PUNTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos puntos importantes no incluyen toda la información necesaria para usar SYMBICORT de forma segura y efectiva. Consulte la información de prescripción completa de SYMBICORT.SYMBICORT® (budesonida y fumarato de formoterol dihidratado)Aerosol para inhalación, para uso por inhalación oralAprobación inicial en los EE. UU.: 2006------------------------------------------ INDICACIONES Y USO -----------------------------------------SYMBICORT es un producto combinado que contiene un corticosteroide y un agonista adrenérgico beta2 de acción prolongada, indicado para el:• Tratamiento del asma en pacientes de 6 años y más. (1.1)• Tratamiento de mantenimiento de la obstrucción del flujo de aire y reducción de las

exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lo que incluye bronquitis crónica y/o enfisema. (1.2)

Limitaciones importantes:• No indicado para el alivio del broncoespasmo agudo. (1.1, 1.2)--------------------------------- DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN --------------------------------Solo para inhalación oral.• Tratamiento del asma en pacientes de 12 años y más: 2 inhalaciones, dos veces al día, de

SYMBICORT 80/4.5 o 160/4.5. La dosificación inicial dependerá de la gravedad del asma. (2.2)

• Tratamiento del asma en pacientes de 6 a 12 años: 2 inhalaciones, dos veces al día, de SYMBICORT 80/4.5. (2.2)

• Tratamiento de mantenimiento de la EPOC: 2 inhalaciones, dos veces al día, de SYMBICORT 160/4.5. (2.3)

------------------------ FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES -----------------------Inhalador dosificador que contiene una combinación de budesonida (80 o 160 mcg) y formoterol (4.5 mcg) como aerosol para inhalación. (3)----------------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------------------• Tratamiento primario para estado asmático o episodios agudos de asma o EPOC que

requieran medidas intensas (4).• Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de SYMBICORT (4).---------------------------------- ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ---------------------------------• Eventos graves relacionados con el asma: Los agonistas adrenérgicos beta2 de acción

prolongada como monoterapia aumentan el riesgo. (5.1)• Deterioro de la enfermedad y episodios agudos: No iniciar en asma aguda deteriorante o

EPOC ni para tratar síntomas agudos. (5.2)• Uso con otros agonistas beta2 de acción prolongada: No usar en combinación debido al

riesgo de sobredosis. (5.3)• Infecciones localizadas: Puede ocurrir infección de la boca y la garganta por Candida albicans.

Monitorear a los pacientes periódicamente para detectar signos de efectos adversos en la cavidad oral. Se debe indicar al paciente que se enjuague la boca con agua sin tragar después de la inhalación para reducir el riesgo. (5.4)

• Neumonía: Riesgo elevado en pacientes con EPOC. Monitorear a los pacientes para detectar signos de neumonía y otras posibles infecciones pulmonares. (5.5)

• Inmunosupresión: Posible empeoramiento de infecciones (p. ej., infecciones existentes de tuberculosis, micóticas, bacterianas, virales o parasíticas; o herpes simple ocular). Usar con precaución en pacientes con estas infecciones. Pueden presentarse casos más graves o mortales de varicela o sarampión en pacientes susceptibles. (5.6)

• Pacientes en transferencia desde corticosteroides sistémicos: Riesgo de compromiso de la función suprarrenal cuando hay transferencia desde esteroides orales. Reducir lentamente la exposición a los corticosteroides sistémicos en los pacientes en transferencia hacia SYMBICORT. (5.7)

• Hipercorticismo y supresión suprarrenal: Puede ocurrir con dosificaciones muy altas o con dosificaciones regulares en personas susceptibles. Si tales cambios ocurren, discontinuar SYMBICORT lentamente. (5.8)

• Inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (p. ej., ritonavir): Riesgo de aumento de los efectos de los corticosteroides sistémicos. Proceder con precaución cuando se usan con SYMBICORT. (5.9)

• Broncoespasmo paradójico: Discontinuar SYMBICORT y aplicar terapia alternativa en caso de broncoespasmo paradójico. (5.10)

• Pacientes con trastornos cardiovasculares o del sistema nervioso central: Proceder con precaución debido a la estimulación beta-adrenérgica. (5.12)

• Disminuciones en la densidad mineral ósea: Evaluar la densidad mineral ósea al inicio y periódicamente de allí en adelante. (5.13)

• Efectos en el crecimiento: Monitorear el crecimiento de los pacientes pediátricos. (5.14)• Glaucoma y cataratas: Se justifica el monitoreo minucioso. (5.15)• Efectos metabólicos: Estar alerta ante afecciones eosinofílicas, hipocalcemia e hiperglucemia.

(5.16, 5.18)• Afecciones coexistentes: Usar con precaución en pacientes con trastornos convulsivos,

tirotoxicosis, diabetes mellitus y cetoacidosis. (5.17)---------------------------------------- REACCIONES ADVERSAS ---------------------------------------Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia >3 %) son:• Asma: nasofaringitis, dolor de cabeza, infección de las vías respiratorias superiores, dolor

faringolaríngeo, sinusitis, influenza, dolor de espalda, congestión nasal, malestar estomacal, vómitos y candidiasis oral. (6.1)

• EPOC: nasofaringitis, candidiasis oral, bronquitis, sinusitis, infección de las vías respiratorias superiores. (6.2)

Para informar POSIBLES REACCIONES ADVERSAS, comuníquese con AstraZeneca llamando al 1-800-236-9933 o con la FDA llamando al 1-800-FDA-1088, o mediante www.fda.gov/medwatch.--------------------------------- INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS --------------------------------• Inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (p. ej., ritonavir): Usar con precaución. Puede

causar aumento de los efectos sistémicos de los corticosteroides. (7.1)• Inhibidores de la monoamino oxidasa y antidepresivos tricíclicos: Usar con extrema

precaución. Puede potenciar el efecto del formoterol sobre el sistema vascular. (7.2)• Beta-bloqueadores: Usar con precaución. Puede bloquear los efectos broncodilatadores de

los agonistas beta y producir broncoespasmo grave. (7.3)• Diuréticos: Usar con precaución. Los cambios electrocardiográficos o la hipocalcemia

asociada con diuréticos no ahorradores de potasio pueden agravarse con los agonistas beta concomitantes. (7.4)

-------------------------------- USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS -------------------------------Insuficiencia hepática: Monitorear a los pacientes para detectar signos de aumento de la exposición al fármaco. (8.6)

Consulte la Sección 17 para conocer la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y el prospecto para el paciente aprobado por la FDA.

Revisado: 07/2019

US-32247

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*1 INDICACIONES Y USO 1.1 Tratamiento del asma 1.2 Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad

pulmonar obstructiva crónica2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Información sobre la administración 2.2 Asma 2.3 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES4 CONTRAINDICACIONES5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Eventos graves relacionados con el asma:

hospitalizaciones, intubaciones y muerte 5.2 Deterioro de la enfermedad y episodios agudos 5.3 Uso excesivo de SYMBICORT y uso con otros

agonistas beta 2 de acción prolongada 5.4 Efectos locales 5.5 Neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias

inferiores 5.6 Inmunosupresión 5.7 Pacientes en transferencia desde terapia sistémica

con corticosteroides 5.8 Hipercorticismo y supresión suprarrenal

5.9 Interacciones farmacológicas con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4

5.10 Broncoespasmo paradójico y síntomas en las vías respiratorias superiores

5.11 Reacciones inmediatas de hipersensibilidad 5.12 Efectos cardiovasculares y en el sistema

nervioso central 5.13 Reducción de la densidad mineral ósea 5.14 Efecto sobre el crecimiento 5.15 Glaucoma y cataratas 5.16 Afecciones eosinofílicas y síndrome

de Churg-Strauss 5.17 Afecciones coexistentes 5.18 Hipocalcemia e hiperglucemia6 REACCIONES ADVERSAS 6.1 Experiencia en ensayos clínicos sobre el asma 6.2 Experiencia en ensayos clínicos con enfermedad

pulmonar obstructiva crónica 6.3 Experiencia posterior a la comercialización7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Inhibidores del citocromo P4503A4 7.2 Inhibidores de la monoamino oxidasa y

antidepresivos tricíclicos 7.3 Agentes bloqueadores del receptor adrenérgico beta 7.4 Diuréticos

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo 8.2 Lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia hepática 8.7 Insuficiencia renal10 SOBREDOSIS11 DESCRIPCIÓN12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, problemas

con la fertilidad 13.2 Toxicología o farmacología animal14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 Asma 14.2 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE*No figuran las secciones o subsecciones omitidas de la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1 INDICACIONES Y USO

