terapia blanco en cancer
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TERAPIA BIOLOGICA EN CANCER ONCOLOGIA CATEDRÁTICO: DR. JOSÉ MANUEL MATÍAS SALVADORALUMNO: DÍAZ MARTÍNEZ BENHUR JAPHED
DISEÑO
Innovaciones farmacologicas
OBJETIVO Bloqueo de:-Mutaciones-Receptores-Factores de crecimiento -Reparación-Angiogénesis
HERRAMIENTAS
Anticuerpos monoclonalesMoléculas pequeñas
Anticuerpos monoclonales
Antagonizan receptores de
superficie Específicos
Semivida plasmática prolongada
Administración intermitente
Célula cancerosa
Antígeno tumoral
Receptor de factor
de crecimiento
Moléculas de señalización intracelular
m-RNA
Inmunoterapias
Inhibidor de
metaloproteinasas
Terapias dirigidas a ligandos
Terapias con
anticuerpos
Inhibidores de tirosìn cinasa
Agonista «apoptosis»
Inhibidor de angiogénesis
Antisentido
BLANCOS MOLECULARES
Wu et al. J. Cancer Mol. 2(2): 57-66, 2006
TERAPIAS BLANCO
INHIBIDORES DE TIROSÍN CINASA
INHIBIDORES DE LOS RECEPTORES DE FACTOR DE CRECIMIENTO
EPIDÉRMICO
IINHIBIDORES DE HER2/NEU
INHIBIDORES DE ANGIOGÉNESIS
INHIBIDORES DEL PROTEOSOMA
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA
INHIBIDORES DE LA PROTEINA TIROSINA CINASA
PROTEINAS
CINASAS
Regulan crecimiento
y adaptación celulares
Trascripción génica
Síntesis del ADN
PROTEINAS CINASAS
Cinasas que fosforilan residuos
de serina y treonina
Cinasas que fosforilan solo residuos de
tirosina
Cinasas con actividad en los 3
residuos
BLANCOS FARMACOLOGICOS
INHIBIDORES DE LA
CINASA BCR-ABL
IMATINIB
DESATINIBNILITINIB
ASPECTOS QUIMICOS
IMATINIB
• Compuesto principal un 2-fenil amino pirimidina • Adición de un grupo 3 piridico en la posición 37 incrementa su potencia • Introducción de N-metil piperazina (cadena lateral mejoro hidrosolubilidad
DASATINIB
• Inhibidor de 2ª generación • Desarrollo serie de Z-aminopirdil • Inhibe la cinasa de Src une las configuraciones abiertas y cerradas de BCR-ABL
NILOTINIB
• Mayor potencia • Estructura favorece la formación de puentes de hidrogeno (Glu 286 y Asp 381)
FARMACOCINETICA IMATINIB
GLIVEC
• Administración oral, abs ( 2-4 hrs) • Semivida de eliminación 18-40 h • Principal metabolito activo N-desmetil• CYP3A4
INDICACIONES
• LMC:• Crónica: 400 mg/dia, en niños > 3 años 340 mg/m2/dia • Acelerada: 600mg/dia, en niños > 3 años 340 mg/m2/dia • Crisis blastica: 600mg/dia, se puede ir incrementando
• LLA: 600 mg/dia• SHE: 100 mg/dia • TEGI: 400 mg/dia • DFSP: 800 mg/dia • REACCIONES ADVERSAS : Neutropenia, trombocitopenia, anemia , cefalea, nauceas, diarrea,
vomito, dermatitis, retención de liquido y edema
FARMACOCINETICA DASATINIB
SPRICEL
• Administracion oral • Semivida plasmática de 3-5 h• Posologia VO: tabs de 20, 50 y 70 mg• REACCIONES ADVERSAS:
INDICACIONES
• LMC• Fase crónica • Fase acelerada
FARMACOCINETICA NILOTINIB
TASIGNA
• Se absorbe 30% después de su administración • Semivida 17 h • Metabolizado por CYP3A4• Posología: capsulas de 200 y 150 mg
INDICACIONES
• LMC recién diagnosticadas • LMC resistentes
INHIBIDOR DE LOS RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIEMIENTO EPIDERMICO
EGFR
Pertenece la familia de ErbB
Esencial para el crecimiento y diferenciación de las células
epiteliales
Identificación de fosfotirocinasas por otras
