36 CHEMOTHERAPY APR. 1984

TA-058の 嫌気性 菌に対する抗 菌力

渡辺 邦友 ・磯野美登利 ・青 木 誠 ・小林とよ子 ・上野 一恵

岐阜大学医学部附属嫌気性菌実験施設

TA-058の 嫌 気性 菌 に対 す る抗 菌 作 用 をin vitroお よ びin vivoで 検 討 したcr

TA-058の 抗 菌 ス ペ ク トラム は,広 範 囲 でB.fragilis, B.thetoiotaomicron, B.disiens, B.bivius,

E.lentumお よびC.difficileを 除 く,供 試 した全 ての 菌種 の増 殖 を1,56μg/mlで 抑 え た。 そ の

抗 菌 力は,ABPCよ り弱 いが,SBPC,CBPC,TIPCよ りは や や強 か つた。

B.fragilisの108c,f.u、/meuseを 腹 腔 内 に感 染 させ た マ ウス に本 剤 の2mgを1回 皮 下 注 射 し,

20時 間 後 の肝,腎 内 の生 菌数 を測 定 した。

感 染 菌B.fragilis GAI-0558(β-lactamase産 生 株)に 対 す るTA-058のMICは400μg/ml

と高 度耐 性 であ った が,本 剤2mg/mouse皮 下 投 与 後 の腎 お よび肝 内 生 菌数 は,こ の試 験 菌 が 比較

的感 受 性 で あ ったCFX(MIC:12,5μg/ml)の 投 与時 と同 じ程 度 に 減 少 した。

TA-058は,ABPC,SBPC,CBPCな どのペ ニ シ リン剤 と異 な り,2mg/mouse6日 間 投 与 に よ

りマ ウ ス盲腸 内 にC.difficileの 異 常 増殖 を惹 起 しな か った 。

は じ め に

TA-058は,田 辺 製薬 株 式 会社 で開 発 され た 新 しい半

合成 ペ ニシ リン剤 で あ る。 そ の側 鎖 に ア ミノ酸 残基 を導

入 したAmoxycillinの 誘導 体 であ る。TA-058の 抗 菌 ス

ペ ク トラム は広 範 囲 で,そ の 殺菌 作 用 はCarbenicillin,

Apalcillinお よ びPiperacillinよ り強 力 で,特 にin

vivoで の抗 菌 力 はin vitroで の抗 菌 力 よ り強 力 に現 わ

れ る とい う特 徴 を有 す る と され る。

著 者 らは,本 剤 の嫌 気性 菌 に対 す るin vitroお よび

in vivo抗 菌 力,マ ウスの 盲腸 内 細 菌 叢 への 影響 につ い

て検 討 した。

材 料 と方法

1. 抗 菌 ス ペ ク トラ ム

教 室 保 有 のATCC株 を含 む嫌 気性 菌42株(Table

1)を 用 い,TA-058の 抗 菌 力 を測 定 した 。 比 較 薬剤 と

してAmpicillin (ABPC), Carbenicillin (CBPC),

Sulbenicillin (SBPC), Ticarcillin (TIPC)お よ び

Cefmetazole( CMZ)を 用 いた 。

2. 臨床 分 離 株 の感 受 性 分布

a) 最近(3年 以 内)各 種 臨床 材 料 よ り 分 離 され た

Bocteroides fragilis26株, B.thetatotaomicron 36株,

Peptococcus magnus 12株, P. asaccharolyticus 12株,

P.prevotii 10株, Peptostreptococcus anaerobius 9株

お よびVeillonella parvula16株 を用 い て検 討 した。 比

較 薬 剤 と してSBPC,TIPC,Cefoperazone(CPZ),

Cefotaxime(CTX), Cefoxitin(CFX)を 用 い た。

b) 最 近(過 去2年 以 内)に 各 種 女性 性 器 感 染症 お よ

び子 官,腟 分泌 物 よ り 分離 され たBacteroides bivius

21株 のTA-058に 対 す る感 受性 を測定 した 。比 較 薬剤

に は,ABPC, CBPC, SBPC, TIPC, Cloxacillin (MC-

IPC)お よびCefazolin(CEZ)を 用 いた 。

c) 最 近(過 去2年 以内)に 各種 臨 床 材 料 か ら分離 さ

れ たClostrldium ramosum18株 に 対す るTA-058の

抗 菌 力 を測 定 した。 比較 薬 剤 に は,CBPC,Piperacillin

(PIPC),Apalcillin(APPC),CFXお よびCPZを 用

い た。

3. 最 小 発育 阻 止 濃度(MIC)の 測 定

寒 天 希 釈 法 と液 体 希 釈法 に よ った。 寒 天 希釈 法 は化 学

療 法 学 会 の 推奨 す る方法 に準 じた が,一 部 変 更 した。 す

な わ ちMIC測 定 用培 地 と しては,Brucella寒 天培 地

(BBL)ま た はGAM寒 天 培 地(ニ ッス イ)を 基礎 と

し,前 者 に は5%に ヒ ツジ 脱 せ ん 血 液,5μg/mlに ヘ

ミ ン,10μg/mlにvitamin K1を 添 加 し,後 者 に は

vitamin K1の み を10μg/mlに 添加 した。Clostrldium

difficileに 対 しては,薬 剤 含 有平 板 を一 夜,嫌 気 的 に保

存,培 地 表 面 を 十 分 還元(pre reduced)し て 用 い た

が,他 の 菌 種 につ い て は作 製 当 日にfreshly prepared

mediaと して使 用 した。

接 種 菌 量 は108c.f.u./mlと105c.f.u./mlの 菌 液 を用

い る二 点法 あ るい は,106c.f.u./mlの 菌液 を用 い る一 点

法 のい ずれ か を使用 した5)。

嫌 気培 養 は,Anaerebic chamber(Forma社)を 用

VOL.32 S-2 CHEMOTHERAPY 37

Table 1 Antibacterial spectra of TA-058 and other antimicrobials against anaerobes

Inoculum : 106 c.f.u./ml

Table 2 Antibacterial spectra of TA-058 and other antimicrobials against anaerobes

