Személyre szabott orvoslás az

onkológiában

Dank MagdolnaSE Radiológiai és Onkoterápiás

Klinika

A személyre szabott orvoslás definíciója

A terápia egyéni kiválasztásaA terápia egyéni kiválasztása

A megfelelő terápia a megfelelő betegnek a megfelelő időben

A megfelelő terápia a megfelelő betegnek a megfelelő időben

Onkológia a leggyorsabban fejlődő terápiás terület

Onkológia a leggyorsabban fejlődő terápiás terület

TRENDEK

- elöregedő társadalmak

- kombinált terápiák növekvő száma

- terápiás vonalak növekvő száma

- drága gyógyszerek növekvő száma

- gyakoribb gyógyszerhasználat

- Kína – 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén

TRENDEK

- elöregedő társadalmak

- kombinált terápiák növekvő száma

- terápiás vonalak növekvő száma

- drága gyógyszerek növekvő száma

- gyakoribb gyógyszerhasználat

- Kína – 100 millió gazdag vagy magánbiztosítással rendelkező egyén

Személyre szabott orvoslás az onkológiában….Miért fontos?Személyre szabott orvoslás az onkológiában….Miért fontos?

A jelenleg alkalmazott daganatellenes gyógyszereinkre adott terápiás válasz messze nem kielégítő

A jelenleg alkalmazott daganatellenes gyógyszereinkre adott terápiás válasz messze nem kielégítő

A daganat válaszadási arányok 20-75% között

mozognak az alkalmazott gyógyszertől

és a betegség típusától függően

A daganat válaszadási arányok 20-75% között

mozognak az alkalmazott gyógyszertől

és a betegség típusától függően

Gyakoriak a felesleges, sőt káros kezelések, melyek mellékhatásai nem

elhanyagolhatóak

Gyakoriak a felesleges, sőt káros kezelések, melyek mellékhatásai nem

elhanyagolhatóak

A személyre szabott gyógyszerek olyanok, melyekről diagnosztikus

eszközökkel meg tudjuk mondani, mely páciensek számára

- előnyös, - mely betegek számára semleges

vagy egyenesen hátrányos

A diagnosztikus eszköz = a biomarker

,melynek segítségével a gyógyszerre adott terápiás válasz előre megjósolható

A személyre szabott gyógyszerek száma

A személyre szabott gyógyszerek száma

- A jelenleg kutatás alatt álló molekulák 12–50 százaléka ilyen típusú szer

- a preklinikai stádiumban lévő kezelési módok 60 százaléka bevon a diagnosztikába biomarkert, míg a korai stádiumban lévő klinikai vizsgálatok fele, a késői stádiumúak harmada

- Ez természetesen nyomon követhető e high-tech drogok – más néven réteggyógyszerek – fejlesztésébe befektetett pénz mennyiségében is, ami 2005 óta 75 százalékkal nőtt, és az előrejelzések szerint az elkövetkező 5 évben további 53 százalékkal fog emelkedn.

A személyre szabott orvoslás egy valós és tartós érték az egészségügy minden résztvevője számára

Orvosok/szolgáltatók

Maximális hatékonyság,kevesebb mellékhatás

Megnövekedett hatékonyság és biztonságosság, új kezelési protokolok

Finanszírozó

Az egészségügyi kassza hatékonyabb felhasználása

költséghatékonyság

Betegek

Eredményesebb, kevesebb mellékhatással járó terápia

Hatóságok/eü politika

Személyre szabott gyógyszerek hatása a gyógyszeriparra

Piavi szegmentációKevesebb kezelhető

beteg

Alacsonyabb bevétel

Vége annak az időnek, hogy egy adott gyógyszer például az összes emlőrákos vagy vastagbélrákos betegnek jó...

1950 és elött1950/60’ 1970/80’ 1990/00’

sejt/szervezet

itt állunk most

DNS szerkezet Genetikai kód Human genom

Kórfolyamat megismerése

leh

ets

ég

es c

élp

on

tok s

zám

a

1000’s

10’s

100

Biológiai alapfolyamatok

megfigyelések

A betegség hátterének, lefolyásának jobb megértése, a molekuláris háttér

megismeréseA lehetséges biológiai gyógyszercélpontok (biomarkerek) számának drámai emelkedése előtt állunk

Több, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva megTöbb, mint 1000 onkológiai molekula van klinikai fejlesztés alatt, négy fő területet célozva meg

