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SYNDROME DE RESTAURATION IMMUNITAIRE (IRIS)
AU COURS DE PATHOLOGIES INFECTIEUSES
Tuberculose, VIH, autres immunodéprimés
Dr Nathalie De Castro Maladies Infectieuses
Cas 1 • VIH, 40 CD4 : mise sous ARV au Cameroun • A 1 mois de la mise sous traitement diagnostic de méningite à
cryptoccoque : fluconazole • Aggravation : HTIC, sourde, aveugle • Rapatriement en France : Charge virale VIH contrôlée. Reprise d’un
traitement antifongique adapté. • Evolution :
• absence d’amélioration malgré stérilisation LCR et PL soustractives. Pas d’autre infection opportuniste. Feutrage méninges++++
• Diagnostic d’IRIS=>dérivation, corticoïdes. Amélioration surdité, régression signes méningés, petite récupération visuelle (atrophie optique…)
• Evolution vers la cortico-dépendance avec rechute des symptômes à chaque arrêt de la corticothérapie
• Après 18 mois de traitement antifongique, 3 cures de corticoïdes fortes doses, début anti-TNF pour faciliter sevrage en cortic
• Amélioration inattendue de la vue. Pas de récidive des symptômes à 1 an de l’arrêt des antiTNF. CD4>500 et VIH contrôlé
2011 08 24 2011 09 30 Cortic 1
2012 01 12 cortic 2
2012 12 04 Cortic 3
2013 02 04 adalimumab
2014 02 26 2014 11 06 2012 12 18
Cas 2 • Transplantée rénale • A 5 ans de la transplantation sous MMF, tacrolimus et
corticoïdes : diarrhée à norovirus • 5-6 mois plus tard : confusion, ataxie cérebelleuse • Diagnostic de cryptoccocose neuro-méningée :
antifongiques, PL soustractives, baisse de l’immunosuppression : arrêt cellcept, diminution tacrolimus et corticoïdes
• J8 : aggravation clinique et IRM =>dérivation puis corticoïdes
• Pas d’amélioration (glasgow 8)=> antiTNF • Amélioration spectaculaire à J10 avec récupération
neurologique motrice Scemla et al. American Journal of Transplantation 2015; 15: 560–564
Cas 3 • Camerounais 38 ans, AEG, polyadénopathie=> VIH+; CD4=30/
mm3
• Diagnostic de tuberculose pulmonaire : quadrithérapie • Début ARV à J8-J10 des antituberculeux • M1 : fièvre, majoration adénopathies cervicales pré-fistulisées :
mise à plat chir (échec cortic). Amélioration état général.
Cas 3 : M6 anti-TB et ARV
Cholestase ictérique : stop RIF; FQ+EMB 6 mois puis ré-introduction INH=>INH+FQ 6 mois
IRIS Introduction • Aggravation « paradoxale » sous traitement anti-infectieux
d’une pathologie infectieuse connue • dans la lèpre • dans la tuberculose, décrit depuis années 60-70 : tuberculomes et
pleurésie de l’enfant notamment
• Chez les immunodéprimés pathologie peut-être « démasquée » par la reconstitution immunitaire chez un patient « asymptomatique »
• Situations à risque : • VIH • Sortie d’aplasie : infections fongiques • diminution/arrêt de traitements immunosuppresseurs quels qu’ils
soient (cas particulier des biothérapies)
IRIS Tuberculose (non ID) • Tuberculoses extra-pulmonaires +++ • Fréquence exacte? 10-25% selon type d’atteinte
• TB ganglionnaire 20-25% 1
• TB pleurale 15% 2
• TB neurologique <10% mais pronostic++ 3
• Pas d’impact sur morbi-mortalité? (y compris neurologique3) mais hospitalisations, examens supplémentaires, prolongation traitement, complications corticothérapie?
1-Hawkey et al. Clin Infect Dis 2005 May 1;40:1368-71 2- Jeon et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Jun;16(6):846-51 3- Garg et al. J Neurol Sci 2014 15;340:26-36
IRIS Tuberculose (non ID) • Diagnostic plus simple que dans le cas des patients ID car
pas de doute sur diagnostic initial mais diagnostic d’élimination • Inobservance thérapeutique • Souche résistante (antibiogramme pas toujours
disponible dans les premières semaines)
• Efficacité de la corticothérapie1, ponctions/draînages, anti-TNF dans atteintes neurologiques3
1-Hawkey et al. Clin Infect Dis 2005 May 1;40:1368-71 2- Jeon et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2012 Jun;16(6):846-51 3- Garg et al. J Neurol Sci 2014 15;340:26-36
IRIS /infection VIH • Incidence?? 10-45% selon séries et infections
• Phénomène décrit dans les 6 mois suivant mise sous traitement dès l’utilisation des premiers ARV (AZT), amplifié la fin des années 90 (introduction trithérapies)
• Aujourd’hui, indications de traitement ARV pour tous les patients quel que soit le déficit immunitaire et en cas d’IO à J15
• Décrit dans nombreuses pathologies infectieuses (ou non inf) • Mycobactéries tuberculose ou atypiques • Pneumocystose (rare car corticothérapie) • Leishmaniose, toxoplasmose • mycoses invasives (cryptoccocose, histoplasmose, penicilliose..),
Virus :VZV, CMV, EBV (lymphomes), HHV8 (kaposi), hépatites virales, JC virus (LEMP)…
• Maladies inflammatoires (sarcoïdose++) HIV/AIDS – Research and Palliative Care 2015:7 49–6
IRIS /infection VIH • Problème : pas de critère permettant diagnostic de
certitude; diagnostic d’élimination • Pour pays à faibles ressources : proposition de liste de
critères majeurs/mineurs pour aider les cliniciens
• Facteurs favorisants • Profondeur du déficit immunitaire initial++ (CD4<50+++) • Introduction précoce des ARV à J15 même au cours des infections
opportunistes (saut TB neurologique et cryptoccocose neuroméningée)
• Atteinte disséminée? (Inoculum élevé?)
