symposium de kracht van schakels

1-5-2012

1

De kracht van schakels

12 april 2012

De kracht van schakels

Deze dag is mede mogelijk gemaakt door:

1‐5‐2012

1

van ALL 10 naar ALL 11ALL 10

• Gestart november 2004

• Intention to treat per protocol 705

Too early to be stratified 25

Standard risk (SR) 166 (24.4%)

Medium risk (MR) 425 (62.5%)

High risk (HR) 74 (10.9%)

Death before RGA* (ND) 15 ( 2.2%)

ALL 10

Doelen:

• Verbeteren van de overall EFS

• Verminderen van de intensiteit van de b h d li d i Sbehandeling voor de patienten met een EFS > 95%

• Risicogroepindeling op basis van MRD op 2 tijdspunten

Figure 1: Event free survival for ALL‐7(N=208), ALL‐8 (N=420), ALL‐9(N=767), ALL‐10(N=624

1‐5‐2012

2

Figure 2: Overall survival for ALL‐7 (N=208), ALL‐8 (N=420), ALL‐9 (N=767), ALL‐10 (N=533) Survival

SR N= 166 MR N = 425 HR N = 74

Cumulative 5‐years EFS 95 % 86 % 76%

Cumulative 5‐years OS 99% 93% 83%

Doel behandeling ALL 11

• Verbeteren van overall survival vergeleken met vorigeDCOG protocollen (ALL9 ALL10)

• Lijdt een continue schema PEG asparaginase tot minder allergische/inactivatie dan de standaard nietcontinue schema van PEG asparaginase (randomisatie)continue schema van PEG asparaginase (randomisatie)

• Lijdt profylactisch immunoglobuline tot minder infecties in inductie en MR behandeling (randomisatie)

• Introductie van meten van asparaginase levels per patient om een individueel schema op te stellen en zosilent inactivatie op te sporen , allergische reactie te voorkomen, te hoge spiegels (toxiciteit) voorkomen.

Belangrijkste verschillen ALL10‐ALL11

• PPR geen HR criterium meer ( MR of HR obvandere kenmerken)

• Cumulatieve dosering antracyzlines gaatomlaag in MR van 6 naar 4 gifteng g

• PEG Asparaginase ipv ecoli asparaginase in inductie en intensivering

• Monitoren van asparaginaselevels omindividuele toedieningdsschema’s samen te stellen

1‐5‐2012

3


• Randomisatiestudie PEG asp onderbroken versus PEG Asp continue. Bepalen of dit tot minder allergische reactie/silent inactivation leidt

• TEL/AML positieve krijgen in MR geenTEL/AML positieve krijgen in MR geenantracyclines meer

• IKZF deleted krijgen in MR groep een 3e jaaronderhoudstherapie 6 MP oraal/ MTX iv

• Syndroom van Down geen antracyclines in MR mits IKZF deleted


• Gerandomiseerde studie of profylactischtoedienen van immunoglobuline infectiesdoet verminderen (inductie en MRgroep)

• Geen craniale bestraling meer• Geen craniale bestraling meer

• TBI uit conditionering bij SCT

• CNS bij > 2 leukemie cellen in liquor

1 APRIL 2012

1

Infectieuze complicaties tijdens chemotherapie: risico’s en risico-reductie

Dr. Adilia Warris, kinderarts-infectioloog/immunoloog

Uitkomst ALL behandelingen 1984-2004

Kamps, Leukemia 2010

Recidief: 31% 25% 15%5-jaars overleving: 79% 83% 86%Toxische sterfte: 2.9% 1.6% 2.8%Fatale infecties: 1.5% 1% 1.8%

Intensiviteit van chemotherapie & risico infecties

Van Tilburg, Br J Hematol 2011

SR (54) MR (117)

Opname (mediaan) 0 (0-3) 2 (0-14)*

Opname dagen (mediaan) 0 10 (0-225)*

Dagen met koorts (mediaan) 0 (0-9) 2 (0-38)*

Intensiviteit van chemotherapie & risico infecties

Interruptie chemo (mediaan) 0 (0-2) 2 (0-10)*

Antibiotica i.v. (mediaan) 0 (0-2) 2 (0-13)*

Bacteriëmie (mediaan) 0 (0-2) 0 (0-4)#

IC opnames 0 9

Mortaliteit 0 1*P < 0.001# P = 0.026

Van Tilburg, Br J Hematol 2011

2

Infecties in hoog-risico groepenNeutropenie (n=123) geen neutropenie (n=61)

Bacterieel 83% 38%Viraal 11% 59%fungaal 6% 3%

Zwitserloot, Scan J Infect Dis 2011

Per ziekte-specifieke episode(jan 2000-dec 2005)•chemotherapie: 1.2 infecties•post-HSCT: 1.5 infecties

Bacteriële infecties in hoog risico groepen

80% tijdens neutropenie


j pErnst gram-negatieven >> gram-positieven

Virale infecties in hoog risico groepen


70% tijdens niet-neutropene periode2 fatale adenovirus (10%) infecties post-engraftment

Fungale infecties in hoog risico groepenNeutropenie (n=9) geen neutropenie (n=2)

Candida 4 1Aspergillus 3 1Zygomyceten 2 -


yg yMortaliteit 4 (45%) -

3

Immuunsuppressie door de chemotherapie Normale afweer tegen infecties

NeutropenieDuidelijk relatie aantal neutrofielen en infectie risicoDuur van de neutropenie direct gerelateerd aan ginfectie risicoNadir wordt gemiddeld bereikt na 7-10 dagen, en duurt gemiddeld 5-7 dagen

Effect op de lymfocytenMeer uitgesproken effect op B-cellen t.o.v. de T-cellenDaling van T- en NK-cellen, maar functionaliteit van de T-cellen blijft intact

( )• Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP)• HSV stomatitis• VZV reactivatie > gordelroos

Verminderd Ig produktie door signifant lager aantal B-cellen• Hypogammaglobulinemie leidt tot verhoogd

risico op infecties met gekapselde bacteriën

4

Effect op lymfocyten

Van Tilburg, Leuk Res 2011

Effect op immuunglobulines

Van Tilburg, Ped Blood Cancer 2012

Aantasting anatomische barrièresHuid (CVL)

• Stafylococcen (S. epidermidis, S. aureus)Slijmvliezen

• Direct effect• Antiproliferatief effect leidend tot

onvoldoende herstel• Infecties met oppervlakte kolonisanten

o Mondslijmvlies: viridans streptococceno Darmslijmvlies: E. coli, P. aeruginosa,

Klebsiella species

Relatie immuunstoornis en infectiesImmuunstoornis VerwekkerNeutropenie(fagocyten stoornis)

S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, gram-negatieve bacteriën, anaerobe bacteriënAspergillus en Candida spp.

Hypogammaglobulinemie( i ti t i )

Gekapselde bacteriën: P H hil(opsonisatie stoornis) Pneumococcen, Haemophilusspp, Mycoplasma

Mucositis Streptococcen, anaerobe bacteriën, gram-negatieve bacteriën

T-cel deficiëntie(cellulaire stoornis)

Pneumocystic jiroveci, HSV, VZV, CMV, adenovirus, cryptococcen

5

Relatie immuunstoornis, infecties & profylaxeImmuunstoornis Verwekker ProfylaxeNeutropenie(fagocyten stoornis)

S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, gram-negatieve bacteriën, anaerobe bacteriënAspergillus en Candidaspp.

Ciproxin

FluconazolItraconazolPosaconazol

Hypogammaglobulinemie(opsonisatie stoornis)

Gekapselde bacteriën: Pneumococcen,Haemophilus spp, Mycoplasma

IVIG?


Ciproxin



Bactrimel(Val)aciclovir

Relatie immuunstoornis, infecties & screeningImmuunstoornis Verwekker ScreeningNeutropenie(fagocyten stoornis)

S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, gram-negatieve bacteriën, anaerobe bacteriënAspergillus en Candidaspp.

SDD-kweken

Galactomannan, HRCT

Hypogammaglobulinemie(opsonisatie stoornis)

Gekapselde bacteriën: Pneumococcen,Haemophilus spp, Mycoplasma

IgG bepalen?


