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Ms all del TEL y de la dislexia: otros trastornos lingsticos de base gentica

21Neurol Neurocir Psiquiat. 2008; 41(1): p. 21-36

Ms all del TEL y de la dislexia:otros trastornos lingsticos de base gentica

Dr. Antonio Bentez Burraco*

* Doctor en Bioqumica y Doctor en Lingstica. Departamento de Filologa Espaola. rea de Lingstica.Facultad de Filologa. Universidad de Oviedo. Espaa.

Revista Neurologa, Neurociruga y Psiquiatra. 2008; 41(1): Ene.-Mar: 21-36

Correspondencia: Dr. Antonio Bentez BurracoDepartamento de Filologa Espaola. rea de Lingstica. Facultad de Filologa. Campus de Humanidades El Miln. Universidad deOviedo. 33011 Oviedo. Espaa. C/ Los Galindos, 2, 41410-Carmona. Espaa.Correo electrnico: [email protected] / [email protected]

RESUMEN

La identificacin y la caracterizacin estructural y funcio-nal de los genes que aparecen mutados en trastornoscognitivos de carcter hereditario que revisten (en princi-pio) un carcter exclusivamente lingstico est contribu-yendo a una caracterizacin ms precisa en trminos mo-leculares del programa de desarrollo innato responsablede la ontogenia del rgano del lenguaje. Tradicional-mente este tipo de anlisis se han centrado en el deno-minado trastorno especfico del lenguaje (TEL) y en ladislexia, si bien de forma progresiva se han ido descri-biendo otros trastornos de esta ndole. La consideracinde las caractersticas fenotpicas de los mismos, ascomo la determinacin de las alteraciones estructurales yfuncionales que se producen en ellos a nivel del sistemanervioso central, ayuda a evaluar crticamente determina-das cuestiones de inters relacionadas con los trastor-nos del lenguaje y de la cognicin, en particular: 1) la po-sibilidad de lograr una separacin precisa en trminosempricos entre las diversas clases de disfunciones cog-nitivas y, en particular, entre la cognicin general y el len-guaje; 2) la idoneidad que, frente a la caracterizacin sin-drmica, presenta el recurso a los endofenotipos en estetipo de anlisis; o 3) el significado real de la comorbilidadque se advierte habitualmente entre esta clase de trastor-nos. Por otro lado, la consideracin de las caractersticasestructurales y funcionales de los genes cuya mutacinparece ser la causa de este tipo de trastornos sugiereque difcilmente pueden considerarse relacionados ex-clusivamente con el lenguaje, puesto que sus productosejercen diversas funciones en distintas zonas del siste-ma nervioso (y aun del resto del organismo), y en diferen-tes momentos del desarrollo.

Palabras clave: Lenguaje, biologa molecular, sndromede Landau-Kleffner, epilepsia rolndica, dispraxia verbal,trastorno de los sonidos del habla, disfasia asociada aldesarrollo, deleciones cromosmicas, tetraloga de Fallot.

Beyond SLI and dyslexia:other genetically based linguistic impairments

ABSTRACT

The identification and the structural and functional characte-rization of the genes that turn out to be mutated in cognitive di-sorders of hereditary character that re-dress (in principle) anexclusively linguistic character is contributing to a more preci-se characterization in molecular terms of the program of inna-te development responsible for the ontogenia of the organ ofthe language. Traditionally this type of analysis have centredon the specific disorder called of the language (TEL) and onthe dyslexia, though of progressive form there have been des-cribed other disorders of this nature. The consideration of thephenotypics characteristics of the same ones, as well as thedetermination of the structural and functional alterations thattake place in them to level of the nervous central system, helpsto evaluate critically certain questions of interest related to thedisorders of the language and of the cognition, especially: 1)The possibility of achieving a precise separation in empiricalterms between the diverse classes of cognitive dysfunctions,and, especially, between the general cognition and the lan-guage; 2) the suitability that, opposite to the syndromic charac-terization, he presents the resource to the endofenotipos in thistype of analysis; or 3) the royal meaning of the comorbilidadthat one warns habitually between this class of disorders. Onthe other hand, the consideration of the structural and functio-nal characteristics of the genes which mutation seems to bethe reason of this type of disorders suggests that difficultly canbe considered to be related exclusively by the language, sin-ce your products practise diverse in functions in different zo-nes of the nervous system (and even of the rest of the orga-nism, and in different moments of the development.

Key words: Language, molecular biology, Landau-Kleffner syndrome, rolandic epilepsy, speech dyspraxia,speech-sound disorder, familial developmental dyspha-sia, chromosomal deletions, tetralogy of Fallot.

ARTCULO DE REVISIN

Antonio Bentez Burraco

22 Neurol Neurocir Psiquiat. 2008; 41(1): p. 21-36

INTRODUCCIN

La consideracin de numerosas evidencias de ca-rcter lingstico, concernientes al modo en que tie-ne lugar el proceso de adquisicin del lenguaje, ascomo a las propiedades del input lingstico que loelicita y del que depende, ha llevado tradicionalmen-te a sugerir que la ontogenia lingstica slo seraposible merced a la existencia de un conocimientogramatical (ms o menos elaborado) de carcter in-nato, que descansara sobre un conjunto de meca-nismos neuronales cuyo desarrollo se encontraraprogramado genticamente.1,2 El empeo por conse-guir una caracterizacin lo ms exhaustiva posible entrminos biolgicos del lenguaje en tanto que rganocerebral dedicado al procesamiento de estmulos denaturaleza lingstica pasa (entre otros aspectos) poratender las sugerencias de que resultara deseable yposible la identificacin y la caracterizacin de losfactores genticos responsables de lo que se ha llega-do a describir como el fenotipo lingstico,3 proce-diendo de la misma manera que se ha hecho conotros caracteres estructurales o con otros procesosfisiolgicos, tanto en el caso del ser humano, comoen otras muchas especies. Desde el punto de vistaestrictamente gentico, la dificultad fundamentalque supone llevar a cabo un anlisis molecular deeste tipo se debe a la necesidad de interpretar co-rrectamente un fenotipo particularmente complejo,que resulta de la interaccin no lineal de diversosfactores genticos, epigenticos, ontogenticos y am-bientales.4

La manera ms habitual de tratar de soslayar laindeterminacin inherente a este complejo escenariogentico ha sido la de considerar el lenguaje (y sus al-teraciones) como el resultado de una serie de QTLs(loci asociados a caracteres cuantitativos que presen-tan un patrn de segregacin mendeliana). El recursoa este tipo de loci busca precisamente lograr la detec-cin de mltiples genes que ejercen un efecto relativa-mente pequeo sobre un determinado carcter.5 Elresultado de este tipo de anlisis es, en todo caso ysiempre que resulte exitoso, la identificacin de ungen (o de diversos genes) cuya disfuncin, bajo deter-minadas condiciones ambientales y en una poblacindeterminada, da lugar al fenotipo estudiado o cons-tituye un factor de riesgo para la aparicin del mis-mo. La estrategia metodolgica ms habitual para laidentificacin de estos QTLs es la clonacin posi-cional, que busca asociar un determinado fenotipolingstico anmalo, cuyo carcter hereditario se hademostrado por mtodos clsicos (estudios de agre-gacin familiar, anlisis de gemelos univitelinos y me-llizos; anlisis de individuos adoptados; estudios deparentesco),6 a un fragmento cromosmico concreto,que se desea lo ms pequeo posible, el cual poste-

riormente podr ser secuenciado, con objeto de deter-minar las caractersticas estructurales y funcionalesdel gen o de los genes contenidos en el mismo: la mu-tacin de alguno de estos genes debera ser la causa(o un componente causal importante) del trastornolingstico observado. Para ello se llevan a cabo anli-sis de ligamiento o de asociacin, que tienen por obje-tivo determinar la coheredabilidad del trastorno lin-gstico cuya localizacin cromosmica deseaestablecerse con un nmero suficientemente elevadode marcadores genticos polimrficos, de los que seconoce su posicin sobre el cromosoma.7,8 Los locias identificados representan un intervalo de confian-za, estadsticamente significativo, de que un gen o va-rios genes, cuya disfuncin puede ser relevante parala aparicin del trastorno lingstico, se encuentrendentro de una determinada regin cromosmica, aun-que conviene tener presente que:

