teofilin fix

5/26/2018 Teofilin Fix

1/43

TEOFILIN

Widya Norma 260112130082Ratu Nida F. 260112130083

Irfan Hendayana 260112130084

Nicky Niken L. 260112130085


2/43

Struktur kimia


3/43

Indikasi farmakologi

Penyakit sumbatan saluran pernafasan seperti asmabronkhial, radang disertai penyumbatan pada cabang-

cabang tenggorok kronis, emfisema paru (pelebaran danpecahnya gelembung-gelembung paru secara abnormal).

Kelainan sekitar pusat pernafasan.

Kor pulmonale (penyakit jantung karena peningkatantekanan darah dalam pembuluh-pembuluh nadi paru).


4/43

Rentang terapetik

Penggunaan teofilin haruslah berhati-hati karena Teofilin merupakansuatu bronkodilator yang memiliki indeks terapi yang sempit

Pengaturan rancangan dosis pada obat dengan indeks terapi sempitadalah tercapainya konsentrasi obat pada plasma dalam rentang yang

aman

Dosis terapi dapat dicapai pada kadar 10-20 g/ml, namun efeksampingnya juga sudah muncul pada kadar tersebut dan lebih berat lagipada kadar di atas 20 g/ml.


5/43

Toxic level

Toxic level untuk Teofilin di dalam darahadalah >20 g/ml.

Toksisitas yang terjadi pada teofilin meliputimuntah dan gangguan saraf pusat. Dalam

keadaan tertentu kejang,takikardia,takiaritmiadan hipotensi juga bisa muncul .


6/43

REACTION (ADR)

Pada levellebih dari20 mcg/ml

Mual, muntah, diare, sakit kepala, insomnia, iritabilitas.

Pada levelyang lebih

dari 35mcg/ml

Hiperglisemia, hipotensi, aritmia jantung, takikardia (lebihbesar dari 10 mcg/mL pada bayi prematur), seizure,kerusakan otak dan kematian.

Kardiovaskular

Palpitasi, takikardia, hipotensi, kegagalan sirkulasi, aritmiaventrikular.

SusunanSaraf Pusat

Iritabilitas, tidak bisa instirahat, sakit kepala, insomnia,kedutan dan kejang


7/43

Saluran

Pencernaan

Mual, muntah, sakit epigastrik, hematemesis, diare. Dosis terapetikteofilin dapat menginduksi refluks esofageal selama tidur atau berbaring,meningkatkan potensi terjadinya aspirasi yang dapat memperparahbronkospasmus.

Ginjal

Proteinuria, potensiasi diuresis.

Respiratori

Takhipnea, henti nafas.

Lain lain

Demam, wajah kemerah-merahan, hiperglikemia, sindromketidaksesuaian dengan hormon antiduretik, ruam, kerontokan padarambut. Etildiamin pada aminofilin dapat menyebabkan reaksi sensitivitastermasuk dermatitis eksfoliatif dan urtikaria.


8/43

Menurut (Mulla,2003)

Klirens (l h1) = 0.023bodyweight (kg) + 0.000057age (days)

Volume Distribusi (l) = 0.57bodyweight (kg)

Metode yang digunakan cross-validate untuk mengevaluasi validasi danpredictive akurasinya


9/43

Menurut (Aymanns, 2010)

Rumus yang digunakan :

Penentuan T1/2

Penentuan Cl

Penentuan Vd

Parameter AUC


10/43

PROFIL

FARMAKOKINETIK

ABSORPSI

Teofilin diabsorpsidengan baik setelah

diberikan secaraoral dalam bentuk

cairan yangdiminum dan tablet

polos yang tidakdisalut gula.

Bentuk dosis yangdilepas perlahan-

lahan akandiabsorpsi dengan

lambat.

Makanan danantasida dapat

menurunkan tingkatabsorpsi, tetapi

bukan jumlahnya,sedangkan cairan

dalam jumlah besardan makanan

berprotein tinggidapat

meningkatkanabsorpsi.