Inoculum : 106 c.f.u./ml

38 CHEMOTHERAPY APR. 1984

い て実 施 した 。 混合 ガ スはCO2:H2:N2 = 10:10:80

を用 いた 。 抗 菌 スペ ク トラ ムの 検 討 で は48時 間培 養 後

に,そ の 他 の場 合 に は24時 間 培養 後 に 判 定 を行 つた。

液 体 希 釈 法 はGAMブ イ ヨ ン(ニ ッス イ)を 基礎 培 地 と

して常 法 に従 い実 施 し,接 種 菌 量 は106c.f.u./mlの 菌

液 の約0.05mlを 用 いた 。

4.MBCの 測 定

B. fragilisの9株 を用 い,GAMブ イ ヨン を用 いた

液 体希 釈 法 でMICを 測 定 したあ と,そ の1日 金 耳 量 を

GAM寒 天 培 地 に塗 抹 した 。24時 問培 養 後 の 発 育の 有 無

を判定 し,MBCを 決 定 した。 対照 薬 剤 と してSBPC,

TIPCを 用 い た。

5. マ ウス 腹 腔内 に 接種 され たB.fragilieへ の 効 果

マ ウス腹 腔 内 にB.fragilisを 接 種 し,直 ち にTA-

058を1回 皮 下投 与 し,肝 お よび 腎 にお け る生 菌 数 を測

定 し,非 投 与 の対 照 マ ウスの そ れ らと比 較 した。B.fr-

agilisは,β-lactamase産 生 能 が強 いGAI-0558株 と

β-lactamase産 生 能 が弱 いGAI-3029株 の2株 を用 い

た 。GAMブ イ ヨ ンでの1夜 培 養 菌 の0.3ml(10ec.f.u./

mouse)を4群5匹 のddY系 雄 マ ウス(20±0.2g)の

腹 腔 内 に注 入 し,直 ちにTA-058を2mg/mouse皮 下

に投 与 した 。 薬 剤 投 与 後約20時 間経 過 後,マ ウス を屠

殺,肝 お よび 腎内 の 生菌 数 を割 面 ス タ ンプ法 に よ って測

定 した。

判 定 は24時 間 培 養 後 に行 い,割 面 全 体 に菌 苔 を有 し,

各 コ ロニー の 区別 が全 くで きな い もの4+,割 面 の 一部

に コ ロニー の 区別 が 出来 る部 分 を有 す る もの3+,数 個

の コ ロニ ー の融 合 は あ るが 全 体 が孤 立 した コロニ ー か ら

な る もの2+,コ ロニ ーの カ ウ ン トが 可能 な もの(1～

30c.f.u./割 面)1+,コ ロ ニー の全 く認 め られ な い もの

一 と5段 階 に区 別 した。 また,そ れ ぞ れ に便 宜 的 に4,

3,2,1,0の 点 数 を 与 え,各 群 につ い て5匹 の 平 均 値

を求 め,非 治 療 群 の平 均 値 を100%と して比 較 す る方 法

を と った。 対 照 薬剤 と してSBPC, TIPC, CPZ, CTX,

Cefmenoxime(CMX)お よびCFXを 用 いた 。

6.マ ウ ス盲腸 内 の フ ロー ラへ の 影響

特 にC.diffieileの 異 常 増殖 の 有 無 につ い て

マ ウスにTA-058の2mgを1日1回6日 間皮 下 投

与 し,治 療 開始7日 目,す なわ ち,投 与 中止 の 翌 日に屠

殺 し,盲 腸 内容 物 中のC.difficileの 検 出 を試 み た。 マ

ウ スに はddY系 雄 を用 い,1群5匹 と した 。分 離 培 地

に は,著 者 らに よ り改 良 され たcycloserine-Cefoxitin

を含 有 したCCFA寒 天 培 地 を用 い た5)。

成 績

1. 抗 菌 スペ ク トラ ム

106c.f.u,/mlの 接種 菌 液 で, TA-058は, B.fragilis

(ATCC 25285), B.fragilis (GAI-0492), B.fragilis

(GAI-1859),B.thetaietaomicron(WAL-3304), B,

disiens(GAI-2899), Eubacterium lentum (GAI-0309),

C.difficile(GAI-0774)お よ びC.dilgicile (GAI-0781)

の 合 計8株 を除 く全 て の菌 種 ・菌株 の 発 育 を1.56μg/

mlの 濃 度 で抑 制 した 。B.fragilis, B.thetaiotaomtcron,

B. disiensの 発管 阻 止 に は12.5μg/ml以 上 を,E

lentumお よびC.difficileの 発 育 阻 止 には 各 々12.5

μg/ml,6,25μg/mlを 必 要 と した(Table1,2)。

対照 薬 剤 との 抗 菌 力 を 比 較 す る と,菌 株 に よ っては

SBPC,CBPC,TIPC,CMZよ りや や 強 く,ABPCよ

りやや 弱 い成 績 であ った 。

なお,接 種 菌液 と して106c.f.u./mlと106c.f.u,/ml

を用 いた 場 合 の 接種 菌量 に よるMICの 変動 は,V.

parvula(GAI-2519),V.parvula(GAI-2642)。Clostri-

dium per fringens(ATCC 13123)お よびP.anaerobius

(M-1)の4株 を除 き,全 て1管(1希 釈 段階)以 内 であ

っ た(Table3,4)。

2. B.fragilisに 対 す るMICとMBCの 比較

B. fragilis 9株 のMICを 液 体 希 釈 法 で測 定 した後,

Table 3 Antibacterial spectra of TA-058

against anaerobes

VOL.32 S-2 CHEMOTHERAPY 39

Table 4 Antibacterial spectra of TA-058 against anaerobes

*MIC : ƒÊg/ml

Table 5 MBC and MIC of TA-058, SBPC & TIPC to B. fragilis

* μg/ml

40 CHEMOTHERAPY APR. 1984

MBCを 求 め両 者 を比較 した 。B,fragilis(GAI 0836)