SDD-kweken



Virale kweek, PCR bloed

Risico reductieReduceren intensiviteit chemotherapie o.b.v. risicoprofielBlootstelling aan pathogenen voorkomen• leefregels

Antimicrobiële profylaxe afhankelijk vanAntimicrobiële profylaxe afhankelijk van• Mate van immuunsuppressie• Incidentie van specifieke infecties• Adequaat profylacticum voorhanden• De te voorkomen infectie is moeilijk te

diagnosticeren en behandelen Screening & pre-emptieve therapie

1-5-2012

1

Leukemie, (onder)voeding en onderzoek

Nicole van HoudtApril 2012

Inhoud

• Inleiding• Leukemie: behandeling en gevolgen• Ondervoeding• Onderzoeken• Samenvatting

Behandeling met CT, RT en SCT

• Bijwerkingen

- Misselijkheid, braken en diarree

• Gevolgen van de bijwerkingenVerminderde eetlust en intake, met als gevolg:

- Gewichtsdalingi d d t d diti

j- Moeilijk kunnen slikken- Verminderde eetlust- Geïrriteerd slijmvlies van de

mond- en keelholte- Moeheid en lusteloosheid

- verminderde weerstand en conditie- minder goed behandeling kunnen

doorstaan- verhoogde kans op complicaties en

vertraagde wondgenezing- verminderde voedingstoestand cq

ondervoeding, waardoor langere ligduur

Behandeling met Corticosteroiden

• Diabetes Mellitus

• Overgewicht

- lange termijngevolgen: H&V ziekten, overgewicht op latere leeftijd

− SKION later studie (sinds medio 2011)

− Absorptie voeding bij ontstoken darmslijmvlies: lactose

(onderzoek bij proefdieren door Vliet en Fijlsma)

1-5-2012

2

Ondervoeding, soorten

• Acuut• Chronisch• Combinatie van beiden

• Definitie algemeen:Een voedingstoestand waarbij een tekort (of dysbalans) van energie en eiwit en evt. andere voedingsstoffen ten gevolge van ziekte leidt tot meetbare nadelige effecten op lichaamssamenstelling, functioneren en klinische resultaten’

Ondervoeding bij kinderen, definitie

Niet eenduidig in de literatuur Indeling bij kinderen, optimaal:• Acute ondervoeding:- bij kinderen > 28 dagen en < 1 jaar; gewicht naar leeftijd < -2 SD- bij kinderen > 1 jaar; gewicht naar lengte < -2 SDbij kinderen > 1 jaar; gewicht naar lengte < -2 SD- alle kinderen: een afbuigende groeicurve: > 1 SD in 3 maanden

• Chronische ondervoeding: - Alle kinderen: < -2 SD lengte naar leeftijd- 0.5-1 SD in 1 jaar bij kinderen < 4 jaar- 0.25 SD in 1 jaar bij kinderen > 4 jaar

Stuurgroep ondervoeding

•Een groep deskundigen op het gebied van (klinische) voeding en ondervoeding als gevolg van een ziekte

•De doelstelling: het bevorderen van de aandacht voor en de optimale zorg om ondervoeding als gevolg van ziekte op te sporen, te voorkomen en te b h d l t bij d i i k t b d h i hbehandelen met name bij de risicogroepen kwetsbare ouderen, chronisch zieken en mensen, die een grote ingreep zullen/ hebben ondergaan

• Doel: % ondervoeding verlagen door

- vroege herkenning

- adequate, snel ingezette behandeling bij ziekte in de nederlandse

gezondheidzorg

Ondervoeding in ziekenhuizen

Opgenomen volwassenenPrevalentie:

25-40%

Herkenning/behandeling

Opgenomen kinderen

15-30%afh. van samenstelling groep en definitie

Herkenning/behandeling50%

Screeningstools:SNAQ, MUST

70% niet herkend

geen valide instrument?o.a. Strong-kids?

Screeningsinstrument om het risico op verslechtering van de voedingstoestand en groei te bepalen bij

opname

1-5-2012

3

Ondervoeding in kinderkliniek UMC St Radboud

• Opzet2007 Op kinderchirurgie en kinder gastro-enterologieDoel: onderbouwing gebruik soort screenings instrument: o.a. Strong kids versus L en GData van 95 kinderen

• ResultatenResultaten- bestaande screeningsinstrumenten: 79-85 % prevalentie bij opname- prevalentie volgens G voor L, groeicurve: 21-32% prevalentie bij opname

• Conclusie:- G voor L benadert meer de werkelijkheid- geeft alleen acute ondervoeding weer- geeft geen inzicht op risico op ondervoeding

Onderzoek student WUR (Wageningen University and Research Centre) 1

• Titel Voedingstoestand en energie en eiwitinname bij kinderen die starten of doorgaan met sondevoeding gedurende de ziekenhuisopname

• Aanleiding- sondevoeding bleek een voorspellende variabele voor ondervoeding bij

opgenomen kinderen aangegeven met 2 standaarddeviaties (SD) opopgenomen kinderen, aangegeven met -2 standaarddeviaties (SD) op de groei grafiek (Hellings).

- Slechts beperkt onderzoek uitgevoerd naar de prevalentie van ondervoeding en de voedingsinname tijdens opname; daarom een follow-up studie.

• OnderzoeksvraagKrijgen kinderen (28 dgn-18 jaar) met sondevoeding tijdens de ziekenhuisopname, de aanbevolen hoeveelheid wat betreft energie en eiwit op de 4e en 6e dag van voeden? (observatie!!)

Onderzoeksgegevens

• Duur: oktober 2010-december 2010

• Populatie: 32 kinderen met/start sondevoeding (onco 11, algemene kg 13, chirurgie 8)

• Leeftijd: 28 d 18 j• Leeftijd: 28 dagen-18 jaar

• Screening: - in 1e 24 uur van (start)sondevoeding:

* ondervoed? volgens optimale definitie, G en L- 4e en 6e dag (volgens PI ondervoeding) energie- en eiwitintake

Energiebehoefte: mbv Schofield (REE + toeslagen)Eiwitbehoefte: minimaal 1,2-1,5 gr/kg lichaamsgewicht > 1 jaar

Resultaten 1

• Acute ondervoeding vastgesteld bij 18,8% (6/32)

• Chronische ondervoeding in 28,1% (9/32)

• Hoogste prevalentie van ondervoeding werd waargenomen bij kinderen die reeds sondevoeding hadden gedurende ten minste een maand voorafgaand aan de toelating.

• Hoeveelheid sovo niet bereikt; − bij 1/3 deel door braken; te weinig binnen− bij braken pomp stopzetten

1-5-2012

4

Resultaten 2

Eiwit en energie-intake: (oraal en uit sondevoeding)

• Energie-intake- dag 4: voldeed bij 63,5 %- dag 6: voldeed bij 71,9 %

• Eiwit-intake- dag 4 en 6: voldeed bij 87,5%

Discussiepunten:- kleine groep- langere duur van meting geeft meer info (op dag 6 vaak pas

voeden)- Meer onderzoek nodig

Onderzoek student WUR 2

• Aanleiding- genoemde % ondervoeding opnieuw in de praktijk testen

• OnderzoeksvraagOnderzoek naar het resultaat van een pro-actieve benadering van enterale voeding bij ondervoede kinderen of kinderen die risico lopen op ondervoeding

Onderzoeksgegevens

• Duur: september – oktober 2011

• Populatie: 17 kinderen met/start sondevoeding (onco 10, geen onco 7)

• Leeftijd: 1 18 jaarLeeftijd: 1-18 jaar

• MethodeDag 1: Voedingstoestand meten (L en G) en intakeBinnen 48 uur optimaal energie en eiwit advies bij negatieve scoreBehaalde resultaten advies op dag 4 en dag 7

Resultaten

Dag 1 totaal Dag 4 Dag 7Ondervoeding-Acuut-Chronisch

29%29%

Energie (voldeed) ( o deed)- Totaal

- Onco- Geen onco

30%

20%60%

54%

33%100%

50%

33%100%

Eiwit 80% 54% 75%

1-5-2012

5

Algemene conclusie en discussie

• Minder hoog % energie op dag 4 en 6/7 dan in 1e onderzoek

• Populatie bij laatste onderzoek: meer dan de helft oncologische kinderen: belemmerende factoren om aan behoefte te kunnen voldoen (braken, diarree)

Discussie• Energiebehoefte volgens Schofield: schatting• Opnameduur patiënten: vaak < 4 dagen• Bijgehouden voeding onvolledig• Praktijk: niet alle kinderen worden gemeten/gewogen• Kleine onderzoeksgroep

Boodschap?

Waar zijn we mee bezig?

Doen we alles wel zo goed?

Meer onderzoek nodig!?

Eigen handelen steeds opnieuw kritisch bekijken om behandeling te optimaliseren!

1‐5‐2012

1

Mijn RadboudRadboud ThuisPilot Project

Mijn THUISTHUIS©©

12-04-2012

Mijn THUISTHUIS©©

Mw. drs. A. MavinkurveMw. J. Evers, MANPMw. C. van Riel, MANPMw. drs. E. Meijer‐van den Bergh

1 uur

1 30 uur

Kinderen met kanker, ouders met zorgen

WAAR MOET HET UMCN THUISTHUIS BRENGEN?

Mijn THUISTHUIS©©

1.30 uur

1.30 uur

1.45 uur

= VERZORGINSGEBIED UMCN

= UMCN KINDERONCOLOGIE

Waar lopen ouders / kinderen tegen aan?

• Psycho‐sociale overbelasting – Frequent ziekenhuisbezoek

– Zorgen overige kinderen

– Tekort aan sociale steun

Mijn THUISTHUIS©©

• Communicatie– Gebrek aan continuïteit

– Overdracht “ruis”

– Misverstanden

• Verhogen van feitelijke en ervaren controle:

= MEE‐STUREN

MEE BEPALEN

Wat helpt?

