Synthèsedelaréuniondel’AssociationSurrénales

Surl’HyperplasieCongénitaledesSurrénales

17juin2016,Paris

Sabine Baron, responsabledel'endocrinologiepédiatriqueauCHUdeNantes

Premièretableronde:Priseencharged’unenfantavecHCS

Ledépistagenéonataldel’HCS

Dépistagepardosagedela17OHProgestérone,présentéparMichelPolak,HopitalNecker,Paris

Leprincipedudépistageestinscritdanslaloi,c’estundroitpourtous,ildoitdoncêtrefaitcheztous,quelquesoitleterme.IlesteffectuéenFrancedepuis1995,pourenviron800000nouveauxnésparan.Ilestefficace,avecunebonnesensibilité(94%),maisaunevaleurprédictivepositivetrèsfaiblechezleprématuré(0,4%versus30%chezlenouveau-néàterme),responsablede«fauxpositifs»dudépistage.Lavaleurseuildéclenchantuncontrôlesurbuvardouuneconsultationpédiatriquedépenddelaméthodededosage,CisBioouDelphia,avecdesnormesétabliespourchaquetrousseenfonctionduterme.Dansl’avenir,ledosageparspectrométriedemassepermettrad’enaméliorerlafiabilité,enparticulierchezlesprématurés.Ledépistagedel’HCSaungrandintérêtchezlenouveau-négarçon(environ25paranenFrance)etlafilletrèspeuvirilisée,permettantdefairelediagnosticàJ10environ,avecpouruncertainnombred’entreeuxuneinsuffisancesurrénaliennedéjàprésente.EnIledeFrance,l’incidenceen2015estde1/18000naissances.

GidlöfS,JAMAPediatr.2014

Letraitementpréventifanténataldelavirilisationfœtale

Cetraitementestassuréparl’administrationdeDexaméthasone(DXM)àlamère.Ilapourobjectifd’éviterlavirilisationgénitaleinterneetexternedufœtusféminin.

Ilaétéprésentéparplusieursintervenants:PrésentationdecascliniquesfamiliauxparDelphineZenaty,HopitalRobert-Debré,Paris,ProtocoledediagnosticetdetraitementanténatalparVéroniqueTardy,Inserm,Lyon,Effetsàmoyentermesurledéveloppementneurocognitifdel’enfantparMariePierreMoisan,INRA,Bordeaux,Effetsàpluslongtermesurlemétabolismeglucidiqueàl’âgeadulteparJean-FrançoisGautier,HopitalLariboisière,Paris,EffetssurlesorganesgénitauxparPierreMouriquand,CHU,Lyon.

DanslesfamillesavecunenfantayantuneHCS,cetraitementpréventifanténatalparDXMaétéproposéparl’équipeLyonnaisedès1984sachantquelerisquepourchaquegrossessed’avoirunefilleatteinteestseulementde1/8.Depuis2002lapossibilitéd’undiagnosticprécocedusexefœtaldanslesangmaternelpermetdenetraiterquelesfilles,réduisantconsidérablementl’exposition

fœtaleinutile(Tardy-Guidolet,2014).Cetraitementconcerneledéficiten21hydroxylasemaisaussiledéficiten11hydroxylase;ilestdonnéhorsAMMàladosedeDXMde20µg/kg/joursoit2à3cpdeDXMde5mg,àdébuterimpérativementavant6semainesdegestation.

Controversessurletraitement:LaSuèdeaétélepremierpaysàalertersurlapossibilitéd’effetsdutraitementanténatalparDXMsurledéveloppementneurocognitifdesenfants(JCEM2007)enparticulierpourdesenfantsnonatteintsd’HCSayantreçuuntraitementdecourtedurée:ladifférenceaveclesenfantscontrôlesconcernedesmodificationsdelamémoireverbaleetuneplusgrandeanxiété,sansdifférenceretrouvéesurleQIetlescompétences.Uneétudeaméricainecontreditcependantl’étudesuédoise(EJE2012),etcelleplusrécentedeMariaNew(JCEM2014)relateseulementunmanquedeconfianceensoi.Néanmoins,l’étudesuédoisecomplétéeen2015neconfirmepasles1ersrésultatssaufsurunralentissementlégerdelavitessedetraitementdesdonnéeschezlesfillesatteintesd’HCSettraitéespendanttoutelaviefœtale.Cesdivergences,etsurtoutunerelativeincertitudedansl’interprétationdesrésultats,enparticulierleurgravitéetleurportéesurlelongtermealimententaujourd’huiunecertainepolémique.