1. La capacidad resolutiva de este tipo de anlisisse correlaciona de forma inversa con el grado depolimorfismo de los loci analizados;

2. Que, como se sugera de forma implcita anterior-mente y se discutir ms adelante, el valorintrnseco de los resultados obtenidos a partirde los anlisis de ligamiento (o de asociacin)siempre se hallar condicionado por el efecto delcontexto molecular y ontogentico, y, desde luego,por la influencia del ambiente en que se produceel desarrollo del individuo;

3. Que, como quiera que este tipo de anlisis partegeneralmente de fenotipos anmalos definidos envirtud de los resultados obtenidos en diferentestest psicomtricos por parte de los individuossupuestamente afectados por el trastorno, la re-levancia de las conclusiones derivadas de losmismos tambin se halla condicionada por elhecho de que:

a) Las tareas evaluadas por esta clase de testpueden implicar en determinados casos parasu consecucin el reclutamiento de circuitosneuronales que, en principio, difieren de losimplicados en el procesamiento lingstico, loque distorsionara el carcter exclusivamentelingstico del fenotipo de partida (vid. infra);

b) El carcter anmalo del fenotipo depende bsi-camente de un umbral establecido artificial-mente, que separa diferentes medidas cuanti-tativas de distintas habilidades lingsticas;

c) La existencia de diferentes subtipos del tras-torno puede ser consecuencia exclusivamentede las pruebas empleadas para su diagnstico(aunque tambin puede deberse a la existen-cia de diferentes dficit subyacentes para eltrastorno, cada uno con una sintomatologa



semejante y un origen gentico diferente [vid,infra el caso del TEL]); de hecho, se ha llegadoa sugerir que los trastornos del lenguajerepresentan realmente un patrn dedesarrollo extremo dentro de la variabilidadinherente a la ontogenia de la capacidad deprocesamiento lingstico, de ah la sugerenciade que no deberan considerarse categorasdiscretas definidas en funcin de una serie derasgos clnicos, sino ms bien como un conti-nuum,9 que sera el resultado de la interaccinde numerosos factores genticos interdepen-dientes, cada uno con un efecto menor, y destos con los factores ambientales, en la lneade lo discutido anteriormente.

Por lo dems, la bsqueda y la caracterizacin degenes que intervienen en la regulacin del desarrolloy del funcionamiento de los circuitos neuronales im-plicados en el procesamiento lingstico se ve com-plementada por el recurso a otras dos estrategiasmetodolgicas:

1. El anlisis de determinadas regiones cromos-mi-cas donde parecen concentrarse los genes relacio-nados con la cognicin y el lenguaje, como es elcaso del cromosoma 7;10 y, sobre todo,

2. El anlisis de determinados procesos de reorga-nizacin cromosmica que llevan aparejadas alte-raciones lingsticas de diferente naturaleza.

Sea como fuere, hasta la fecha se han descrito di-versos sndromes, patologas, afecciones o enferme-dades hereditarios en los que, en principio, slo ellenguaje se ve afectado. En determinados casos hasido posible identificar a partir de ellos determina-dos genes que se ha querido relacionar de forma ex-clusiva con el lenguaje. El ejemplo mejor estudiado esel del trastorno especfico del lenguaje (TEL), que secaracteriza por la existencia de un desarrollo ontoge-ntico lingstico anormal, sin que exista para ellouna causa neurolgica aparente, un retraso mental ocognitivo general, un problema auditivo o una exposi-cin inadecuada o insuficiente a estmulos lingsti-cos durante el desarrollo, como consecuencia de laspeculiaridades socioeducativas del medio en el quecrece el individuo.11,12 Se ha sugerido que el TEL po-dra ser el resultado de hasta tres dficit diferentes,si bien slo dos de ellos tendran una base genticasignificativa: un dficit en la memoria fonolgica acorto plazo, que sera el dficit nuclear del trastorno,y un dficit de naturaleza fundamentalmente morfo-sintctica, que podra afectar a algn dispositivo dememoria relevante para el funcionamiento del compo-nente procedimental (computacional o de aplicacinde reglas) del lenguaje (en la lnea del modelo de pro-

cesamiento lingstico propuesto por Ullman);13 untercer dficit tendra un carcter eminentemente am-biental y comprometera la capacidad de resolucintemporal o de discriminacin de determinadas fre-cuencias.14-16 Se han logrado identificar diversosQTLs presumiblemente relacionados con distintasvariantes del TEL, si bien los resultados ms rele-vantes corresponden por el momento a un subtipocausado por la mutacin de un nico gen, denomina-do FOXP2, que se ha venido considerando como elgen del lenguaje por antonomasia. A nivel celularel producto del gen acta como un represor trans-cripcional, que parece intervenir en la regulacin dela diferenciacin neuronal necesaria para la organiza-cin y/o el funcionamiento de determinados circuitoscrtico-talamo-estriatales asociados a la planificacinmotora, el comportamiento secuencial y el aprendiza-je procedimental. No obstante, el gen se expresa tam-bin fuera del sistema nervioso central, no slo du-rante el desarrollo embrionario, sino tambin en elestadio adulto, y su mutacin da lugar a diversasanomalas, que son a la vez lingsticas y motoras.17-19

Como quiera que la afeccin nuclear de esta variantedel TEL parece ser una dispraxia orofacial o, si sequiere, un trastorno sensorimotor,20,21 lo que con-travendra los criterios etiolgicos definitorios deltrastorno, y como quiera que la secuencia del genFOXP2 es normal en la mayora de los individuosafectados por el TEL, se ha prestado una particularatencin a la dilucidacin de las causas molecularesde otras formas (cannicas, si se quiere) del tras-torno. Estas variantes parecen responder al efectoacumulativo de un mayor nmero de genes de menorimportancia y no tanto al de un pequeo nmero degenes principales;22 hasta la fecha se han logradoidentificar diversos QTLs de este tipo relacionadoscon el TEL;23-26

La diselxia es, por su parte, el otro trastorno lin-gstico mejor caracterizado. Se trata de una afec-cin heterognea que compromete la capacidad delectura y de deletreo, aunque no otras habilidadescognitivas generales.27 Una vez ms, se ha sugeridola existencia de diferentes dficit asociados al tras-torno: quizs una incapacidad de procesamiento (yde discriminacin) de impulsos sensoriales (lings-ticos o no lingsticos) de tipo acstico que se suce-den a gran velocidad28 o, lo que parece ms proba-ble, una disfuncin de los circuitos neuronalesencargados del procesamiento fonolgico.29 Del mis-mo modo, parece plausible la existencia de diversossubtipos de dislexia, si bien esta tipologa emana,de nuevo, de los resultados obtenidos por los indi-viduos afectados por el trastorno en las diferentespruebas empleadas convencionalmente para deter-minar la incidencia del mismo,30 aunque se ha suge-rido igualmente que las diferencias existentes entre



ellos podran localizarse a nivel neuronal e inclusogentico.31 Finalmente, y de forma semejante a loque ocurra en el caso del TEL, la dislexia parece te-ner una compleja base gentica y ambiental,8 ha-bindose identificado mediante los oportunos anli-sis de ligamiento y de asociacin hasta nueveregiones cromosmicas potencialmente relacionadascon este trastorno; en determinados casos se hanclonado y caracterizado algunos genes candidatospara el mismo, los cuales parecen estar involucra-dos en la regulacin del crecimiento axonal, ascomo en el control de la migracin de determinadostipos neuronales.32