Mijn THUISTHUIS©©

= MEE‐BEPALEN

= MEE‐BESLISSEN

1‐5‐2012

2

Wat is daarvoor nodig? Het idee:

• Ik zie, ik zie wat jij óók ziet: ICUC

– Informatie

C

Mijn THUISTHUIS©©

– Contact

– Uitwisselen

– Communicatie

Dagboek agenda

– Digigenda

Behandel Protocollen

InformatieCUC

Mijn THUISTHUIS©©

Behandel Protocollen

– WWWUMCN / Skion

Afspraken plannen

– @fspraak

• Consult

IContactUC

Facetime/Skype

Mijn THUISTHUIS©©

• Telefoon

ICUC met moderne media

Mijn THUISTHUIS©©

1‐5‐2012

3

Towards Health Using Internet ServicesTowards Health Using Internet Services

Mijn Radboud

Mijn THUISTHUIS©©

TTHHUUIISS

Doelstelling pilot

Verbeteren communicatie‐ en contactmogelijkheden

(ouders van) kind met kanker behandelaars UMCN(ouders van) kind met kanker thuis / omgeving( ) g g

Inclusie : 4 gezinnen

iPad

Verbeteren communicatie‐ en contactmogelijkheden

• MSN (ouders / kind met behandelaar UMCN)• Facetime (ouders / kind met thuis / omgeving)Facetime (ouders / kind met thuis / omgeving)

Evaluatie pilot na 3 maanden

Ouders ervaren:• Snel contact via MSN (geen wachttijden telefoon)• Directe communicatie met eigen behandelaar• Makkelijker contact thuis / omgeving

Behandelaars ervaren:• Efficiëntere tijdsindeling (Minder telefoon, reactie op zelfgekozen

moment)

• Verbetering communicatie met ouders• Minder belasting voor collega’s

1‐5‐2012

4

““Het geeft zo’n enorme rust, dat ik op vrijdagmiddag 5 uur nog een vraag kan stellen via de iPad, direct aan Annelies (behandelend oncoloog). En dat ik dan vóór het weekend weet hoe het zit ”

““Het geeft zo’n enorme rust, dat ik op vrijdagmiddag 5 uur nog een vraag kan stellen via de iPad, direct aan Annelies (behandelend oncoloog). En dat ik dan vóór het weekend weet hoe het zit ”hoe het zit.

Ilko Wiersma - vader Yente (10)

hoe het zit.

Ilko Wiersma - vader Yente (10)

“s'Avonds bij het avondeten met het gezin, is ze er toch even bij, al is het dan via de videoverbinding.”

P t R th i d Pi (14)

“s'Avonds bij het avondeten met het gezin, is ze er toch even bij, al is het dan via de videoverbinding.”

P t R th i d Pi (14)Petra Roesthuis ‐moeder Pien (14)Petra Roesthuis ‐moeder Pien (14)

Radboud REshape & Innovation Center

“Ik gebruik de iPad als Willem iets heeft waar ik me zorgen om maak. Dan vraag ik of dat normaal is en dat geeft me dan rust. Dan is mijn vraag

t d k ik htverstuurd en kan ik wachten op antwoord zonder een uur in de wacht te staan”.

Ingrid Jansen ‐moeder Willem (4)

“Nu ouders vragen kunnen stellen via MSN, word ik niet meer gebeld voor niet‐acute vragen.”

Christel van Riel(Verpleegkundig Specialist Kinderoncologie)

“Nu ouders vragen kunnen stellen via MSN, word ik niet meer gebeld voor niet‐acute vragen.”

Christel van Riel(Verpleegkundig Specialist Kinderoncologie)

1‐5‐2012

5

“Mijn relatie met ouders en patiënt wordt persoonlijker en communicatie informeler. Via de iPad kan ik hen beter op de hoogte houden wat er te gebeuren t t t kl i b i htj

“Mijn relatie met ouders en patiënt wordt persoonlijker en communicatie informeler. Via de iPad kan ik hen beter op de hoogte houden wat er te gebeuren t t t kl i b i htjstaat met kleine berichtjes tussendoor."

Annelies Mavinkurve‐Groothuis(Kinderoncoloog)

staat met kleine berichtjes tussendoor."

Annelies Mavinkurve‐Groothuis(Kinderoncoloog)

Uitbouw naar de toekomst?!

Uitbreiding iPad pilot met 20 gezinnen

Effectieve communicatie / contactmogelijkheden• Ouders / kinderen met behandelaar (via veilige omgeving ‘mijn zorgnet’)• Ouders onderling (via forum ‘mijn zorgnet’)• Kinderen onderling (via chat functie op iPad)

Overige items ICUC

Pilot iPadProject

12-04-2012

Dank voor uw aandacht!

1-5-2012

1

KOM OP move on!

12 april 2012

Perijn Verheij

KinderfysiotherapieRevalidatie UMCN

Het KOM OP MOVE ON! Programma

Projectleider:• Mw. Prof .Dr. M.W.G. Nijhuis-van der Sanden (IQ healthcare, UMC St Radboud)

Stuurgroep:Stuurgroep:• Prof.dr. P. Hoogerbrugge (Kinderoncologie, UMC St Radboud)• Prof. dr. R. de Groot (Kindergeneeskunde, UMC St Radboud)• Mw. Dr. C.H.M. van den Ende, onderzoeker St. Maartenskliniek • Mw. Prof. Dr. M.W.G. Nijhuis-van der Sanden, (IQ healthcare, UMC St Radboud)

Uitvoerders:• Mw. Drs L. Reus, onderzoeker/ projectcoördinator• Mw. Drs. J. Tissingh, kinderfysiotherapeut -onderzoeker• Mw. P.Verheij, kinderfysiotherapeut

Klankbordgroep

Achtergrond van het onderzoek

Tijdens en na de oncologische behandeling:• Verminderde fitheid: spierkracht ↓, cardiopulmonale functie ↓• Vermoeidheid, obesitas, osteoporose• Lagere kwaliteit van leven• Specifieke motorische, psychosociale en cognitieve problemenp p y g p

vanBrussel 2005,Ness 2007, Wright 1998, Hartman 2009.

Resulterend in:• Verminderde participatie in sport en andere sociale activiteiten• Inactieve life-style

Effect van interventiestudies

• Wolin: Exercise in adult and pediatric cancer survivors: an intervention review(Leukemia 2010)

• Winter: Review:Physical activity and chilhood cancer (Pediatric Blood Cancer, 2010)

• Huang and Ness: Exercise interventions in children with cancer:a review (International Journal of Pediatrics 2011)

1-5-2012

2

Doelstellingen van het KOM OP MOVE ON! programma

• Kinderen die kanker hebben doorgemaakt coachen naar een normale leeftijdsgerelateerde actieve leefstijl

• Een overgang maken van intensieve zorg en begeleiding naarEen overgang maken van intensieve zorg en begeleiding naar zelfstandigheid

• Het programma laten aansluiten op en implementeren in de eigen leefomgeving en het dagelijkse leven (gebruik van internet)

Onderzoekspopulatie KOMOP move on!

Inclusie• Oncologische patientjes in de leeftijd van 4 tot 12 jaar• Na het afsluiten van de oncologische behandeling

Exclusie aandoeningen die specifiek motorische capaciteit beperken • Hersentumor• Amputatie• Cardiale problematiek

Inclusie patienten KOMOP move on

• Kinderoncoloog en nurse-practitioner: - Informeren over KOM OP move on- Medische informatie- Inschatting voedingstoestand en conditie- Indicatie tot verwijzing naar kinderfysiotherapeut

Juni 2008 - 2010: - 22 kinderen: 18 participanten, 4 non responders- 15 ALL medium risk,1 AML,1 Wilmstumor, 1 B cel lymfoom- Leeftijd : 6,8 jaar (4-12 jaar)- At random: behandelgroep (9), controlegroep (9)

Onderzoeksdesign

1-5-2012

3

Onderzoeks variabelen/ uitkomstmaten

•Primair:- Activiteitenniveau (actometer, activiteitendagboek)

•S d i•Secundair:- Vaardigheidsniveau (Movement ABC)- Conditie (Bruce protocol)- Kwaliteit van leven (TACQOL kind en ouders)- Competentiebeleving (CBSK)- Participatie in sport (Sportvragenlijst)

Actometer

Activiteitendagboek (METs)

Verplaatsing Verplaatsing Verplaatsing Verplaatsingslenteren lopen rennen sprinten

rustig fietsen snel fietsen crossfietsentraplopen trap op rennen

Vrije tijd Vrije tijd Vrije tijd Vrije tijdknutselen buitenspelen klimmen hinkelenspelletjes aan tafel in de speeltuin spelen springtouwen springenbouwen balspelletjes ren en tikspellen springtouwen, gemiddeld/snelmet een huisdier spelen stoeien rolschaatsen skeelereninstrument bespelen huppelen

De sterrenkaart

p ppskateboardenkanoen/roeienmidgetgolfwerken in de tuinvissen

Sportactiviteiten Sportactiviteiten Sportactiviteiten Sportactiviteitenyoga badminton basketbal handbalkruisboogschieten dansen, klassiek, jazz, streetdance earobics judo paardrijden (lopen) frisbee hockey karatedarten gymmen paardrijden (draven en galopperen) boksen

softbal schaatsentafeltennis skientrampolinespringen tennisvolleybal voetbalworstelen zwemmen

Interventie groep KOMOP move on!