Pemberian singledose immediatereleaseteofilin 5

mg/kg pada orangdewasa,

konsentrasi serumrata-rata puncak

sekitar 10 mcg/mL(kisaran 5-15 mcg /

mL) tercapai 1-2jam


11/43

DISTRIBUSI

Setelah teofilinmemasuki

sirkulasi sistemik,sekitar 40%terikat pada

protein plasma

Teofilin yangtidak terikat

terdistribusikanoleh cairan tubuh

Volume distribusiteofilin adalah

sekitar 0,45 L / kg(kisaran 0,3-0,7 L/ kg) berdasarkan

berat badanideal.

Peningkatan

volume distribusiteofilin, terutamadisebabkan olehpenurunan ikatanprotein plasma,terjadi pada bayiprematur, pasiendengan sirosishati, orang tua

dan wanita hamilselama trimester

ketiga.

Umumnya,konsentrasi

terikat teofilinharus dijaga

dalam kisaran 6-

12 mcg/mL.


12/43

METABOLISME

Obat-obat teofilindimetabolisasioleh enzim hatidan 90% dari

obat inidikeluarkan

melalui ginjal.

Merokok dapatmeningkatkan

metabolisasiteofilin, sehingga

mengurangiwaktu paruhnya.

Waktu paruhakan menjadilebih pendekpada perokok

dan anak-anak.

Pada perokokatau orang tua,bayi prematur,

dan pasiendengan penyakit

hati, rata-ratawaktu paruh

teofilin adalah 7sampai 9 jam,dan dosis yang

diperlukanmungkin

berkurang.

Pada perokokdan anak-anak,waktu paruhnyaadalah 4 sampai5 jam dan dosisyang diperlukanbisa meningkat.


13/43

BIOTRANSFORMASI

Biotransformasiterjadi melaluidemethylation

menjadi 1 -methylxanthine

dan 3-methylxanthine

dan hidroksilasimenjadi asam

1,3-dimethyluric.

Demethylationuntuk 1-metil-xanthine

tampaknyadikatalisasi baikoleh sitokrom P-

450 1A2 atausitokrom terkaiterat.

Teofilindemethylation

menjadi 3-methylxanthinedikatalisis olehsitokrom P-4501A2, sementarasitokrom P-450dan P-2E1 450

3A3mengkatalisis

hidroksilasimenjadi asam

1,3-dimethyluric.

Pada neonatus,jalur N-demethylation

tidak terjadisedangkan fungsi

dari jalur

hidroksilasiadalah tidaknyata


14/43

EKSKRESI

Pada neonatus,sekitar 50% daridosis teofilindiekskresikan

dalam bentuk tidak

dirubah dalamurin.

Pada tiga bulan

pertamakehidupan, sekitar10% dari dosis

teofilindiekskresikan

dalam bentuk tidakdirubah dalamurin.

Sisanyadiekskresikan

dalam urinterutama sebagaiasam 1,3-

dimethyluric (35-40%), asam 1-

methyluric(20-25%) dan 3-methylxanthine(15-

20%).


15/43


16/43


17/43

-

chromatographic determination of caffeine & theophylline for routine drug

monitoring in human plasma

Elisabeth Schreiber-Deturmeny, Bernard Bruguerolle

Reagen: Kafein anhidrat, teofilin (Sigma, USA), asetonitril, asam asetat (Carlo Erba, Italia),tetrahidrofuran (Prochem, Jerman) dan asam perklorat analitis (Prolabo, Prancis). Air dimurnikan

dengan menggunakan sistem Labo Milli-Q (Millipore, Saint-Quentin, Prancis).

Instrumen :Alat kromatografi cair (Shimadzu), AV UV detector, Sistem pemanas(Croco Cil).

Prosedur: Larutan standar kafein dan teofilin disiapkan dalam air destilasi, lalu dilakukanpengenceran untuk mendapatkan konsentrasi 200 , 500 , 1000 dan 1500 g m1-1. Standarinternal diperoleh dengan melarutkan 20 mg teofilin dalam 100 ml air suling, kemudiandiencerkan sampai 20 g m1-1. Sampel darah dikumpulkan di tabung kaca yang telah diberiheparin dan disentrifugasi selama 5 menit pada 2000 g. 50 l larutan internal standarditambahkan ke 50 l plasma darah. Sampel di vortex selama 10 detik, kemudian 20 l asamperklorat 20 % ditambahkan dan sampel di vortex selama 10 detik dan disentrifugasi pada2000 g selama 5 menit. Supernatan kemudian langsung ditaruh pada kolom HPLC.