A continuacin se discuten otros trastornos deorigen gentico, ciertamente menos conocidos, queparecen afectar exclusivamente al lenguaje, prestan-do una especial atencin a las caractersticas es-tructurales y funcionales de los genes presumible-mente afectados en ellos, all donde ha sido posibleaislarlos. La consideracin de dichas caractersticasbusca, en ltimo trmino, delimitar hasta qu extre-mo son compartidos los programas genticos queintervienen en la regulacin del desarrollo y de la acti-vidad de los circuitos neuronales responsables de lasdiferentes tareas cognitivas, incluyendo el lenguaje.Conviene precisar que en la relacin que sigue se handejado deliberadamente al margen las diversas va-riantes de sordera congnita. Del mismo modo, tam-bin se han excluido aquellos trastornos que impli-can exclusivamente anomalas oromotoras quedificultan o impiden por completo los movimientosarticulatorios y, consecuentemente, el habla. As,por ejemplo, los afectados por una parlisiscerebral pueden ser incapaces de comunicarse verbal-mente, pero conservan intactas, no obstante, sus ca-pacidades lingsticas.33 De todos modos, convienetener presente que, como se discuti anteriormenteal tratar el caso del gen FOXP2, la disfuncin de losmecanismos moleculares responsables de la organi-zacin y del funcionamiento de los circuitos neuro-nales que coordinan el procesamiento secuencial deeventos puede manifestarse en determinados casosdesde el punto de vista fenotpico no slo como undficit exclusivamente motor, sino tambin comoun dficit de ndole lingstica. Otro caso igualmenteparadigmtico en este sentido es el de la enfermedadde Huntington, un trastorno neurodegenerativo cau-sado por una expansin anormal del triplete CAGen la secuencia del gen HD.34 La protena patognicada lugar a la destruccin de determinadas poblacio-nes neuronales del ncleo caudado,34 de forma que,en ltimo trmino, y como suceda tambin presu-miblemente con la forma mutada de la protenaFOXP2, se ven afectados igualmente determinadoscircuitos crtico-estriato-corticales relacionados conel componente procedimental del lenguaje.35 Como

se discute a continuacin, este tipo de evidenciastendr importantes implicaciones para la caracteri-zacin del modo en que se organiza y funciona el r-gano del lenguaje.

ANLISIS MOLECULAR DESNDROMES QUE PARECEN AFECTAR

EXCLUSIVAMENTE AL LENGUAJE

Entre los sndromes que parecen caracterizarsepor la existencia exclusiva de una disfuncin detipo lingstico, pero no cognitivo, destacan lossiguientes:

El sndrome de Landau-Kleffner. Se trata deun tipo de afasia adquirida que se manifiestageneralmente como una regresin de las capaci-dades lingsticas receptivas y/o expresivas, sinque aparentemente se advierta en los individuosafectados ningn tipo de anomala neurolgicamanifiesta, sordera o una disminucin de sucapacidad cognitiva.36 En trminos neurolgicos,el sndrome es realmente una encefalopataepilptica, que da lugar, por tanto, a una prdidade la funcin cerebral que parece afectarexclusivamente al lenguaje.37 En algunos de losaquejados por este trastorno se ha atestiguado laexistencia de una disminucin del volumen dedeterminadas reas corticales, fundamentalmen-te del rea temporal superior de ambos hemisfe-rios (estimada entre un 26% y un 51%), y espec-ficamente, del plano temporal (entre 25% y 63%)y del giro temporal superior (entre 25% y 57%),que son regiones particularmente importantespara el procesamiento lingstico.38 En al menosla mitad de los individuos afectados, los episo-dios epilpticos, que cesan con la pubertad, sue-len dejar, sin embargo, como secuela diversostrastornos lingsticos permanentes que consis-ten, en general, en agnosias receptivas. Hasta lafecha no ha sido posible identificar el gen (o ge-nes) que se ve(n) afectado(s) en este sndrome.

La epilepsia rolndica (o silviana) con dis-praxia verbal. Descrita inicialmente porScheffer et al.,39 esta afeccin se caracteriza,entre otros sntomas, por la presencia de unaapraxia oromotora que dificulta la organizaciny la coordinacin de los movimientos necesariospara la articulacin, si bien no suele aparecerdisartra. Los individuos afectados por este tras-torno presentan, asimismo, dificultades levespara la comprensin de determinadas estructu-ras lingsticas, aunque slo en algunasocasiones se detecta, asimismo, un retrasocognitivo. Sea como fuere, Scheffer et al.39 hansugerido que esta variante de epilepsia podra



tratarse de una forma leve del sndrome deLandau-Kleffner, de forma que ambos trastornosconstituiran realmente los extremos de uncontinuum del que tambin formara parte el de-nominado sndrome de descargas continuas enpico y onda durante la fase de sueo lento(CSWS, del ingls continuous spike-and-wavedischarges during slow-sleep syndrome).40 Desdeel punto de vista gentico, Scheffer et al.39 habansugerido que la epilepsia rolndica tendra unpatrn de herencia autosmica dominante y quepodra estar originada por una expansinanormal de alguno de los tripletes del genimplicado en la misma. Recientemente se haidentificado un gen cuya mutacin podra ser lacausa de este tipo de epilepsia en algunosindividuos.40 El paciente concreto a partir delcual se aisl dicho gen presentaba un patrnanormal de desarrollo lingstico, de forma queel lenguaje estaba ausente por completo a los dosaos y medio de edad, mientras que a los diezaos manifestaba un retraso severo del habla yun trastorno de la comprensin verbal, que ibanacompaados de un cierto retraso mental.40

Desde un punto de vista neurofisiolgico sedetect en dicho paciente la existencia de EEGsanmalos en la regin frontotemporal, as comoun hipermetabolismo en la regin perisilviana delhemisferio izquierdo.40 El gen en cuestin, deno-minado SRPX2, est localizado en Xq21-q2240 ycodifica una protena que presenta comocaracterstica estructural ms destacada la pre-sencia de tres motivos sushi consenso y un mo-tivo HYR, los cuales parecen estar relacionadoscon la interaccin protena-protena y losprocesos de adhesin celular.41,42 La protenacodificada por el gen se excreta fuera de laclula,43 si bien se desconoce su funcin biolgicaexacta. En el individuo a partir del cual se aislel gen la mutacin crea un lugar adicional de gli-cosilacin, que ocasiona un plegamiento anormalde la protena y un procesamiento intracelularincorrecto de la misma.40 Resulta particularmen-te interesante el hecho de que la mutacin del genSRPX2 tambin es la causante de una variantede polimicrogiria perisilviana bilateral, un tras-torno caracterizado habitualmente por un excesode pequeos giros en el rea perisilviana (esto es,en la regin formada por las reas de Broca yWernicke, situadas en torno a la cisura de Silvio)y una distribucin anormal de las capascorticales de la misma, que se ven reducidas acuatro44 y para el que anteriormente se habasugerido la implicacin de un locus diferente, enconcreto Xq28.45 Entre los sntomas clnicos msrelevantes del trastorno se haban propuesto la

dipleja de los msculos faciales, farngeos ymasticatorios, que vendra acompaada dedisartra o de la ausencia de lenguaje hablado,as como la existencia de epilepsia y de un ciertoretraso mental, que ira de leve a severo.44 Eneste caso la mutacin del gen se localiza en la se-cuencia de uno de los dominios sushi,alterando presumiblemente el normal plegamientode la protena, al afectar a uno de los aminocidosimplicados en el establecimiento de un puentedisulfuro necesario para la correcta conformacinde la misma.40 El gen SRPX2 se expresa funda-mentalmente en las neuronas del rea rolndica,si bien en el ratn tambin se ha detectado eltranscrito correspondiente al gen ortlogo enotras reas cerebrales. Tanto en este organismocomo en el ser humano, la expresin del gencomienza nicamente tras el nacimiento. Se hasugerido, en consecuencia, que la protenaSRPX2 podra estar implicada en la maduracinperinatal y postnatal de determinados circuitosdel crtex cerebral (incluyendo los implicados enel control del habla),40 un procesoparticularmente caracterstico, por lo dems, delos primates.46 De todos modos, y al igual quesucede en el caso de otros muchos trastornoscognitivos con una base gentica, la implicacindel gen bien puede caracterizarse como pleiotr-pica e indirecta: por un lado, su mutacin da lu-gar, como se ha indicado, a sndromesdiferentes; por otro, no todos los pacientes diag-nosticados como afectados por un mismo sndro-me presentan la misma mutacin del gen y, enmuchos casos, ni siquiera poseen una versin de-fectuosa del mismo.