•Concrete doelen en opdrachten aansluitend op:- behoefte en ambities van het kind- huidige niveau van het kind- dagelijks leven en leefomgeving van het kind

•Contact met betrokkenen: leerkracht, ambulantContact met betrokkenen: leerkracht, ambulant begeleider, kinderfysiotherapeut, trainer/coach

• Communicatie: telefonisch, eigen website

•Trainingsprincipes vanuit inspanningsfysiologie

1-5-2012

4

Communicatie via internet Rapportage via eigen website

Monitoren prestaties Feedback op resultaten

1-5-2012

5

Feedback op resultaten

“trainen van de hond”

Verslaglegging T1

KOMOP move on! : actometer KOMOP move on!: dagboekgegevens

Verplaatsing Verplaatsing Verplaatsing Verplaatsingslenteren lopen rennen sprinten

rustig fietsen snel fietsen crossfietsentraplopen trap op rennen

Vrije tijd Vrije tijd Vrije tijd Vrije tijdknutselen buitenspelen klimmen hinkelenspelletjes aan tafel in de speeltuin spelen springtouwen springenbouwen balspelletjes ren en tikspellen springtouwen, gemiddeld/snelmet een huisdier spelen stoeien rolschaatsen skeelereninstrument bespelen huppelen

skateboarden

De sterrenkaart

skateboardenkanoen/roeienmidgetgolfwerken in de tuinvissen

Sportactiviteiten Sportactiviteiten Sportactiviteiten Sportactiviteitenyoga badminton basketbal handbalkruisboogschieten dansen, klassiek, jazz, streetdance earobics judo paardrijden (lopen) frisbee hockey karatedarten gymmen paardrijden (draven en galopperen) boksen

softbal schaatsentafeltennis skientrampolinespringen tennisvolleybal voetbalworstelen zwemmen

1-5-2012

6

KOMOP Move on!: Bruce test KOMOP move on!: MOVEMENT ABC

T0: 2(8) kinderfysiotherapie T0: 5(8) kinderfysiotherapie

Ervaringen tijdens het MOVE-on project

Kindsfactoren:• Cognitief: inhaalslag op school, concentratie, werkhouding• Sociaal: sociale leven, vriendjes, nieuwe plek in de groep• Emotioneel: verwerken ziekteperiode

Omgevingsfactoren:• Rol van ouders: vertrouwen in toekomst, bezorgdheid, compliance• Verwachting van omgeving

KOMOP move on !

Begeleiding op maat:afstemming op het kind en zijn omgeving

1-5-2012

1

Wat als je genezen bent van leukemie? Een overzicht door de jaren heen.

Dr. J. Bökkerink, mw. dr. J. Loonen, mw. M. van Mullekom

EFS van acute lymfatische leukemie

EFS bij kinderen met ALLEvent free survival for ALL7 (N=208), ALL8 (N=420), ALL9 (N=767), ALL10 (N=624) EFS (%)

• ALL-1 1972-1973 4• ALL-2 1973-1975 30

- VCR/prednison, 6MP/MTX/cyclofosfamide- Schedelbestraling + 5 x ith therapie

• ALL-3 1975-1979 30– VCR/prednison, 6MP/MTX– Randomisatie 28 pulses VCR/prednison– Schedelbestraling + 5 x ith therapie

• ALL-5 1979-1984 48– VCR/prednison/asparaginase, 6MP/MTX + pulses– Randomisatie 4 x daunorubicine– Schedelbestraling + 5 x ith therapie

1-5-2012

2

EFS (%)• ALL-6 1984-1988 70

- VCR/dexamethason/asparaginase, 6MP/MTX + pulses- 3 x HD-MTX (2 gr/m2), langdurig ith therapie- Geen schedelbestraling

• ALL-7 1988-1991 62– BFM-protocol– Protocol Ia, Ib, M, IIa, IIb, onderhoud– Weglaten protocol II in SRG, randomisatie MRG

• ALL-8 1991-1996 72– VCR/prednison/asparaginase, 6MP/MTX + pulses– Randomisatie extra asparaginase in SRG en i.v. 6MP

in MRG

EFS (%)• ALL-9 1997-2004 80

- Vergelijking met ALL-6- HR-behandeling

• ALL-10 2004-2012 86– BFM-protocol– MRD-bepaling– Protocol IV in SRG, Boston intensificatie in MRG

1362 survivorsAMC Amsterdam (1966-1999)

• Hoog aantal en ernstige late effecten bij:− 55% radiotherapie− 15% chemotherapie alleen15% chemotherapie alleen− 25% chirurgie alleen− 64% overlevenden van bottumoren− 12% overlevenden van leukemie of Wilms’ tumor

Late effecten ALL behandeling1972-1984

• Chemotherapie: nauwelijks• Schedelbestraling

− Groeihormoon− Metabool syndroom− Korte geheugen− Intelligentie− Assertiviteit− Sociale beperking− Beperkte stress-verwerking− Beroepskeuze− Secundaire tumoren

1-5-2012

3

Late effecten ALL behandelingALL-6 en ALL-9

• Dexamethason gedrag• Vincristine polyneuropathiep y p• Osteoporose en osteonecrose

Late effecten ALL behandelingALL-7 en ALL-8

• Gering•• Cardiotoxiciteit

Late effecten ALL behandelingALL-10 MRG

• Dexamethason gedrag• Vincristine polyneuropathie• O t t• Osteoporose en osteonecrose• Cardiotoxiciteit• Ernstige schimmelinfecties

1-5-2012

4

1-5-2012

1

LATER begint nu

Expertise centrum LATERLange Termijn effecten

Jacqueline Loonen, kinderoncoloog

In Nederland

500 kinderen met kanker per jaar

Genezingskans 80 %

10.000 survivors

Keerzijde: LAnge TERmijn effecten: LATER

Chemotherapiebestraling

Schade aan hart longen

Psychosociale ontwikkeling

Neurocognitievestoornissen

Hartfalen

Angst Depressie Opleiding en

werk Vruchtbaar

heidVermoeid

heid

Tweede tumoren

Cumulatieve incidentie late effecten

Oeffinger et al N Engl J Med 355;15, 2006

1-5-2012

2

Effectieve late effectenzorg:

Risk-based screening van de late effecten die bij vroege

detectie gezondheidswinst of verbetering van kwaliteit van leven geven,

in een toegewijd centrum.

Expertise Centrum LATER UMC St Radboud

• Netwerk van specialisten met speciale aandacht voor late effecten problematiek.

L i ti k f t i• Logistieke afstemming spreekuren

• Ondersteuning door trialmanager en datamanager

Expertise Centrum LATER

(Kinder)oncoloog

Level2 level3Level1

huisarts Multidisciplinaire

expert

team

expert

team

expert

poli

team

Psychosociale zorg expertteam

Patiënt als partner

Doelmatige zorgEfficiënte zorg

Kennis van voorgeschiedenis

gezondheidsvoorlichtingLotgenoten contact:

community

On-lineinterventies

1-5-2012

3





community

On-lineinterventies





community

On-lineinterventies




GezondheidsvoorlichtingLotgenoten contact:

community

On-lineinterventies





community

On-lineinterventies

1-5-2012

4





community

On-lineinterventies





community

On-lineinterventies

Expert team LATER

Opleiding en Communicatie

met 1e en 2e lijn

Vroege detectie

Multidisciplinaire

Primaire en secundaire preventie

Onderzoek naar risico factoren

Ontwikkelen van (on-line)

interventies

Multidisciplinaire samenwerking

Richtlijnen screening

• Evidence basedrichtlijnen

• Screening met als doel:doel:Gezondheidswinst en bevorderen kwaliteit van leven

• Goedgekeurd door beroepsverenigingen

1-5-2012

5

Expert team LATER


met 1e en 2e lijn

Vroege detectie

Multidisciplinaire




interventies


Expert team LATER


met 1e en 2e lijn

Vroege detectie

Multidisciplinaire




interventies


Expert team LATER


met 1e en 2e lijn

Vroege detectie




interventies

Coördinatie van zorg

Expert team LATER


met 1e en 2e lijn

Vroege detectie

Multidisciplinaire




interventies


1-5-2012

6

Onderzoek Q2008 projectExpert team LATER


met 1e en 2e lijn

Vroege detectie




interventies

Coördinatie van zorg

Conclusies LATER Expertise Centrum:

• Efficiënte en doelmatige late effectenzorg

• Doel: gezondheidswinst en behoud van kwaliteit van levenleven

• Onderzoek gericht op herkennen van high risk patiënten

• Ontwikkelen van on-line interventies om de zorg voor deze groeiende populatie haalbaar en betaalbaar te maken

“Expertise Centrum LATER” UMC St Radboud

1-5-2012

1

Shared CareIn de Nederlandse kinderoncologische zorg

Rapport SKION 2010

Dr. P.P.T. BronsRadboud University Nijmegen Medical CentreDept. Pediatric Oncology

Definitie Shared Care:

Zorg voor een kinderoncologische patiënt

wordt gedeeld tussen

het kinderoncologisch centrum (KOC)

en het regionaal ziekenhuis (RZ)

Uitgangspunt Shared Care:dichtbij wat kan en centraal wat moet…• Gemak voor de patiënt om voor eenvoudige onderdelen van de

behandeling in de eigen regio behandeld te worden.

