksi yang terjadi pada area yang luas di

uterus. Hal tersebut meningkatkan tekanan intra uterus dan pembukaan yang progresif dari

serviks sehingga memudahkan pengeluaran janin.

Protein peningkat eksitabilitas miosit

Miosit menjaga perbedaan potensial elektrokimia membran plasma dengan menjaga

lingkungan interior tetap negatif dibanding lingkungan eksterior sel melalui aksi pompa

pertukaran natrium dan kalium. Komponen dari hal ini adalah kanal kalium yang diregulasikan

oleh kalsium dan tegangan. Kanal tersebut akan memungkinkan aliran efluks dari kalium

sehingga dapat meningkatkan perbedaan potensial lingkungan diantara membran dan membuat

membran sulit terdepolarisasi (gambar 4). Saat persalinan, perubahan distribusi dan fungsi dari

kanal akan menurunkan intensitas stimulus yang diperlukan untuk mendepolarisasi miosit dan

untuk menghasilkan influks kalsium yang dapat mencetuskan kontraksi. Reseptor β2 dan β3

simpatomimetik yang berfungsi meningkatkan jumlah kanal kalium yang terbuka sehingga

menurunkan eksitabilitas sel, jumlahnya juga akan berkurang saat persalinan.


Protein pemicu konektivitas interseluler

Aspek yang paling penting dari aktivitas miometrium saat persalinan adalah

perkembangan sinkronisitas. Aktivitas yang sinkron dari miometrium akan menghasilkan

kontraksi yang kuat. Hal tersebut diperlukan untuk mengeluarkan janin dari jalan lahir. Hal

yang juga penting adalah periode di antara relaksasi. Hal tersebut akan memudahkan adanya

aliran darah ke janin (selama miometrium berkontraksi maka aliran darah ke janin berkurang

dan sebaliknya selama fase relaksasi, aliran darah akan meningkat). Uterus kekurangan jumlah

pemacu selama kontraksi, walau sel yang berfungsi sebagai pemacu baru-baru ini telah

ditemukan. Meskipun demikian, selama proses persalinan berjalan, akan terjadi sinkronisasi

proses aktivitas listrik uterus. Pada tingkat seluler, sinkronisitas tercapai melalui konduksi

listrik melalui miofibril yang saling berhubungan yang dapat mentransmisikan sinyal listrik ke

serat otot terdekat. Miosit yang teraktivasi akan mengeluarkan prostaglandin yang bekerja

dengan cara parakrin untuk mendepolarisasi miosit sebelahnya. Proses ini akan memicu

gelombang aktivitas dimana akan semakin banyak miosit yang teraktivasi dan akhirnya akan

semakin banyak miosit yang berkontraksi. Setelah berkontraksi, miosit akan mengalami

relaksasi dan menjadi refrakter untuk memulai proses berikutnya. Kontraksi uterus yang tipikal

terdiri dari tekanan yang naik secara perlahan dan turun hanya berlangsung selama kira-kira

satu menit. Pada tingkat molekular, miosit-miosit terhubungkan dengan kanal atau gap

junctions yang dibentuk dari koneksin multimer. Kanal ini akan memudahkan miosit berfungsi

secara ritmis (gambar 3).

Gambar 4. relaksasi dan kontraksi dari miosit uterus

Sebagaimana terlihat pada panel A, sebelum proses persalinan dimulai lingkungan

interior miosit tetap pada posisi relatif tinggi elektonegatif. Hal tersebut mengurangi

kemungkinan depolarisasi dan kontraksi. Potensial membran istirahat dihasilkan oleh pompa

kalium dan natrium yang dikendalikan oleh enzim ATPase. Pompa tersebut mengeluarkan tiga

ion natrium untuk setiap dua ion kalium yang dimasukkan ke dalam sel. Ketika kanal kalium

terbuka, maka akan memungkinkan kalium untuk keluar dari sel mengikuti perubahan

konsentrasi. Hal tersebut dapat meningkatkan keelektronegatifan intraseluler. Reseptor β

simpatomimetik yang berada di permukaan sel miometrium berfungsi untuk membantu


mempertahankan fase relaksasi dengan cara memicu kanal kalium untuk membuka. Saat proses

persalinan, terjadi depolarisasi ketika prostaglandin F2α dan oksitosin terikat pada reseptor

yang berada pada permukaan sel. Hal tersebut memicu terbukanya kanal kalsium tergantung

ligan. Aktivasi reseptor tersebut juga menyebabkan keluarnya cadangan ion kalsium dari

retikulum sarkoplasma. Ketika kalsium mulai masuk ke dalam sel, penurunan

keelektronegatifan akan memicu terbukanya lebih banyak lagi kanal kalsium yang tergantung