1.1 Tratamiento del asmaSYMBICORT está indicado para el tratamiento del asma en pacientes de 6 años y más.Se debe prescribir SYMBICORT a pacientes sin control adecuado que tomen un medicamento de control del asma a largo plazo, tal como un corticosteroide por inhalación (inhaled corticosteroid, ICS), o cuya enfermedad justifique el inicio de un tratamiento con ambos, un corticosteroide por inhalación y un agonista adrenérgico beta2 de acción prolongada (long-acting beta2-adrenergic agonist, LABA).Limitaciones importantes de uso:• SYMBICORT NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo.1.2 Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónicaSYMBICORT 160/4.5 está indicado para el tratamiento de mantenimiento de la obstrucción del flujo de aire en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), incluidos enfisema y/o bronquitis crónica. SYMBICORT 160/4.5 también está indicado para reducir las exacerbaciones de la EPOC. SYMBICORT 160/4.5 es la única concentración indicada para el tratamiento de la EPOC.Limitaciones importantes de uso:• SYMBICORT NO está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo.2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Información sobre la administraciónSYMBICORT debe administrarse como 2 inhalaciones dos veces al día (a la mañana y a la noche, con 12 horas de diferencia aproximadamente), todos los días, solo por la vía de inhalación oral. Después de la inhalación, el paciente debe enjuagarse la boca con agua sin tragar.El inhalador de SYMBICORT se debe cebar antes de usarlo por primera vez mediante dos pulverizaciones de prueba al aire en dirección opuesta al rostro, agitando bien durante 5 segundos antes de cada pulverización. En los casos en los que el inhalador no ha sido usado durante más de 7 días, o cuando este se haya caído, cebe nuevamente el inhalador agitándolo bien antes de cada pulverización y mediante dos pulverizaciones de prueba al aire en dirección opuesta al rostro.No se recomienda una administración más frecuente ni una cantidad mayor de inhalaciones (más de 2 inhalaciones, dos veces al día) de la concentración prescrita de SYMBICORT, ya que algunos pacientes pueden sufrir efectos adversos con dosis mayores de formoterol. Los pacientes que usan SYMBICORT no deben usar otros LABA por ningún motivo [consulte Advertencias y precauciones (5.3, 5.12)].2.2 AsmaSi aparecen síntomas de asma en el período entre dosis, debe tomarse un agonista beta2 de acción breve por inhalación para alivio inmediato.Pacientes adultos y adolescentes de 12 años y más Para los pacientes de 12 años y más, la dosificación es de 2 inhalaciones de SYMBICORT 80/4.5 o SYMBICORT 160/4.5 dos veces al día.Las dosificaciones iniciales recomendadas de SYMBICORT para pacientes de 12 años y más son según la gravedad del asma del paciente o el nivel de control de los síntomas del asma y el riesgo de exacerbaciones actuales con los corticosteroides por inhalación.La dosificación máxima recomendada en pacientes adultos y adolescentes de 12 años y más es SYMBICORT 160/4.5, dos inhalaciones dos veces al día.La mejora en el control del asma luego de la administración inhalada de SYMBICORT puede ocurrir dentro de los 15 minutos posteriores al inicio del tratamiento, aunque el máximo beneficio puede no lograrse durante 2 semanas o más desde el inicio del tratamiento. El tiempo de comienzo de alivio de los síntomas, y el grado de alivio, será variable en cada paciente.Para los pacientes que no responden adecuadamente a la dosis de inicio luego de 1-2 semanas de terapia con SYMBICORT 80/4.5, el reemplazo con SYMBICORT 160/4.5 puede proporcionar control adicional del asma.Si un régimen de dosificación de SYMBICORT previamente efectivo deja de brindar control adecuado del asma, se debe revaluar el régimen terapéutico y considerar otras opciones terapéuticas (p. ej., reemplazar la concentración baja de SYMBICORT con la concentración más alta, agregar otro corticosteroide por inhalación o iniciar corticosteroides orales).Pacientes pediátricos de 6 hasta 12 añosPara los pacientes de 6 hasta 12 años, la dosificación es de 2 inhalaciones de SYMBICORT 80/4.5 dos veces al día.2.3 Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaPara pacientes con EPOC, la dosis recomendada es SYMBICORT 160/4.5, dos veces al día.Si el paciente sufriera falta de aire en el período entre dosis, debe tomar un agonista beta2 de acción breve por inhalación para alivio inmediato.3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONESSYMBICORT está disponible en un recipiente inhalador con dosis medidas que contiene una combinación de budesonida (80 o 160 mcg) y formoterol (4.5 mcg) como aerosol para inhalación en estas dos concentraciones: 80/4.5 y 160/4.5. Cada concentración de dosificación contiene 60 o 120 accionamientos (pulverizaciones) por cartucho. Cada concentración de SYMBICORT se proporciona con un accionador de plástico rojo con una tapa gris protectora del polvo.4 CONTRAINDICACIONESEstá contraindicado el uso de SYMBICORT en las siguientes afecciones:• Tratamiento primario para estado asmático u otros episodios agudos de asma o EPOC que

requieran medidas intensas.• Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de SYMBICORT.5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones y muerteEl uso de un LABA como monoterapia (sin ICS) para el asma se asocia a un aumento del riesgo de muerte relacionada con el asma [consulte el ensayo de investigación multicéntrico sobre salmeterol en el asma (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial, SMART)]. Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados también sugieren que el uso de los LABA como monoterapia aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes. Estos hallazgos se consideran un efecto de clase de LABA. Cuando se usan LABA en una combinación de dosis fija con ICS, los datos de ensayos clínicos extensos no muestran un aumento importante en cuanto al riesgo

de eventos graves relacionados con el asma (hospitalizaciones, intubaciones, muerte) en comparación con ICS solos (consulte Eventos graves relacionados con el asma en el uso de ICS/LABA).Eventos graves relacionados con el asma en el uso de ICS/LABASe realizaron cuatro ensayos clínicos extensos de seguridad, con control activo, a ciego, aleatorizados y de 26 semanas para evaluar el riesgo de eventos graves relacionados con el asma cuando se usó LABA en combinaciones de dosis fijas con ICS en comparación con ICS solos en pacientes con asma. Tres ensayos incluyeron pacientes adultos y adolescentes de ≥12 años: un ensayo comparó budesonida/formoterol (SYMBICORT) con budesonida [consulte Ensayos clínicos (14.1)]; un ensayo comparó polvo para inhalación de propionato de fluticasona/salmeterol con polvo para inhalación de propionato de fluticasona; y un ensayo clínico comparó furoato de mometasona/formoterol con furoato de mometasona. El cuarto ensayo incluyó pacientes pediátricos de 4 a 11 años y comparó polvo para inhalación de propionato de fluticasona/salmeterol con polvo para inhalación de propionato de fluticasona. El criterio de valoración de seguridad primario para los cuatro ensayos fue eventos graves relacionados con el asma (hospitalizaciones, intubaciones y muerte). Un comité de adjudicación a ciego determinó si los eventos estaban relacionados con el asma.Los tres ensayos de adultos y adolescentes se diseñaron para descartar un margen de riesgo de 2.0, y el ensayo pediátrico se diseñó para descartar un riesgo de 2.7. Cada ensayo individual cumplió sus objetivos preespecificados y demostró una no inferioridad de ICS/LABA con ICS solos. El metanálisis de los tres ensayos con adultos y adolescentes no mostró un aumento importante en el riesgo de un evento grave relacionado con el asma en el uso de una combinación de dosis fija de ICS/LABA en comparación con ICS solos (Tabla 1). Estos ensayos no se diseñaron para descartar todos los riesgos de eventos graves relacionados con el asma en el uso de ICS/LABA en comparación con ICS.

Tabla 1. Metanálisis de eventos graves relacionados con el asma en pacientes con asma de 12 años o más

ICS/LABA(N =17,537)1

ICS(N =17,552)1

ICS/LABA frente a ICS Cociente de riesgos

(IC del 95 %)2

Evento grave relacionado con el asma3

116 105 1.10 (0.85, 1.44)

Muerte relacionada con el asma

2 0

Intubación relacionada con el asma (endotraqueal)

1 2

Hospitalización relacionada con el asma (estadía de ≥24 horas)

115 105

ICS = corticosteroide por inhalación, LABA = agonista adrenérgico beta2 de acción prolongada1. Pacientes aleatorizados que han recibido al menos 1 dosis del fármaco del estudio. Tratamiento planificado

que se usó para el análisis.2. Estimación con el modelo de riesgos proporcionales de Cox del tiempo hasta el primer evento con los riesgos

iniciales estratificados por cada uno de los 3 ensayos.3. Cantidad de pacientes con un evento que se produjo en los 6 meses posteriores al primer uso del fármaco del

estudio o 7 días después de la última fecha del fármaco del estudio, lo que haya sucedido más tarde. Los pacientes pueden haber tenido uno o más eventos, pero solo el primer evento se contabilizó para el análisis. Un comité de adjudicación independiente, a ciego y único determinó si los eventos estaban relacionados con el asma.

El ensayo de seguridad pediátrico incluyó 6208 pacientes pediátricos de 4 a 11 años que recibieron ICS/LABA (polvo para inhalación de propionato de fluticasona/salmeterol) o ICS (polvo para inhalación de propionato de fluticasona). En este ensayo, 27/3107 (0.9 %) pacientes aleatorizados para recibir ICS/LABA y 21/3101 (0.7 %) pacientes aleatorizados para recibir ICS tuvieron un evento grave relacionado con el asma. No hubo muertes o intubaciones relacionadas con el asma. Los ICS/LABA no mostraron un aumento importante de riesgos de un evento grave relacionado con el asma en comparación con ICS en función del margen de riesgo preespecificado (2.7), con un cociente de riesgos estimado del tiempo hasta el primer evento de 1.29 (IC del 95 %: 0.73, 2.27).Ensayo de investigación multicéntrico sobre salmeterol en el asma (SMART)Un ensayo realizado en EE. UU. de 28 semanas, controlado con placebo de comparación de la seguridad de salmeterol con placebo, ambos agregados a la terapia habitual contra el asma, mostró un aumento de las muertes relacionadas con el asma en pacientes que recibieron salmeterol (13/13,176 en pacientes tratados con salmeterol frente a 3/13,179 en pacientes tratados con placebo; riesgo relativo: 4.37 [IC del 95 %: 1.25, 15.34]). No se requirió el uso de ICS de base en el SMART. El aumento de riesgo de muerte relacionada con el asma se considera un efecto de clase de la monoterapia con LABA.Estudios de monoterapia con formoterolLos estudios clínicos con formoterol usados como monoterapia sugieren una incidencia más elevada de exacerbaciones graves del asma en pacientes que recibieron formoterol que en pacientes que recibieron un placebo. Las dimensiones de estos estudios no fueron adecuadas para cuantificar con precisión las diferencias en las exacerbaciones graves del asma entre los grupos de tratamiento.5.2 Deterioro de la enfermedad y episodios agudosNo debe iniciarse SYMBICORT en pacientes durante un episodio de asma o EPOC de deterioro rápido o potencialmente mortal. No se ha estudiado SYMBICORT en pacientes con asma aguda deteriorante ni EPOC. Iniciar SYMBICORT en este contexto no es apropiado.El aumento del uso de agonistas beta2 de acción breve por inhalación es un indicador de asma deteriorante. En esta situación, el paciente debe ser revaluado de inmediato mediante la revaluación del régimen de tratamiento, prestando especial atención a la posible necesidad de reemplazar la concentración de SYMBICORT con una más alta, agregar otro corticosteroide por inhalación o iniciar corticosteroides sistémicos. Los pacientes no deben usar más de 2 inhalaciones de SYMBICORT dos veces al día (por la mañana y temprano en la noche).SYMBICORT no debe ser usado para aliviar los síntomas agudos, es decir, como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. Debe usarse un agonista beta2 de acción breve por inhalación, no SYMBICORT, para aliviar síntomas agudos tales como falta de aire. Cuando se inicia el tratamiento con SYMBICORT, se debe indicar a los pacientes que han estado usando agonistas beta2 de acción breve orales o por inhalación de manera regular (p. ej., 4 veces al día) que discontinúen el uso regular de esos fármacos.