を除 く8株 に お いて は,MICとMBCは1管 以 内 の 差

を示 す の み で あ った 。B.fragilis(GAI0836)で はMIC

とMBCに2管(4倍)の 差 が認 め られ た(Table5)。

3. 臨床 分 離 株 の感 受 性 分布

B. fragilis26株 に対 す るTA-058のMICは106

c.f.u,/ml接 種 で6.25～25μg/mlの 間 と100μg/ml以

上 に分 布 し,2峰 性 を示 した。50%の 株 の発 育 を阻 止す

る ため に必 要 なTA-058の 濃度(MIC50)は12.5μg/

ml,90%の そ れ(MIC90)は200μg/ml以 上 で あ っ た。

対照 薬4剤 と比 較 す る とMIC50で み る とSBPC=CPZ

Fig. 1 MIC distribution of TA-058 to clinical

isolates of B. fragilis (26 strains)

Fig. 2 MIC distribution of TA-058 to clinical

isolates of B. thetaiotaomicron (36 strains)

<TA-058=TIPC=CFXで あ り,MICgoで み る とCFX

<SBPC=CPZ<TA-058=TIPCの 順 とな った(Fig.

1)。

B.thetaiotaomicron 36株 に対 す るTA-058のMIC

は106c,f.u./ml接 種 で,6.25～25μg/mlの 間 と100μg

/ml以 上 に分 布 し,2峰 性 を示 した。TA-058のMIC50

は12.5μg/ml,MIC90は200μg/ml以 上 で あ った。

対照 薬 とMIC50で 比 較 す る と,TA-058=SBPC<TIPC

=CPZ=CFX,MIC90で 比 較 す る とCn=CFX<TA-

058=SBPC=TIPCの 順 とな った(Fig。2)。

P. magnus12株 に対 す るTA-058のMICは,0.20～

Fig. 3 MIC distribution of TA-058 to clinical

isolates of P. magnus (12 strains)

Fig. 4 MIC distribution of clinical isolates of

P. asaccharolyticus (12 strains)

VOL.32 S-2 CHEMOTHERAPY 41

1.56μg/mlに 分 布 した。MIC50は0.39μg/ml, MIC90

は0.78μg/mlで あ っ た。MIC50で み る とCFX<TA-

058=CPZ<SBPC=TIPC,MIC90で み る とCFX<TA-

058<SBPC=TIPC=CPZの 順 で あ っ た(Fig.3)。

P.asaccharolyticus 12株 に対 す るTA-058のMIC

は0.05～1.56μg/mlに 分 布 し, MIC50は0.20μg/ml,

MIC90は1.56μg/mlで あ っ た。MIC50で は, CFX

=SBPC<TA-058=CPZ<TIPC,MIC90で は, CFX<

CPZ<TA-058=SBPC=TIPCの 順 で あ っ た(Fig.4)。

P.ptevotii 10株 に 対 す るTA-058のMICは, 0.05

～1 .56μg/mlに 分 布 し, MIC50は0.10μg/ml, MIC90

Fig. 5 MIC distribution of TA-058 to clinical

isolates of P. prevotii (10 strains)

Fig. 6 MIC distribution of TA-058 to clinical

isolates of P. anaerobius (9 strains)