La disfasia asociada al desarrollo. Ladisfasia asociada al desarrollo descrita por diver-sos investigadores47,48 podra incluirse dentro dela categora general de los trastornos especficosdel lenguaje, puesto que se caracteriza por un re-traso especfico y bastante acusado en eldesarrollo del lenguaje hablado (que en muchoscasos est ausente por completo), sin que seobserven en los individuos afectados trastornoscognitivos o afectivos adicionales, patologas quepuedan comprometer la articulacin o larecepcin, o anomalas neurofisiolgicas. Se hapropuesto la implicacin de un gen autosmicodominante en este tipo de disfasia, pero an noha sido posible localizarlo.

El trastorno de los sonidos del habla (SSD,en ingls speech-sound disorder). Estetrastorno resulta bastante frecuente, por cuantotiene una prevalencia estimada de 15.2% a laedad de tres aos y de 3.8% a la de seis.49 Sibien resulta particularmente complejo desde el



punto de vista conductual, suele manifestarsehabitualmente en forma de errores en la genera-cin de los sonidos del habla, causados por pro-blemas de diversa naturaleza, que afectan la arti-culacin, el procesamiento fonolgico y/o elprocesamiento lingstico.49 El SSD exhibe unasignificativa comorbilidad con el TEL y con ladislexia.49 En el primer caso, la comorbilidadobservada suele ser superior en los nios que pre-sentan un trastorno que afecta fundamentalmenteal componente expresivo del lenguaje (38%-62%),en comparacin con la que se advierte en aque-llos en los que se ve comprometido principalmen-te el componente receptivo del mismo (6%-21%).50

En lo que atae a la dislexia, este trastorno pare-ce compartir con el SSD determinados dficitcognitivos, como las dificultades para el estable-cimiento de las representaciones fonolgicas, se-mnticas y morfosintcticas, o las que ataen alprocesamiento cognitivo general.51

El SSD parece tener una base gentica,51 de for-ma que un locus implicado en el trastornoparece corresponderse con 3p12-q13.52 De losdiversos endofenotipos relacionados con laproduccin de los sonidos del habla analizadospor Stein et al.,51 (memoria fonolgica,representacin fonolgica, articulacin,vocabulario receptivo, vocabulario expresivo,capacidad de lectura, capacidad de decodificaciny capacidad de comprensin) el ligamiento mssignificativo fue el que tuvo lugar precisamenteentre dicho locus, donde se encuentra localizadoel gen ROBO1, y el endofenotipo de la memoriafonolgica, lo que sugiere que en esta regin delcromosoma 3 existira un QTL relevante tantopara la dislexia (locus DYX5) como para el SSD.Se ha sugerido que la protena codificada por elgen ROBO1 intervendra en la regulacin delcrecimiento de los axones que cruzan de unhemisferio cerebral a otro,53,54 aunque laconstatacin de que en el ratn el gen ortlogo seexpresa especficamente en el crtex cerebral y enel tlamo en desarrollo ha llevado a sugerir quela protena Robo1 participara, en particular,en la organizacin de las proyecciones talamocor-ticales y de las fibras que proyectan fuera delcrtex.55 Por otro lado, tambin se ha constatadola existencia de un ligamiento significativo entreel SSD y la regin 15q14, en particular, en loconcerniente a los endofenotipos de la memoriafonolgica, la capacidad articulatoria y la funcinoro-motora del trastorno; dicho locus parece es-tar sujeto adems a imprinting.56 La relevanciade este ligamiento se ve incrementada por el he-cho de que la regin 15q11-13 se ha asociadotambin al autismo (locus AUTS4),57 encontrn-

dose adems duplicada en 1-3% de los casos deautismo.58-60 Esta duplicacin se ha asociado es-pecficamente con un dficit en la conciencia fono-lgica, con un trastorno de la capacidad de lectu-ra de palabras nicas, con distintos problemasarticulatorios, con un trastorno general del len-guaje y con una dispraxia.61 Por otro lado, ladelecin de esta misma regin cromosmica dalugar a dos trastornos del desarrollo diferentes,pero que comparten con el SSD algunos de susdficit articulatorios y lingsticos distintivos, yen los que imprinting tambin resulta crucial: elsndrome de Angelman, que aparece, en general,cuando el fragmento delecionado corresponde alcromosoma materno,62 y que se caracteriza, entreotros sntomas, por la ausencia de lenguaje, sibien algunos de los individuos afectados soncapaces de aprender y emitir unas pocaspalabras aisladas63 y el sndrome de Prader-Willi, causado por la delecin del fragmentopaterno64,65 y entre cuyos sntomas distintivos seencuentran diversas dificultades articulatorias ypromotoras,66 que suelen ir acompaadas de unareduccin de la competencia comunicativa y lecto-ra.67 En conjunto, los resultados obtenidos porStein et al.56 apuntaran a la existencia de un de-terminante gentico comn al SSD, el autismo ylos sndromes de Angelman y Prader-Willi, el cualestara situado en esta regin del cromosoma 15.Por el contrario, estos investigadores no hanencontrado evidencias de la existencia de unligamiento significativo entre el SSD y el locusDYX1, a pesar de que dicho locus se encuentraprximo a la regin 15q14 y de que se haasociado a diversos endofenotipos de la dislexia,como la capacidad de lectura de palabrasnicas,68 la conciencia fonolgica,69 la capacidadde codificacin fonmica,70 la capacidad de identi-ficacin de palabras69,70 o la capacidad dedeletreo.70

El sndrome de la delecin del fragmento22q13.3. Este sndrome presenta comocaracterstica sintomtica ms significativa unretraso severo en la emergencia del lenguaje, quepuede llegar a estar ausente por completo,mientras que la incidencia de otras disfunciones,fundamentalmente de tipo cognitivo, o dedimorfismos, es mucho menor.71 En casi todoslos casos conocidos se ha descrito, asimismo, laexistencia de hipotona72 y de anomalas neuroa-natmicas menores.73 En uno de los pacientesmejor estudiados hasta la fecha, que presentabala discrepancia caracterstica del sndrome entreel coeficiente intelectual verbal y el no verbal,Bonaglia et al.73 determinaron la existencia deuna translocacin recproca y balanceada entre



los cromosomas 12 y 22, la cual interrumpa lasecuencia de uno de los intrones del genFLJ10659 (DIP13), localizado en 12q24.1, ascomo la secuencia de uno de los exones del genPSAP2 (SHANK3), localizado en 22q13.3. Elgen FLJ10659 (DIP13) se expresa en todos lostejidos del sistema nervioso central; se sabe queuna protena afn a la codificada por este gen, laprotena DIP13, regula la actividad de DCC, queinterviene en la apoptosis celular,74 por lo que seespecula que la protena DIP13 podra partici-par en una ruta de transduccin de seales im-plicada en la regulacin del ciclo celular. Sinembargo, es el gen PSAP2 (SHANK3) el queposee un mayor inters, no slo porque se tratade uno de los tres genes localizados en la regintelomrica mnima delecionada en estesndrome,75 sino porque presenta la particulari-dad de que se expresa fundamentalmente en elcrtex cerebral y en el cerebelo73 y codifica unaprotena estructural localizada en las neuronaspostsinpticas implicadas en sinapsis decarcter excitatorio.76 El factor SHANK3 parecedesempear un papel clave en la formacin de ladenominada densidad postsinptica (PSD, delingls, postsynaptic densitiy), uno de losprincipales complejos multiprotenicos presentesen el terminal de las clulas postsinpticas,77 lacual resulta fundamental para la organizacinestructural y funcional del aparato de recepcinde los neurotransmisores de la clula postsinp-tica78 y, por extensin, para la induccin de laplasticidad neuronal y la operatividad de losprocesos cognitivos en los animales.79,80 El papelregulador que ejerce una protena como SHANK3se explicara por la capacidad que manifiestanlas protenas de esta clase de promover la uninde los restantes elementos que integran estetipo de multmeros, entre los que se encuentrandeterminados receptores celulares, ciertas mol-culas sealizadoras, protenas del citoesqueletocelular presentes en las espinas dendrticas y de-terminadas protenas especficas, denominadasPSDs.81 La identificacin de nuevas aberracionescromosmicas que afectan a la secuencia del genSHANK382 ha corroborado la correlacin que sehaba sugerido entre la disfuncin del gen y laaparicin de trastornos de ndole lingstica (queen los nuevos casos descritos coocurriran contrastornos del espectro autista), pero han puestode manifiesto, asimismo, el importante papel quedesempeara a este respecto la dosis gnica.As, mientras que las translocaciones que inte-rrumpen la secuencia del gen y originan, conse-cuentemente, protenas no funcionales, dan lugara la ausencia de lenguaje o a un trastorno lin-