• De korte reisafstand is een voordeel bv. bij complicaties die een spoedevaluatie behoeven en eventuele interventie, in de palliatieve fase en wanneer reizen praktische bezwaren heeftpalliatieve fase en wanneer reizen praktische bezwaren heeft (fysieke belasting, financieel, werk, inzet van familie en/of vrienden).

• Het is motiverend voor de regionale zorgverleners om bij de zorg betrokken te zijn, en het is voor patiënt en ouders goed dat er een regionale kinderarts en verpleegkundige bij de zorg betrokken zijn. Daarmee wordt ook kennis van en ervaring met kinderoncologische patiënten in de regio gewaarborgd.

Werkwijze (1)• Regie van zorg bij KOC

• Diagnostiek, opstellen behandelplan, afspraken over shared care: Verantwoordelijkheid KOC.

• Per RZ dient te worden nagegaan welke zorg verantwoord mogelijk is.

• Kwaliteitscriteria vormen de basis voor afspraken over meebehandeling.

• Per behandelprotocol vorm van shared care vaststellen.

1-5-2012

2

Werkwijze (2)

• Bepaalde aspecten van de behandeling vinden alleen

plaats in het KOC

• B h d li li ti i t i• Behandeling van complicaties van intensieve

onderdelen van zorg vindt alleen plaats in een KOC

: bv. koorts, neutropenie na intensieve chemotherapie

: eerste opvang kan regionaal

Randvoorwaarden shared care• Waarborgen voor kwaliteit en continuïteit

• - Commitment aan / vastleggen van afspraken:: staf kindergeneeskunde: verpleging: apotheek: Raad van Bestuur

• Bereidheid te investeren in kennis en opleiding op

kinderoncologisch gebied

• Goede multidisciplinaire én ketensamenwerking

• Kwaliteit toetsen, geen vrijblijvende afspraken.

Criteria patiënten aantal

•categorie A: 5 / jaar•categorie B: 10 / jaar

Tot slot dient gezegd te worden dat daadwerkelijke

implementatie van deze richtlijnen tijd zal kosten,

waarbij ook regionale verschillen kunnen optreden

Samenvatting: RZ Categorie A

• Eenvoudige poliklinische zorg

• Eenvoudige cytostaticatoedieningen

• klinische opvang en behandeling van “koorts in

neutropenie”, uitgezonderd

: geen complicaties na intensieve delen van de zorg

; patiënt niet ziek

: beloop naar verwachting ongecompliceerd is

1-5-2012

3

Samenvatting: RZ Categorie B

• Zorg conform categorie A

• uitgebreidere poliklinische zorg

• inclusief diagnostiek op het gebied van bijwerkingen

• meer complexe poliklinische en/of klinische

cytostaticakuren

• Daarnaast uitgebreidere klinische zorg

(medium/high care)

Categorie A: Zorg

• Poliklinische toediening van cytostatica die

- geen extra oncologische maatregelen vereisen

- toe kunnen worden gediend in maximaal 2 uur

- bv VCR, ACD, Aspar, low dose MTX en Ara-c

• Eerste beoordeling en opvang én klinische

behandeling koorts +neutropenie bij

- niet-zieke patiënten

- te verwachten ongecompliceerd beloop.

• Toediening van (bestraalde) bloedproducten

Categorie A: Kennis en Opleiding• Ten minste één kinderarts met voldoende

aantoonbare basiskennis en affiniteit kinderoncologie

: > 1 x / 2 jr. een cursus/congres kinderoncologie

: > 1 x / 1 jr. multidisc. patiëntenbespreking KOC

1 k / 2 j t KOC: > 1 week / 2 jr.: stage KOC.

• : > 3 verpleegkundigen bijscholingscursus

kinderoncologie doorlopen

: : > 1 x / 2 jr. kinderoncologie cursus of congres.

Categorie A: Randvoorwaarden

• Opvang mogelijk infectiearme omgeving (poli+kl.)

• ARBO gekwalificeerde toediening van cytostatica

• Voorziening bloedonderzoek middels vingerprik

• Apotheek bekend met kinderoncologische protocollen

1-5-2012

4

Categorie A: Randvoorwaarden

• maatschappelijk werker en/of kinderpsycholoog

deskundig in problemen bij ernstig zieke kinderen

(gewenst)

• Pedagogisch medewerker met affiniteit met dezePedagogisch medewerker met affiniteit met deze

patiëntengroep

(gewenst)

Categorie B: Zorg• Zorg op niveau categorie A en

• Poliklinische en/of klinische toediening cytostatica die

infusies langer dan 2 uur, ev. meerdaags

: uitgezonderd intensieve cytostaticakuren waarbij en

waarna ernstige complicaties te verwachten zijn.

• -Klinische behandeling van complicaties

(niveau medium/high care)

- uitzondering complicaties na intensieve delen van

zorg, die in een KOC moeten worden behandeld.

Categorie B: Kennis en Opleiding Artsen

• Ten minste 2 kinderartsen met voldoende

aantoonbare basiskennis en affiniteit kinderoncologie

: > 1 x / jr. een cursus/congres kinderoncologie

: > 2 x / jr. multidisc. patiëntenbespreking KOCj p p g

: > 1 week / jr.: stage KOC.

Categorie B: Kennis en Opleiding Verpl.

• > 3 verpleegkundigen bijscholingscursus

kinderoncologie doorlopen

• > 1 x / 2 jr. kinderoncologie cursus of congres.

•• > 1 / > 3 (meerdaagse kuren) verpl. met opleiding tot

specialistisch verpl. kinderoncologie (SVKO)

1-5-2012

5

Categorie B: Extra Voorwaarden• Opvang mogelijk infectiearme omgeving (poli+kl.)

• ARBO gekwalificeerde toediening van cytostatica

pol+kl.

•• Klinische afdeling met rooming-in-faciliteiten

• Boxverpleging, bij voorkeur met drukregulatie

• Mogelijkheid tot dagverpleging

Categorie B: Extra voorwaarden

• maatschappelijk werker en/of kinderpsycholoog

deskundig in problemen bij ernstig zieke kinderen

• Pedagogisch medewerker met affiniteit met deze

patiëntengroep.

• Voorziening bloedonderzoek middels vingerprik

• Apotheek bekend met kinderoncologische protocollen

………

Algemeen

• Samenwerking dient duidelijk omschreven te zijn• Goede communicatie en uitwisseling van

informatie essentieel voor de kwaliteit en continuïteit van de zorg.

• P tië t d d ï f d h t• Patiënt en ouders worden geïnformeerd over het feit dat shared care met RZ een standaardaspect van de behandeling is, hoe deze zorg is opgezet en wat de centrale rol is van de pendelstatus.

• De afspraken en de uitwerking kunnen per KOC en per RZ variëren maar zijn in ieder geval schriftelijk vastgelegd.