は0,20μg/mlで あ った。MIC50で は,TA-058=TIPC

=CPZ=CFX<SBPC,MIC90で は,CFX<TA-058=

CPZ<SBPC=TIPCの 順 で あ っ た(Fig.5)。

P.anaerobius 9株 に対 す るTA-058のMICは, 9

株 中7株 まで が1.56μg/mlと な り,残 りの2株 は 各 々

12.5μg/mlお よび200μg/ml以 上 で あ った 。MIC50で

は,CFX<TA-058=TIPC=CPZ<SBPC,MIC90で は,

CFX<TA-058=SBPC=TIPC<CPZの 順 で あ った

(Fig.6)。

V. parvula 16株 に 対 す るTA-058のMICは, 0.39

～6.25μg/mlに 分 布 し, MIC50は1.56μg/ml, MIC90

は6,25μg/mlで あ った。MIC50で はCFX=TA-058

<SBPC=TIPC<CPZ,MIC90で は, TA-058=CFX<

SBPC=TIPC=CPZの 順 で あ った(Fig.7)。

B. bivius 21株 に対 す るTA-058のMICは106c.f.u./

ml接 種 で6.25～100μg/ml以 上 に, 108c.f.u./ml接 種

で25～100μg/ml以 上 に 分布 した 。106c.f.u./ml接 種

で のMIC50,MIC90は 各 々25,100μg/mlで あ り, 108

c.f.u./ml接 種 でのMIC50, MIC90は,各 々100, 100

μg/ml以 上 で あ った 。106c.f.u./ml接 種 で,他 剤 との

MIC90を 比 較 す る と,CBPC=SBPC=TIPC<MCIPC

=CEZ<ABPC=TA-058の 順 で あ った(Table6)。

C.ramesum 18株 に 対す るTA-058のMICは,106

c.f.u./mlお よび108c.f.u./ml接 種 と も,0.39～1.56μg

/mlに 分 布 した。106c.f.u./ml接 種 で のMIC90は0.78

μg/ml,108c.f.u./ml接 種 で のMIC90は1.56μg/ml

で あ った。106c.f.u./ml接 種 で他 剤 とMIC90を 比 較 す

る と, PIPC=APPC<TA-058=CPZ<CBPC<CFXの

Fig.7 MIC distribution of TA-058 to clinical

isolates of Veillonella(16 strains)

42 CHEMOTHERAPY APR. 1984

順 とな った(Table 7)。

4. B.fragilis腹 腔 内感 染 マ ウス の 腎お よ び

肝 内生 菌 数 に対 す るTA-058の 影響

本 実験 に 使 用 したB.fragilis GAI-0558(β-lacta-

mase産 生株)とGAI-3029(β-lactamase非 産 生株)

のTA-058お よび対 照 薬 剤 に対 す る感 受性 はTable 8

の とお りで あ る.

β-lactamase非 産生のGAI-3029株 を接種 したマ ウ

スにTA-0582mgを1回 投与後20時 間におけ る腎内

生菌数 は,薬 剤無投与 マウスの生菌数に比 し明 らかに減

少 した。即ち薬剤無投与マ ウスの腎の割面培養成績 は,

5匹 中5匹 とも3+(割 面全体 に菌苔がみ られ,コ ロニ

ーの区別が全 く不能)で あ ったが,TA-058投 与マ ウス

では5匹 中4匹 が2+(数 個の コロニーが融合 し,コ ロ

Table 6 MIC distribution of TA-058 against B. bivius (21 strains)

Table 7 MIC distribution of TA-058 to clinical isolates of C. ramosum (18 strains)

VOL. 32 S-2 CHEMOTHERAPY 43

ニー数のカ ウン トはできないが,全 体が孤立 したコロニ

ーか ら成る),残 りの1匹 は1+(コ ロニーの カウン ト

が可能)で あった。3+と は,同 時 に行 った 定量培 養

で,腎19あ た り105-7c.f.u.に 相当 した(Table9)。

またTA-0582mg1回 投与後20時 間におけ る肝 内

生菌数 も,薬 剤無投与 マウスに 比 し減少 した。 即ち薬

剤無投与マ ウスの肝 の割面培養成績 は,5匹 中4匹 が3

Table 8 MIC of TA-058 and other antimicrobials

against B. fragilis

(GAI-0558 and GAI-3029)

Inoculum : 108 c.f.u./ml

Table 9 Influence of single subcutaneous in-

jection of TA-058 and other ƒÀ-

lactams on viable cell counts in the

kidneys of mice infected with B.

