syndrome coronaire aigu avec sus décalage de st (sca st +)

1

Syndrome coronaire aigu avec sus décalage de ST (SCA ST +)

Jacques Machecourt, Service Cardiologie, CHU Grenoble

Traitement anti thrombotique dans la maladie coronaire

Facteur Tissulaire (III)

Prothrombine (II)

Thrombine (IIa)

Fibrinogène

Collagène

ADPTBX A2

GP2b3a

Agrégation plaquettaire

Fibrine

Thrombus

Cibles anti-thrombotiques dans les SCA

Facteur Xa


Prothrombine (II)

Thrombine (IIa)

Fibrinogène

Collagène

ADPTBX A2

GP2b3a


Fibrine

Thrombus

ASA P2Y12

TiclopidineClopidogrelPrasugrelTicagrelorCangrelor

Anti GP2b3a

AbciximabTirofibanEptifibatide


Facteur Xa


Prothrombine (II)

Thrombine (IIa)

Fibrinogène

Collagène

ADPTBX A2

GP2b3a


Fibrine

Thrombus

ASA P2Y12


Anti GP2b3a



AVKWarfarine

FluindioneAcénocoumarol

BivalirudineArgatrobanDabigatran

I. directs

Facteur XaI. indirects ATIII

Héparine NFHBPM

Fondaparinux

ApixabanRivaroxabanOtamixaban

I. directs


Prothrombine (II)

Thrombine (IIa)

Fibrinogène

Collagène

ADPTBX A2

GP2b3a


Fibrine

Thrombus

ASA P2Y12


Anti GP2b3a



AVKWarfarine

FluindioneAcénocoumarol

BivalirudineArgatrobanDabigatran

I. directs

Facteur XaI. indirects ATIII

Héparine NFHBPM

Fondaparinux

ApixabanRivaroxabanOtamixaban

I. directs

TLytiques

StreptokinaseAltéplase

Ténectéplase

Thrombose Hémorragie

Maree AO, Fitzgerald DJ. Circulation 2007;115:2196–207.

++ Réactivité plaquettaire – –

Profil biologique idéal d’un antithrombotique

9

Saignements & pronostic

Eur Heart J 2003;24:1815-1823

Risque hémorragique vs. Risque ischémique

High respondeurs Normal Low Respondeurs

Platelet Aggregation and Its Association With Stent Thrombosis and Bleeding in Clopidogrel-Treated Patients, Sibbing J Am Coll Cardiol 2010

11

La reperfusion est la priorité absolue

Circulation. 2004;109:1223-1225

12

Retard PCI / Thrombolyse: Pourquoi moins de 2 heures ?

Pinto & al. Circulation. 2006;114:2019-2025

13

Stratégies de reperfusion

Délai douleur

< 3 heures 3 – 12 heures

Délai angioplasti

e

< 2 heures* Angioplastie

> 2 heures* Thrombolyse Angioplastie

* Ramené à 90 minutes si infarctus étendu vu avant la 2ème heure

Thrombolyse si- Risque myocardique élevé- Risque hémorragique faible

14

Stratégies de reperfusion

Délai douleur

< 3 heures 3 – 12 heures

Délai angioplasti

e

< 2 heures* Angioplastie

> 2 heures* Thrombolyse Angioplastie

* Ramené à 90 minutes si infarctus étendu vu avant la 2ème heure

Thrombolyse si- Risque myocardique élevé- Risque hémorragique faible

Thro

mbo

lyse

15Pr G. Vanzetto – Nov 2008

Ambiance pharmacologiqueThrombolyse

16

SCA ST+ Thrombolysé

Antiagrégants plaquettaires Aspirine I Clopidogrel 300 mg I Pas de place pour le prasugrel ni le ticagrelor Pas de place pour les antiGP2b3a associés

Anti-thrombines HNF I Enoxaparine I Fondaparinux IIb Pas de place pour la bivalirudine

30 mg IVD + 1 mg/kg SC /12h si < 75 ans0 IVD + 0.75 mg/kg SC /12h si > 75 ans

2.5 mg IVD + 2.5 mg/scut

17

Clopidogrel & Thrombolyse

N Engl J Med 2005;352

Clarity

18

Clopidogrel et Thrombolyse

New Engl J Med 2005;352:1179-89

19

COMMIT

Days since randomisation (up to 28 days)