SKION Taakgroep Shared Care• Gert-Jan Kaspers (vrz)• P. Brons• M. Heijboer• M. Naafs-Wilstra (VOKK)• M.M. van Noesel•• M.F. Raphael• de Ridder-Sluiter (SKION)• A.Y.N. Schouten-van Meeteren• F. Smit (RZ)• R. Tamminga• G. Smit

1-5-2012

6

Shared Care

Centra

2011

SKION dag shared care kinderoncologie 2011SKION/DCOG

Shared Care Centra Nijmegen

Implementatie Nijmegen• Sep-nov ‘11 : Informatie ronde RZ

• Dec ‘11/Jan ‘12 : Evaluatie volumenorm

• Feb-apr ‘12 : Terugkoppeling volumenorm

: Opstellen samenwerkingsovereenkomstp g

• Mei-jun ‘12 : Ondertekenen samenw. overenkomst

• Jun-dec ‘12 : Implementatie

• Mei ‘13 : Evaluatie

1-5-2012

1

Behandeling van kinderen met een hersentumor:

nu en in de toekomst

De kracht van schakels 12 april 2012

Corrie Gidding

Overzicht presentatie

• Introductie kinderneuro-oncologie

• GliomenL gg dig glio• Laaggradige gliomen

• Hooggradige gliomen• DIPG’s

• Medulloblastoom • Average risk• High risk

Epidemiologie

Voorkomen: 120 nieuwe patienten per jaar

gliomen

60%

PNET/MBL

ependymoom

craniopharyngeoom

zeldzaam

KiemceltumorenAT/RTChorioide plexus tumoren

15%

1-5-2012

2

Gliomen: 2/3 zijn Laaggradig (WHO I-II)

•Meestvoorkomend: pilocytaire astro•Zeer geringe neiging tot metastaseren•Meest bedreigend :

•Morbiditeit•Niet mortaliteit

•Bekendste risicofactor: NF-1 (30%)

Operatie / klinische diagnose

Complete verwijdering Geen operatie / gedeeltijke verwijdering

Geen symptomen of progressie van ziekte

Indicatie voor behandeling

Behandelprotocol SIOP LGG 2004

Besluit voor behandeling

< 8 jaar ≥ 8 jaar

Afwachtend beleid Chemotherapie Radiotherapie

Kinderen met NF1

Kinderen zonder NF1

Recidief/progressie Loting

Geïntensiveerde behandeling

Standaard behandeling

Chemotherapie bij LGG volgens SIOP 2004

Inductie: randomisatie

Vincristine I I I I I I I I I I I I ICarboplatin I I I I I I I

_______________________________Weken 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 13 17 21

Vincristine I I I I I I I I I I I I ICarboplatin I I I I I I IEtoposide I I I I

Onderhoud

Etoposide I I I I_______________________________

Weken 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 13 17 21

Vincristine III III III III III III III III III IIICarbopaltin I I I I I I I I I I

__________________________________Weken 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79

Mits geen NF1

1-5-2012

3

Voortschrijdend inzicht:

• Vcr/Carbo: uitstel XRT: 3j PFS: 75% • Vcr: neurotoxiciteit: PNP• Vinblastine: effectief, minder PNP

• Nieuwe risicofactoren:• Zeer jonge lft• Non responders• Astro II

• Twijfel over visusbehoud

SIOP LGG 201X Doel: PFS verbeteren en neurotoxiciteit verminderen

Standard risk double randomisation1 carbo &vincristine versus carbo-vinblastin:

Toekomstig SIOP LGG protocolSKION PC LGG: Schouten

1. carbo &vincristine versus carbo-vinblastin: 2. duration 18 months versus 12 months

Grade II tumors – RT after 10 yearsInfants LGG non-responders early switch: naar ?NF1: W& S, met visus behoud

Nog meer aandacht voor oogheelkundige outcome

Gliomen: 1/3 hooggradig maligne

•WHO III: anaplastisch astro• WHO IV: glioblastoma multiforme

•Geringe neiging tot metastasering•Grootste bedreiging:•Grootste bedreiging:

•Mortaliteit tgv lokale groei•RF: WHO graad, GT resection

1-5-2012

4

Behandelprotocol HGG: COG ACNS 0126 (anders dan diffuus intrinsiek ponsglioom)

Chirurgie!

Chemo-radiotherapie:Tijdens radiotherapie

Dd Temodal x 42 dagen

Weinig toxisch

Dd Temodal x 42 dagen

4 weken rust

Onderhoudsbehandeling Chemotherapie:Temodal dag 1-5 / 28 dagen

x 10 cycli

Kinderen vanaf 3 jaar met supratentorial high-grade glioma.Roche : “HERBY” of BEVATEM studie

Open in 3 centra

Achtergrond keuze bevacizumab

• Rh Anti VEGF monclonaal immunglobuline (IgG1) antibody• VEGF reguleert fysiologische en pathologische angiogenese• In GBM: verhoogde VEGF expressie• Preklinische data : cellijnen / xenograft: effect op GBM• Klinische data: bevacizumabKlinische data: bevacizumab

bij volw: fase II studies in GBM Recidief, lijken effectief, fase III lopeninteractie TMZ: in volw: fase II, standaard plus bevazicumab feasible, betere PFS, OS idem, Tran 2011in volw: fase III standaard plus bevacizumab loopt, Chinot 2011

bij kinderen: fase I Glade 2008 COG; fase II (+ irinotecan / GBM R) niet effectief Gururangan 2010

• Bijwerkingen: cave bloedingsneiging

1-5-2012

5

Diffuus Intrinsieke PonsGlioom: DIPG

Pathognomonische kliniek en mri: geen bioptWeinig neiging tot metastaseringStandaard behandeling: lokale XRT dd 6 wekenMortaliteit van 90% < 2 jaar na diagnose

Weinig info omtrent mol. biolg

2012: zeer verschillende andere opties

• Low burden “non inferiority” radiotherapie protocol• Hypofractionatie (n= 54, retrospectief): 13 fracties in 3 weken

G. Janssens

P= .24 P=.84

• Intensiever multimodality protocol gericht op verbetering S

Behandelprotocol DIPG: VUmc -01 fase a SKION DIPG Van Vuurden

Fase A: multicenter GRIP studie

Open aan de VU Later MC studie

1 -5-2012

6

Achtergrond keuze voor gemcitabine

• Gemcitabine: cytidine analogon, dringt goed door BBB• Preklinisch: in HGG cellijnen plus XRT: synergisme• Klinisch:

• In GBM bij volwassenen weinig actief: max SD, geen R• Gemcitabine radiosensitizer (pre)klinsich bij volwassenen

met volwassen type tumoren; GBM niet bestudeerd• Veel invloed van aard dosisregime• Kinderen: phase I/II: goed verdragen, nog niet in GBM

• Bijwerkingen: BM; mucositis; lever & nierfunctiestoornissen

DIPG in PD : VUmc -01 Fase B

Phase I/II, Open-Label, Single-Arm Trial of investigational products erlotinib and everolimus, added to irinotecan and bevacizumab

Open aan de VU

Achtergrond multiple targetted therapy

• Single (targetted therapy) not enough• Bevacizumab : VEGF remming: chemo-, en radiosensitiserend• + irinotecan: Camptothecine, volw GBM effect RR, niet EF & OS• + irinotecan: kinderen wederom minder effect; cholinerg synd

• Erlotinib (tarceva): EGFR remmer; oraal; diarree, rash, hyperbili• EGFR: stimuleert adhesie, invasie, angiogenese, remt apoptosis• Erlotinib resistentie door overactivatie M-TOR >

• Everolimus: M-TOR inhibitor; oraal; diarree, mucositis, LF&NFS

1-5-2012

7

Voortschrijdend inzicht pediatric HGG

• Adult en Pediatric HGG verschillen moleculair biologisch• Meestvoorkomende Mol. Biol afwijkingen in kinderen

• Overexpressie PDGFRα, P53, minder EGFR, VEGF• Verschil in HHG en DIPG, en tussen zeer jonge en oudere lft• Nog weinig inzicht in prognostisch belangNog weinig inzicht in prognostisch belang

• Temodal en Bevacizumab werken minder bij kinderen• Samenhangend met andere MGMT status, VEGF expressie

• Meer Mol. Biol data nodig over ped HGG / DIPG• Obductie studie (VUMC)• Toch weer biopsie bij diagnose

Medulloblastomen

• PNET in achterste schedelgroeve (WHO IV)• Leeftijds verdeling: piek 4-7j• Grote neiging tot metastasering: 33% bij diagnose

St dië i l Ch 1969• Stadiëring volgens Chang 1969- M0 geen metastasen- M1 microscopische meta’s in lumbale liquor- M2 macroscopische sa meta’s cranieel- M3 macroscopische sa meta’s spinaal- M4 extraneurale meta’s (< 5%)

Medulloblastoom risicogroepindeling

• Standaard risicogroep > 3 Jaar:

tumorrest < 1,5 cm2 (Zeltzer 1999); geen metastasen (M0)

• Hoge risicogroep > 3 Jaar:

tumorrest > 1,5 cm2 ; metastasen (M1-3)

1-5-2012

8

MBL: Standaard Risico Groep protocol

Radiochemotherapie:Radiotherapie ___________Vincristine I I I I I I I I

_______________Weken 1 2 3 4 5 6 7 8

Chemotherapie:

CS XRT: 23,4 met boost tot 54,5 Gy

UMCN: POG 9961

3j EFS: 80%

Matig toxischChemotherapie:Vincristine I I I I I ICispaltinum I ICCNU I I

_________________________________________Weken 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

_________________________________________24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35_________________________________________36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47______________________________48 49 50 51 52 53 54 55 56

g

MBL: Hoge Risico Groep protocol

PROTOCOL POG #9631 HIGH-STAGE MEDULLOBLASTOMA OF PNET

Radiotherapie: Week: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Datum: __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Na radiotherapie: Etoposide 35 mg/m2/dag ged. 21 dgn Cisplatinum ⎮ ⎮ ⎮ 90 mg/m2