proteínas (MAPK, PI3K, AKT y STAT)
Excesiva expresión en canceres epiteliales
INHIBIDORES DE EGFR
INHIBIDORES QUE SE UNEN AL DOMINIO DE
CINASAS
GEFITINIB
ERLOTINIB
ANTICUEROS MONOCLONALES QUE SE UNEN AL DOMINIO
EXTRACELULAR
CETUXIMAB
PANITUMUMAB
GEFITINIB
IRESSA
• Bloqueo competitivo de la unión de ATP • Administracion VO• Semivida 41 h• Metabolismo hepático por CYP
INDICACIONES- REACCIONES ADVERSAS
• INDICACIONES:• Tratamiento de cáncer pulmonar de células pequeñas • REACCIONES ADVERSAS: diarrea y exantema
pústula/papular, nauseas vomito, anorexia, fatiga
ERLOTINIB
TARCEVA
• Es una quinazolinamina inhibidora de la HER1/EGFR tirosina cinasa• Administra VO• Semivida 3 h
INDICACIONES
• 2ª Línea de CPCNP: 150 mg al día • Carcinoma pancreático localmente avanzado
EFECTOS ADVERSOS
• Diarrea, exantema, anorexia, fatiga• Neumopatias intesrticiales 0.5-2.5%• Falla hepática • Stevens Johnson, perforación GI, ulceración corneal, reacción mano-pie
CETUXIMAB
ERBITUX
• Inmunoglobulina G1 unión a dominio extracelular• Administración IV concentraciones de equilibrio 3ª sem• Solución inyectable de 150 mg/ml
INDICAOCNES
• Ca. Cabeza y cuello • Ca. Metastasico de colon (único fármaco) • Dosis: carga de 400 mg/m2 vía IV semanal
EFECTOS ADVERSOS
• Exantema, prurito, cambios ungeales, cefalea y diarrea • Paro CP, neumopatia intersticial, hipomagnesemia • Reaccion anafilactoide relacionada con IgE
PANITUMUMAB
VERTIBIX
• Ac IgG2k• Union al dominio extracelular • Administracion IV c/2 sem• Concentraciones de equilibrio 3ª dosis • Eliminacion 7.5 días • Disponible en frasco-ámpula de 100 mg en 5 ml o 400 mg en 20ml
INDICACIONES • Ca. Colorrectal metastásico dosis de 6 mg/kg
EFECTOS ADVERSOS
• Exantema, toxicidad dermatologica• Fibrosis pulmonar y anomalías electrolíticas
INHIBIDORES DE HER 2/neu
Tirosina cinasa que activa señales de
incremento metastásico e inhibición de la
apoptosis
TRASTUZUMAB
HERCEPTIN
•Unión al dominio EC de HER 2/neu inhibiendo la heterodimerizacion del receptor•Primer Ac monoclonal aprobado para el tratamiento de tumores solidos•Administración IV •Semivida de 5.8 días •Dosis de ataque de 4mg/kg en bolsa de infusión con 20 ml de Na/Cl
INDICACION
•Ca de mama metastásico •Ca gástrico avanzado HER2/neu (+) combinado con capcetibina, 5-FU o compuesto de platino
EFECTOS ADVERSOS
•Fiebre, escalofríos, nausea, disnea, lesiones cutaneas•IC a dosis > de 10mg/kg
LAPATINIB
TYKERB
• Inhibe receptor de HER 2/neu• Actividad antitumoral en pacientes con resistencia a TRASTUZUMAB • Administracion VO y metabolismopor CYP3A4 • Semivida plasmática de 14 h
INDICACIONES
• Ca de mama resistente a TRASTUZUMAB
EFECTOS ADVERSOS
• Diarrea, dolor abdominal y exacerbación de RGE• Exanema acreiforme
INHIBIDORES DE LA ANGIOGENESIS
INHIBIDORES DE LA
ANGIOGENESIS
BEVACIZUMAB
SUNITINIB
SORAFENIB
TALIDOMIDA
BEVACIZUMAB
AVASTIN
•Ac dirigido contra VEGF-A •Retrasa la progresión de adenocarcinoma renal y en combinación con quimioterapia, eficaz en Ca pulmonar, colorrectal y mamario •Administración IV, presentación en caja con un frasco-ámpula con 400 mg para 16ml •Semivida de 4 sem
INDICACIONES
•Adenocarcinomas renales de células claras •Glioblastoma multiforme recurrente•Combinación con antineoplásicos•+ carboplatino y paclitex•+ folfox• restablece sordera progresiva por neurofibromatosis tipo 2