18/43

Hasil: Kedua obat memiliki koefisien korelasi 1,00. Kurvaregresi untuk kafein dan teofilin adalah y = 0.062x - 0,002

dan y = 0.089x + 0.006. Sepuluh sampel dianalisis untukkafien dan teofilin,pada hari yang sama selama 1 bulanyang tertera dalam table dibawah ini.

Teknik pemantauan obat teofilin dan kafein ini sangat cepat,mudah dilaksanakan, tidak terlalu mahal, sederhana, spesifik,akurat dan dapat diandalkan. Teknik ini sangat cocok untukpemantauan obat sehari-hari, terutama dalam anak prematurdi mana volume plasma sampel biasanya sangat kecil.


19/43

PENYESUAIAN

DOSIS

Dosis yang diberikan tergantungindividu. Penyesuaian dosis

berdasarkan respon klinik danperkembangan pada fungsi paru-

paru.

Monitor level serum untuk levelterapi dari 10-20 mcg/mL.

Dosis yang direkomendasikan untuk pasien

yang belum menggunakan teofilin


20/43

PENYESUAIAN DOSISPasien Dosis Oral

AwalDosis

PemeliharaanAnak 1-9 tahun 5 mg/kg 4 mg/kg setiap 6

jam

Anak 9-16 tahun dan dewasa

perokok

5 mg/kg 3 mg/kg setiap 6

jam

Dewasa bukan perokok 5 mg/kg 3 mg/kg setiap 8

jam

Orang lanjut usia dan pasiendengan gangguan paru-paru

5 mg/kg 2 mg/kg setiap 8jam

Pasien gagal jantung

kongestive

5 mg/kg 1-2 mg/kg setiap

12 jam

Anak usia 6 15 tahun dan dewasa usia 16 60 tahun


21/43

Anak usia 6-15 tahun dan dewasa usia 16-60 tahun

dengan faktor resiko clearance impairment


22/43

,

memungkinkan dilakukan monitoring konsetrasi serum kreatinin

Pada anak-anak 6-15 tahun, dosis teofilintidak boleh melebihi 16mg/kg /hari dengan

dosis maksimum 400 mg/hari.

Pada remaja 16 tahun dan orang dewasa,termasuk orang tua, dosis teofilin tidak boleh

melebihi 400mg/hari.

Pemberian dosis yang melebihi ketentuandosis tersebut dapat meningkatkan resikoterjadinya toksisitas penggunaan teofilin.


23/43

Table Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration


24/43

C

ontoh

Kasu

s1

Waktu paruh (t1/2) teofilinpadao rang dewasa adalah

8,3 jam dan pada bayiadalah 24 jam. Apabiladosis yang diberikan pada

orang dewasa adalah 13mg/kg/hari yang dibagikedalam 4x pemakaian.

Berapakah dosis untukbayi dengan berat badan 5kg ?


25/43

Jawaba

n


26/43

C

ontJawaban


27/43

C

ontoh

Kasu

s2


28/43

C

ontoh

Kasu

s3

Case 3

Perhitungan maintenance

dose teofilin pada kondisipasien dengan gagal jantung,

OPD, habituasi merokok.

R.J. (80kg non-obese weight) has severeobstructive pulmonary disease, CHF

(congestive heart failure), and smokes more

and 1 pack/day.

Calculate a maintenance dose ofaminophylline plasma concentration at

15mg/L


29/43

Jawaba

n

The volume of distribution of theopylline is 0,04

L/kg. If none of the factors known to alter

theophylline clearance were present, R.J.s

expected theophylline clearance would be3.2L/hr (0.04 L/kg/hr x 80kg).

However, smoking, severe obstructive

pulmonary disease, CHF ; alters theophylline

clearance by a CF (clearance factor) of 1.6,0.8,

and 0.4, respectively. So we multiply themtogether to know the value that will alter the

clearance of theophylline :

(1.6) x (0.4) x (0.8) = 0.152

So the average theophylline clearance valueshould be multiplied by this factor of 0.152 to

estimate the theophylline clearance.