Event (%)

9% (SE3) relative riskreduction (2P=0.002)

Placebo + ASA: 2311 events (10.1%)

Clopidogrel + ASA:2125 events (9.3%)

20

Anti-thrombines & Thrombolyse

HNF, Enoxaparine, fondaparinux, bivalirudine

HNF vs ENOX Extract-TIMI 25 N Engl J Med 2006;354:1477-88J Am Coll Cardiol 2007;49:2256–63Eur Heart J 2010;31:2097–2102

0 vs. 100% clopidogrel 100% thrombolytique fibrinospécifique

HNF vs FONDA Oasis 6 JAMA 2006;295:1519-1530Eur Heart J 2008;29:324–331

50% clopidogrel 875 : thrombolytique fibrinospécifique 4561 : thrombolytique non fibrinospécifique

HNF vs BIVA HERO2 Circulation 1997;96:2118-200% clopidogrel 0% thrombolytique fibrinospécifique

21

Enoxaparine

Death + Non-fatal MI

Eur Heart J 2010;31:2097–2102

22

Fondaparinux

OASIS 6

Eur Heart J 2008;29:324–331

23Pr G. Vanzetto – Nov 2008

Ambiance pharmacologiqueAngioplastie première

24

SCA ST+ avec ACT I

25

CURRENT

25 086 patients avec SCA ST ou non ST+ Double bras factoriel

ASA 300 + 75 mg / j VS. 300 mg + 300 mg / j (30 j) Clopidogrel 300 + 75 mg /j VS. 600 + 150 + 75 mg /j

(7 j) Critère de jugement principal : † + infarctus + AVC à 30 jours

Lancet 2010;376:1233-43N Engl J Med 2010; 363:930-42

26

CURRENT

Lancet 2010;376:1233-43N Engl J Med 2010; 363:930-42

17 263 patients avec SCA ST ou non ST+ et Angioplastie (69%)

Conclusion dose doublée de Clopidogrel

• In the CURRENT–OASIS-7 (Clopidogrel OptimalLoading Dose Usage to Reduce Recurrent Events–

Optimal Antiplatelet Strategy for Interventions trial), there was no increase in efficacy of double-dose versus standard-dose clopidogrel in the overall cohort. However, in patients undergoing PCI MACE was significantly reduced but bleeding was also increased

with double-dose clopidogrel

• In the HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) trial), a 600-mg dose was an independent predictor of lower 30-day MACE

ACC/AHA Clopidogrel clinical Alert, Circulation. 2010;122:537-557

Adapter la dose de Clopidogrel en fonction de résultats de tests

biologiques de réponse plaquettaire aux AAP?

ou en fonction d’une analyse génétique?

« The evidence base is insufficient to recommend either routine genetic or platelet function testing at the present time. There is no information that routine testing improves

outcome in large subgroups of patients.

In addition, the clinical course of the majority of patients treated with clopidogrel without either genetic testing or functional testing is excellent. »

ACC/AHA Clopidogrel clinical Alert, Circulation. 2010;122:537-557

30

SCA ST+ avec ACT I

Variabilité de réponse plaquettaire clopidogrel et prasugrel

Brandt, Am Heat J 2007

33

TRITON – STEMI analysis

N = 3534 / 13608

Lancet 2009; 373: 723–31

TIMI major bleeding

CVdeath, non-fatal MI, stroke CV death, non-fatal MI, or urgent TVR

Stent thrombosis

34

TRITON – Stenting analysis

Lancet 2008; 371: 1353–63

« Intensive antiplatelet therapy with prasugrel resulted in fewer Stent thrombosis than with standard clopidogreI »

Academic Research Consortium definite or probable stent thrombosis for all patients receiving DES

35

TRITON – STEMI analysis

Net Clinical BenefitBleeding Risk Subgroups

OVERALL

>=60 kg

< 60 kg

< 75

>=75

No

Yes

0.5 1 2

Prior Stroke / TIA

Age

Wgt

Risk (%)+ 37

-16

-1

-16

+3

-14

-13

Prasugrel Better Clopidogrel BetterHR

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Post-hoc analysis

TRITON TIMI-38

37

Bénéfice / Risque

R. ischémique X 0.49R. hémorragique X 1.30



0

Aspirine

Clopidogrel

Prasugrel

38

SCA ST+ avec ACT I

• Nouvelle classe d’inhibiteurs du P2Y12

- n’est pas une thienopyridine

- CPTP (cyclo-Pentyl-Triazolo-Pyrimidine)

• Actif par voie orale

• Actif directement (pas de metabolisme)

• Inhibiteur réversible du P2Y12

(degré d’inhibition corrélé au

taux plasmatique)

• Activité biologique rapide (moins de 2 h)

• Plus puissant que le clopidogrel.