Tardy-GuidolletV,JCEM2014.HirvikoskiT,JCEM2007.Meyer-BahlburgHF,EJE2012.NewMI,JCEM2014.

Auplanpratique

Leprincipedutraitementdoitêtreabordéaveclecoupledèsavantlagrossesse:aumieuxlorsd’uneconsultationorganiséeaveclepédiatreréférentetlegénéticien.Unefiched’informationpeutêtreremise(ficheducentreCRMRCouduLaboratoiredeLyon)etleconsentementserasignéparlesparents.Lesinformationsnécessairessont:lesprécisionssurlesrisque/bénéficesdutraitement,leprotocoleprécisdesexamens(timingetcoordonnéespourorganiserlediagnosticdesexefœtaldès6,5SA,soit4,5Semainesdegrossesse),leprotocoledutraitementàdébuterchezlesfillesavant8SAou6SG,avecpoursuitesilafilleestatteinte(résultatdelaponctiondevillositésfaiteà10-11SG),etnécessitéd’unsuividelamèreparunendocrinologueadulteenliaisonaveclecentrederéférence.L’efficacitédutraitementsurlesorganesgénitauxdépenddelaprisedutraitementpermettantunebonnefreinationdelasurrénalefœtale:datededébutcorrect,complianceetadaptationdutraitementauxdosagessanguinsmaternelsmensuels(Oestriol,Cortisol,SDHA),surveillanceéchographiquefœtale.

Lesquestionsposéessurleseffetsdélétèresd’untraitementanténatalparlaDXM:

Effetssurlafemmeenceintelesplusfréquents:prisedepoids,acné,vergetures,diabètegestationnel,insomnies.

Effetssurlefœtus:nontératogène,maispossibleretarddecroissanceetprématurité.

Effetsurledéveloppementcérébraldel’enfant:discutéparVTardydeLyon,etMPMoisanducentrederecherchedel’INRAàBordeaux.LesrésultatsdesétudesfaiteschezlesenfantsayantreçuuntraitementanténatalparDXMsontcontradictoires,retrouvantdefaiblesdifférenceschezdesenfantstraitéssurunecourteduréepourl’étudeSuédoise,etdesfillestraitéespluslongtempspourl’étudeUS.Ils’agitd’effetneurocognitifsurlamémoireverbaleimmédiateoul’émotivité(anxiétéetconfianceensoi).

Lesétudeschezl’animaletchezl’humainconcernantleseffetsdefortesdosesdecorticoïdespendantlagestationmettentenévidenceuneinfluencesurlaprogrammationfœtaleetsurl’axecorticotrope.Cesmodificationscérébralespourraiententrainerundéficitdel’attention,unediminutiondesperformancescognitivesetuneaugmentationdel’anxiétéetdeladépression.Ceseffetssonttrèsdépendantsdumomentdel’exposition,deladoseetdelaformulationducorticoïdeutilisé,etdel’étatdelamère(stressetnutrition).ConcernantlaDXM,agonisteglucocorticoïdepur,ilagiraitdefaçonpermanentesurleRcauglucocorticoïde,quin’esthabituellementactivéqu’encasdestress.

Ceseffetsneurocognitifsetémotionnelsdoiventêtremiseenbalanceavecl’effetpositifsurlefœtusféminin,delanormalisationdestauxd’androgènesauniveaucérébral.

Cesinterrogationsrendentnécessairelamiseenœuvreactuelled’unprotocoledesuivilongtermedesenfantsayantreçudetraitementanténatal,avectestsneurocognitifsetdel’étatémotionnel(VTardy).

Effetssurlemétabolismeàlongtermechezl’adulte:présentéparJFGautierquiaétudiédesadultessains(âgemoyen24ans)exposésàlaDXMenanténatalcomparésàdescontrôles.Ilexisteunediminutiondelasécrétionprécoced’insuline,sansmodificationdelasensibilitéàl’insulinenianomalieglycémique.Cettesituationpeutentraînerunrisquededéveloppementultérieurd’intoléranceauxhydratesdecarboneoudediabètesurlelongterme.Iln’existepasd’anomaliedelaTAnidupoidsnidelaDMOchezcesadultes.Uneétudeaulongcoursestmiseenplace.

LeseffetspositifsattendussurledéveloppementdesOGE

Letraitementdoitêtreefficacedurantlapériodededéveloppementdesfilièresgénitaleseturinaires,dela5°àla10°SG.Lafreinationdelasurrénalefœtalepermetd’éviteroudediminuerl’effetdesandrogènessurlahauteurdelaconfluenceurethro-vaginale,latailledelacavitévaginale,latailledubourgeongénital,ledegrédefusionetlascrotalisationdesbourreletsgénitaux.