CS XRT 36 ; met boost tot 54,5 Gy

3 j EFS: 60%

Toxisch Week: 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Datum: __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Vincristine ⎮ ⎮ ⎮ ⎮ ⎮ ⎮ ⎮ ⎮ ⎮ 1.5 mg/m2 (max. 2 mg) Cyclofosfamide ⎮⎮ ⎮⎮ ⎮⎮ 1500 mg/m2 Week: 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Datum: __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Week: 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Datum: __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ __ Week: 47 48 49 50 51 52 53 Datum: __ __ __ __ __ __ __

Nieuwe Risicogroepen: Histologie

• Klassiek: 80%

• Desmoplastisch / nodulair; Extensive Nodularity• Mn bij jonge kinderen : 50% (?) < lft 3 jaar• Prognostisch gunstig als < 3 j:

5 j EFS klassiek 35% vs desmopl: 85%j p

• Anaplastische variant: 15%• Prognostisch ongunstig

• Large Cell variant: 5%• Prognostisch zeer slecht

1-5-2012

9

Nieuwe risicofactoren: mol. biologie

Identification of prognostic biomarkers

CCLG Medulloblastoma Feasibility Study 2009

Markers showing consistent findings in ≥2 clinical trials cohorts

Low riskb-catenin nucleopositive andMYC / MYCN non-amplified andTotal surgical resection (<1.5 cm2 residuum) andNo evidence of metastatic disease (M0) andClassic or desmoplastic/nodular histology

Standard riskb t i l ti d

SIOP PNET 5 LR

SIOP PNET 5 SR

Nieuwe risicogroep indeling

Doel:Idem EF en OSMinder toxiciteit

b-catenin nucleonegative andMYC/MYCN non-amplified andGross-total surgical resection (<1.5 cm2 residuum) andNo evidence of metastatic disease (M0) andClassic or desmoplastic/nodular histology

High risk(b-catenin nucleopositive or nucleonegative andMYC/MYCN amplified ) orSub-total surgical resection (>1.5 cm2 residuum) orEvidence of metastatic disease (M1-3) orLarge-cell or severe anaplastic histology

COG ACNS 0332

Doel:Betere EF en OS

1-5-2012

10

SIOP PNET 5 MB Low risk

Chirurgie

CS XRTCS 23,4 Gy in dd 1.8Gy; boost op tumorbed tot 54 Gy

Cisplatin ICCNU IVCR I I I I

Cisplatin ICCNU IVCR I I I IVCR I I I ICyclofosfamide I

_________________________Dag 1 8 15Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9

_________________________Week 10 11 12 13 14 15 16 17 18

____________________________Week 19 20 21 22 23 24 25 26 27

VCR I I I ICyclofosfamide I

_________________________Dag 1 8 15Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9

_________________________Week 10 11 12 13 14 15 16 17 18

____________________________Week 19 20 21 22 23 24 25 26 27

SIOP PNET 5 MB Standard RiskChirurgie

CSXRT: CS 23,4 Gy, boost tot 54 Gy

Cisplatin ICCNU I

CSXRT: CS 23,4 Gy, boost tot 54 Gy�carboplatin 35 mg/m2 /d x d/wk

randomisatie

CCNU IVCR I I I ICyclofosfamide I

_________________________Dag 1 8 15Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9

_________________________Week 10 11 12 13 14 15 16 17 18

____________________________Week 19 20 21 22 23 24 25 26 27

_____________________________Week 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Chemotherapie tov PNET 4 & POG 9961

PNET 4 PNET 5 LR6 cycli

PNET 5 SR8 cycli

Cisplatin 560 mg/m2 210 mg/m2 280 mg/m2

CCNU 600 mg/m2 225mg/m2 300mg/m2

POG 99618 cycli

600 mg/m2

600 mg/m2g g g

VCR 45mg/m2 13,5mg/m2 18 mg/m2

Cyclofosfamide 6 g/m2 8 g/m2

carboplatin 1050 mg/m2

g

48 mg/m2

1-5-2012

11

MBL High risk group: COG ACNS 0332

• Inclusie:> 1,5cm2 tumorrestM+anaplastisch subtype

• Een 4 armige gerandomniseerde phase III studieEfficacy of carboplatin administered with radiation andEfficacy of isotretinoic acid as a proapoptotic agent

COG ACNS 0332

CSRT: 36 Gy

VcrCDDPCyclox 6

Achtergrond toevoegen carboplatin

Efficacy• Als Single Agent • Pre / klinische studies: RR xrt + carbo > xrt

Safety: • (en efficacy)in adult klinische studies voor andere tumoren• In COG 99701 voor HR MBL!

1-5-2012

12

Achtergrond toevoegen Isotretinoine

Efficacy• Preklinische data: effectief in apoptose inductie in MBL >>

neuroblastoma• Goede doordringing in CZS en tumor waar BBB doorbroken is

Ci l i I i i i i h• Cisplatin en Isotretinoin: synergistisch

Safety• Geen klinische data voor MBL, wel NBL safe• Combinatie weinig overlappende toxiciteit• Combinatie In adult trials goed verdragen

Samenvattend

• In toekomst steeds meer protocollen – armen in neuro-oncologie• op basis van meer bekende risicofactoren• waaronder voor het eerst mol biologische factoren• ook voor zeldzame tumoren: behandelrichtlijnen• ook voor zeldzame tumoren: behandelrichtlijnen• infant protocollen voor specifieke tumoren• Progressieve / recidief ziekte

Kinderneuro-oncologie

Steeds Diverser Pluimage

1-5-2012

13

Vragen?

Bevacizumab: bijwerkingen (volw data)

• Veel voorkomend:• Hypertensie• Proteniurie• Trombo-embolische events: arterieel en veneus

• Minder vaak voorkomend:• Bloedingsneiging: cave CZS bloeding bij glioom (5%)• Darmperforatie• Vertraagde wondgenezing

• AESI’s• Decompensatio cordis• Posterior reversble leuco-encepahlopathie syndroom

Bijwerkingen bij kinderen met HT

• Meestvoorkomende AE’s op neurologisch gebied (causaal verband?)• Cerebrale ischemie• CVA• Intracraniele bloeding• Convulsies• Hemiparese / plegie• Hoofdpijn

• Preklinische data• Epiphysiale dysplasie > cave groeistoornissen• Ovarium / uterus veranderingen (?)

1-5-2012

14

DIPG hypofractionatie studieUMCN: G Janssens

13 fracties in 3 weken

Ongoing Phase I & II research in ped HGG

• Cilengitide (integrin inhibitor); • Cetuximab; Nimotuzumab (EGFR inhibitor)• Valproic acid; vorinostat (histone deacetylase inhibitors)

Standard RiskMedulloblastoon

ReddingiusEt al

1-5-2012

15

Ellison JCO 2010

1-5-2012

1

ALL-11: aims

1. Improve overall outcome by risk adapted and more personalised therapy vs historical control

2.Randomised: less inactivation of asparaginase by continuous administration?

3.Randomised: less infections with prophylactic immunoglobulins?

Start in March 2012

ALL-10: EFS by risk group

5 yr EFS (SE)

Sophia Children’s Hospital

5 yr EFS (SE)SR 0.95 (0.02)MR 0.86 (0.02)HR 0.76 (0.05)

5 yr EFS (SE)SR 0.95 (0.02)MR 0.86 (0.02)HR 0.76 (0.05)

Survival by risk group


4 yr OS (SE)SR 0.99 (0.01)MR 0.94 (0.02)HR 0.80 (0.06)

5 yr survival (SE)SR 0.99 (0.01)MR 0.93 (0.02)HR 0.83 (0.05)

Survival for ALL7, ALL8, ALL9, ALL101-15 yrs excl Ph+, excl Down syndrome

5 yr survival (SE)


ALL-7 0.80 (0.03)ALL-8 0.85 (0.02)ALL-9 0.88 (0.01)ALL-10 0.95 (0.02)

Genetic subclasses in ALL-10-MR

Surv

ival

1,0

0,8

0,6 t(12;21)-censoredother B-linother T-ALLhyperdiploid (>50)t(1;19)t(12;21)

cytogenetic category

ALL10 MR: EFS by cytogenetic/immunophenotypic subgroup

months since diagnosis60,040,020,00,0

Even

t Fre

e S

0,4

0,2

0,0

other B-lin-censored

other T-ALL-censored

hyperdiploid (>50)-censored

t(1;19)-censoredt(12;21) censored

ALL-11

• SR stratification and treatment unchanged• MR therapy based upon ALL-10 therapy with changes for genetic

subclasses:• TEL/AML1: no anthracyclines in intensification

1-5-2012

2

IKZF1 deletion in DCOG-ALL10: per risk group

Standard Risk:GPR, CR-d33MRD-d33+d79: negt(9;22) -; t(4;11) -CNS/Testis -

IKZF1 deleted

wild type

Medium Risk:PGR, CR-d33MRD-d79 <10e-3t(9;22) -; t(4;11) -

High Risk:PPR, NR-d33MRD-d79 ≥10e-3t(9;22)+; t(4;11)+

IKZF1 deleted

wild type

IKZF1 deleted

wild type

IKZF1 deleted

IKZF1 deletions in ALL-10 MR

ALL-11


subclasses:• TEL/AML1: no anthracyclines in intensification• IKZF1 deletions: 3rd year of maintenance with 6MP/MTX