HIV/AIDS – Research and Palliative Care 2015:7 49–6
Mortalité IRIS/VIH? • Selon les études : 0 à 15%...jusqu’à 20% dans
cryptoccocose neuro-méningée et 75% dans méningite TB !
• Mortalité élevée dans atteintes neurologiques liée à gravité initiale++
• Essai ANRS Carinemo • Tuberculoses/VIH • Médiane CD4: 9/mm3
• Mortalité globale 6% • 9% IRIS • mortalité patients avec IRIS 9% • MDR TB? • Sous utilisation des corticoïdes?
Bonnet et al. PLoS One. 2013; 8(12): e84585.
Corticoïdes et IRIS Pas de différence de mortalité
• 110 patients avec IRIS grave • 0,75mg/kg/j prednisone 10j ou placebo
• Critère jugement: journées d’hospitalisation ou nécessité consultations/gestes en ambulatoire
• Pas de différence de mortalité: placebo 4%vs prednisone 5%
Meintjes et al. AIDS 2010; 24:2381-90
IRIS et neutropénie • Aspergillose invasive (AI) et candidose hépatosplénique
(CHS)+++ • Prophylaxies antifongiques et traitement pré-emptif en cas
de neutropénie prolongée=> très nette diminution de l’incidence de ces 2 infections (sauf si résistance)
• Comme dans le cas de l’infection VIH : « unmasking IRIS » et aggravation (imagerie+++) sous traitement
• Diagnostic IRIS sous traitement difficile à distinguer de • Échec du traitement • Résistance • Autre IFI (mucor…)
CHS
• Maladie de reconstitution immune • Diagnostic microbiologique difficile/ mais tableau clinico-
radiologique typique et diagnostic différentiel des atteintes hépatiques plus simple que pour AI
• Mortalité élevée (mais peu de données récentes), surtout en raison de la rechute de l’hémopathie
• Intérêt du TEP pour le suivi • Traitement symptomatique par corticoïdes • Poursuite programme de chimiothérapie++ car pronostic lié à
la rechute de la maladie hématologique
Description CHS
De Castro et al. CMI 2012;18:E185-7.
Etude rétrospective 24 cas de CHS entre 2000-2007 (nck+sls)
IRIS/Aspergillose invasive • Diagnostic AI plus difficile que CHS car beaucoup de
diagnostics différentiels dans le poumon => critères EORTC
• Aggravation lésions à l’imagerie sous traitement est également « classique » : IRIS ou maladie non contrôlée?
• Distinction majeure par rapport aux autres IRIS/IFI : pas de corticothérapie+++
IRIS/ Aspergillose invasive
Compliqué! • Séoul, rétrospectif, 2008 à
2013 • AI selon EORTC • Définitions:
• Réponse complète • IRIS :sortie d’aplasie et
aggravation ou nouvelles lésions avec « contrôle microbiologique » et absence d’autre dg…
• Radiologie • Réponse complète • Réponse partielle : 25%
réduction • Stable : réduction 0-25% • Progression : augmentation ou
nouvelles lésions
Jung et al. J Infect Dis 2015
IRIS/Aspergillose invasive Mortalité
• Mortalité liée à persistance de la neutropénie
• Donc…patients avec IRIS ont mortalité moindre!
• à J30 : 11% vs 33% (p=0,01)
• À J90: 33% vs 58%
• Problème = • définitions! • >90% d’aspergilloses
probables • >50% des patients sous
prophylaxie Jung et al. J Infect Dis 2015
IRIS/transplantés d’organe solide
• Fréquence exacte? • Mêmes infections que les patients VIH, mais surtout
cryptoccocose et autres mycoses invasives, tuberculose, CMV et néphropathie BK virus
• Y penser quand on diminue immunosuppresseurs++ • Traitement par corticoïdes par analogie avec ce qui se
passe dans VIH • Mortalité?
Sun et al. CID 2011:53; 168-176
En conclusion • IRIS : entité bien décrite chez les patients VIH
• Fréquent car initiation des ARV de plus en plus précoce • Pronostic et difficultés de prise en charge différents selon le pays
où on se trouve • « Spectaculaire » et traitement parfois difficile mais mortalité
directement imputable probablement faible en dehors des atteintes neurologiques (et mortalité par autres causes diminue vite sous ARV). Mais morbidité importante.
• IRIS chez les patients neutropéniques • Rare : prophylaxies antifongiques • Mécanisme immunologique probablement différent • Probablement plus graves mais lié à la neutropénie++ et à la
maladie hématologique
IRIS : ce qui est important • Chez le VIH, l’anticiper
• en recherchant de façon exhaustive infections opportunistes « occultes » chez les patients avec CD4<50
• Corticothérapie « facile » lors de l’aggravation de lésions connues dès qu’on a éliminé une autre cause
• On ne commence pas ARV à J15 en cas de cryptoccocose et tuberculose neurologique
• En hématologie • Traquer autre champignon++ et résistance dans le cas de l’AI • Suivi par TEP? • Ne pas décaler la chimiothérapie
• Chez les transplantés très immunodéprimés • raisonner comme pour le VIH, penser aux mêmes infections : TB et
cryptoccocose • décaler baisse IS/traitement de l’infection?