fragilis (GAI-3029)

* Dosis : 2 mg/mouse ** Grade of growth

4+; confluent growth 3+; semiconfluent growth 2+; 31 or more discrete colonies 1+; 30 or less discrete colonies -; no colony

*** 108cells of B .fragilis were injectedintraperitoneally.

+,残 りの1匹 が1+で あったが,TA-058投 与マウス

では,5匹 中4匹 が2+,残 りの1匹 が3+で あった,

(Table10)

対照薬剤,TIPC, SBPC, CFX, CMX, CTX, CPZ

と比較す ると,腎 内生菌数 に及ぼす影響 では,TA-058

はCTX,CFXと 同程度でTIPC, SBPC, CMX, CPZ

よりやや強 かった。また肝内生 菌数 に対する影響では,

TA-058はCFX,CMXと 同程度で,他 剤 よ りやや強

かった。

一方,β-lactamase産 生のGAI 0558株 を接種 した

マ ウスにTA-0582mgを1回 投与20時 閥における腎

内生菌数 は,薬 剤無投与マ ウスのそれ よ りも減少 した。

即 ち薬剤無投与マウスでは5匹 中4匹 が2+,残 りの1

匹が1+で あ ったが,TA-058投 与マ ウスでは5匹 中4

匹は+1又 は0で,残 りの1匹 が2+で あ った。その時

の肝 内生菌数 も,薬 剤無投与マ ウスのそれよ りも減少 し

た。即 ち薬剤無投与マ ウスでは5匹 とも3+～4+で あ

ったが,TA-058投 与マ ウスでは5匹 中1匹 は3+で

あったが,残 りの4匹 は2+で あ った。(Table11,

Table12)

対照薬剤 と比較 すると,腎 内生菌数 に 対する 影響は

Table 10 Influence of single subcutaneous

injection of TA-058 and other ƒÀ-

lactams on viable cell counts in

the livers of mice infected with B.

fragilis (GAI-3029)

* Dosis : 2 mg/mouse ** Grade of growth

4+; confluent growth 3+; semiconfluent growth 2+; 31 or more discrete colonies 1+; 30 or less discrete colonies-; no colony

***108 cells of B. fragilis were injected intraperitoneally.

44 CHEMOTHERAPY APR. 1984

TA-058,CFX,CMX,CTXで 同 程度 に 認 め られ,他

剤 よ りや や 強 く,肝 内生 薗 数 に 対 す る影 響 は,TA-058,

CFX,CMXで 同 程 度 に認 め られ,他 剤 よ りやや 強 か っ

た 。

5. マ ウス盲 腸 内 の フ ロ ー ラへ の影 響

特 にC.difficiteの 異 常 増 殖 の有 無

TA-0582mg/mouse/dayの6日 間 皮 下投 与 に よ っ

て も,マ ウス の盲 腸 内 にC.difficileの 異 常増 殖 は 認 め

られ な か った(Table13)。

考案 と まと め

TA-058は,側 鎖 にN4-methly-D-asparaginを 結

合 したAmoxycillinの 誘 導 体 で あ る。 著 者 らは本 剤 の

嫌 気性 菌 に 対 す る抗 菌 力 お よび マ ウスに 本 剤 を投 与 した

場 合 の盲 腸 内C.diffcileの 異 常 増殖 の 有 無 につ いて検

討 した 。

TA-058の 嫌 気性 菌 に 対 す る 抗 菌 スペ ク トラ ムは,

B.fragilis, B.thetaiotaomicron, B.disiens, B.bivius

な ど数 種 の グ ラム陰 性 桿 菌 と,Elentum, C.difficile

の グ ラム陽 性 菌2菌 種 を除 く広 い範 囲に わ た っ た。 ま た

Table 11 Influence of single subcutaneous

injection of TA-058 and other fi-

lactams on viable cell counts in the

kidneys of mice infected with B.

fragilis (GAI-0588)