A sejt belsejében megismert szabályozó útvonalakA sejt belsejében megismert szabályozó útvonalak

A szervezet immun

rendszerének elemei

A szervezet immun

rendszerének elemei

Daganat környezetének befolyásolása(pl. daganat

erei)

Daganat környezetének befolyásolása(pl. daganat

erei)

A daganat sejtfelszíni struktúráiA daganat sejtfelszíni struktúrái

Nature reviews Clinical Oncology, 2009Nature reviews Clinical Oncology, 2009

Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és pontosabban osztályozni a betegeket

Molekuláris biológia fejlődése segít azonosítani és pontosabban osztályozni a betegeket

450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker450 000 publikáció a PubMed-en, tízezres nagyságrendben azonosított tumormarker

A biomarkerek azonítása elvezetett a személyre szabott orvoslás irányába:

jól meghatározott betegcsoport kezelése

A biomarkerek azonítása elvezetett a személyre szabott orvoslás irányába:

jól meghatározott betegcsoport kezelése

Sikeres példák:

- HER2 meghatározás emlő-és gyomorrákban

- KRAS gén mutáció elemzése vastagbélrákban, tüdőrákban

- EGFR gén mutáció elemzése tüdőrákban

Sikeres példák:

- HER2 meghatározás emlő-és gyomorrákban

- KRAS gén mutáció elemzése vastagbélrákban, tüdőrákban

- EGFR gén mutáció elemzése tüdőrákban

A személyre szabott orvoslás klasszikus példája:

HER2 receptor és a HER2-ellenes

kezelés

Paradigmaváltás: Az emlőrák nem egy egységes betegség

Paradigmaváltás: Az emlőrák nem egy egységes betegség

HER2-pozitív emlőrák egy új emlőrák típusHER2-pozitív emlőrák egy új emlőrák típus

EMLŐRÁK

Hormonkezelésre érzékeny

Sem hormonkezelésre, sem HER2-ellenes

kezelésre nem érzékeny

HER2-ellenes kezelésre érzékeny

A HER2 szerepeA HER2 szerepe

- A HER2-pozitív emlőrák kialakulásában a HER2 fokozott megjelenése egy korai esemény és fennmarad a betegség teljes időtartama alatt

- HER2 fokozott megjelenése az emlőrák sejteken specifikus kezelés nélkül rosszabb prognózissal társul

- HER2-ellenes kezeléssel a HER2-pozitív emlőrákok ma már jobb prognózisúak, mint HER2-negatív társaik

- Az emlőrákok egynegyede-egyötöde HER2-pozitív

- Ma az emlőrák HER2 státusza (HER2-negatív vagy HER2-pozitív) az onkológiaiterápiás döntéshozatalunk egyik legfontosabb része

- A HER2-pozitív emlőrák kialakulásában a HER2 fokozott megjelenése egy korai esemény és fennmarad a betegség teljes időtartama alatt

- HER2 fokozott megjelenése az emlőrák sejteken specifikus kezelés nélkül rosszabb prognózissal társul

- HER2-ellenes kezeléssel a HER2-pozitív emlőrákok ma már jobb prognózisúak, mint HER2-negatív társaik

- Az emlőrákok egynegyede-egyötöde HER2-pozitív

- Ma az emlőrák HER2 státusza (HER2-negatív vagy HER2-pozitív) az onkológiaiterápiás döntéshozatalunk egyik legfontosabb része

Egészséges sejt

HER2-pozitív daganat sejtje

HER2 receptor szám jelentősége

HER2 diagnosztika

A HER2-diagnosztika elengedhetetlen előfeltétele a HER2-ellenes kezelésnek!