tegangan. Hal tersebut makin menyebabkan semakin banyaknya ion kalsium yang masuk ke

dalam sel sehingga terjadilah depolarisasi. Seperti terlihat pada panel B, sebelum proses

persalinan, miosit uterus berada pada fase relaksasi dengan salah satu mekanismenya adalah

meningkatkan kadar siklik AMP (adenosin monofosfat) intraseluler. Meningkatnya kadar

cAMP akan meningkatkan kadar protein kinase A yang selanjutnya akan memicu aktivitas

fosfodiesterase dan defosforilasi dari miosin light chain kinase. Fosforilasi dari miosin rantai

pendek akan mencegah terbentuknya serat-serat aktin sehingga tidak terjadi kontraksi. Saat

proses persalinan maka akan terjadi proses sebaliknya. Di dalam miosit, aktin berubah bentuk

menjadi fibrilar (serat-serat). Kalsium memasuki sel yang telah mengalami depolarisasi dan

berikatan dengan Calmodulin membentuk kompleks Calmodulin-kalsium yang dapat

mengaktifkan ATPase yang selanjutnya akan memicu miosin sliding ke atas filamen aktin dan

menyebabkan pergerakan yang memicu kontraksi. PKA mempengaruhi aktivitas katalisis

protein kinase, R-PKA yaitu bentuk tidak aktif dari PKA, IP3 (inositol trifosfat), PIP3 (fosfatidil

inositol 3,4,5 trifosfat), PLC (fosfolipase C), dan DAG (diasilgliserol).

Jalur aktivasi miometrium

Kontribusi janin pada proses persalinan

Selama kehamilan, pertumbuhan uterus yang berada dalam kontrol estrogen akan

memungkinkan janin untuk tumbuh. Tetapi proses pertumbuhan akan menurun pada akhir

persalinan dan sebagai konsekuensinya adalah meningkatnya tekanan pada dinding rahim yang

juga menjadi petanda dimulainya awitan proses persalinan. Rata-rata, proses persalinan pada

janin gemelli akan lebih cepat terjadi daripada janin tunggal dan lebih cepat pada kehamilan

triplet daripada kehamilan kembar dua. Janin dengan makrosomi atau polihidramnion sering

mengalami persalinan prematur. Hal tersebut kemungkinan berkaitan dengan meningkatnya

regangan miometrium yang banyak terjadi pada kehamilan multipel, makrosomia, dan


polihidramnion. Pada banyak sel otot polos, regangan cenderung diikuti oleh kontraksi.

Perubahan dari uterus yang mengakomodasi pertumbuhan janin selama kehamilan menjadi

uterus yang mengalami peregangan karena berhentinya pertumbuhan uterus diatur oleh

progesteron. Diduga, penurunan kadar progesteron akan meningkatkan perlekatan miosit ke

matriks intraseluler dengan bantuan integrin dan proses ini memicu aktivasi protein kinase

terkait mitogen sehingga meningkatkan kontraktilitas.

Ketika semakin mendekati kehamilan aterm, terdapat peningkatan konsentrasi CRH

plasenta. Terdapat peningkatan yang besar dari jumlah kortikotropin yang disintesis oleh

hipofisis janin dan peningkatan steroidogenesis pada kelenjar adrenal janin. DHEA yang

diproduksi dalam jumlah banyak oleh janin akan segera dimetabolisme oleh plasenta dan

diubah menjadi estrogen. Baru-baru ini diketahui bahwa peningkatan produksi kortisol

dihasilkan oleh area spesifik pada kelenjar adrenal janin. Peningkatan kadar kortisol pada janin

akan memicu pematangan dari sejumlah jaringan di tubuh janin terutama pada jaringan paru.

Jaringan paru yang matang akan meningkatkan produksi protein surfaktan dan fosfolipid yang

sangat penting dalam fungsi paru. Protein surfaktan juga masuk ke cairan amnion dimana

surfaktan mempunyai zat yang dapat mengaktifkan makrofag. Pada tikus, protein surfaktan A

mengaktifkan makrofag yang ada di cairan amnion dan makrofag mempunyai peran yang

penting saat dimulainya proses persalinan. Pada manusia, protein surfaktan yang ada di cairan

amnion diduga dapat menstimulasi proses inflamasi yang terjadi pada membran janin di

dekatnya, serta menstimulasi serviks dan miometrium saat dimulainya proses persalinan.

Terdapat bukti bahwa proses inflamasi ini adalah salah satu elemen yang penting dalam

memulai proses persalinan. Selama periode akhir kehamilan, kadar CRH di cairan amnion juga

meningkat dimana cairan amnion mempunyai kontak langsung pada amnion yang berada di

dekatnya.