gstico de carcter grave (que suele ir acompa-ado de autismo y de un retraso mental de leve amoderado), la trisoma parece provocar, en cam-bio, una ontogenia lingstica notablemente pre-coz, que se manifiesta, asimismo, mediante undiscurso hablado particularmente fluido (en estecaso el trastorno del espectro autista diagnosti-cado es el sndrome de Asperger).82

Se conocen otros casos en los que la dosis gnicadesempea un papel preeminente en la aparicinde trastornos de carcter lingstico. Uno de losmejor estudiados es el de la variante del TELasociada a la mutacin del gen FOXP2, en el quela reduccin de los niveles del transcrito (otranscritos) correspondiente(s) al gen (aunquequizs tambin la interferencia de la actividad dela protena silvestre por parte de la mutada83

compromete de forma sustancial las capacidadeslingsticas (tanto expresivas como receptivas) yoromotoras del individuo heterocigtico para lamutacin, mientras que no parece afectar a losrestantes procesos ontogenticos en los quepresumiblemente participa el factor FOXP2.25,84

Del mismo modo, las duplicaciones extensas dela regin 7q10-q11.23 dan lugar caracterstica-mente a un dficit lingstico que afecta funda-mentalmente al componente expresivo del lengua-je y que suele ir acompaado de distintosproblemas articulatorios, pudiendo advertirse enocasiones un retraso mental leve o moderado.85-87

Los resultados ms llamativos a este respectoconciernen a un fragmento de alrededor de 1.5Mb situado en la regin 7q11.23 del cromosoma7 materno: cuando dicho fragmento apareceduplicado, se advierte la existencia de un retrasoparticularmente acentuado de la ontogenialingstica, que suele diagnosticarse como unaapraxia verbal ligada al desarrollo y que,consecuentemente, parece afectar en mayormedida al componente expresivo del lenguaje enrelacin con el receptivo;88 en cambio, su delecinda lugar al denominado sndrome de Williams,un trastorno cognitivo caracterizado por unaaparente disociacin inversa entre la cognicingeneral y el lenguaje, de manera que la primera(fundamentalmente la de tipo espacial) se hallagravemente afectada, mientras que el segundoparece encontrarse intacto.89

Por lo dems, y en relacin con lo apuntado ante-riormente acerca de la correlacin que pareceexistir entre la disfuncin de la protenaSHANK3 y la aparicin de determinadostrastornos cognitivos, merece la pena sealar elhecho de que esta protena es capaz, asimismo,de unirse a determinadas neuroliginas,90

especialmente si se tiene en cuenta que algunos



de los genes que codifican este tipo de molculasimplicadas en la adhesin celular (y, en particu-lar, los genes NLGN3 y NLGN4) se hallanmutados en determinados individuos autistas oafectados por el sndrome de Asperger.91

La delecin de la porcin telomrica del bra-zo pequeo del cromosoma 6. Esta delecinda lugar a un fenotipo caracterstico, que incluyeentre sus sntomas distintivos una prdidaauditiva, malformaciones cardiacas, un hipertelo-rismo, diversas anomalas morfolgicas en laregin facial, una alteracin del normaldesarrollo de la porcin anterior de la cmaraocular, as como un retraso mental.92 Ahorabien, el hallazgo de microdeleciones cada vez msreducidas de esta regin ha permitido acotar lazona relevante para el trastorno en trminosgenotpicos. En particular, Anderlid et al.93 hancaracterizado fenotpicamente la delecin mspequea identificada hasta la fecha, que afectanicamente a las 2.1 Mb finales del brazocromosmico. Al margen de los sntomas habi-tuales en este tipo de deleciones (defecto del tabi-que atrial, defecto auditivo conductivo en el ododerecho [si bien la capacidad auditiva del izquier-do era normal], hipertelorismo, dismorfa facial,cmara ocular anterior profunda, goniodisgne-sis), el individuo que portaba esta microdelecinexhiba a los cuatro aos y nueves meses de edadun trastorno lingstico entre moderado y severo(el retraso en el desarrollo del lenguaje era ya evi-dente desde los dos aos), que afectaba princi-palmente a los componentes pragmtico y se-mntico del mismo, y que se manifestabafundamentalmente en una incapacidad para com-prender adecuadamente conceptos y oraciones,as como diversos problemas para el uso socialdel lenguaje (sintomticamente, este individuopresentaba dificultades para sostener la mirada)y determinadas dificultades expresivas, las cua-les no estaban motivadas; sin embargo, por pro-blemas articulatorios.93 Resulta particularmenteinteresante el hecho de que el perfil psicolgico ycognitivo de este individuo era normal (evaluadosegn la escala Leiter-R, que determina las dife-rentes capacidades cognitivas y el componente noverbal del coeficiente intelectual [Roid y Miller,1997]).La regin delecionada contiene varios genes pu-tativos de funcin desconocida, as como cincogenes ya caracterizados, todos los cuales se ex-presan en mayor o menor medida en el cere-bro, con la particularidad de que dos de elloscodifican, adems, factores transcripcionalesde tipo FOX. Estos cinco genes seran los si-guientes:

1. El gen FOXF2 es el ms interesante en rela-cin con las alteraciones lingsticas quepresenta el individuo caracterizado porAnderlid et al.93 Est constituido por slo dosexones y codifica una protena de 444aminocidos,94 que funcionara como unactivador transcripcional;95 la protena se unein vitro a los factores transcripcionales gene-rales TBP y TFIIB, habindose sugerido quesu funcin in vivo sera especficamente lade reclutar a este ltimo durante el proceso detranscripcin de determinados genes.96 El gense expresa fundamentalmente en el pulmn yen la placenta,97 si bien tambin se ha locali-zado su transcrito en el cerebro, as como enel tejido embrionario. Del mismo modo, el genortlogo del ratn se expresa durante la em-briognesis en los tejidos mesenquimticos, elojo, el odo y el sistema nervioso central.98

2. El gen FOXC1 parece intervenir fundamental-mente en la regulacin de determinadosprocesos relacionados con la formacin delsegmento ocular anterior, de ah que sumutacin se haya asociado generalmente condiversos tipos de glaucomas y de trastornosdel desarrollo de dicho rgano, incluyendo elglaucoma congnito primario, la anomala deRieger, la de Axenfeld, la hipoplasia del iris yla iridogoniodisgnesis.99,100 De forma seme-jante a lo que parece suceder en el caso delfactor FOXP2,83 las distintas mutaciones delgen provocan alteraciones funcionales de diver-sa naturaleza en la protena correspondiente,como una disminucin de su capacidad deunin al ADN, una reduccin de su capacidadde transactivacin, una disminucin de su es-tabilidad o una interferencia con su localiza-cin nuclear habitual.101,102 MacLean et al.103

han descrito, en particular, una microdelecindel cmulo gnico al que pertenece FOXC1, si-tuado en 6p25, en la que, al margen de lossntomas caractersticos en este tipo de dele-ciones (vid. supra), se advertan, asimismo,diversas alteraciones del sistema nerviosocentral, incluyendo una hidrocefalia y una hi-poplasia del cerebelo, del tronco del encfalo ydel cuerpo calloso, as como un retraso del de-sarrollo entre leve y moderado.