TICAGRELOR

PLATO study design

Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding

6–12-month exposure

ClopidogrelIf pre-treated, no additional loading dose;

if naive, standard 300 mg loading dose,then 75 mg qd maintenance;

(additional 300 mg allowed pre PCI)

Ticagrelor180 mg loading dose, then

90 mg bid maintenance;(additional 90 mg pre-PCI)

NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI)Clopidogrel-treated or -naive;

randomised within 24 hours of index event (N=18,624)

42

PLATO : Résultats

43

PLATO : Résultats

45

Mortalité + IDM + AVC

N Engl J Med 2009;361:1108-1110

CURE TRITON PLATO0

5

10

15

11.412.1 11.7

9.39.9 9.8

ComparateurTestée

RR 0.81P<0.001

RR 0.84P<0.001

RR 0.80P<0.001

46

Saignements majeurs(Major non CABG-related TIMI bleedings)

N Engl J Med 2009;361:1108-1110

CURE TRITON PLATO0.00

2.50

5.00

2.7

1.7

2.2

3.7

2.52.8

ComparateurTestée

RR 1.45P<0.001

RR 1.25P=0.03

RR 1.38P<0.001

47

CURE vs. TRITON vs. PLATO. Bénéfice / Risque





0

Aspirine

Clopidogrel

PrasugrelTicagrelor ?

48

SCA ST+ avec ACT

49

SCA ST+ avec ACT

Horizon AMI

Stone GW, N Engl J Med 2008;358:2218-30

● Enorme base de données (1/6 des patients hospitalisés en cardiologie!), avec suivi des patients…

● De laquelle a été extraite 452,044 patients avec angioplastie (249 centres, 2004-2008)

● Patients stratifiés en 4 groupes (BIV, BIV+GPI, HEP, and HEP+GPI).

● Techniques d’ajustement multiples (analyses multivariées, propensity scores) pour assurer la comparabilité des groupes (données de bases et données évolutives)

Real-world US data: the PREMIER database

Data: Bajaj et al. TCT 2010

0.25 0.50 1.00 2.00Odds Ratio

Propensity Matched within Hospital

Unadjusted Hierarchial Model

0.71 (0.67, 0.75)

0.50 (0.48, 0.52)

<<<Less Likely Bleed More Likely Bleed>>>

Odds of Bleeding Associated with Bivalirudin

Comparative Effectiveness of Bivalirudin by Bleeding Risk—Matched

N=193,002 Low*15%

Intermediate† 54%

High‡ 31%

0.5

1.52

5.21

0.62

2.27

7.01

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Perc

ent P

atie

nts

with

Ble

ed

Low

Intermediate

High

Low Intermediate High

BV No BVBV No BV

BV No BVP=0.12

P<0.0001

P<0.0001

55

Enoxaparine

57

EnoxaparineDeath – Re ACS – Urgent Revasc death or complication of myocardial infarction

any death death or resuscitated cardiac death

58

RE-DEEM

Dabigatran Inhibiteur Facteur IIa

APPRAISE 2

Apixaban Inhibiteur Facteur Xa

ATLAS 2

Rivaroxaban Inhibiteur Facteur Xa

NOAC et SCA

ATLAS 2

Inclusion : SCA ST +, SCA ST-, angor instable < 7 jours

Sous aspirine ou aspirine + inhibiteur P2Y12

Si < 55 ans : diabète ou ATCD d'IdM

Rivaroxaban débuté en moyenne 4.6 jours après ACS. ( En moyenne pour 13 mois)

Deux posologies testées (2.5mg x 2/ jour et 5mg x 2 / jour)

Exclusion : Plaquettes < 90G/L, Hb < 10g/dL, insuff rénale sévère, hémorragie dig < 12 mois,

ATCD d'hémorragie cérébrale, ATCD d'AVC/AIT chez les patients sous bi antiagrégation

= 15 526 patients

ATLAS 2 (rivaroxaban, phase 3)

Critère d'efficacité : Critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus myocardique, AVC

ischémique ou hémorragique.