Aktivasi membran janin

Amnion selalu berkontak dengan cairan amnion. Hal tersebut memberikan akses tanpa

batas bagi cairan amnion untuk berkontak dengan amnion (gambar 2). Produksi protein

surfaktan, fosfolipid, dan sitokin inflamasi meningkat saat terdapat peningkatan produksi dari

siklooksigenase (COX-2) dan prostaglandin E2 dari amnion. Juga telah diketahui bahwa

terdapat peningkatan kadar kortisol dan CRH di cairan amnion yang akan menstimulasi


produksi siklooksigenase. Aksi yang tidak diperlukan tersebut akan meningkatkan kadar

prostaglandin E2 dan mediator inflamasi lain di cairan amnion.

Korion berada di bawah amnion (gambar 2). Korion memproduksi enzin prostaglandin

dehidrogenase (PGDH) yang merupakan inaktivator poten dari prostaglandin. Pada periode

akhir kehamilan, aktivitas PGDH korionik menurun, sehingga memicu aksi pro inflamasi

prostaglandin E2 di desidua yang mendasari, serviks, dan miometrium. Prostaglandin

memperantarai pengeluaran metaloprotease yang melemahkan membran plasenta, sehingga

memudahkan pecahnya membran (ketuban). CRH juga menstimulasi sekresi enzim membran

matriks metalloprotease-9.

Perlunakan serviks

Komponen yang penting dari proses persalinan normal adalah perlunakan serviks.

Persalinan dikaitkan dengan pergerakan substansi inflamasi ke serviks dan pengeluaran enzim

metaloprotease yang dapat mendegradasi kolagen. Hal tersebutlah yang merubah struktur dari

serviks. Selama proses tersebut, perbatasan antar membran janin dan desidua luluh dan protein

adhesif serta fibronektin janin akan memasuki cairan vagina. Munculnya fibronektin janin di

cairan serviks menjadi salah satu prediktor klinis yang berguna untuk mengetahui adanya

persalinan yang iminen.

Penurunan kadar progesteron

Progesteron mempunyai peran yang penting pada perkembangan endometrium dengan

cara memudahkan implantasi hasil konsepsi dan selanjutnya menjaga relaksasi miometrium.

Pada kebanyakan mamalia, penurunan kadar progesteron yang beredar akan mempercepat

proses persalinan. Pada manusia, antagonis progesteron RU486 dapat menginisiasi persalinan

kapan pun saat kehamilan. Karakteristik kehamilan pada manusia adalah kadar progesteron

yang beredar tidak akan turun saat proses persalinan dimulai. Penelitian untuk mencari tahu

mekanisme yang dapat mencatat penurunan fungsional dari kadar progesteron telah dapat

menemukan beberapa bentuk dari reseptor progesteron. Variasi dari reseptor progesteron

tersebut muncul dari transkripsi gen reseptor progesteron tunggal pada beberapa lokus

alternatif. Reseptor progesteron B, yang merupakan hasil transkripsi tersering, memediasi

banyak aksi dari progesteron. Juga terdapat hasil transkripsi yang lebih pendek seperti reseptor


progesteron A dan C. Varian reseptor tersebut kurang memiliki domain aktivasi terminal-N dan

di beberapa pola, menjadi represor dominan bagi fungsi reseptor progesteron E. Ketika proses

persalinan dimulai, proporsi reseptor progesteron A, E, dan C berubah sehingga mampu

membuat mekanisme penurunan kadar progesteron. Sebagai tambahan, fungsi reseptor

progesteron memerlukan beberapa koaktivator spesifik termasuk cAMP response-element

binding protein, dan koaktivator reseptor steroid 2 dan 3. koaktivator-koaktivator ini jumlahnya

akan menurun saat dimulainya proses persalinan. Progesteron dapat dimetabolisme menjadi

beberapa substansi biologik berbeda. Sebagai contoh, saat proses persalinan, steroid poten

yang dapat menginduksi relaksasi yaitu 5β dihidroprogesteron kadarnya akan menurun saat

eskpresi dan aktivitas dari 5β reduktase steroid juga menurun. Faktor transkripsi inti κβ juga

sangat penting dalam memblok aksi dari progesteron pada tingkat reseptor.

Inflamasi dan timbulnya persalinan

Pada monyet rhesus dan baboon, persalinan aterm dapat memakan waktu beberapa hari.