* Dosis : 2 mg/mouse ** Grade of growth

4+; confluent growth 3+; semiconfluent growth 2+; 31 or more discrete colonies 1+: 30 or less discrete colonies-;no colony

***108 cells of B. fragilis were injected intraperitoneally.

Table 12 Influence of single subcutaneous

injection of TA-058 and other ƒÀ-

lactams on viable cell counts in the

livers of mice infected with B. fra-

gills (GAI-0588)

* Dosis: 2 mg/mouse

** Grade of growth

4+; confluent growth

3+; semiconfluent growth

2+; 31 or more discrete colonies

1+; 30 or less discrete colonies-;no colony

***108 cells of B. fragilis were injected

intraperitoneally.

Table 13 Appearance of C. chfficile in caecal

content of mice administrated TA-

058 and other antimicrobials

* No. of mice ** 4+ : 104 or more colonies/plate

3+ : 104 to 103 colonies/plate 2+ : 103 to 102 colonies/plate 1+ : 102 or less colonies/plate-:no growth

VOL. 32 S-2 CHEMOTHERAPY 45

B.fragilis, B.thetaiotaomicron, B.disiens, B.bivius,

E.lentumの 発育 阻 止 に は12.5～100μg/ml,C.difficile

の発 育阻 止 に は3.13～6.25μg/mlの 濃 度 を必 要 と した

が,そ の他 の 菌種 につ い て は,1.56μg/ml以 下 で十 分

で あ った。B.fragilis, B.thetaiotaomicron, B.disiens,

B.biviusは いず れ も β-lactamaseを 産 生 す る こ とが

確認 され て い る菌種 で あ る1,2)。

臨床 分離 のB.fragilis, B.thetaiotaomicron, B.