Critère de sécurité : Hémorragie majeure (TIMI) sans rapport avec des pontages coronaires.

ATLAS 2 (rivaroxaban)

N eng j med, jan 6, 2012

ATLAS 2 (rivaroxaban, phase 3)

Augmentation significative du nombre d'hémorragies majeures (TIMI)

RR = 3,96 p < 0,001

Augmentation significative du nombre d'hémorragies intracraniennes

(0,6% vs. 0,2%, p= 0,009) Mais absence de différence significative du nombre d'hémorragies

fatales Entre les 2 doses de rivaroxaban :Pas de différence de taux d'hémorragies majeures

Significativement moins d'hémorragies mineures et fatales dans le groupe 2,5mg x2

RE-DEEM

Dabigatran

Critère d'efficacité :

D dimères significativement diminués dans les groupes traitésPas de réduction significative des évènements hémorragiques

Critère de sécurité :

Augmentation dose dépendante du taux d'hémorragie majeure, ou mineure cliniquement significative (ISTH)

APPRAISE 2

Apixaban


Absence de réduction des évènements ischémiques


Augmentation significative du taux d'hémorragies majeures (TIMI)

RR = 2,59 p = 0,001

Arrêt prématuré de l'étude

ATLAS 2

Rivaroxaban


Réduction significative du taux d'évènements ischémiques (RR = 0,84, p = 0,008)


Augmentation significative du taux d'hémorragies majeures (TIMI)

RR = 3,96 p < 0,001

NOAC et SCA, conclusions (2012)• Rivaroxaban :

• diminution significative des événements ischémiques (8.9% vs. 10.7%)• Diminution de la mortalité totale : 2.9% vs 3.7% RR 0,68 p = 0.02 (2,5mg)• sur-risque hémorragique (2,1% vs 0,6%)

• Apixaban :• Augmentation significative des événements hémorragiques x 2,6 (p = 0.001=)• Absence de diminution des évènements ischémiques

• Dabigatran :• Augmentation dose dépendante des évènements hémorragiques • Absence de diminution significative des évènements ischémiques

65

Traitement anti thrombotique et SCA ST +Résumé

1. Indication de reperfusion jusqu’à 12 heures 2. Si ACT réalisable dans les 90-120 min

Aspirine 250 mg Inhibiteur P2Y12

• Clopidogrel 600 mg• Prasugrel 60 mg• Ticagrelor 180 mg

Anti-thrombine• HNF 100 UI/Kg bolus (60 si GP2b3a) + IVL• Bivalirudine 0.75 mg/kg bolus +1.75 mg/kg/h

Réopro Per-procédure si thrombus+++

66


3. Si ATC non réalisable < 120 minutes Aspirine 250 mg Clopidogrel 300 mg Anti-thrombine

• HNF• Enoxaparine 30 mg IVD + 1 mg/kg SC /12h si < 75 ans

0 IVD + 0.75 mg/kg SC /12h si > 75 ans• Arixtra 2.5 mg IV puis 2.5 mg/j cut

Thrombolytique fibrinospécifique Angioplastie de sauvetage si nécessaire Angioplastie élective entre 3 et 24 heures

67


4. Si pas de procédure de reperfusion Aspirine 250 mg Clopidogrel 75 mg Fondaparinux 2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC HNF ou HBPM

68


4. Si pas de procédure de reperfusion Aspirine 250 mg Clopidogrel 75 mg Fondaparinux 2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC

69


4. Si pas de procédure de reperfusion Aspirine 250 mg Clopidogrel 75 mg Fondaparinux 2.5 mg bolus IVD + 2.5 mg/j SC

syndrome coronaire aigu avec sus décalage de st (sca st +)

Documents

risque hmorragique vs

heuresdlai angioplastie

reperfusiondlai douleur

maladie coronaire

ans0 ivd

bleeding in clopidogrel

treatment platelet reactivity

low platelet reac intrt