IHC FISH

Sejtfelszíni megszaporodott HER2-receptor kimutatása

A HER2-gén megsokszorozódásának kimutatása a sejtmagban

IHC: immunhisztokémiaFISH/CISH: speciális genetikai vizsgálat

A beteg daganatos szövetmintája

IHC

2+ 3+1+0

FISH/CISH

+–

Herceptin terápia

HER2-ellenes kezelés

A HER2 diagnosztika algoritmusa

FISH/CISH

+–

+

+

HER2-ellenes kezelés

IHC: immunhisztokémiaFISH/CISH: speciális genetikai vizsgálat

A HER2-ellenes kezelés specifikusan kötődik a HER2-receptorokhoz és gátolja

azok működésétA gyógyszer hozzákötődik a

HER2-receptorokhozA gyógyszer hozzákötődik a

HER2-receptorokhoz

A daganat túlburjánzásáért

felelős sejten belüli jelátviteli folyamat

gátlódik

A daganat túlburjánzásáért

felelős sejten belüli jelátviteli folyamat

gátlódik

HER2-ellenes monoklonális ellenanyag terápia aktiválja a szervezet saját

immunrendszerét a HER2-pozitív emlőrák ellen

Daganat sejt

HER2-receptor

HER2-ellenes ellenanyag

Cooley 1999, Clynes 2000, Carson 2001, Repka 2003, Gennari 2004

Immunrendszer

sejtje

Egy példa a személyre szabott orvoslásra: HER2-ellenes kezelés

1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN AZ EMLŐRÁK KIÚJULÁSÁNAK

ESÉLYE

1 ÉV ALATT 50%-KAL CSÖKKEN AZ EMLŐRÁK KIÚJULÁSÁNAK

ESÉLYE

Néhány nő emlőrákja mutatja a HER2 receptor megszaporodását, ezek a tumorok rosszabb prognózisúak

A HER2 meghatározás genetikai (FISH) vagy immunhisztokémiai (IHC) úton megmutatja a gyógyszercélpontot

HER2-ellenes kezelés +

Diagnosztikus teszt

Célzott terápia…

Biomarker meghatározással kiválasztott betegek kezelése

kivételes hatékonysággal párosul

HER2-ellenes ellenanyag terápia haszna korai emlőrákban

5 nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálat

N > 13 000 beteg

A HER2 ellenes kezelés az összes irányelv alapján javasolt HER2-pozitív korai emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére

A HER2 ellenes kezelés az összes irányelv alapján javasolt HER2-pozitív korai emlőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére

Kiújulás kockázatát felére csökkenti

Halálozás kockázatát 1/4-1/3-ra csökkenti

HER2-ellenes kezelés nélkülHER2-ellenes kezelés nélkül

HER2-ellenes kezelés 1 évig

HER2-ellenes kezelés 1 évig

HER2 ellenes kezeléssel elért túlélési előny áttétes emlőrákos betegekben

Hó

nap

ok

H + P P H + D

H0648g(IHC3+ betegek)

M77001

D

25

31.2

18

22.7

0

10

20

30

Marty et al 2005; Smith et al 2001

+7 hónap

+ 8,5 hónap

H: Herceptin, P: paclitaxel, D: docetaxel

Medián össztúlélés

BSC

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

HER2 ellenes kezelés haszna áttétes gyomorrák kezelésében

(hónapok)(hónapok)

Kemoterápiás kombinációk

+ 5-6 hónapHER2-ellenes célzott kezeléssel kombinált kemoterápia

+ 5-6 hónap

16 hó16 hó

BSC: legjobb támogató kezelés

TA jöA jövő: rasztuzumab-DM1A jövő útja: a kemoterápiával összekapcsolt HER2-ellenes monoklonális

ellenanyag

Kemoterápiás gyógyszer

HER2-ellenes monoklonális ellenanyag

28

Mikor egy álom teljesül…

- A kemoterápia koncentrációja a daganatban növekszik →

Nagyobb hatékonyság

- A kemoterápia koncentrációja az egészséges

szövetekben kisebb →

Kevesebb mellékhatás

A diagnosztika újraértékelésének lehetősége

A világ teljes egészségügyi kiadásainak diagnosztikára fordított

költsége <2%, MÉGIS a kritikus terápiás döntéshozatalt >60%-ban

befolyásolja

ORVOSI ÉRTÉK

Daganatellenes gyógyszerek költsége

Egy iraki háború áráért a világ összes daganatos betegét ingyen lehetne kezelni 20 éven át !

Iraki háború eddigi költsége: 710 millárd $ (cost of war website)

Amerikai kormányzati mentőcsomag: 8,5 trillió $(Bloomberg News)

A teljes éves onkológiai gyógyszerek piaca: 40 milliárd $ (IMS)

Összefoglalás

• A személyre szabott gyógyszerekkel kivételes hatékonyságot és kevesebb mellékhatást érhetünk el

• A személyre szabott gyógyszerek közül az onkológiában elsőként a HER2-ellenes ellenanyag terápia került forgalomba, mely forradalmasította az emlőrák kezelését

• A személyre szabott orvoslás előfeltétele a diagnosztikus biomarker (pl. HER2) kimutatása

• A személyre szabott orvoslás az egészségügy minden szereplőjének valós értéket jelent