biviusの 中 に は,各 々26株 中6株(23%),36株 中7

株(19%),21株 中5株(24%)に100～200μg/ml以

上 のTA-058耐 性 菌 が存 在 した。B.biviusは 主 に 腔

内 に常在 して お り,女 性 性 器 感染 症 の原 因 菌 とな る菌 種

で あ る3)。 また,B.biviusの 産 生 す る β-lactamase

は,penicillinase型 で あ り,penicillin類 に耐 性 を示

す。

TA-058はB.biviusに 対 し,ABPCやTIPCよ り

もや や 劣 り,CBPC,SBPCよ りも明 らか に 劣 る抗 菌 力

しか示 さなか った こ とは,産 婦 人 科領 域 で の本 剤 の使 用

に 際 して は注意 す る こ とが必 要 で あ ろ う。 しか し,cep-

hamycins(CFX, CMZ, T-1982)な どに 耐 性 を示 す

C.ramosumに 対 して は,TA-058は 強 力 な抗 菌 力 を

有 してい た。

本 剤 の特 徴 と して,in vivoで 高 い血 清 中濃 度 が得 ら

れ る こ と,血 中半 減 期 が長 い こ とが あ げ られ て い る。 ま

た,本 剤 のin vivoに お け る抗 菌 力 は,in vitroの 成 績

か ら 予 想 され る 以上 に 強 力 で あ る こ と も 指 摘 され て い

る。

著者 らは,マ ウス体 内でTA-058とB.fragilisを

接 触 させ,in vivoで の抗 菌 力 を検 討 した。 マ ウス を用

い たB.fragilisの 全 身感 染 モデ ル は その 作 製 が 困難 で

あ る。B.fragilisが マ ウス を死 に致 ら しめ るに必 要 な

菌量 は109c.f.u./mouse以 上 であ り,そ の1/10の 菌 量 で

は マ ウス を致 死せ しめ るこ とはで きな い。 従 って著 者 ら

は,B.fragilisの108c.f.u,/mouse i.p.24時 間 後 の

肝,腎 の臓 器 内 菌数 に 注 目 し,前 述 の ご と く実験 を行 っ

た。TA-0582mg/mouse 1回 投 与 は,MICが400

μg/mlで β-lactamase産 生 後のB.fragilis (GAI

0558)に 対 して,MICが12.5μg/mlと 低 いCFX2

mg/mouse 1回 投 与 と同 程度 の 抗 菌 力 を 示 した こ とは

注 目す べ きで あ る。

この ようなin vitroの 成績 とin vivoの 成績の差異

をもた らした要因 としては,ま ず,本 剤の血 中半減期の

長 さがあげ られ るが,そ の他 に本剤の殺菌性の強 さも考

えねばな らないであろ う。本剤 とB.fragilisをin

vitroで 接触 させ た場合,接 触後1時 間での菌数の低下

が著明であった ことが前沢および著者 らによ り確め られ

ている(未 発表)。

著者 らは,化 学療法剤 をマ ウスに投与 した場合に,盲

腸内容中にC.difficileが 異常増殖す るこ とを報告 して

来 た。 これ らの実験 では薬剤の2mgを1日1回 マ ウス

に皮下 または経 口的に投与(6～7日 間)し た直後に盲

腸内容物 の検索が行 われている。 この条件で,ABPC,

AMPC, CBPC, SBPCな どのペニシ リン剤では100%

C.difficileが 出現するにもかかわ らず,TA-058で は

全 く出現 しなか った。 このパターンは,胆 汁排泄率の高

いCTTで のパター ンと同一であったの。ほぼ同様の胆

汁排泄率 を有する と考え られ るペニシ リン剤の中で本剤

のみがマウス盲腸内のC.difficileの 異常増殖 を惹起 し

なか ったことは,薬 剤投与 とマウス盲腸内出現 の関係 を

究明する際に興味 ある現象 と思われ る。