5.3 Uso excesivo de SYMBICORT y uso con otros agonistas beta2 de acción prolongadaComo ocurre con otros fármacos por inhalación que contienen agentes adrenérgicos beta2, SYMBICORT no debe ser usado más seguido de lo recomendado, en dosis mayores a las recomendadas ni junto con otros medicamentos que contengan LABA, ya que puede ocurrir una sobredosis. Se han informado efectos cardiovasculares clínicamente significativos y muertes asociados con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos por inhalación. Los pacientes que usan SYMBICORT no deben usar otro LABA (p. ej., salmeterol, fumarato de formoterol, tartrato de arformoterol) por ningún motivo, lo que incluye la prevención del broncoespasmo inducido por el ejercicio (exercise-induced bronchospasm, EIB) o el tratamiento de asma o EPOC.5.4 Efectos localesEn estudios clínicos, se han informado casos de desarrollo de infecciones localizadas de la boca y la faringe por Candida albicans en pacientes tratados con SYMBICORT. Cuando se desarrolla tal infección, esta debe ser tratada con la terapia local o sistémica (es decir, antimicótico oral) apropiada mientras continúa el tratamiento con SYMBICORT, pero a veces puede ser necesario interrumpir la terapia con SYMBICORT. Se debe indicar al paciente que se enjuague la boca con agua sin tragar después de la inhalación para reducir el riesgo de candidiasis orofaríngea.5.5 Neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias inferioresLos médicos deben estar alerta ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de la neumonía y las exacerbaciones a menudo se superponen. Se han informado infecciones de las vías respiratorias inferiores luego de la administración de corticosteroides por inhalación.En un estudio de la función pulmonar de 6 meses con 1704 pacientes con EPOC, hubo una incidencia mayor de infecciones pulmonares que no eran neumonía (p. ej., bronquitis, infecciones virales de las vías respiratorias inferiores, etc.) en pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5 (7.6 %) que en los que recibieron SYMBICORT 80/4.5 (3.2 %), formoterol 4.5 mcg (4.6 %) o placebo (3.3 %). No hubo una incidencia mayor de neumonía en el grupo de SYMBICORT 160/4.5 (1.1 %) en comparación con el de placebo (1.3 %). En un estudio de la función pulmonar de 12 meses con 1964 pacientes con EPOC, hubo también una incidencia mayor de infecciones pulmonares que no eran neumonía en pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5 (8.1 %) que en los que recibieron SYMBICORT 80/4.5 (6.9 %), formoterol 4.5 mcg (7.1 %) o placebo (6.2 %). Al igual que en el estudio de 6 meses, no hubo una incidencia mayor de neumonía en el grupo de SYMBICORT 160/4.5 (4.0 %) en comparación con el de placebo (5.0 %).5.6 InmunosupresiónLos pacientes que toman fármacos que suprimen el sistema inmunitario son más susceptibles a infecciones que las personas sanas. La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener un curso más grave o incluso mortal en niños o adultos susceptibles que usan corticosteroides. En esos niños o adultos que no han tenido estas enfermedades ni han sido inmunizados apropiadamente, se debe tener mucho cuidado para evitar la exposición. Se desconoce cómo la dosis, vía de administración y duración de la administración de corticosteroides afecta el riesgo de desarrollar una infección diseminada. También se desconoce el aporte a ese riesgo de la enfermedad subyacente y/o el tratamiento previo con corticoesteroides. Si hay exposición, puede indicarse terapia con inmunoglobulina antivaricela zóster (varicella zoster immune globulin, VZIG) o inmunoglobulina intravenosa (intravenous immunoglobulin, IVIG) combinada, según corresponda. Si hay exposición a sarampión, puede indicarse profilaxis con inmunoglobulina intramuscular (intramuscular immunoglobulin, IG) combinada (consulte la información completa de prescripción de VZIG e IG en el prospecto del envase). Si se desarrolla varicela, puede considerarse el tratamiento con agentes antivirales. La respuesta inmune a la vacuna contra la varicela fue evaluada en pacientes pediátricos con asma, de 12 meses a 8 años, tratados con budesonida en suspensión para inhalación.Un estudio clínico abierto, no aleatorizado, examinó la respuesta inmune a la vacuna contra la varicela en 243 pacientes asmáticos de 12 meses a 8 años que fueron tratados con budesonida en suspensión por inhalación de 0.25 mg a 1 mg diarios (n=151) o con terapia contra el asma sin corticosteroides (n=92) (es decir, agonistas beta2, antagonistas del receptor de leucotrienos, cromones). El porcentaje de pacientes que desarrollaron un título seroprotector de anticuerpos de >5.0 (valor de gpELISA) en respuesta a la vacunación fue similar en pacientes tratados con budesonida en suspensión para inhalación (85 %) que en los pacientes tratados con terapia contra el asma sin corticosteroides (90 %). Ningún paciente tratado con budesonida en suspensión para inhalación desarrolló varicela como resultado de la vacunación.Los corticosteroides por inhalación deben ser usados con precaución, si se los usa, en pacientes con infecciones activas o inactivas por tuberculosis de las vías respiratorias, infecciones sistémicas micóticas, bacterianas o virales no tratadas, infecciones parasíticas o herpes simple ocular.5.7 Pacientes en transferencia desde terapia sistémica con corticosteroidesSe debe tener mucho cuidado con los pacientes que han sido transferidos de corticosteroides sistemáticamente activos a corticosteroides por inhalación porque hubo muertes por insuficiencia suprarrenal en pacientes con asma durante y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos a corticosteroides por inhalación con menor disponibilidad sistémica. Después del retiro de los corticosteroides sistémicos, se necesitan unos cuantos meses para la recuperación de la función hipotalámica-pituitaria-suprarrenal (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA).Los pacientes que han sido previamente mantenidos con una dosis diaria de prednisona de 20 mg o más (o su equivalente) pueden ser muy susceptibles, particularmente cuando sus corticosteroides sistémicos han sido retirados casi por completo. Durante este período de supresión de HPA, los pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal al ser expuestos a traumas, cirugía o infecciones (particularmente gastroenteritis) u otras afecciones asociadas con la pérdida grave de electrolitos. Si bien SYMBICORT puede brindar control de los síntomas de asma durante estos episodios, en dosis recomendadas suministra sistémicamente cantidades de glucocorticoide inferiores a las cantidades fisiológicas normales y NO provee la actividad mineralocorticoide que es necesaria para hacer frente a estas emergencias.Durante períodos de estrés, ante un ataque de asma grave o ante una exacerbación grave de la EPOC se debe indicar a los pacientes a quienes se les retiraron los corticoesteroides sistémicos que retomen los corticoesteroides orales (en dosis grandes) inmediatamente y se comuniquen con sus médicos para recibir más instrucciones. También se debe indicar a estos pacientes que lleven consigo una tarjeta de alerta que indique que posiblemente necesiten corticoesteroides sistémicos complementarios durante períodos de estrés, ante un ataque de asma grave o ante una exacerbación grave de la EPOC.A los pacientes que necesitan corticosteroides orales se les debe retirar gradualmente los corticosteroides sistémicos después de su transferencia a SYMBICORT. La reducción de prednisona puede lograrse mediante la reducción de la dosis diaria de prednisona en 2.5 mg por