(3.2 L/hr) (0.152) = 1.64 L/hr


30/43

C

ontJawaban

This clearance could then be used in the equation

below to calculate the maintenance dose of

approx. 30mg/hr of aminophylline:

M.D = (Cl) x (Cpss ave) (T)

--------------------------------

(S) (F)

= (1.64L/hr) x(15mg/L) x (1hr)

---------------------------------------------(0.80)(1)

=24.6mg

-------------

0.8

= 30.75 mg or approx. 30mg

So, the maintenance dose of theophylline in

patients with obstructive pulmonary disease, CHF

(congestive heart failure), and moderate smoking

habits condition is


31/43

C

ontoh

Kasu

s4

Case 4: Perhitungan dosis teofilin pada

pasien dengan gangguan fungsi hati.

Sumber Article Jurnal :

Sumber Article J


32/43


33/43

C

ontkasus4

M.K., a 58 years-years-old,60 Kg female, was

admitted to the hospital in status athmaticus.

She has liver dysfunction (LD).

Calculate theopylline dose for MK

To avoid hepatotoxicity, the dose of theophylline

should be adjusted. Desired steady state serum

concentrationof theophylline for patients with liver

dysfunction is 12mg/L

Dose adjustment:


34/43


35/43

Ja

waba

n

Interval of theopylline administration IV 1 hr

Total clearence 0,018 L/kg/hr (mean body clearance in

patients with LD)

Desired steady state serum concentrationof theophylline

for patients with liver dysfunction 12mg/L.

Maintenance Dose Theoplline in Patients with LD= 1 hr x 0,018 L/kg/hr x 12mg/L

= 0,2 mg/kg

= 16 mg


36/43

Daftar Pustaka Donna, M. 2002. Phar 653 Clinical Pharmacotherapeutics III. Availableonline at.

http://www.uic.edu/pharmacy/courses/phar653s02/week13a.htm

Goodman & Gilman, Manual of Pharmacology and Therapeutics, USA:TheMcGraw-Hill Companies. 20083.

Shargel Leon, Yu ; A pplied biopharmaceutics & pharmacokinetics;

USA:The McGraw-Hill Companies; 2008

Wisit et.al . 2006. Theophyline overdose in premature neonate.Available online at :

http://www.sirirajmedj.com/content.php?content_id=2062

Pharmacokinetics of Theopylline in Hepatic Disease:

http://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdf
http://www.uic.edu/pharmacy/courses/phar653s02/week13a.htmhttp://www.sirirajmedj.com/content.php?content_id=2062http://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://journal.publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/21006/616.pdfhttp://www.sirirajmedj.com/content.php?content_id=2062http://www.uic.edu/pharmacy/courses/phar653s02/week13a.htm


37/43

Terimakasih.

.

a as


38/43

a asMetode

Analisis

A simple and rapid

HPLC/UV method for thesimultaneous

quantification of

theophylline and

etofylline in human

plasma

Ramakrishna V.S. Nirogi ,Vishwottam N.

Kandikere, Manoj

Shukla, Koteshwara

Mudigonda, Devender R.

Ajjala*

Reagen: Teofilin, etofilin, hidroklorotiazid(internalstandar), ammonium asetat, metanol, asetonitril,

asam trikloro asetat, dan asam asetat.

Instrumen: analisis menggunakan HPLC (LC2010C, Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) yangdilengkapi dengan pompa kuaterner, degasser,autosampler, oven kolom, detektor UV dan sistem

data. Dideteksi pada panjang gelombang 272 nm.

Prosedur: Sampel plasma (0,5 mL) dipipet ke tabungmikro-centrifuge, lalu ditambahkan 25 L larutanhidroklorotiazid (I.S) lalu disentrifus selama 10 detik.Kemudian 50 L asam asetat trichloro (35%)

ditambahkan setetes demi setetes ke sampel secarahati-hati selagi di vortex selama 1 menit. Sampeltersebut disentrifugasi menggunakan mikro-centrifugepada 8000 rpm selama 5 menit pada 25C. Kemudiansupernatannya dipindahkan ke vial dan 100 L Alikuotdimasukan ke dalam sistem kromatografi.