Kontraksi uterus yang sinkron terjadi setiap malam dan menghilang saat siang hari dan hal

tersebut terjadi sampai terjadinya kelahiran bayi. Manusia juga mempunyai potensi untuk

masuk dan keluar dari fase kontraksi aktif. Hal tersebut mengimplikasikan terjadinya derajat

reversibilitas dari proses persalinan yang minimal terjadi pada stadium awal. Pada penelitian,

jaringan dari miometrium manusia yang dikeluarkan melalui seksio sesarea sebelum

dimulainya onset persalinan dan ditaruh dalam organ dibawah tekanan terbukti menampilkan

kontraksi sinkron yang reguler. Hal tersebut membuktikan bahwa organ kontraktil ada dan

mampu melakukan aktivitas sebelum dimulainya aktivasi fisiologis persalinan. Penelitian yang

mencoba membandingkan antara beberapa jaringan miometrium yang didapatkan dari seksio

sesarea pada wanita hamil yang sudah dalam proses persalinan dan dari jaringan miometrium

wanita hamil yang belum dalam proses persalinan menunjukkan bahwa dari kedua sampel

tersebut terdapat peningkatan secara konsisten dari jumlah gen yang mengkode mediator

inflamasi seperti interleukin 8 dan superoksida dismutase.

Terbukti sangat sulit untuk memahami progresivitas dari persalinan karena kurangnya

model percobaan yang baik tetapi melalui teknik model percobaan yang baik akan dapat

menambah pengetahuan kita akan proses persalinan (gambar 5). Grafik yang menggambarkan

pengaruh langsung dari beberapa variabel dan menunjukkan hipotesis dapat digunakan untuk


menentukan kompatibilitas dari beberapa jalur khusus penyebab dengan data beberapa

kelompok sampel yang disusun secara detil dan lengkap. Dengan pendekatan tersebut, terbukti

bahwa peningkatan faktor inflamasi seperti COX-2 dan Interleukin-8 adalah proses awal dari

persalinan aktif. Hal tersebut meningkatkan perubahan sebelum waktunya dari reseptor

progesteron sehingga dapat menyebabkan terjadinya perubahan dari reseptor estrogen dan

sebagai konsekuensinya maka koneksin 43 dan reseptor oksitosin akan terekspresikan (gambar

5).

Pemahaman yang lebih baik dari jalur mekanisme persalinan normal harus dapat

menyediakan data dasar yang dapat mengidentifikasi poin sepanjang jalur mekanisme

persalinan yang mengungkapkan proses patologis yang dapat mempresipitasi atau

mempercepat persalinan preterm. Efek stress dapat dimediasi oleh meningkatnya kadar kortisol

baik di tubuh ibu maupun di tubuh janin dan sebagai konsekuensinya akan meningkatkan

ekspresi dari CRH plasenta. Infeksi dapat mengaktifkan inflamasi dan menstimulasi sintesis

prostaglandin di membran janin. Solusio mempengaruhi secara langsung miometrium melalui

pelepasan trombin yang merupakan stimulator poten dari kontraksi miometrium. Pada kasus

kehamilan multipel dan polihidramnion, meningkatnya regangan uterus akan meningkatkan

kontraktilitas miometrium (gambar 4).

Mekanisme untuk memahami proses persalinan pada manusia memang sangat rumit

dan menantang. Tujuannya adalah untuk memprediksi kehamilan mana yang berisiko untuk

terjadinya persalinan preterm dan untuk mengintervensinya dengan pendekatan yang tepat.

Keuntungannya sangat sunstansial jika kita dapat menurunkan insidensi palsi serebral dan

kerusakan kognitif yang disebabkan oleh persalinan preterm.

Gambar 5. sistem endokrin maternal dan fetal yang terlibat dalam peningkatan produksi

dari CRH plasenta

Peningkatan produksi dari CRH plasenta akan memicu peningkatan produksi kortikotropin dan

kortisol baik di tubuh ibu maupun tubuh janin. Meningkatnya kortisol juga akan semakin

menstimulasi produksi dari CRH plasenta. Hal ini merupakan lingkaran umpan balik positif

dan konsekuensinya terjadi peningkatan eksponensial dari sintesis CRH. Meningkatnya

kortisol janin akan menstimulasi pematangan paru, meningkatnya jumlah surfaktan paru, dan

produksi fosfolipid. Kortisol dan protein surfaktan akan mengaktifkan jalur inflamasi di


amnion sehingga mengakibatkan perlunakan serviks dan aktivasi miometrium. Aktivasi

miometrium melibatkan penurunan kadar progesteron dan peningkatan produksi dari COX-2

yang akan mensintesis prostaglandin dan memicu kontraksi. Pertumbuhan janin dan

peregangan miometrium uterus sebagai konsekuensinya ditambah penurunan kadar

progesteron akan semakin memicu kontraktilitas uterus.


terjemahan parturition

Documents