semana durante la terapia con SYMBICORT. La función pulmonar (media de volumen espiratorio forzado en 1 segundo [forced expiratory volume in 1 second, FEV1] o flujo espiratorio pico matutino [peak expiratory flow, PEF]), el uso de agonistas beta y los síntomas de asma o de EPOC deben ser monitoreados con atención durante el retiro de los corticosteroides orales. Además, se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, tales como fatiga, lasitud, debilidad, náuseas y vómitos, e hipotensión.En los pacientes en transferencia de terapia sistémica con corticosteroides a corticosteroides por inhalación o SYMBICORT se pueden desenmascarar afecciones previamente suprimidas por la terapia sistémica con corticosteroides (p. ej., rinitis, conjuntivitis, eccema, artritis, afecciones eosinofílicas). Algunos pacientes pueden tener síntomas de retiro de corticosteroides sistémicamente activos (p. ej., dolor articular o muscular, lasitud, depresión) a pesar del mantenimiento o incluso la mejoría de la función respiratoria.5.8 Hipercorticismo y supresión suprarrenalLa budesonida, un componente de SYMBICORT, ayudará a menudo a controlar los síntomas del asma y de la EPOC con menos supresión de la función HPA que las dosis orales de prednisona terapéuticamente equivalentes. Dado que la budesonida es absorbida en la circulación y puede ser sistémicamente activa en dosis más elevadas, se pueden esperar efectos beneficiosos de SYMBICORT en la minimización de la disfunción HPA únicamente cuando no se exceden las dosificaciones recomendadas y se ajusta la dosis de cada paciente individual a la dosis efectiva más baja.Dada la posibilidad de absorción sistémica de los corticosteroides por inhalación, los pacientes tratados con SYMBICORT deben ser atentamente observados para detectar cualquier evidencia de efecto sistémico de los corticosteroides. Se debe tener mucho cuidado de observar a los pacientes en el período posoperatorio o durante los períodos de estrés para detectar evidencia de respuesta suprarrenal inadecuada.Es posible que aparezcan efectos sistémicos de los corticosteroides tales como hipercorticismo y supresión suprarrenal (incluida crisis suprarrenal) en una cantidad menor de pacientes, en particular cuando se administra la budesonida en dosis superiores a las recomendadas durante períodos prolongados. Si se presentan tales efectos, se debe reducir lentamente la dosificación de SYMBICORT, de acuerdo con los procedimientos aceptados para la reducción de los corticosteroides sistémicos y el tratamiento de los síntomas de asma.5.9 Interacciones farmacológicas con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4Se debe proceder con precaución al considerar la coadministración de SYMBICORT con ketoconazol y otros inhibidores potentes del CYP3A4 conocidos (p. ej., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) porque pueden ocurrir efectos adversos relacionados con un aumento de la exposición sistémica a la budesonida [consulte Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología clínica (12.3)].5.10 Broncoespasmo paradójico y síntomas en las vías respiratorias superioresComo ocurre con otros medicamentos administrados por inhalación, SYMBICORT puede producir broncoespasmo paradójico, que puede ser potencialmente mortal. De ocurrir broncoespasmo paradójico luego de la administración de SYMBICORT, debe ser tratado inmediatamente con un broncodilatador de acción breve por inhalación, se debe discontinuar SYMBICORT inmediatamente e iniciar una terapia alternativa.5.11 Reacciones inmediatas de hipersensibilidadPueden ocurrir reacciones inmediatas de hipersensibilidad después de la administración de SYMBICORT, como lo demuestran casos de urticaria, angioedema, sarpullido y broncoespasmo.5.12 Efectos cardiovasculares y en el sistema nervioso centralLa estimulación beta-adrenérgica excesiva ha sido asociada con convulsiones, angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia con frecuencias de hasta 200 pulsaciones/min, arritmias, nerviosismo, dolor de cabeza, temblores, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar e insomnio [consulte Sobredosificación (10)]. Por lo tanto, SYMBICORT, como todos los productos que contienen aminas simpaticomiméticas, debe ser usado con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.El formoterol, un componente de SYMBICORT, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes según se mide por la frecuencia del pulso, la presión arterial o los síntomas. Si bien tales efectos son poco frecuentes después de la administración de formoterol en dosis recomendadas, en caso de que ocurran, el fármaco debe ser discontinuado. Además, se ha informado que los agonistas beta han producido cambios en los ECG, tales como el aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento ST. Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos. Se han informado muertes asociadas con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos.5.13 Reducción de la densidad mineral óseaSe han observado descensos de la densidad mineral ósea (bone mineral density, BMD) con la administración a largo plazo de productos que contienen corticosteroides administrados por inhalación. Se desconoce la significancia clínica de los cambios menores en la BMD con respecto a consecuencias a largo plazo tales como las fracturas. Los pacientes con grandes factores de riesgo de disminución del contenido mineral óseo, tales como inmovilización prolongada, antecedentes familiares de osteoporosis, estado posmenopáusico, uso de tabaco, edad avanzada, mala nutrición o uso crónico de fármacos que pueden reducir la masa ósea (p. ej., anticonvulsivos, corticosteroides orales) deben ser monitoreados y tratados con los estándares de atención establecidos. Dado que los pacientes con EPOC a menudo tienen múltiples factores de riesgo de BMD reducida, se recomienda la evaluación de la BMD antes de iniciar SYMBICORT y periódicamente de allí en adelante. Si se observan reducciones significativas de la BMD y SYMBICORT es aún considerado médicamente importante para la terapia de la EPOC del paciente, se debe considerar muy especialmente usar medicamentos para tratar o prevenir la osteoporosis.Los efectos del tratamiento con SYMBICORT 160/4.5, SYMBICORT 80/4.5, formoterol 4.5 mcg o placebo sobre la BMD fueron evaluados en un subgrupo de 326 pacientes (mujeres y hombres de 41 a 88 años) con EPOC en el estudio de la función pulmonar de 12 meses. Se realizaron evaluaciones de la BMD en la zona de la cadera y la columna vertebral lumbar al inicio y a las 52 semanas mediante absorciometrías con radiografías de doble energía (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA). La media de cambios en la BMD desde el inicio hasta el fin del tratamiento fue pequeña (la media de cambios fue de -0.01 a 0.01 g/cm2). Los resultados del ANCOVA para la BMD total de columna y cadera según el punto temporal del fin del tratamiento mostraron que todas las medias geométricas de los mínimos cuadrados para las comparaciones de pares de grupos de tratamiento fueron cercanas a 1, lo cual indica que la BMD para las zonas totales de columna y cadera según el punto temporal de 12 meses fue estable durante todo el período de tratamiento.

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5.14 Efecto sobre el crecimientoLos corticosteroides por inhalación oral pueden causar una reducción de la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Monitorear el crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben SYMBICORT de manera rutinaria (p. ej., por estadiometría). Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides por inhalación, incluido SYMBICORT, ajustar la dosificación de cada paciente a la dosis más baja que efectivamente controle sus síntomas [consulte Dosificación y administración (2.2) y Uso en poblaciones específicas (8.4)].5.15 Glaucoma y cataratasSe han informado casos de glaucoma, aumento de la presión intraocular y cataratas en pacientes con asma y EPOC tras la administración a largo plazo de corticosteroides por inhalación, incluida budesonida, un componente de SYMBICORT. Por lo tanto, se justifica el monitoreo atento en pacientes con cambios en la visión o antecedentes de aumento de la presión intraocular, glaucoma o cataratas.Los efectos del tratamiento con SYMBICORT 160/4.5, SYMBICORT 80/4.5, formoterol 4.5 mcg o placebo sobre el desarrollo de cataratas o glaucoma fueron evaluados en un subgrupo de 461 pacientes con EPOC en el estudio de la función pulmonar de 12 meses. Se realizaron exámenes oftalmológicos al inicio, a las 24 semanas y a las 52 semanas. Hubo 26 sujetos (6 %) con aumento en el puntaje subcapsular posterior desde el inicio hasta el valor máximo (>0.7) durante el período de tratamiento aleatorizado. Los cambios en los puntajes subcapsulares posteriores de >0.7 desde el inicio hasta el máximo de tratamiento ocurrieron en 11 pacientes (9.0 %) en el grupo de SYMBICORT 160/4.5, 4 pacientes (3.8 %) en el grupo de SYMBICORT 80/4.5, 5 pacientes (4.2 %) en el grupo de formoterol y 6 pacientes (5.2 %) en el grupo de placebo.5.16 Afecciones eosinofílicas y síndrome de Churg-StraussEn casos raros, los pacientes que reciben corticosteroides por inhalación pueden presentar afecciones eosinofílicas sistémicas. Algunos de estos pacientes tienen características clínicas de vasculitis coherentes con el síndrome de Churg-Strauss, una afección que a menudo es tratada con terapia sistémica con corticosteroides. Estos eventos habitualmente, aunque no siempre, han estado asociados con la reducción o el retiro de la terapia con corticosteroides luego del inicio de los corticosteroides por inhalación. Los médicos deben estar alerta a casos de eosinofília, urticaria vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatías que presenten sus pacientes. No se ha establecido una relación causal entre la budesonida y estas afecciones subyacentes.5.17 Afecciones coexistentesSYMBICORT, como todos los medicamentos que contienen aminas simpaticomiméticas, debe ser usado con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, y en los que son inusualmente reactivos a las aminas simpaticomiméticas. Se ha informado que las dosis del agonista del adrenorreceptor beta2 albuterol, cuando se administran por vía intravenosa, han agravado la diabetes mellitus y la cetoacidosis preexistentes.5.18 Hipocalcemia e hiperglucemiaLos medicamentos agonistas adrenérgicos beta pueden producir una hipocalcemia significativa en algunos pacientes, posiblemente mediante el pasaje intracelular, lo cual tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos [consulte Farmacología clínica (12.2)]. La reducción del potasio sérico es normalmente transitoria y no requiere suplemento. Se observaron con poca frecuencia cambios clínicamente significativos en la glucosa sanguínea o el potasio sérico durante estudios clínicos con SYMBICORT en dosis recomendadas.6 REACCIONES ADVERSASEl uso de LABA puede provocar lo siguiente:• Eventos graves relacionados con el asma: hospitalizaciones, intubaciones y muerte [consulte

Advertencias y precauciones (5.1)].• Efectos cardiovasculares y del sistema nervioso central [consulte Advertencias y precauciones

(5.12)].• El uso de corticosteroides sistémicos y por inhalación puede provocar lo siguiente:• Infección por Candida albicans [consulte Advertencias y precauciones (5.4)].• Neumonía o infecciones de las vías respiratorias inferiores en pacientes con EPOC [consulte

Advertencias y precauciones (5.5)].• Inmunosupresión [consulte Advertencias y precauciones (5.6)].• Hipercorticismo y supresión suprarrenal [consulte Advertencias y precauciones (5.8)].• Efectos en el crecimiento en pacientes pediátricos [consulte Advertencias y precauciones (5.14)].• Glaucoma y cataratas [consulte Advertencias y precauciones (5.15)].Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro fármaco. Además, es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.6.1 Experiencia en ensayos clínicos sobre el asmaPacientes adultos y adolescentes de 12 años y másLos datos generales sobre seguridad en relación con niños y adolescentes se basan en 10 ensayos clínicos controlados con tratamiento activo y con placebo en los que 3393 pacientes de 12 años y más (2052 mujeres y 1341 varones) con asma de diversa gravedad fueron tratados con SYMBICORT 80/4.5 o 160/4.5 administrado en 2 inhalaciones una o dos veces al día durante 12 a 52 semanas. En estos ensayos, los pacientes que recibieron SYMBICORT tenían una edad media de 38 años y eran predominantemente caucásicos (82 %).La incidencia de eventos adversos frecuentes en la Tabla 2 más abajo se basa en datos combinados de tres estudios clínicos de 12 semanas, doble ciego, controlados con placebo en los que 401 pacientes adultos y adolescentes (148 varones y 253 mujeres) de 12 años y más fueron tratados con 2 inhalaciones de SYMBICORT 80/4.5 o SYMBICORT 160/4.5 dos veces al día. El grupo de SYMBICORT estaba compuesto mayormente por pacientes caucásicos (84 %) con una edad media de 38 años y un porcentaje medio de FEV1 previsto al inicio de 76 y 68 para los grupos

de tratamiento con 80/4.5 mcg y 160/4.5 mcg, respectivamente. Los grupos de control para la comparación incluyeron 2 inhalaciones de budesonida HFA con inhalador dosificador (metered dose inhaler, MDI) de 80 o 160 mcg, formoterol con inhalador de polvo seco (dry powder inhaler, DPI) de 4.5 mcg, o placebo (MDI y DPI) dos veces al día. La Tabla 2 incluye todos los eventos adversos que ocurrieron a una incidencia de >3 % en cualquier grupo de SYMBICORT y más frecuentemente que en el grupo de placebo con la administración dos veces al día. Al considerar estos datos, se debe tener en cuenta el incremento de la duración promedio de la exposición de los pacientes para los pacientes que recibieron SYMBICORT, ya que las incidencias no están ajustadas para un desequilibrio de la duración del tratamiento.