EFECTOS ADVERSOS
•Principales: lesión vascular y hemorragia •Contraindicado en pacientes con : hemoptisis, metástasis cerebrales o diátesis hemorrágica •Hipertensión, proteinuria, requiere tratamiento antihipertensivo prolongado •Tromboembolismo arterial•Perforación GI en pacientes con Ca de ovario
SUNITINIB
SUTENT
• Inhibición competitiva de la unión de ATP al dominio de tirosina cinasa en el receptor 2 de VEGF• Administración oral y metabolismo por CYP3A4 • Metabolito activo: SU12662 Semivida de 80-110 h• Disponible en capsulas de 12.5, 25 o 50 mg • Se administran 50mg todos los días por 4 semanas, seguidos por 2 semanas de descanso
INDICACIONES
• Adenocarcinoma renal avanzado • GIET cuando han desarrollado resistencia a imatinib
EFECTOS ADVERSOS
• Hemorragia, hipertensión, proteinuria, • Fatiga 50-70%• Hipotiroidismo 40-60%• Mielosupresion, diarrea
SORAFENIB
NEXAVAR
• Dirigido a múltiples proteínas de tirosin cinasa (VEGF 1,2,3) Inhibe sus acciones catalíticas • Administración VO, metabolizado por CYP3A4 • Semivida de: 20-27 h • Disponible en comprimidos de 200 mg • Los tratamientos inician con 200 mg /dia y aumenta según la tolerancia
INDICACIONES
• Carcinoma hepatocelular• Adenocarcinoma renal metastásico
EFECTOS ADVERSOS
• Hemorragia, hipertensión, fatiga, nauseas, diarrea, anorexia, mielosupresión
MECANISMO DE ACCION
TALIDOMIDA
Efectos Antiproliferativos, proapoptoticos ,
inhibición de NF-kβ y de A1BFL-1
Inhibición indirecta, supresión de las
interacciones celulares con moléculas de
adhesión
Inhibición de IL-6 y TNFα
Inmunomodulacion: aumento de citotoxicidad
mediada por NK y LT
TALIDOMIDA
• Se administra en dosis de 200-1200 mg/día • Sus metabolitos se excretan por la orina
INDICACIONES • MM dosis por lo común se incrementa en 200 mg cada
EFECTOS ADVERSOS
• Sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial
LENALIDOMIDA
• Se administra VO con dosis de 25 mg/día en ciclos de 21-28 días • 70% del fármaco se excreta por vía renal • Depuración de Cr 30-50 ml/hr dosis de 10 mg/día • <30 ml/hr dosis de 10 mg cada 2 día
INDICACIONES • MM dosis por lo común se incrementa en 200 mg cada
EFECTOS ADVERSOS
• Sedación, fatiga, estreñimiento, neuropatía sensorial
INHIBICION DEL PROTEOSOMA
BORTEZOMIB
• Se administra IV 1.3 mg/m2 los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo de 21días con reposo de 10 días
• Se metaboliza por CYP3A4
INDICACIONES
• Tx inicial de MM y como tx MM después de recaídas con otros fármacos• Linfoma de células del manto en recaída o resistente al tx.
EFECTOS ADVERSOS
• Trombocitopenia, fatiga, neuropatía periférica, anemia, vomito, diarrea.
MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLOGICA
Ejercen su efecto de manera directa e indirecta:
DIRECTA
Al unirse a receptores en las células tumorales
y suministrar toxinas o
radionúclidos
INDIRECTA
Aumentando la respuesta
inmunitaria a las células
neoplásicas
Anticuerpos monoclonales
Ha sido posible producir especies uicas de Ac. Murinos que reconocen un antígeno especifico
Los Ac. Murinos tienen semivida corta en seres humanos Los aprobados por la FDA son para canceres linfoides y de
tumores solidos