IKZF1 - DCOG results in Down syndrome ALL

ALL-11


subclasses:• TEL/AML1: no anthracyclines in intensification• IKZF1 deletions: 3rd year of maintenance with 6MP/MTX• Down syndrome without IKZF1: no anthracyclines in intensificationDown syndrome without IKZF1: no anthracyclines in intensification

ALL-11



• HR therapy based upon ALL-10 but:• Prednisone poor response is no HR criterium (but still used for

exclusion of SR)

1-5-2012

3

ALL-11



• HR therapy based upon ALL-10 but:• Prednisone poor response is no HR criterium• AlloSCT indications:

• HR based upon MRD• No CR after induction (IA) AND T-ALL

• TBI free conditioning regimen (Bu-Flu-Clo)

DCOG ALL 10: blocks with Asparaginase therapy

Rando-misation

25%

65%

10%

Conclusions

• Incidence of hypersensitivity reactions• Clinical allergies: 28 %• Silent inactivation: 6 %

• Clinical allergies almost always on 2nd PEG-ASP dose in intensificationintensification

• Clinical allergies strongly associated with inactivation of asparaginase

• Dose of 2500 IU/m2 PEG ASP is too high

ALL-11: general changes and randomised questions

• Asparaginase:• PEG-asparaginase instead of native asparaginase in

induction• Therapeutic drug monitoring• R d i d t d d ti d i i t ti• Randomised: standard vs continuous administration

in MR

ALL-10 and infections

• MR group: median of 2 admissions for infections• MR group: 25% of patients had > 4 admissions for

infections

ALL-11 and infections:

Randomise: IvIg suppletion vs. treat as usual

ALL-11: general changes and randomised questions

• Modified stratification as compared to ALL-10• No cranial irradiation• Reduction of bone marrow punctures• CNS2 status redefined• Asparaginase:Asparaginase:

• PEG-asparaginase instead of native asparaginase in induction

• Therapeutic drug monitoring• Randomised: standard vs continuous administration in MR

• randomised study with IvIg prophylaxis in induction and MR

1-5-2012

4

ALL-11: aims

1. Improve overall outcome by risk adapted and more personalised therapy vs historical controla.Reduced therapy for TEL/AML1, Down, PPR onlyb. Increase therapy for IKZF1c. Individualising asparaginase therapy by therapeutic drug monitoring

2.Randomised: less inactivation of asparaginase by continuous2.Randomised: less inactivation of asparaginase by continuous administration?

3.Randomised: less infections with prophylactic immunoglobulins?

Start in March 2012

1-5-2012

1

Workshop 4 Shock in praktijk en in theorie p j

Ger Heesennurse practitioner Intensive Care Kinderen UMCN

Praktijk scenario kind met een septische shock

Wat is shock?

Opvang en beoordeling van een ernstig ziek kind ABCD

Uitleg VMS bundel: sepsis en herkenning vitaal bedreigde patiënt

Praktijk scenario

Naam: Tom Janssen

Geboortedatum: 12-03-2008

Diagnose opname: koorts tijdens neutropenie bij ALL

VG: Opname i.v.m. diagnosticering ALL en 1e behandeling

Tom wordt opgenomen:hoge koorts bij neutropenie

7 dagen thuis geweest na de eerste behandeling met corticosteroïden en chemotherapie. de gehele week al moe en futloos geweest, geen zin om te eten en slijmvliezen in de mond pijnlijk. g j p j jSinds vanavond heeft Tom hoge koorts ( 39,5) gekregen.

Moeder heeft met de diensdoende arts assistent gebeld van het UMCN. Ze wordt verzocht om direct met Tom naar het meebehandelende ziekenhuis te gaan.

1-5-2012

2

Lize stilletjes, ziet bleek met rode blossen op de wangen

Hij heeft een productieve hoest, snelle ademhaling en maakt een zieke indruk.

De temperatuur is opgelopen naar 39,9, pols 180, AH 60 per minuut en RR is 95/ 45.

Tom heeft de hele dag weinig geplast.

Vragen

• Ben je ongerust; waarom wel/ niet?

• Hoe beoordeel je de vitale parameters ?

• Is Tom erg ziek?

• Welke actie ga je ondernemen bij de opvang van Tom?

Besloten wordt om Tom op te nemen op de kinderafdelingi.v.m. verdenking sepsis

• Waar let je op ?

• Welke voorzorgsmaatregelen neem je?

• Welke bloedonderzoek neem je af?

• Hoe ga je hem monitoren?

Vervolg

• In de loop van de nacht wordt Tom onrustiger, hij plukt aan de dekens, spreekt wartaal. Uit de bloeduitslagen blijkt dat hij een laag HB heeft ( 4,0 mmol/L) daarvoor krijgt hij PC’s.

• Tom krijgt in de vroege ochtend een koude rilling en zijn bloeddruk daalt naar ( 65/30), de pols is niet krachtig en is rond de 200.

Wat zijn je verpleegkundige acties?

1-5-2012

3

Wat is shock?Definitie shock

• Acuut levensbedreigende situatie

• Ernstige algehele stoornis in de circulatie leidend tot perfusiestoornis in de organen ->perfusiestoornis in de organen

• Tekort aan brandstof en zuurstof in de cellen ->

• Discrepantie zuurstof aanbod versus zuurstof vraag.

Hypovolaemisch shock

Distributieve shock

Tekort circulerend volume:

BloedverliesDehydratie

Neurogene shockSeptische shockAnafylactische shock

Cardiogene shockhypoxieritmestoornissenMyocard ischaemie/ infarceringKleplijden (aorta-/ mitralisklep insufficientie)TamponadeHypertensieCardiomyopathie/ myocarditis

Obstructieve shockTamponadeSpanningspneumothoraxMassale longembolie(Massaal rechterkamerfalen)

Anafylactische shock

Ernstige allergische reaktie

− medicijnen− contrast− insecten etc.

Tachycardie, rash, warme huid

Vullen

Tavegil, corticosteroïden, adrenaline

1-5-2012

4

Septische shock

Ontstekingsreaktie

Multi Orgaan Falen

Behandeling septische shock

Oorzaak wegnemen:, broncontrole!

Snel antibiotica

S l llSnel vullen

Inotropica/ vasopressie

Op indicatie corticosteroiden

Vroeg enteraal voeden,

Kliniek shock bij kinderen (1)

Respiratie: tachy-/bradypneu

Circulatie: • Tachy-/bradycardie• RR verhoogdRR verhoogd, • normaal of verlaagd (!), • zwakke pols, • verlengde capp. Refill • verhoogd lactaat

Nieren: Matige of afwezige diurese

Kliniek shock bij kinderen (2)

Huid klam, koude handen en voeten

CZS t dCZS onrust, verward, coma

Overige: leverfunctiestoornissen, DIS

1-5-2012

5

Stadia shock

• Vitale bedreiging van de weefsels • Reversibele schade • Irreversibele schade• Irreversibele schade • Multiple organ dysfunction • Overlijden

Opvang en beoordeling van een ernstig ziek kind ABCD

Bewustzijn, ademhaling en circulatie beoordelen ,monitoring

Circulatie

• Hartfrequentie • Regelmaat pulsatie• Kwaliteit van de pulsatie• Capillaire refill• Marmering / vlekkerig g g

uiterlijk

• Diurese • Bloeddruk

Cappilaire refill

1-5-2012

6

Bloeddruk

• Relevant?• Essentiëel is de goede maat, 2/3de van de bovenarm.• T d• Trend • Mean bewaking

• Arteriële lijn

Diurese

De urineproduktie is een uitstekende maat om de circulatoire conditie te beoordelen.

Bij kinderen normaal : 1-2 ml/kg/uur

Bij pasgeborene normaal: 2-4 ml/kg/uur

Vullingstoestand

• Huidturgor • Fontanel • Lichaamsgewicht • Intravasaal drukken meten• Natte luiers

Bewaking

• Respiratie• ECG-bewaking• Pulsaties • Capp Refillpp• Bloeddruk• Temperatuur(ook deltatemperatuur)

• Diurese

1-5-2012

7

Patiëntveiligheid: rapporten

http://www.vmszorg.nl

Analyse patiëntveiligheid in Nederland

•Vitale functies worden niet optimaal gecontroleerd

Communicatie verpleegkundigen en arts is niet optimaal•Communicatie verpleegkundigen en arts is niet optimaal

•Cultuur is soms belemmerend voor veilige zorg

•Zorgvraag en zorgaanbod komen niet overeen

sepsis Vitaal bedreigde kind

symposium de kracht van schakels

Technology