Tabla 2 Reacciones adversas ocurridas con una incidencia de ≥3 % y más frecuentemente que con el placebo en los grupos de SYMBICORT: datos combinados de tres ensayos clínicos de 12 semanas, doble ciego, controlados con placebo en pacientes de 12 años y más

Tratamiento1 SYMBICORT Budesonida Formoterol Placebo

Evento adverso 80/4.5N = 277

%

160/4.5N = 124

%

80 mcgN = 121

%

160 mcgN = 109

%

4.5 mcgN = 237

%N = 400

%

Nasofaringitis 10.5 9.7 14.0 11.0 10.1 9.0

Dolor de cabeza 6.5 11.3 11.6 12.8 8.9 6.5

Infecciones de las vías respiratorias superiores

7.6 10.5 8.3 9.2 7.6 7.8

Dolor faringolaríngeo 6.1 8.9 5.0 7.3 3.0 4.8

Sinusitis 5.8 4.8 5.8 2.8 6.3 4.8

Influenza 3.2 2.4 6.6 0.9 3.0 1.3

Dolor de espalda 3.2 1.6 2.5 5.5 2.1 0.8

Congestión nasal 2.5 3.2 2.5 3.7 1.3 1.0

Malestar estomacal 1.1 6.5 2.5 4.6 1.3 1.8

Vómitos 1.4 3.2 0.8 2.8 1.7 1.0

Candidiasis oral 1.4 3.2 0 0 0 0.8

Duración promedio de la exposición (días)

77.7 73.8 77.0 71.4 62.4 55.9

1. Todos los tratamientos fueron administrados como 2 inhalaciones, dos veces al día.

Seguridad a largo plazo: ensayos clínicos sobre asma en pacientes de 12 años y másLos estudios de seguridad a largo plazo en pacientes adolescentes y adultos de 12 años y más, tratados durante 1 año como máximo con dosis de hasta 1280/36 mcg/día (640/18 mcg dos veces al día), no revelaron cambios clínicamente importantes en la incidencia ni nuevos tipos de eventos adversos emergentes después de períodos de tratamiento más prolongados. De modo similar, no se observaron patrones significativos ni inesperados de anormalidades durante 1 año como máximo en las medidas de seguridad, incluidas química, hematología, ECG, monitoreo Holter y evaluaciones del eje HPA.Pacientes pediátricos de 6 hasta 12 añosLos datos de seguridad para los pacientes pediátricos de 6 hasta 12 años se basan en 1 ensayo de 12 semanas de tratamiento. Los pacientes (79 mujeres y 105 hombres) que recibieron un corticosteroide inhalado en el ingreso del ensayo fueron aleatorizados a SYMBICORT 80/4.5 (n=92) o budesonida con inhalador presurizado de dosis medida (pMDI) 80 mcg (n=92), 2 inhalaciones dos veces al día. El perfil general de seguridad de estos pacientes fue similar al observado en pacientes de 12 años y más que recibieron SYMBICORT 80/4.5 dos veces al día en estudios de diseño similar. Las reacciones adversas frecuentes que se produjeron en los pacientes tratados con SYMBICORT 80/4.5 con una frecuencia de ≥3 % y más frecuentemente que en los pacientes tratados solamente con budesonida pMDI 80 mcg incluyeron infección de las vías respiratorias superiores, faringitis, dolor de cabeza y rinitis.6.2 Experiencia en ensayos clínicos con enfermedad pulmonar obstructiva crónicaLos datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a SYMBICORT 160/4.5 en 1783 pacientes. SYMBICORT 160/4.5 fue estudiado en dos estudios de la función pulmonar controlados con placebo (de 6 y 12 meses de duración), y en dos estudios de exacerbación controlados con tratamiento activo (de 6 y 12 meses de duración) en pacientes con EPOC. La incidencia de eventos adversos frecuentes en la Tabla 3 más abajo se basa en datos combinados de dos estudios clínicos de la función pulmonar, doble ciego, controlados con placebo (de 6 y 12 meses de duración) en los que 771 pacientes adultos con EPOC (496 hombres y 275 mujeres) de 40 años de edad y más fueron tratados con dos inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5, dos veces al día. De estos pacientes, 651 fueron tratados durante 6 meses y 366 durante 12 meses. El grupo de SYMBICORT estaba compuesto mayormente por pacientes caucásicos (93 %) con una edad media de 63 años y un porcentaje medio de FEV1 previsto al inicio del 33 %. Los grupos de control para la comparación incluyeron 2 inhalaciones de 160 mcg de budesonida HFA (MDI), 4.5 mcg de formoterol (DPI) o placebo (MDI y DPI) dos veces al día. La Tabla 3 incluye todos los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia de ≥3 % en el grupo de SYMBICORT y más frecuentemente que en el grupo de placebo. Al considerar estos datos, se debe tener en cuenta el incremento de la duración promedio de la exposición de los pacientes a SYMBICORT, ya que las incidencias no están ajustadas para un desequilibrio de la duración del tratamiento.

Tabla 3 Reacciones adversas ocurridas con una incidencia de ≥3 % y más frecuentemente que con el placebo en el grupo de SYMBICORT: datos combinados de dos ensayos clínicos a doble ciego, controlados con placebo sobre EPOC

Tratamiento1 SYMBICORT Budesonida Formoterol Placebo

Evento adverso 160/4.5 160 mcg 4.5 mcg

N = 771 N = 275 N = 779 N = 781

% % % %

Nasofaringitis 7.3 3.3 5.8 4.9

Candidiasis oral 6.0 4.4 1.2 1.8

Bronquitis 5.4 4.7 4.5 3.5

Sinusitis 3.5 1.5 3.1 1.8

Infecciones virales de las vías respiratorias superiores

3.5 1.8 3.6 2.7

Duración promedio de la exposición (días)

255.2 157.1 240.3 223.7

1. Todos los tratamientos fueron administrados como 2 inhalaciones, dos veces al día.

Ocurrieron infecciones pulmonares que no fueron neumonía (mayormente bronquitis) en un porcentaje mayor de sujetos tratados con SYMBICORT 160/4.5 en comparación con los que recibieron placebo (7.9 % frente al 5.1 % respectivamente). No hubo patrones clínicamente importantes ni inesperados de anormalidades durante 1 año como máximo en evaluaciones de química, hematología, ECG, ECG de monitoreo (Holter), eje HPA, densidad mineral ósea y oftalmología.Los hallazgos de seguridad de dos estudios de exacerbación, controlados con tratamiento activo, doble ciego (de 6 a 12 meses de duración) en los cuales 1012 pacientes adultos con EPOC (616 hombres y 396 mujeres) de 40 años y más fueron tratados con dos inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5 dos veces al día, concordaron con los estudios de la función pulmonar.6.3 Experiencia posterior a la comercializaciónSe han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de SYMBICORT. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente y provienen de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Algunas de estas reacciones adversas pueden también haber sido observadas en estudios clínicos con SYMBICORT.Trastornos cardíacos: angina pectoris, taquicardia, taquiarritmias auriculares y ventriculares, fibrilación auricular, extrasistolia, palpitaciones.Trastornos endocrinos: hipercorticismo, reducción de la velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos.Trastornos oculares: cataratas, glaucoma, aumento de la presión intraocular.Trastornos gastrointestinales: candidiasis orofaríngea, náuseas.Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad inmediatas y retardadas, tales como reacción anafiláctica, angioedema, broncoespasmo, urticaria, exantema, dermatitis, prurito.Trastornos metabólicos y nutricionales: hiperglucemia, hipocalcemia. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: calambres musculares. Trastornos del sistema nervioso: temblor, mareos.Trastornos psiquiátricos: alteraciones del comportamiento, perturbación del sueño, nerviosismo, agitación, depresión, inquietud.Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: disfonía, tos, irritación de la garganta.Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: hematomas en la piel.Trastornos vasculares: hipotensión, hipertensión.7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICASEn estudios clínicos, la administración concurrente de SYMBICORT y otros fármacos, como los agonistas beta2 de acción breve, corticosteroides intranasales y antihistamínicos/descongestivos, no ha provocado un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas. No se han realizado estudios formales de la interacción farmacológica de SYMBICORT.7.1 Inhibidores del citocromo P4503A4La principal vía de metabolismo de los corticosteroides, incluida la budesonida, un componente de SYMBICORT, es por medio de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Después de la administración oral de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó la concentración plasmática media de la budesonida administrada por vía oral. La administración concomitante de CYP3A4 puede inhibir el metabolismo de la budesonida y aumentar la exposición sistémica a la misma. Se debe proceder con precaución al considerar la coadministración de SYMBICORT con ketoconazol y otros inhibidores potentes conocidos del CYP3A4 (p. ej., ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) a largo plazo [consulte Advertencias y precauciones (5.9)].7.2 Inhibidores de la monoamino oxidasa y antidepresivos tricíclicosSYMBICORT debe ser administrado con precaución a pacientes que son tratados con inhibidores de la monoamino oxidasa o antidepresivos tricíclicos, o dentro de las 2 semanas posteriores a la discontinuación de tales agentes, pues la acción en el sistema vascular del formoterol, un componente de SYMBICORT, puede ser potenciada por estos agentes. En ensayos clínicos con SYMBICORT, una cantidad limitada de pacientes con EPOC y asma recibieron antidepresivos tricíclicos y, por lo tanto, no pueden extraerse conclusiones clínicamente significativas con respecto a los eventos adversos.7.3 Agentes bloqueadores del receptor adrenérgico betaLos beta-bloqueadores (incluidas las gotas para los ojos) pueden no solo bloquear el efecto pulmonar de los agonistas beta, tales como el formoterol, un componente de SYMBICORT, sino también producir broncoespasmo grave en pacientes con asma. Por lo tanto, los pacientes con asma no deben ser normalmente tratados con beta-bloqueadores. Sin embargo, en ciertas circunstancias, puede no haber alternativas aceptables al uso de agentes bloqueadores beta-adrenérgicos en pacientes con asma. En este caso, podrían considerarse beta-bloqueadores cardioselectivos, aunque deben ser administrados con precaución.