Unefiched’évaluationobjectivedesOGEàlanaissanceestindispensableàremplir,détaillantlahauteurdelaconfluence,lafusionpostérieuredesbourreletsetlatailleduclitoris.IlestsoulignéquecetteévaluationesttoutàfaitdistinctedelaclassificationdePraderencoretrèsutilisée.

Actuellement,lespratiquesvarientselonlespays:

EnSuèdedepuis2010letraitementaétésuspendu(moratoire).AuxUSletraitementestmaintenu.IlenestdemêmeenFrance:l’informationsurletraitementetsesrisquesestfaiteauxfamilles,quienmajoritédécidentdelemettreenplace.

LachirurgiesurlesOrganesGénitauxExternes

PMouriquand,CHULyon

Laconnaissancedudéveloppementembryologiqueanatomiquedelarégionpelviennepermetdedistinguerlesorganespelviensencompartimentsurinaire,vaginaletdigestif,etpermetd’appréhenderainsilesconséquencesmorphologiquesdel’hyperandrogénieanténatalechezlafille.LaclassificationdePraderestencoreutiliséeàtord:elleindiquelavirilisationdesOGEmaiscelle-cin’estpasforcémentcorréléeaudegrédevirilisationinternedontesttémoinleniveaudeconfluenceuréthro-vaginale.CeciestunedonnéeessentielleenvuedelachirurgieréparatriceLasévéritédel’HCSestévaluéeselonlesparamètressuivants:

• lahauteurdelaconfluenceuréthro-vaginale• latailledelacavitévaginaleetdutuberculevaginal• ledegrédefusiondesbourreletsgénitaux• lascrotalisationdesbourreletsgénitaux

Pourquoilachirurgieest-elleutile?Pouréviterlesérectionsclitoridiennes,lesinfectionsurinairesparremplissageduvaginparlesurines,pourl’imagecorporelleetlaconstructionidentitairedel’enfant.Pourpermettrelesmenstruationsàl’adolescenceetuneviesexuelle.

Quelsgesteschirurgicaux?Lachirurgiedeféminisationcomprendlaconnexiondelacavitévaginaleauplancherpérinéalparabaissementouparintroïdoplastie,laplastiedupérinéeetdeslèvres,laréductionéventuelleduclitoris.

Aquelmoment?chirurgieprécoceouplustardive.Laquestiondutimingdelachirurgieaétédiscutée.

Lesargumentspourunechirurgieprécoce:l’expertisedeséquipespédiatriquesspécialiséesdanscedomaine,laqualitédestissusgénitauxavecuneimprégnationhormonalefortepermettantunebonnecicatrisation,l’impactpsychologiquemoindreetlademandedesparents.

Lesargumentscontreunechirurgieprécoce:lecaractèreirréversibledugeste,l’absenced’implicationdupatient«bébé»(l’impossibilitédurecueilduconsentementdelapatiente)etl’absenced’identitésexuellepersonnelleàcetâge,lachirurgiesurunorganeencroissanceetlanécessitédanscertainscasdereprisechirurgicale.

Lesargumentspourunechirurgiepratiquéeplustard:lapossibilitédeparticipationdelapatienteàladécision,lapréférencepourungestechirurgicalsurunorganemature.

Lesargumentscontreunechirurgietardive:unimpactpsychologiquefortàl’adolescence,unrisqueplusfortdemorbidité(infections,cicatrisations).

Enpratiqueactuellement,lachirurgieprécoceestleplussouventdemandéeparlesfamilles,aprèsinformation.Leséquipeschirurgicalesprésentesàlaréunionrapportentleursexpériencesactuellesendiscutantdesobservationscliniques:

• unefilleopéréeprécocementdevaginoplastiesansclitoridoplastieetencoursdesuivi.

• unefilleopéréesecondairement,à7ansetuneautrefilleà14anspourréductionclitoridienne,surdemandedelajeunefille.

• quelquespetitesfillesrestentnonopéréesetsontsuiviesdansuncentreparisien:cettesituationn’apasencoreétéévaluéeetn’estpasdiscutéelorsdelaréunion.

L’Identitésexuée:étatdeslieuxéthiqueetjuridique

LBrunet,Panthéon-Sorbonne,Paris

InterventiondeMmeLaurenceBrunet,juriste,chargéedemissionaucentred’éthiqueclinique

Difficiledereprendrel’ensembledesdiscussions,voicijustequelquesinformations:

Dansledroitfrançaisl’étatcivilcomprendlesexedel’individu,fémininoumasculin,etsamentionestobligatoiresurl’actedenaissance,alorsquedansquelquespaysl’étatdesexeneutreexiste.