39/43

Sampel: Sampel uji teofilin dan etofylline melalui kontrol kualitas dan diukursesuai obat standar dengan pada konsentrasi 100 ng / mL ( LLOQ ) , 300 ng / mL( rendah) , 4000 ng / mL ( menengah ) dan 8000 ng / mL ( tinggi ).

Selektivitas: Lima sampel plasma manusia yang dipilih secara acak di presipitasiprotein dan dikromatografi untuk menentukan sejauh mana komponen plasmaendogen dapat menyebabkan gangguan pada analit atau standar internal.Hasilnya dibandingkan dengan LLOQ untuk teofilin dan etofylline .

Recovery: Pemulihan teofilin dan etofylline dievaluasi dengan membandingkanrata-rata luas puncak pada konsentrasi rendah, sedang dan tinggi dengan rata-rata luas puncak baku standar. Begitu pula dengan pemulihanhydrochlorothiazide(IS) dilakukan dengan cara yang sama.

Akurasi dan presisi: Evaluasi akurasi dan presisi dilakukan dengan analisisberulang teofilin dan etofylline di plasma manusia. Kurva kalibrasi ditambah lima

ulangan masing-masing sampel LLOQ , rendah, menengah dan tinggi.

Stabilitas: Stabilitas jangka pendek diperiksa dengan menganalisa ulang darisampel kontrol plasma rendah dan tinggi pada suhu kamar selama 24 jam.Stabilitas teofilin dan etofylline dalam plasma manusia diuji setelah di simpandalam freezer (< -50 C ) selama 30 hari.


40/43

Hasil:

Luas rasio puncak teofilin dan etofylline dibandingkan dengan Internal Standar di plasma darahterbukti linier terhadap konsentrasi analit pada rentang 100-10,000 ng/mL. Model kalibrasi ini

dipilih berdasarkan pada analisis data secara regresi linear. Persamaan regresi linier rata-ratakurva kalibrasi untuk teofilin adalah y = 0,0004 ( 0,00 ) x + 0,0129 ( 0.0080 ), dimana y adalah

rasio luas puncak analit terhadap internal standar dan x adalah konsentrasi analit.

Pemulihan/recovery ekstraksi teofilin pada konsentrasi sampel rendah, menengah dan tinggiadalah 86,3 1,9 , 95,5 1,1 dan 93,9 0,8 %. Hal ini menunjukkan bahwa pemulihan ekstraksi

teofilin tergantung terhadap konsentrasi.

Hasil yang ditunjukkan pada Tabel 2 menunjukkan bahwa metode penelitian dapatdigunakan untuk analisis replikasi teofilin dalam plasma. Nilai akurasi untuk antarabatch teofilin pada LLOQ, konsentrasi rendah, menengah dan tinggi dalam plasma

darah masih berada dalam batas yang diterima ( < 15 % , n = 3 ).


41/43

serum by UV spectrophotometry and

partial least-squares (PLS-1) calibration

Hector C. Goicoecheaa,b, Alejandro C. Olivierib,*, Arsenio

MunAoz de la PenAac

Reagen: Teofilin, kafein,asam trikloroasetat.

Instrumen: Spektrofotometer(Beckman DU-640)

Prosedur: Beberapa validasisampel tertera pada table

berikut


42/43

Teknik: larutan teofilin ditambahkan pada 1 mL serumdarah dan sampel dihomogenkan, lalu setelah 15

menit ditambahkan 1 mL asam trikloroasetat 24%.Setelah di sentrifus selama 15menit pada 3000 rpm,diambil 1 mL supernatannya dan ditambah 2M NaOHyang selanjutnya di ukur absorbansinya denganspektrofotometer pada panjang gelombang 265-302nm.

Hasil: Indikator statistik untuk prediksi set validasisampel, presisi dan akurasi menunjukan hasil yang

cukup baik. Studi menunjukkan tidak ada efek yangsignifikan dari trigliserida, bilirubin dan hemoglobin,hanya kafein yang ditemukan mengganggu.

,


43/43

Pengukuran Vd dan Klirens dilakukan dengan rumus Chiou pada kondisi

non steady state

teofilin fix

Documents

gelembung paru secara

kor pulmonale penyakit

memiliki indeks terapi

rentang yangamandosis

2003klirens l h1