7.4 DiuréticosLos cambios en los ECG y/o la hipocalcemia que pueden originarse por la administración de diuréticos no ahorradores de potasio (tales como los diuréticos de asa o tiazídicos) pueden ser agravados de manera aguda por los agonistas beta, especialmente cuando se excede la dosis recomendada de estos. Aunque no se conoce la significancia clínica de estos efectos, se aconseja precaución en la coadministración de SYMBICORT con diuréticos no ahorradores de potasio.8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS8.1 EmbarazoResumen de riesgosNo hay estudios adecuados y bien controlados de SYMBICORT ni de uno de sus componentes individuales, fumarato de formoterol, en mujeres embarazadas; sin embargo, hay estudios disponibles sobre el otro componente, budesonida. En estudios de reproducción realizados en animales, SYMBICORT, administrado mediante la vía de inhalación, fue teratogénico y embriocida, y redujo los pesos fetales en ratas con una dosis menor que la dosis de inhalación diaria máxima recomendada para humanos (maximum recommended human daily inhalation dose, MRHDID) según los mcg/m2. La budesonida sola, administrada por vía subcutánea, fue teratogénica y embriocida, y redujo los pesos fetales en ratas y conejos con una dosis menor que la MRHDID; sin embargo, estos efectos no se observaron en ratas que recibieron dosis inhaladas de hasta 4 veces la MRHDID. Los estudios en mujeres embarazadas no mostraron que la budesonida sola inhalada aumentara el riesgo de anomalías cuando se administra durante el embarazo. La experiencia con corticosteroides orales sugiere que los roedores son más propensos que los humanos a los efectos teratogénicos de la exposición a corticosteroides. El fumarato de formoterol solo, administrado por vía oral, fue teratogénico en ratas y conejos a 1600 y 65,000 veces la MRHDID, respectivamente. El fumarato de formoterol también fue embriocida, aumentó la pérdida de crías al nacer y durante la lactancia, y disminuyó el peso de las crías a 110 veces la MRHDID. Estos efectos adversos generalmente se produjeron a grandes múltiplos de la MRHDID cuando el fumarato de formoterol se administró por vía oral para lograr exposiciones sistémicas altas. No se observaron efectos teratogénicos, embriocidas ni en el desarrollo en ratas que recibieron dosis inhaladas de hasta 375 veces la MRHDID.Se desconoce el riesgo de base estimado de defectos congénitos graves y abortos espontáneos para las poblaciones indicadas. En la población general de los EE. UU., el riesgo de base estimado de defectos congénitos y abortos espontáneos importantes en los embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.Consideraciones clínicasRiesgo embriofetal o materno asociado con la enfermedadEn mujeres con asma controlada de manera moderada o incorrecta, hay un mayor riesgo de tener varios desenlaces perinatales adversos, como preeclampsia en la madre y prematurez, bajo peso al nacer y pequeño para la edad gestacional en el neonato. Las mujeres embarazadas con asma deben ser controladas de cerca, y el medicamento debe ajustarse según sea necesario para mantener un control óptimo del asma.Trabajo de parto o partoNo hay estudios bien controlados en seres humanos que investiguen los efectos de SYMBICORT en el trabajo de parto o en el parto. Debido a la posibilidad de interferencia del agonista beta con la contractilidad uterina, el uso de SYMBICORT durante el trabajo de parto debe restringirse a las pacientes en las que los beneficios sean claramente mayores que los riesgos.DatosDatos sobre seres humanosLos estudios en mujeres embarazadas no mostraron que la budesonida inhalada aumentara el riesgo de anomalías cuando se administra durante el embarazo. Los resultados de un gran estudio epidemiológico de cohorte prospectivo basado en la población, que revisó los datos de tres registros suecos que abarcan aproximadamente el 99 % de los embarazos de 1995 a 1997 (registro médico de nacimientos sueco, registro de malformaciones congénitas, registro de cardiología infantil), indican que no hay un aumento del riesgo de malformaciones congénitas por el uso de budesonida por inhalación durante el embarazo temprano. Se estudiaron las malformaciones congénitas en 2014 niños nacidos de madres que informaron uso de budesonida por inhalación para el asma en el embarazo temprano (usualmente de 10 a 12 semanas después del último período menstrual), el período en el cual ocurren la mayoría de las malformaciones de órganos importantes. La tasa de malformaciones congénitas registradas fue similar a la tasa de la población general (3.8 % frente al 3.5 %, respectivamente). Además, después de la exposición a budesonida por inhalación, la cantidad de niños nacidos con hendidura orofacial fue similar al número esperado para la población normal (4 niños frente a 3.3, respectivamente).Estos mismos datos se utilizaron en un segundo estudio que llevó el total a 2534 niños cuyas madres fueron expuestas a budesonida por inhalación. En este estudio, la tasa de malformaciones congénitas en niños cuyas madres estuvieron expuestas a budesonida por inhalación durante el embarazo temprano no fue diferente de la tasa para todos los recién nacidos en el mismo período (3.6 %).Datos en animalesSYMBICORTEn un estudio de desarrollo embriofetal en ratas preñadas que recibieron dosis durante el período de organogénesis de los días de gestación 6 a 16, SYMBICORT provocó hernia umbilical en fetos con dosis menores a la MRHDID (según los mcg/m2 con dosis inhaladas maternas de 12/0.66 mcg/kg/día y mayores). Los pesos fetales se redujeron, aproximadamente, 5 y 3 veces la MRHDID, respectivamente (según el AUC [area under the curve, AUC] con una dosis inhalada materna de 80/4.4 mcg/kg [budesonida/formoterol]). No se detectaron efectos teratogénicos ni embriocidas con dosis menores a la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis inhalada materna de 2.5/0.14 mcg/kg/día).BudesonidaEn un estudio de fertilidad y reproducción, ratas macho recibieron dosis subcutáneas durante 9 semanas y las hembras durante 2 semanas antes del apareamiento y durante todo el período de apareamiento. Las hembras recibieron dosis hasta el destete de sus crías. La budesonida causó un descenso en la viabilidad prenatal y viabilidad en las crías al nacer y durante la lactancia, junto con un descenso en el aumento de peso materno, en dosis menores que la MRHDID (según los mcg/m2 con dosis maternas subcutáneas de 20 mcg/kg/día y mayores). No se observaron estos efectos con una dosis menor que la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis materna subcutánea de 5 mcg/kg/día).

En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas preñadas que recibieron dosis durante el período de organogénesis de los días de gestación 6 a 18, la budesonida provocó pérdida fetal, disminución del peso fetal y anomalías esqueléticas con dosis menores que la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis materna subcutánea de 25 mcg/kg/día). En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas preñadas que recibieron dosis durante el período de organogenésis de los días de gestación 6 a 15, la budesonida provocó efectos adversos fetales similares con dosis aproximadamente 8 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis materna subcutánea de 500 mcg/kg/día). En otro estudio de desarrollo embriofetal en ratas preñadas, no se observaron efectos teratogénicos ni embriocidas en dosis hasta 4 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con dosis maternas inhaladas de hasta 250 mcg/kg/día).En un estudio de desarrollo peri y posnatal en ratas que recibieron dosis del día de gestación 15 al día 21 posparto, la budesonida no provocó efectos en el parto, pero sí provocó un efecto en el crecimiento y el desarrollo de las crías. La supervivencia de las crías se redujo y en las crías sobrevivientes se había producido una disminución de los pesos corporales medios al nacer y durante la lactancia en dosis menores que la MRHDID y mayores (según los mcg/m2 con dosis maternas subcutáneas de 20 mcg/kg/día y mayores). Estos resultados se produjeron en presencia de toxicidad materna.FormoterolEn un estudio de fertilidad y reproducción, ratas macho recibieron dosis orales durante 9 semanas y las hembras durante 2 semanas antes del apareamiento y durante todo el período de apareamiento. Las hembras recibieron dosis hasta el día de gestación 19 o hasta el destete de sus crías. Los machos recibieron dosis hasta las 25 semanas, como máximo. Se observó hernia umbilical en fetos de ratas con dosis orales 1600 veces la MRHDID y mayores (según los mcg/m2 con dosis maternas orales de 3000 mcg/kg/día y mayores). Se observó braquignatia en fetos de ratas con dosis 8000 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis materna oral de 15,000 mcg/kg/día). Se prolongó el embarazo con una dosis 8000 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis materna oral de 15,000 mcg/kg/día). Se produjeron muertes fetales y de crías con dosis aproximadamente 1600 veces la MRHDID y mayores (según los mcg/m2 con dosis orales de 3000 mcg/kg/día y mayores) durante la gestación.En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas preñadas que recibieron dosis durante el período de organogénesis de los días de gestación 6 a 15, no se observaron efectos teratogénicos, embriocidas ni en el desarrollo con dosis hasta 375 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con dosis maternas inhaladas de hasta 690 mcg/kg/día).En un estudio de desarrollo embriofetal en conejas preñadas que recibieron dosis durante el período de organogénesis de los días de gestación 6 a 18, se observaron quistes subcapsulares en el hígado en los fetos con una dosis 65,000 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con una dosis materna oral de 60,000 mcg/kg/día). No se observaron efectos teratogénicos con dosis hasta 3800 veces la MRHDID (según los mcg/m2 con dosis maternas orales de hasta 3500 mcg/kg/día).En un estudio del desarrollo pre y posnatal, ratas hembra preñadas recibieron formoterol con dosis orales de 0, 210, 840 y 3400 mcg/kg/día desde el día de gestación 6 hasta el período de lactancia. La supervivencia de las crías disminuyó desde el nacimiento hasta el día 26 posparto con dosis 110 veces la MRHDID y mayores (según los mcg/m2 con dosis maternas orales de 210 mcg/kg/día y mayores), aunque no hubo evidencia de una relación de respuesta a la dosis. No hubo efectos relacionados con el tratamiento en el desarrollo físico, funcional ni conductual de las crías de ratas.8.2 LactanciaResumen de riesgosNo hay datos disponibles sobre los efectos de SYMBICORT, budesonida o fumarato de formoterol en la producción de leche o en los lactantes. La budesonida, al igual que otros corticosteroides inhalados, se encuentra presente en la leche humana [consulte Datos]. No hay datos disponibles sobre la presencia de fumarato de formoterol en la leche materna en seres humanos. El fumarato de formoterol está presente en la leche de las ratas [consulte Datos]. Los beneficios de la lactancia para la salud y el desarrollo deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de recibir SYMBICORT, al igual que cualquier posible efecto adverso de SYMBICORT o de la afección materna subyacente sobre el lactante.DatosLos datos de budesonida administrada en seres humanos mediante un inhalador de polvo seco indican que la dosis oral diaria total de budesonida disponible en la leche materna para el bebé es aproximadamente del 0.3 % al 1 % de la dosis inhalada por la madre [consulte Farmacología cínica (12.3)]. En el caso de SYMBICORT, se prevé que la dosis de budesonida disponible para el bebé en la leche materna sea similar, como porcentaje de la dosis materna.En el estudio de fertilidad y reproducción en ratas, los niveles plasmáticos de formoterol se midieron en las crías en el día 15 posnatal [consulte Uso en poblaciones específicas (8.1)]. Se estimó que la concentración plasmática máxima que recibieron las crías de la madre, con la dosis más alta de 15 mg/kg, tras la lactancia fue del 4.4 % (0.24 nmol/l para una camada frente a 5.5 nmol/l para la madre).8.4 Uso pediátricoSe han establecido la seguridad y la eficacia de SYMBICORT en pacientes asmáticos de 12 años y más en estudios de hasta 12 meses. En los dos estudios esenciales de 12 semanas, doble ciego, controlados con placebo en los EE. UU., 25 pacientes de 12 a 17 años fueron tratados con SYMBICORT dos veces al día [consulte Estudios clínicos (14.1)]. Los resultados de eficacia en este grupo etario fueron similares a los observados en pacientes de 18 años y más. No hubo diferencias obvias en el tipo o la frecuencia de eventos adversos informados en este grupo etario comparado con los pacientes de 18 años y más.Se han establecido la seguridad y la eficacia de SYMBICORT 80/4.5 en pacientes asmáticos de 6 a 12 años en estudios de hasta 12 semanas de duración [consulte Estudios clínicos (14.1)]. El perfil de seguridad en estos pacientes concordó con el observado en pacientes de 12 años y más que también recibieron SYMBICORT [consulte Reacciones adversas (6.1)].No se ha establecido la seguridad ni la efectividad de SYMBICORT en pacientes asmáticos menores de 6 años.Los estudios clínicos controlados han demostrado que los corticosteroides por inhalación oral, incluida la budesonida, un componente de SYMBICORT, pueden causar una reducción de la velocidad de crecimiento de pacientes pediátricos. Este efecto se ha observado en ausencia de evidencias de laboratorio de supresión del eje HPA, lo que sugiere que la velocidad de crecimiento es un indicador más sensible de la exposición sistémica a corticosteroides en pacientes pediátricos