Surlacopieintégraledel’actedenaissance,documentactuellementnécessaireavantunmariage,sontnotéestouteslesdonnéesd’étatciviletlesmentionsmarginalesajoutées(changementdesexe,deprénom,mariage,divorce,incapacité….).Cen’estpaslecassurl’extraitd’actedenaissance,avecfiliationonnon,surlequeln’apparaitquel’étatactuel,leseuldocumentnécessairepourunpasseport.

Sontsoulevéeslesquestionsdeprisededécisionmédicalenécessitantl’implicationdupatient,du«principedel’autodéterminationdesexeparlapersonne»enparticulierconcernantlatranssexualité,du«droitàl’autonomiedel’enfant»etdu«droitdel’intégritécorporelledel’enfant».Cesdifférentesquestionssontdiscutéessurleplandelajuridictiondechaquepays,etdelacourEuropéennedesdroitsdel’hommequial’autoritésupérieure.

Unedistinctionimportanteàconsidérerdanscetteréunion:

Ilsembleimportantpourtouslesprésents,professionnelsetmembresdel’AssociationSurrénales,denepasconfondrelescasdedysphoriedegenre(Trans),lesDSDpluscomplexes,aveclesDSD46XXavecHCSquisontuneentitétrèsbiencirconscriteetparticulière.

Deuxièmetableronde:Priseencharged’unjeuneadulteavecHCS

AnneBachelot(HopitalLaPitié-Salpetrière,Paris)afaitlepointsurlasexualitéetlafertilitédesjeunesfemmesavecHCS.LafertilitédesfemmesavecHCSestdiminuée,dueàdesfacteursbiologiques(troublesdescycles,hyperproductiondeprogestérone),mécanique(séquellesdelachirurgie),psychologiquesetsexuels.Lesdernièresétudesmontrentuntauxdegrossessenormal,maisuntauxdefertilitédiminuée:lesfemmesquilesouhaitentontdesgrossessesàconditiond’unbonéquilibredutraitement(contrôlestrictdestauxdeprogestéroneenphasefolliculaire),maisledésirdegrossesseestplusfaiblequedanslapopulationgénéraledefemmesjeunes.

LasexualitédesjeunesfemmesavecHCSaétérapportéedansuneétudefrançaise.Laviesexuelledébuteenmoyenneplustardpourcesfemmes,etestdécritemoinssatisfaisante.

(BachelotA,EurJEndocrinol2012.GastaudF,JCEM2007)

JacquesYoungareprislesétudesdesuividesjeuneshommesavecHCS.EnmoyennelestauxdeFSHetLHsontabaissés,témoignantd’uneinsuffisancegonadotrope.Ilestessentieldedépisterlesinclusionssurrénaliennesparuneéchographietesticulairedèsl’adolescence,etdeprévoirunprélèvementdespermedèsquel’adolescentoulejeuneadulteestprêt.Uneplaquetteàcesujetaétéélaboréeavecl’associationSurrénales.

(BouvattierC,JCEM2015.GastaudF,JCEM2007)

SabineMalivoir(HopitalLaPitié–Salpetrière,Paris)afaitlepointsurl’éducationthérapeutiqueproposéeauxjeunesadultesavecHCS.Lesséancespermettentauxpatientsderaconterleurhistoirepersonnelledesantéenpédiatrie,derepéreretd’analyserleursémotions,etderepérerleurrôlepropredansletraitement,pouraméliorerleuradaptationautraitementetàlamaladie.Letravailpsychologiquesurl’expressiondel’histoire,surlesreprésentationsdelamaladieetsontraitement,etsurl’expressiondesémotionspermetd’améliorerlamotivationàsetraiteretl’acceptationdelamaladieetdelaprisedutraitement.

PeterKamenicky(HopitalTrousseau,Paris)aétudiélesjeunesfemmesavecformenonclassiqued’HCS,pourrechercherundéficitencortisoletaldostérone.20jeunesfemmesontétéétudiées,60%ontunpicdecortisolabaissé(<17µg/dl)lorsdutestàl’hypoglycémieinsuliniqueouauSynacthène.LetauxdebaseduCortisolestnormal,maisceluidel’ACTHlégèrementélevéparrapportauxcontrôles,demêmeletauxdeRénineestunpeuplusélevé.Cesrésultatstémoignentd’undéficitmodéréenCortisoletAldostérone,pouvantjustifierd’untraitementencasdestressaiguoudedéshydratationpotentielle,etcontreindiquelaprised’Ibuprofène(anti-inflammatoirenonstéroïdien)lorsdecessituations.