3. El gen MKPX (DUSP22) codifica una quinasa-fosfata de tipo MAP (de mitogen-activatedprotein, protena activada por mitgeno).104

Este tipo de fosfatasas con actividad dualinterviene, en concreto, en la desfosforilacin einactivacin de las quinasas de tipo MAP(MAPK) mediante la desfosforilacin dedeterminados residuos de fosfotirosina y fos-



fotreonina. Las MAPK desempean un papelfundamental en la regulacin de diversosprocesos celulares relacionados con el desa-rrollo embrionario, as como con la alteracinde la proliferacin, la diferenciacin y la su-pervivencia celulares en respuesta a diferentesseales ambientales.105,106 El gen se expresaen la mayora de los tejidos corporales, inclu-yendo el cerebral.104

4. El gen IRF4 codifica un factor implicado prin-cipalmente en la regulacin de la proliferaciny la actividad de los linfocitos T y B.107,108 Sibien el gen se expresa fundamentalmente en elbazo, la piel y los linfocitos, la protenacorrespondiente tambin se detecta endiversas regiones del cerebro, incluyendo lasneuronas del crtex cerebral, las clulas dePurkinje y las clulas de la capa molecular ce-rebelosa, as como en las neuronas delhipocampo y del ventrculo lateral.109 Precisa-mente, los ratones knockout para el genFOXp2 manifiestan, entre otros trastornos,un patrn anormal de desarrollo de la capamolecular del crtex cerebeloso, cuyo grosores aproximadamente la mitad de lo habitual,debido a una orientacin defectuosa y a unamorfologa anmala de las clulas dePurkinje.110 La caracterstica fenotpica msrelevante asociada a la inactivacin del gen enun descenso de la frecuencia de las vocaliza-ciones ultrasnicas de las cras,110 que des-empean un papel relevante en la interaccinque se produce entre stas y la madre,111 aunquetambin se observan problemas de carctermotor.110

5. El gen FLJ11206 (EXOC2) codifica uno de loselementos integrantes del denominadocomplejo exoctico, que resulta fundamentalpara el correcto anclaje de las vesculasexocticas a las correspondientes estructurasdiana de la membrana plasmtica. Laprotena EXOC2, junto con otras siete de lasque componen el complejo, interacta con lamaquinaria celular encargada de la remodela-cin de la actina del citoesqueleto celular ydel transporte de vesculas.112 El gen se ex-presa en mltiples tejidos, incluyendo el cere-bro.113 Se sabe que la protena EXOC2 inte-racta con el producto de un gen DELGEF,que parece estar relacionado con determina-das formas de sordera.113

El sndrome de la tetraloga de Fallot. Estesndrome se ha descrito en unos pocos indivi-duos pertenecientes a una misma familia. Conindependencia de la presencia de otros sntomas

de carcter no neurolgico, este trastorno se ca-racteriza por la existencia de un retraso cognitivoque afecta fundamentalmente el lenguaje. Supatrn de herencia es autosmico recesivo,habindose sugerido que estara causado poruna translocacin recproca que habra afectadoa sendas regiones subtelomricas,114 aunquehasta la fecha no ha sido posible identificar loscromosomas implicados, ni, desde luego, los ge-nes que se habran visto afectados hipottica-mente por la misma.

CONCLUSIONES

La consideracin de los sntomas clnicos distin-tivos de los diferentes trastornos del lenguaje discu-tidos en el presente trabajo plantea, en ltimo tr-mino, la cuestin crucial de si este tipo depatologas reviste realmente un carcter exclusiva-mente lingstico o si, por el contrario, dichos tras-tornos comprometen tambin otras capacidadescognitivas y/o motoras. Incluso el caso del TEL re-sulta paradigmtico a este respecto;12,115 pero espe-cialmente lo es el de la variante de este trastornoasociada a la mutacin del gen FOXP2, cuya caracte-rizacin fenotpica exacta ha sido objeto de contro-versia a lo largo de veinte aos18 y cuya afeccin nu-clear parece ser, como se apuntaba anteriormente,un trastorno sensorimotor.19,21

Resulta evidente que a estas dificultades para lo-grar una separacin fenotpica exacta entre los tras-tornos exclusivamente lingsticos y los que tam-bin implican algn tipo de disfuncin cognitiva noson ajenos determinados problemas de ndole meto-dolgica y experimental. As, en particular, los testempleados para la caracterizacin fenotpica de losindividuos afectados implican seguramente, en laprctica, el reclutamiento de otros circuitos neuro-nales distintos a los que, en principio, se encargandel procesamiento lingstico, los cuales estaranimplicados, por tanto, en la resolucin de otras ta-reas cognitivas. Este reclutamiento de regiones que apriori no se consideran implicadas en el procesa-miento del lenguaje es, por lo dems, un fenmenohabitual, que se explica por el incremento de la de-manda de capacidad de procesamiento computacio-nal que supone cualquier aumento en la complejidaddel mensaje que es preciso codificar o decodifi-car38,116 y se advierte, asimismo, durante el aprendi-zaje de una segunda lengua117 o durante la recupera-cin funcional que sigue a un dao traumtico queafecta a alguna de las reas convencionales del len-guaje.118 Del mismo modo, existen evidencias de quela informacin que proporcionan las tcnicas deneuroimagen que se emplean habitualmente para elanlisis in vivo de los fenmenos neuronales que



subyacen a las tareas de procesamiento elicitadaspor este tipo test podra no corresponderse exacta-mente con lo que denominamos funciones o compo-nentes funcionales del lenguaje (procesamiento fono-lgico, sintctico, etc.), sino nicamente con unarepresentacin visual de las mismas.119 Por lo de-ms, la capacidad resolutiva de este tipo de tcnicastampoco permite esclarecer de forma concluyente sidentro de las reas que parecen ser multifunciona-les existen diferentes tipos celulares o distintos cir-cuitos encargados de procesos lingsticos especfi-cos. Todas estas cuestiones plantean, en ltimotrmino, hasta qu punto resulta viable metodolgi-camente el anlisis experimental de la competencialingstica a travs del estudio de la actuacin, te-niendo en cuenta que en el paso de la una a la otrase encuentran implicados diversos sistemas cogniti-vos (algunos probablemente an por descubrir y ca-racterizar), lo que puede oscurecer indefectiblemen-te el anlisis de la primera si nicamente seempleara la batera de experimentos psicolingsti-cos utilizados habitualmente en el estudio de la se-gunda.120

En modo alguno este tipo de problemas puedeconsiderarse balad, por cuanto el recurso al para-digma de la clonacin posicional a la hora de tratarde identificar los genes relacionados con el lenguajeexige idealmente que en los anlisis de ligamiento ode asociacin se parta de trastornos en los que sloel lenguaje se vea afectado. Por lo dems, dicho pro-blema se ve acentuado en el caso concreto del len-guaje por la falta de un consenso acerca de su natu-raleza biolgica exacta (un comportamientoexclusivamente grupal propio de seres sociales?,un rasgo especfico de la especie humana?, un as-pecto ms del comportamiento?, una aplicacin dela inteligencia social?, un fenmeno social y/o cul-tural?121 y, desde luego, acerca de los rasgos fenot-picos del rgano del lenguaje que deberan ser ob-jeto de un anlisis gentico (el lenguaje como untodo?, los componentes funcionales del mismo?,la Gramtica Universal (chomskyana)?, determi-nados componentes de la misma?, los componentesdel lenguaje no derivados de los sistemas exter-nos?122,123

