temel İmm ünoloji ve kavramlar - kmtd.org.tr · Özellikler td antijenler ti antijenler kimyasal...
TRANSCRIPT
17.12.2011
Temel Temel İİmmmmüünoloji ve noloji ve KavramlarKavramlar
H. Barbaros Oral
Uludağ Üniversitesi Tıp FakültesiTıbbi Mikrobiyoloji A.D.
İmmünoloji B.D.
Enfeksiyonlara (konağa yabancı yapılara) karşı direnci sağlayan hücrelerin,dokuların ve moleküllerin oluşturduğu bütüne immün sistem;
Bu hücrelerin ve moleküllerinoluşturdukları koordineli reaksiyonlaraimmün yanıt denir.
İmmün yanıt
Bir reaksiyon;
� Mikropların polisakkarit ve protein gibi komponentlerine ve yabancı olarak tanınan küçük kimyasallara karşı
� Temel fonksiyonu,� Patojenlere karşı savunma� Enfeksiyöz olmayan yabancı maddeler de
� Bazı durumlarda, doku hasarı ve hastalığa neden olabilir
makrofajlar, nötrofiller,
NK hücreleri
Kompleman,Sitokinler
T ve B lenfositler
Antikorlar
İmmün Sistemin Komponentleriİmmün Sistemin Komponentleri
Humoral Hücresel
Doğal
Humoral Hücresel
Edinsel
Doğal Bağışıklık
� Hücresel ve biyokimyasal savunma mekanizmalarından meydana gelir
� Sadece mikroplara (ve hasarlanmış dokulara) yanıt verir
� Temel bileşenleri� Fiziksel ve kimyasal bariyer (epitel ve yüzeyinde
antimikrobiyal madde üretimi)
� Fagositik hücreler (nötrofil, makrofaj) ve NK� Komplemanı da içeren kan proteinleri, enflamasyonun
diğer mediyatörleri� Sitokinler
Edinsel İmmünite: Ana Özellikleri
� Özgüllük ve çeşitlilik
� İmmün yanıt protein, polisakkarit veya makromoleküller gibi kompleks yapıların farklıbölümlerine (epitop), farklı antijenlere özgüldür
� Lenfosit repertuvarı� 107 - 109 antijenik determinant → Çeşitlilik (diversity)
� Antijenik reseptör yapısındaki farklılıklar repertuvarın genişliğine katkı yapar
Mikroorganizmaların Tanınması
Nonklonal Klonal
Self-nonself ayırım iyi Self-nonself ayırım ?
� Lenfositlerin Ag reseptörlerine Ag’in bağlanması (1. sinyal) tüm Edinsel immün yanıtların başlatılması için gerekir.
� Ayrıca, mikroplar veya mikroplara karşıoluşan doğal immün yanıtlar tarafından sağlanan diğer sinyaller (2. sinyal) primer immün yanıtlarda lenfositlerin aktivasyonu için gereklidir
� Bellek� Yabancı Ag ile ilk karşılaşma → yanıtı geliştirir� İkinci karşılaşma → daha hızlı ve güçlü yanıt
• Klonal genişlemeAg için özgül reseptör taşıyan lenfositlerin sayısıartar
•Spesiyalizasyon (uzmanlaşma)İmmün sistem farklı mikroplara ve antijenlere farklı ve özgün şekillerde yanıt oluşturur.
•Kontraksiyon ve homeostazisNormal immün sistem Ag uyarısından belli bir zaman sonra azalır ve bazal seviyeye iner →homeostazisLenfosit yaşam süresi ve aktivitesi için gereken Ag’ik uyarının ortadan kalkması → immün yanıt↓ →kontraksiyon
Edinsel İmmün Yanıtın Ana Özellikleri
� Kendine karşı reaksiyon göstermeme� İmmün sistem yabancı Ag’leri tanıyıp, yanıt
gösterip, ortadan kaldırırken, kendi öz Ag’lerine yanıt göstermez → tolarens
�Self-tolerans değişik mekanizmalarla korunur�Kendi bazı Ag’lerine spesifik reseptör
üreten lenfositlerin eliminasyonu�Diğer self Ag’lerin lenfositlerle
karşılaşmasına olanak hazırlar (self-reaktif lenfositlerin öldüğü yada fonksiyonel olarak inaktive olduğu sırada)
İmmün Yanıtların Fazları
ANTİJENLER� Organizmada reaktif immün yanıt oluşturabilen
maddeler “immünojen”
� Kendilerine için spesifik antikorlar ile veya T hücre reseptörü (TCR) ile ilişkiye girebilen maddelere “antijen”
� En güçlü antijenler makromoleküler proteinlerdir. Polisakkaridler, sentetik peptid ve polimerler (polivinilpirolidon benzerleri) bazı uygun şartlarda antijen olabilirler. SLE’da olduğu gibi, bazıhallerde nükleik asidler (ssDNA) de antijenik nitelik kazanabilirler.