文 献

1 ) B. OLSSON LILJEQUIST, et al : Characterization

of three different ƒÀ-lactamases from the

Bacteroides fragilis group. Antimicrob. Age-

nts Chemother. 18 : 220•`225, 1980

2) C. E. NARD, et al : Resistance to ƒÀ-lactam

antibiotics in Bacteroides species. J. Antimi-

crob. Chemother. 8 suppl D: 33•`42, 1981

3) D. R. SNYDMAN, et al : Bacteroides bivius and

Bacteroides disiens in obstetrical patients;

clinical findings and antimicrobial suscepti-

bilities J. Antimicrob. Chemother. 6: 619•`

625, 1980

4) 磯 野 美 登 利, 他; Cefotetan (YM-09330)の 嫌 気

性 菌 に対 す る抗 菌 作 用。Chemotherapy 30 (S-1)

:51～64, 1982

5) 鈴 木 祥 一 郎, 上 野 一 恵 監 修: 臨床 嫌 気 性 菌 マ ニ

ュ アル, ニ ッ スイ ライ ブ ラ リー No.6日 水製 薬

株 式 会 社, 1979

46 CHEMOTHERAPY APR. 1984

ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF TA-058 AGAINST

ANAEROBIC BACTERIA

KUNITOMO WATANABE, MIDORI ISONO, MAKOTO AOKI,

TOYOKO KOBAYASHI and KAZUE UENO

Institute of Anaerobic Bacteriology, Gifu University, School of Medicine

Bacteriological evaluation to anaerobic bacteria was made on TA-058, a new penicillin, and the

following results were obtained.

TA-058 had a broad antibacterial spectrum against anaerobic bacteria and at 1.56 ƒÊg/ml inhibited

the growth of many test species except B. fragilis, B. thetaiotaomicron, B. disiens, B. bivius, E. lentum

and C. difficile. The antibacterial activity of TA-058 against these bacteria was more potent than

that of SBPC, CBPC, and TIPC but was less potent than that of ABPC.

TA-058 was as effective as CFX against experimental mice infection by a beta-lactamase

producing strain of B. fragilis (GAI 0558), for which MICs of TA-058 and CFX were 400 and 12.5

μg/ml respectively.

TA-058, unlike ABPC, SBPC and CBPC, supressed the abnomal growth of C. difficile in caecum

contens of mice.