que algunas pruebas frecuentemente usadas de la función del eje HPA. Se desconoce el efecto a largo plazo de esta reducción de la velocidad de crecimiento asociada con los corticosteroides inhalados por vía oral, incluido el efecto en la estatura final. No se ha estudiado adecuadamente la posibilidad del crecimiento de “recuperación” después de discontinuar el tratamiento con corticosteroides por inhalación oral.En un estudio de niños asmáticos de 5 a 12 años, los tratados con 200 mcg de budesonida con DPI dos veces al día (n=311) tuvieron una reducción del crecimiento de 1.1 centímetros comparados con los que recibieron placebo (n=418) al cabo de un año; la diferencia entre ambos grupos de tratamiento no aumentó más durante los tres años de tratamiento adicional. Al cabo de 4 años, los niños tratados con budesonida DPI y los niños tratados con placebo tenían velocidades de crecimiento similares. Las conclusiones extraídas de este estudio pueden ser confundidas por el uso desigual de corticosteroides en los grupos de tratamiento y por la inclusión de datos de pacientes que alcanzaron la pubertad durante el transcurso del estudio.Debe monitorearse el crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben corticosteroides por inhalación oral, incluido SYMBICORT. Si aparentemente un niño o adolescente que recibe cualquier corticosteroide tiene supresión del crecimiento, debe considerarse la posibilidad de que sea particularmente sensible a este efecto. Se deben evaluar los potenciales efectos en el crecimiento de un tratamiento prolongado con respecto a los beneficios clínicos obtenidos. Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides por inhalación oral, incluido SYMBICORT, se debe ajustar la dosis de cada paciente a la dosis más baja que efectivamente controle su asma [consulte Dosificación y administración (2)].8.5 Uso geriátricoDe la cantidad total de pacientes con asma tratados con SYMBICORT dos veces al día en dos estudios de 12 semanas y un estudio posterior a la comercialización de 26 semanas, 791 tenían 65 años o más, de los cuales 141 tenían 75 años o más.En los estudios de EPOC de 6 a 12 meses de duración, 810 pacientes tratados con dos inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5 dos veces al día tenían 65 años y más y, de ellos, 177 tenían 75 años y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas informadas no identificaron diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes.Como ocurre con otros productos que contienen agonistas beta2, debe ejercerse una precaución especial al usar SYMBICORT en pacientes geriátricos con enfermedad cardiovascular concomitante que pueda verse afectada negativamente por los agonistas beta2.Sobre la base de los datos disponibles sobre SYMBICORT o sus componentes activos, no se justifica un ajuste de la dosificación de SYMBICORT en pacientes geriátricos.8.6 Insuficiencia hepáticaNo se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos formales con SYMBICORT en pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, debido a que tanto la budesonida como el fumarato de formoterol son predominantemente depurados por el metabolismo hepático, el deterioro de la función hepática puede producir acumulación de budesonida y fumarato de formoterol en el plasma. Por lo tanto, los pacientes con enfermedad hepática deben ser cuidadosamente monitoreados.8.7 Insuficiencia renalNo se han realizado estudios formales de farmacocinética usando SYMBICORT en pacientes con insuficiencia renal.10 SOBREDOSISSYMBICORTSYMBICORT contiene budesonida y formoterol; por lo tanto, los riesgos asociados con sobredosificaciones de los componentes individuales descritos más abajo se aplican a SYMBICORT. En estudios farmacocinéticos, se administraron dosis únicas de 960/54 mcg (12 accionamientos de SYMBICORT 80/4.5) y 1280/36 mcg (8 accionamientos de 160/4.5) a pacientes con EPOC. En total se administró un total de 1920/54 mcg (12 accionamientos de SYMBICORT 160/4.5) como dosis únicas tanto a sujetos sanos como a pacientes con asma. En un estudio de seguridad a largo plazo controlado con tratamiento activo en pacientes asmáticos adultos y adolescentes de 12 años y más, se administró SYMBICORT 160/4.5 durante 12 meses como máximo en dosis de hasta el doble de la dosis diaria más alta recomendada. No se observaron reacciones adversas clínicamente significativas en ninguno de esos estudios.BudesonidaEl potencial de efectos tóxicos agudos tras una sobredosis de budesonida es bajo. Si se usa en dosis excesivas por períodos prolongados, los corticosteroides sistémicos pueden causar efectos tales como hipercorticismo [consulte Advertencias y precauciones (5)]. La budesonida en dosis cinco veces mayor que la dosis más alta recomendada (3200 mcg diarios) administrada a humanos durante 6 semanas causó una reducción significativa (27 %) en la respuesta de cortisol en plasma a una infusión de 6 horas de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en comparación con el placebo (+1 %). El efecto correspondiente a 10 mg de prednisona diarios fue una reducción del 35 % en la respuesta de cortisol en plasma a ACTH.FormoterolUna sobredosis de formoterol probablemente llevaría a una exageración de efectos que son típicos de los agonistas beta2: convulsiones, angina, hipertensión, hipotensión, taquicardia, taquiarritmias auriculares y ventriculares, nerviosismo, dolor de cabeza, temblores, palpitaciones, calambres musculares, náuseas, mareos, alteraciones del sueño, acidosis metabólica, hiperglucemia, hipocalcemia. Como ocurre con todos los medicamentos simpaticomiméticos, el paro cardíaco e incluso la muerte pueden estar asociados con el uso abusivo del formoterol. No se observaron reacciones clínicamente significativas cuando se administró formoterol a pacientes con broncoconstricción aguda en una dosis de 90 mcg/día durante 3 horas o a asmáticos estables 3 veces al día en una dosis total de 54 mcg/día durante 3 días.El tratamiento de la sobredosificación de formoterol consiste en discontinuar el medicamento e iniciar la terapia sintomática o de apoyo apropiada. Puede considerarse el uso sensato de un receptor beta-bloqueador cardioselectivo, teniendo presente que tal medicamento puede producir broncoespasmo. La evidencia existente es insuficiente para determinar si la diálisis es beneficiosa para la sobredosificación de formoterol. Se recomienda el monitoreo cardíaco en casos de sobredosificación.