İyi bir antijenik uyarı için gereken özellikler
�Molekül organizmaya yabancı (non self)
�Molekül ağırlığı 10 kD'dan fazla
�Molekül immün sistemi stimüle edecek süre kadar konakta hemen öldürücü toksik etki göstermemeli
�Kimyasal kompleksite'ye sahip olmalıdır.
�Elektrik yükü taşımalıdır.
�Degrade olabilme
�Antijenin dozu, veriliş yolu (damar içi, deri altı, deri içi, aerosol..) ve adjuvanla birlikte verilmesi
�Konağın immünojene cevap yeteneği de iyi olmalıdır.
� Bir antijende antijenik determinantların sayıca çokluğu ve her determinant için ayrı bir plasma hücresinin antikor sentezlemesi nedeniyle, antijenler çoğunlukla multivalan (çok birleşme değerli) moleküllerdir.
Konformasyonel
Lineer
ÖÖzelliklerzellikler TD TD AntijenlerAntijenler
TI AntijenlerTI Antijenler
Kimyasal yapKimyasal yapıı ProteinProtein Polimerik AgPolimerik Ag’’ler, ler, öözellikle polisakkaritler; zellikle polisakkaritler; glikolipitler, nglikolipitler, nüükleik kleik asitlerasitler
Antikor yanAntikor yanııttıı
Atimik farelerdeAtimik farelerde
T h. Deplete kT h. Deplete küültltüürlerderlerde
HayHayıırr
HayHayıırr
EvetEvet
Evet, azalmEvet, azalmışış olabilirolabilir
Antikor yanAntikor yanııttıınnıın n öözelliklerizellikleri
ĐĐzotip dzotip döönnüüşşüümmüü
Afinite matAfinite matüürasyonrasyon
Sekonder cevapSekonder cevap
EvetEvet
EvetEvet
EvetEvet
Az; IgG ile sAz; IgG ile sıınnıırlrlıı
HayHayıır veya dr veya düüşşüükk
BazBazıı AgAg’’lerle slerle sıınnıırlrlıı ((öörn. rn. Polisakkatiler)Polisakkatiler)
GecikmiGecikmişş tipte atipte aşışırrııduyarlduyarlığıığı indindüüklemekleme
EvetEvet HayHayıırr
Edinsel İmmün Yanıtın Tipleri� Humoral bağışıklık
�B lenfositler → Ab → kan ve mukozal salgılarda
�Hücre dışı mikrop ve toksinlerine karşıbirincil savunma
�Mikrobiyal Ag’leri tanır → nötralize →elimine
�Ab’ler spesifiktir. Farklı Ab türleri farklıefektör mekanizmaları harekete geçirebilir.� Fagositlerce mikropların sindirimi
� Enflamatuvar mediyatörlerin salgılanması vb
Ig molekülünün yapısı� Bir Ig molekülü, monomer adı da verilen en az bir ünitten oluşur.
Monomerde 450 aminoasidden oluşan, bir çift ağır (H) polipeptid zinciri ile 212 aminoasidden oluşan bir çift hafif (L) polipeptid zinciri bulunur.
� H ve L zincirlerinde bir aminoterminal, bir de karboksiterminal kısım bulunur. Aminoterminal kısma değişken bölge (V) denir. Bu değişkenliğin görülmediği karboksiterminal kısım ise sabit bölge (C) adını alır. İmmünglobülini oluşturan polipeptid zincirleri birbirine disülfid bağları ile bağlı bulunurlar.
� Bir Ig molekülünün ağır zincirlerinde, moleküle esneklik veren ve Ag’le birleşme durumuna göre, gerektiğinde Y çatalının daha fazla açılmasını ve böylece molekülün Y şeklinden T şekline dönebilmesini sağlayan menteşe bölgesi bulunur.
İzotipler
Ig İzotipi İşlevleri
IgG • M.o. ve Ag opsonizasyonu • Kompleman klasik yolağının aktivasyonu• Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (NK)• B hücre aktivasyonunun feed-back inhibisyonu
IgM • Kompleman klasik yolağının aktivasyonu• Naif B lenfositlerinde Ag resptörü
IgA • Mükozal immünite
IgE • Mast hücre degranülasyonu (anafilaksi)• Antikor aracılı hücresel sitotoksisite (eosinofil-helmintlere karşı)
IgD • B lenfosit Ag reseptörü ?