Por otro lado, no cabe duda de que los intentospor lograr una separacin exacta en trminos fenot-picos de los trastornos exclusivamente lingsticosen relacin con los que comprometen tambin otrosaspectos de la cognicin remite necesariamente alproblema de las supuestas disociaciones que se handescrito en numerosos pacientes afectados por di-versos tipos de afasia. Se ha sugerido que una revi-sin rigurosa de las evidencias psicolingsticas pro-porcionadas por el anlisis de este tipo deindividuos llevara a cuestionar las disociaciones

(completas) que supuestamente existiran entre elmdulo lingstico y los restantes mdulos cogniti-vos y, desde luego, la que se advertira entre los dife-rentes subcomponentes del lenguaje, cuyo paradig-ma ha sido tradicionalmente la disociacin entresintaxis y semntica que tendra lugar en las afasiasde Broca y Wernicke.124 Parece demostrado que en lagran mayora de los casos clnicos documentadoshasta la fecha en los que se observa una disfuncinde la competencia lingstica, dicha disfuncin com-promete aspectos demasiado generales del lenguajey no parece afectar de forma exclusiva a ninguna delas entidades gramaticales definidas por los diferen-tes modelos tericos desarrollados desde el campode la Lingstica.120 Baste en este sentido, y al mar-gen del caso del TEL comentado anteriormente, unejemplo particularmente significativo, el del sndro-me de Williams, que se ha descrito tradicionalmentecomo un tipo de retraso cognitivo caracterizado poruna aparente disociacin inversa entre la cognicingeneral y el lenguaje, de manera que la primera (fun-damentalmente la de tipo espacial) se hallara grave-mente afectada, mientras que el segundo pareceraencontrarse intacto.89 Sin embargo, sucede realmen-te que la ontogenia lingstica de los afectados poreste sndrome difiere de la que es caracterstica enlos individuos no afectados, de forma que la fre-cuencia y la persistencia de los errores de tipo mor-folgico, dectico y pragmtico es mayor entre losprimeros.125,126

Una cuestin relacionada con la anterior y quetambin resulta especialmente relevante en lo con-cerniente a la caracterizacin molecular de los tras-tornos especficos del lenguaje de carcter heredita-rio es la de la comorbilidad que en ocasiones seadvierte entre este tipo de afecciones, pero tambinentre ellas y otras que comprometen diversos aspec-tos de la cognicin general. El caso del SSD en rela-cin con el TEL y la dislexia, tal como se describianteriormente, resulta suficientemente ilustrativo.Pero a su vez, se ha descrito la existencia de una co-morbilidad entre estos dos ltimos trastornos lin-gsticos,127 as como entre la propia dislexia y eltrastorno por dficit de atencin e hiperactividad(TDAH).29,128 De hecho, se ha sugerido que esta co-morbilidad se extendera a numerosos trastornosneuropsiquitricos que se manifiestan en la infan-cia y que tienen como caracterstica comn la exis-tencia de un dficit en la capacidad de aprendizaje yde adquisicin de competencias especficas (capaci-dad de lectura, lenguaje, escritura, atencin).129

En conjunto, los problemas que supone lograruna separacin real en trminos experimentales en-tre el fenotipo lingstico (y sus diferentes alteracio-nes) y otros fenotipos cognitivos, as como la comor-bilidad que se observa entre diversos trastornos



que afectan al lenguaje y a la cognicin, plantea doscuestiones especialmente relevantes.

La primera estriba en las dificultades y confusio-nes que entraa el anlisis biolgico del desarrollo yel funcionamiento del rgano del lenguaje cuandose parte para ello de una aproximacin clnica a sudisfuncin, es decir, cuando se usan como punto departida en este tipo de anlisis las categoras sin-drmicas, entendidas como el resultado de la homo-geneizacin de los trastornos observados en un con-junto de individuos afectados por determinadasdisfunciones lingsticas y en la adscripcin de cadapaciente a cada uno de las categoras clnicas as de-finidas.130 A este hecho habra que sumar las difi-cultades metodolgicas para la discriminacin emp-rica de las disfunciones estrictamente lingsticas, alas que se aludi anteriormente. El recurso a losendofenotipos, esto es, a cualquiera de los compo-nentes cuantificables de naturaleza cognitiva, neu-roanatmica, neurofisiolgica, endocrina o bioqu-mica, que integran el espacio comprendido entreun determinado proceso cognitivo y los genes,131 hacontribuido a minimizar este problema, por cuantopermiten obtener conclusiones ms biolgicasacerca de una determinada funcin cerebral, y, enparticular, proporcionan evidencias ms directas delas causas genticas de un determinado trastornocognitivo. En definitiva, la identificacin de los genesimplicados en un determinado aspecto de la cogni-cin se simplifica cuando se analizan aspectos con-cretos del funcionamiento del cerebro, con indepen-dencia de que los genes finalmente identificados slopuedan explicar una pequea parte de la varianza dela capacidad cognitiva en cuestin.132,133 As, porejemplo, la comorbilidad que se advierte entre elTEL y la dislexia puede entenderse mejor si se tieneen cuenta que ambos trastornos podran compartirun dficit subyacente comn, a saber, un dficit dela memoria fonolgica a corto plazo (y quizs tam-bin de la capacidad de resolucin tempo-ral).16,28,29,134 Del mismo modo, se ha sugerido quetambin la base gentica de ambas afecciones po-dra ser parcialmente comn127 y se dispone ya dealgunas evidencias moleculares particularmente in-teresantes al respecto32 como tambin sucede, porotra parte, en el caso de la dislexia y el SSD, men-cionado anteriormente, en relacin con el genROBO1.

La segunda cuestin reviste, ciertamente, un ma-yor calado y concierne a la circunstancia de que laexistencia de procesos fisiolgicos comunes o de unabase gentica parcialmente comn entre dos trastor-nos (y entre dos capacidades cognitivas) no implica,en modo alguno, que el lenguaje no pueda (y deba)caracterizarse como una entidad funcionalmenteindependiente resultante de un programa de desarrollo

especfico de carcter innato. La idea fundamental aeste respecto es que los programas que intervienen enel desarrollo y el funcionamiento de los distintos m-dulos que integran el cerebro no tienen por qu man-tener necesariamente una relacin jerrquica entres, de modo que la existencia de un trastorno lin-gstico no tendra por qu deberse necesariamentea la presencia de una disfuncin de la cognicin;pero, del mismo modo, es concebible que puedanaparecer simultneamente un dficit lingstico yuno cognitivo, siempre que el gen afectado pertenez-ca a los programas, parcialmente solapantes, queregulan el funcionamiento y el desarrollo del rganodel lenguaje y de otro rgano cognitivo cualesquie-ra.135 De la misma manera, no cabe tratar de esta-blecer una correlacin unvoca entre estructuras cor-ticales o subcorticales y determinadas tareascognitivas, ni desde luego, entre ciertas regiones ce-rebrales y subcomponentes especficos del lenguaje(o de la Gramtica Universal), tal como son postula-dos por la Lingstica. Lo que parece existir, encambio, son patrones recurrentes de activacin neu-ronal en respuesta a las demandas de procesamien-to de tipo lingstico, de modo que las diferentes es-tructuras neuronales que intervienen en elprocesamiento lingstico no lo haran de forma es-pecfica, sino que desempearan una tarea sustan-cialmente semejante dentro de sistemas funcionalesdiferentes.136