Antikorların Efektör Mekanizmaları
Kompleman Sistemi
� Mikropların yok edilmesini ve enflamasyonu güçlendiren, mikroplar tarafından aktive edilen çeşitli plazma proteinlerinden oluşur
� 3 yol� Klasik C1 → Ag’e bağlı IgM, IgG1, IgG3� Alternatif mikrobiyal yapının doğrudan
tanınmasıyla tetiklenir� Lektin mannoz bağlayan lektin tarafından
tetiklenir
Kompleman Aktivasyonu
Kompleman Aktivasyonunun GeçAşamaları
Kompleman Aktivasyonunun GeçAşamaları
12-15 C9 molekülünden oluşan, perforin benzeri 100 Å çaplı delikler
Kompleman Aktivasyonunun Düzenlenmesi
� Amaç:
1. Düşük düzeyde gerçekleşen spontan kompleman aktivasyonunun konak dokuya zarar vermesini önlemek
2. İmmün komplekslerde veya mikrobiyal yüzeylerde oluşan kompleman aktivasyonunun konak dokuya zarar vermesini önlemek
Receptor Distribution Interacts with Function
C1 inhibitor (C1 INH) Plasma protein; conc. 200 µg/mL
C1r, C1s binds to C1r and C1s and dissociates them from C1q
Factor I Plasma protein; conc. 35 µg/mL
C4b, C3b cleaves C3b and C4b by using factor H, MCP, C4BP or CR1 as cofactors
Factor H Plasma protein; conc. 480 µg/mL
C3b Binds C3b and displaces Bb; Cofactor for factor I-mediated cleavage of C3b
C4-binding protein (C4BP)
Plasma protein; conc. 300 µg/mL
C4b Binds C4b and displaces C2; Cofactor for factor I-mediated cleavage of C4b
Membrane cofactor for protein (MCP CD46)
Leukocytes, epithelial cells endothelial cells
C3b,C4b Cofactor for factor I-mediated cleavage of C3b and C4b
Decay-accelerating factor (DAF)
Blood cells, endothelial cells, epithelial cells
C4b2b, C3bBb Displaces C2b from C4b and Bb from C3b (dissociation of C3 convertases)
CD59 Blood cells, endothelial cells, epithelial cells
C7, C8 Blocks C9 binding and prevents formation of the MAC
Özel Anatomik Bölgelerde Ab Fonksiyonları
� Mukozal immünite� Mukozal immün sistemde
üretilen temel ab IgA
� IgA, spesifik Fc reseptörü“poli-Ig reseptör” ile lümene salgılanır
� Neonatal immünite� Plasenta� GİS’den transitozis� FcRn: Neonatal Fc reseptörü MHC klas I benzeri
� Diğer bir işlevi Ig’leri resirküle ederek yıkımlarını yavaşlatmak� Bu amaçla TNF+Fc kimeralar RA ve Crohn hst tedavisinde kullanılıyor� IVIG uygulandığında otoantikorlar attenüe olarak etkinlikleriazalır
�T lenfositlerce organize edilir
�Konak hücresi içinde yaşayan ve çoğalan, Ab’ların erişemediği virüsler, bakteriler gibi hücre içi mikroplar�Fagositlerdeki mikropları parçalar�Enfekte hücreleri öldürür
Hücresel Bağışıklık
Th17 Th0 Th9
Th2
Th1 Treg
Tfh
Th Alt Grupları
Tfh antikor üretimi, affinite olgunlaşması, izotip dönüşümü
Th22 derinin inflamatuvar hastalıklarında
Th9 alerjik inflamasyonda ve paraziter hastalıklarda ?
Th İşlevleri
Seppo MERRI (Finlandiya)Ken ISHI (Japonya)Cevayir ÇOBAN (Japonya)Moncef ZOUALI (Fransa)René van LIER (Hollanda)Dolores JARAQUEMADA (İspanya)Cezmi AKDİŞ (İsviçre)Mübeccel AKDİŞ (İsviçre)Hiroshi KIYONO (Japonya) David KLATZMANN (Fransa) Chiara BONINI (İtalya)Sefik Şanal ALKAN (İsviçre)Caner SÜSAL (Germany)Salih ŞANLIOĞLU (Türkiye) Ahter Dilşad ŞANLIOĞLU (Türkiye)İhsan GÜRSEL (Türkiye) Mayda GÜRSEL (Türkiye) Batu ERMAN (Türkiye) Nesrin ÖZÖREN (Türkiye)Oğuz SÖYLEMEZOĞLU (Türkiye)Kenan KEVEN (Türkiye)
www.mimic2012.org