Por consiguiente, y a la luz de los conocimientosde los que disponemos hoy en da acerca de la biolo-ga del cerebro y de las funciones cognitivas, se hacenecesario matizar en cierta medida una afirmacincomo la que serva de introduccin a este trabajo,segn la cual la adquisicin del lenguaje se producemerced a la existencia de un conocimiento gramati-cal innato que resulta, en ltimo trmino, de unprograma de desarrollo codificado genticamente.Por un lado, porque, tal como recogen la mayora delas propuestas actuales acerca de la organizacin yel funcionamiento del rgano del lenguaje, y talcomo se discuta anteriormente, la idea de la exis-tencia de estructuras neuronales dedicadas especfi-camente al procesamiento lingstico (y, por consi-guiente, cualquier tipo de conocimiento lingsticoapriorstico) debe contemplarse con cierta reserva,prefirindose la hiptesis de que dicho rgano re-sultara de la actividad coordinada de circuitos quedeben considerarse realmente como subcomponen-tes de mecanismos computacionales que se empleanen el procesamiento de informacin de muy diversanaturaleza.137,138 De hecho, las propuestas ms re-cientes a este respecto formuladas desde el propiombito de la Lingistica139-141 recogen tambin estetipo de ideas y se aproximan a lo que podra deno-minarse un innatismo general,142 de tal modo que



conciben el lenguaje como un mecanismo de enlaceentre los sistemas cognitivos responsables del pen-samiento y los sistemas sensorimotores encargadosde la percepcin y la generacin de gestos orales omanuales. Se sigue defendiendo, no obstante, quedeterminados aspectos del mismo revestiran un ca-rcter idiosincrsico y derivaran de principios espe-cficos de dominio. Se tratara, en particular, de unsistema computacional capaz de operar de forma re-cursiva (Longa y Lorenzo, en prensa), aunque tam-bin se ha sugerido que esta recursividad podra es-tar ya presente en otros organismos, aunque enellos, y a diferencia de lo que sucede en el caso dellenguaje, consistira en un mdulo impenetrable aotros dominios cognitivos, dedicado presumiblemen-te a la navegacin o al forrajeo.143

Por otro lado, una caracterizacin de la facultaddel lenguaje como la que se desprende de las consi-deraciones anteriores limita, en gran medida, el gradoen que, en tanto que un carcter innato, el dispositi-vo de adquisicin del lenguaje con el que nacemosdotados puede considerarse como el resultado de lapuesta en marcha de un programa codificado genti-camente. La razn fundamental es que en el desa-rrollo y el funcionamiento del rgano del lenguaje re-sultan tambin relevantes otros tipos de informacininnata al margen de la que suponen los genes, enparticular,

1. la de tipo epigentico,2. la heredada por va materna,3. la que se genera como consecuencia del propio

proceso de desarrollo y4. la que suponen determinados principios y leyes

que rigen la autoorganizacin de los sistemas or-gnicos, como:

a) principios de arquitectura estructural,b) determinadas restricciones al desarrollo, in-

cluyendo principios de computacin eficiente,o

c) ciertos principios de anlisis de datos, de es-pecial relevancia durante el proceso de adqui-sicin del lenguaje (y que ponen de manifiestoel papel, ciertamente relevante, que desempe-an los mecanismos generales de aprendizajeen el procesamiento de estmulos de carcterlings-tico).141,144

Finalmente, conviene tener presente que, comoquiera que segn este tipo de propuestas la natura-leza gramatical del sistema computacional especfi-camente lingstico se habra reducido al mximo(idealmente habra desaparecido) (Longa y Lorenzo,en prensa), buena parte del hipottico programa ge-ntico de desarrollo del rgano del lenguaje coinci-

dira con los que intervienen en el desarrollo y elfuncionamiento de los sistemas encargados del pen-samiento y de la percepcin y la motricidad, de cuyapuesta en contacto deriva sustancialmente el propiolenguaje, los cuales tendran, por otro lado, una his-toria evolutiva mucho ms dilatada. Por lo dems, yen relacin con el papel que desempean especfica-mente los genes en la emergencia y el funcionamien-to de los centros neuronales responsables del len-guaje conviene tener presente que:

1) en el proceso estn implicados con toda seguri-dad ms de un gen (poligenismo);

2) en la mayor parte de los casos el producto decada gen desempea funciones diferentes en mo-mentos y lugares distintos del desarrollo, ascomo en diversos tejidos del organismo adulto(pleiotropismo); y

3) en general, la contribucin de los genes al fenoti-po final es pequea, poco predecible y condiciona-da a la de multitud de otros genes.145

En definitiva, (y dejando al margen la importan-cia que tambin revisten para ello las otras fuentesde informacin de carcter innato a las que se alu-di anteriormente), entender el lenguaje en trminosexclusivamente genticos no estribara tanto en de-terminar la existencia de genes implicados exclusi-vamente en el desarrollo y el funcionamiento de cir-cuitos neuronales dedicados al procesamiento deestmulos lingsticos, como en diseccionar la natu-raleza del programa gentico nico implicado en eldesarrollo de las diversas estructuras neuronalesque intervienen en el mismo, el cual estara integra-do por genes que, en la inmensa mayora de los ca-sos, desempean funciones diferentes en momentosy lugares distintos del cerebro (y aun en otras regio-nes corporales) durante la ontogenia del organismo.

Por otra parte, resulta evidente que los estmuloslingsticos desempean un papel fundamental en eldesarrollo del rgano del lenguaje, puesto que suausencia completa impide la consecucin de unacompetencia lingstica plena, lo que ha llevado asugerir la existencia de un perodo crtico para el de-sarrollo de los circuitos neuronales relacionadoscon el procesamiento lingstico.146 Esta capacidadde respuesta de las neuronas del sistema nerviosocentral a los cambios que tienen lugar en el ambien-te con objeto de conseguir un ajuste lo ms exactoposible de los circuitos neuronales a las demandasde procesamiento de informacin generadas por elmedio externo en que se desenvuelve el individuo, yque implican su adaptacin bioqumica, anatmicay/o fisiolgica a los mismos, es lo que se denominaplasticidad.147 Si bien merced a esta plasticidad, elrgano del lenguaje cambia, hasta cierto punto, de



localizacin anatmica, y se expande y se contrae enfuncin de las modificaciones que se producen en elambiente lingstico en que se desarrolla el indivi-duo o en respuesta a los daos fsicos producidosen las reas convencionalmente asociadas al lengua-je, no es menos cierto que su patrn de organizacingeneral no depende exclusivamente de dichos est-mulos, sino que tambin lo hace, y de un modo fun-damental, del complejo entramado de instruccionesque suponen las molculas encargadas de regular ladireccin del crecimiento de los axones y/o de la pro-pia actividad neuronal autogenerada, como sucede,paradigmticamente, con las columnas de dominan-cia ocular;148 en todo caso, dichas molculas son, enltimo trmino, el producto de la expresin de losgenes. Resulta plausible, por consiguiente, la pro-puesta de que el patrn inicial de organizacin gene-ral y de interconexin de los centros neuronales en-cargados del procesamiento lingstico estaraprefijado desde antes del nacimiento (lo que se sueleconocer como anticipacin en el desarrollo o anti-cipacin ontogentica),149 lo que hara del rganodel lenguaje una entidad definida, reconocible y des-cribible en el individuo adulto. Por lo dems, laplasticidad neuronal slo implica en trminos fun-cionales que una estructura neuronal es modulablepor efecto de la experiencia, pero nunca que puedaremodelarse por completo bajo determinadas cir-cunstancias ambientales; asimismo, se trata de unproceso sometido a un control gentico particular-mente estricto.31

En definitiva, una caracterizacin molecular dellenguaje como la que se ha esbozado a partir de lasevidencias que proporciona el anlisis de trastor-nos (especficos) del lenguaje como los caracteriza-dos en el presente trabajo parece sugerir que nace-mos dotados de un dispositivo de adquisicin dellenguaje (que nos permite alcanzar una competen-cia para el procesamiento de estmulos de carcterlingstico en las condiciones bien establecidas porla Lingstica) cuyas propiedades exactas en el es-tadio adulto dependen de unas propiedades inicia-les que son el resultado de un programa de desa-rrollo innato y, en gran medida, codificadogenticamente, aunque tambin del modo en que elambiente lingstico va remodelando a lo largo dela vida del individuo dichas caractersticas inicia-les, en el sentido de que, si bien no condicionan laestructura final del rgano del lenguaje, s limi-tan, en cambio, los posibles itinerarios que puedeseguir en su desarrollo.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha sido realizado al amparo del pro-yecto de investigacin Biolingstica: fundamento

gentico, desarrollo y evolucin del lenguaje(HUM2007-60427/FILO), subvencionado por el Mi-nisterio de Educacin y Ciencia, con financiacinparcial FEDER.

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