SYMBICORT® (budesonida/fumarato de formoterol dihidratado) Aerosol para inhalación 3

11 DESCRIPCIÓNSYMBICORT 80/4.5 y SYMBICORT 160/4.5 ambos contienen budesonida y fumarato de formoterol dihidratado micronizado solo para inhalación oral.Cada cartucho de SYMBICORT 80/4.5 y SYMBICORT 160/4.5 es formulado como un inhalador dosificador presurizado propulsado por hidrofluoroalcano (HFA 227; 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que contiene 60 o 120 accionamientos [consulte Formas de dosificación y concentraciones (3) y Presentación, almacenamiento y manipulación (16)]. Después de cebar el inhalador, cada accionamiento mide 91/5.1 mcg o 181/5.1 mcg desde la válvula y suministra 80/4.5 mcg, o 160/4.5 mcg (budesonida micronizada/fumarato de formoterol dihidratado micronizado) desde el accionador. La cantidad real de fármaco suministrado al pulmón puede depender de factores del paciente, tales como la coordinación entre el accionamiento del dispositivo y la inspiración a través del sistema de entrega. SYMBICORT también contiene povidona K25 USP como agente de suspensión y polietilenglicol 1000 NF como lubricante.El inhalador de SYMBICORT debe ser cebado antes de usarlo por primera vez mediante dos pulverizaciones de prueba al aire en dirección opuesta al rostro, agitando bien durante 5 segundos antes de cada pulverización. En los casos en los que el inhalador no ha sido usado durante más de 7 días, o cuando este se haya caído, cebe nuevamente el inhalador agitándolo bien durante 5 segundos antes de cada pulverización y mediante dos pulverizaciones de prueba al aire en dirección opuesta al rostro.Un componente activo de SYMBICORT es la budesonida, un corticosteroide designado químicamente como (RS)-11β, 16α, 17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona cíclica 16,17-acetal con butiraldehído. La budesonida se proporciona como una mezcla de dos epímeros (22R y 22S). La fórmula empírica de la budesonida es C25H34O6 y su peso molecular es 430.5. Su fórmula estructural es:

H H

H

H

HO

O

CH3

CH3

C=O

CH2OH

O

OC

CH2CH2CH3

H

y O

OC

CH2CH2CH3

H

H

La budesonida es un polvo de blanco a blancuzco, insípido, inoloro que es prácticamente insoluble en agua y en heptano, moderadamente soluble en etanol y libremente soluble en cloroformo. Su coeficiente de partición entre octanol y agua a un pH 7.4 es 1.6 x 103.El otro componente activo de SYMBICORT es fumarato de formoterol dihidratado, un agonista beta2 selectivo designado químicamente como (R*,R*)-(±)-N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletilo]amino]etilo]fenilo]formamida, (E)-2-butendioato(2:1), dihidratado. La fórmula empírica del formoterol es C42H56N4O14 y su peso molecular es 840.9. Su fórmula estructural es:

HO OCH3

OH2

NH

NH

O* *

• HOOCCOOH

El fumarato de formoterol dihidratado es un polvo ligeramente soluble en agua. Su coeficiente de partición octanol-agua a un pH 7.4 es 2.6. El pKa del fumarato de formoterol dihidratado a 25 °C es 7.9 para el grupo fenólico y 9.2 para el grupo amino.12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA12.1 Mecanismo de acciónSYMBICORTSYMBICORT contiene budesonida y formoterol; por lo tanto, los mecanismos de acción descritos más abajo para los componentes individuales se aplican a SYMBICORT. Estos fármacos representan dos clases de medicamentos (un corticosteroide sintético y un agonista selectivo del adrenorreceptor beta2 de acción prolongada) que tienen distintos efectos en los índices clínicos, fisiológicos e inflamatorios de la EPOC y el asma.BudesonidaLa budesonida es un corticosteroide antiinflamatorio que exhibe una potente actividad glucocorticoide y una débil actividad mineralocorticoide. En modelos estándar in vitro y animales, la budesonida tiene aproximadamente una afinidad 200 veces más alta para el receptor de glucocorticoide y una potencia antiinflamatoria tópica 1000 veces más alta que el cortisol (análisis de edema inducido con aceite de crotón en oído de rata). Como medida de la actividad sistémica, la budesonida es 40 veces más potente que el cortisol cuando se administra por vía subcutánea y 25 veces más potente cuando se administra por vía oral en el análisis de involución del timo en ratas.En estudios de afinidad del receptor de glucocorticoides, la forma 22R de budesonida fue dos veces más activa que el epímero 22S. Los estudios in vitro indicaron que las dos formas de budesonida no se interconvierten.La inflamación es un componente importante en la patogénesis de la EPOC y el asma. Los corticosteroides tienen una amplia gama de actividades inhibitorias contra múltiples tipos de células (p. ej., mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos y linfocitos) y mediadores (p. ej., histamina, icosanoides, leucotrienos y citoquinas) implicados en la inflamación alérgica y no mediada por alergia. Estas acciones antiinflamatorias de los corticosteroides pueden contribuir a su eficacia en la EPOC y el asma.Los estudios en pacientes asmáticos han mostrado una relación favorable entre la actividad antiinflamatoria tópica y los efectos sistémicos de los corticosteroides en una amplia gama de dosis de budesonida. Esto se explica por una combinación de un efecto antiinflamatorio local relativamente alto, un amplio primer paso hepático de degradación del fármaco absorbido por vía oral (del 85 % al 95 %) y la baja potencia de los metabolitos formados.FormoterolEl fumarato de formoterol es un agonista adrenérgico beta2 selectivo de acción prolongada (agonista beta2) con un rápido inicio de acción. El fumarato de formoterol administrado por inhalación actúa localmente en el pulmón como broncodilatador. Los estudios in vitro han mostrado que el formoterol tiene una actividad agonista más de 200 veces mayor en los receptores beta2 que en los receptores beta1. La selectividad de unión in vitro a los adrenorreceptores beta2

por encima de los beta1 es mayor en el formoterol que en el albuterol (5 veces), mientras que el salmeterol tiene una relación de selectividad más alta a beta2 (3 veces) que el formoterol.Si bien los receptores beta2 son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo bronquial liso, y los receptores beta1 son los receptores predominantes en el corazón, también hay receptores beta2 en el corazón humano que conforman del 10 % al 50 % del total de receptores adrenérgicos beta. No se ha establecido la función precisa de estos receptores, pero ellos plantean la posibilidad de que incluso agonistas beta2 altamente selectivos puedan tener efectos cardíacos.Los efectos farmacológicos de los fármacos agonistas del adrenorreceptor beta2, incluido el formoterol, son atribuidos, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) a monofosfato de adenosina cíclico 3’, 5’ (adenosine monophosphate, AMP). El aumento de los niveles de AMP causa una relajación del músculo bronquial liso y una inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata de las células, especialmente desde los mastocitos.Las pruebas in vitro indican que el formoterol es un inhibidor de la liberación de mediadores por los mastocitos, tales como la histamina y los leucotrienos, desde el pulmón humano. El formoterol también inhibe la extravasación plasmática de albúmina inducida por histamina en cobayos anestesiados e inhibe la afluencia de eosinófilos inducida por alérgenos en perros con hiperreactividad de las vías respiratorias. Se desconoce la relevancia en humanos de estos hallazgos in vitro y en animales.12.2 FarmacodinámicaAsmaEfectos cardiovasculares: En un estudio cruzado de dosis única con 201 pacientes con asma persistente, se compararon tratamientos de dosis única de 4.5, 9 y 18 mcg de formoterol en combinación con 320 mcg de budesonida suministrada mediante SYMBICORT, con 320 mcg de budesonida sola. Se demostraron mejorías según el orden de las dosis en el FEV1, en comparación con budesonida. Los ECG y las muestras de sangre de glucosa y potasio fueron obtenidas tras la administración de la dosis. Para SYMBICORT, se observaron pequeños aumentos medios en glucosa sérica y disminuciones en potasio sérico (+0.44 mmol/l y -0.18 mmol/l en la dosis más alta, respectivamente) con dosis crecientes de formoterol, en comparación con budesonida. En los ECG, SYMBICORT produjo pequeños aumentos medios relacionados con la dosis en la frecuencia cardíaca (aproximadamente 3 lpm con la dosis más alta), y en intervalos QTc (3-6 mseg) en comparación con budesonida sola. Ningún sujeto tuvo un valor de QT o de QTc ≥500 mseg.En Estados Unidos, cinco estudios de 12 semanas controlados con tratamiento activo y con placebo, y un estudio de 6 meses controlado con tratamiento activo evaluaron a 2976 pacientes de 6 años y más con asma. Los efectos farmacodinámicos sistémicos del formoterol (frecuencia cardíaca/pulso, presión arterial, intervalo QTc, potasio y glucosa) fueron similares en pacientes tratados con SYMBICORT, en comparación con pacientes tratados con formoterol en polvo seco para inhalación, 4.5 mcg, 2 inhalaciones dos veces al día. Ningún paciente tuvo un valor de QT o de QTc ≥500 mseg durante el tratamiento.En tres estudios controlados con placebo en adolescentes y adultos con asma, de 12 años y más, a un total de 1232 pacientes (553 pacientes en el grupo de SYMBICORT) se les realizó un monitoreo electrocardiográfico evaluable durante 24 horas. En términos generales, no hubo diferencias importantes en la ocurrencia de ectopías ventriculares o supraventriculares y no hubo evidencia de aumento del riesgo de disritmia clínicamente significativa en el grupo de SYMBICORT en comparación con el de placebo.Efectos en el eje HPA: En términos generales, no se observaron efectos importantes en el eje HPA, según se midió por cortisol en orina de 24 horas, en los pacientes adultos y adolescentes tratados con SYMBICORT en dosis de hasta 640/18 mcg/día en comparación con budesonida.Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaEfectos cardiovasculares: En dos estudios clínicos de la función pulmonar de la EPOC, de 6 y 12 meses de duración, que incluyeron a 3668 pacientes con EPOC, no se observaron diferencias clínicamente importantes en el pulso, la presión arterial, el potasio y la glucosa entre SYMBICORT, los componentes individuales de SYMBICORT y el placebo [consulte Estudios clínicos (14.2)].Los ECG registrados en múltiples visitas clínicas durante el tratamiento en ambos estudios no muestran diferencias importantes en la frecuencia cardíaca, intervalo PR, duración del QRS, frecuencia cardíaca, signos de isquemia cardíaca o arritmias entre SYMBICORT 160/4.5, los monoproductos y el placebo, todos administrados en 2 inhalaciones, dos veces al día. Según los ECG, 6 pacientes tratados con SYMBICORT 160/4.5, 6 pacientes tratados con formoterol 4.5 mcg y 6 pacientes en el grupo de placebo presentaron fibrilación auricular o aleteo que no estaba presente al inicio. No hubo casos de taquicardia ventricular no sostenida en los grupos de SYMBICORT 160/4.5, formoterol 4.5 mcg o placebo.En el estudio de 12 meses, a 520 pacientes se les realizó monitoreo electrocardiográfico evaluable continuo las 24 horas (Holter) antes de la primera dosis y después de aproximadamente 1 y 4 meses de tratamiento. No se observaron diferencias clínicamente importantes en arritmias ventriculares o supraventriculares, latidos ectópicos ventriculares o supraventriculares, o en la frecuencia cardíaca entre los grupos tratados con SYMBICORT 160/4.5, formoterol o placebo tomado en dos inhalaciones, 2 veces al día. Según el monitoreo ECG (Holter), un paciente tratado con SYMBICORT 160/4.5, ningún paciente tratado con formoterol 4.5 mcg y tres pacientes en el grupo de placebo tuvieron fibrilación auricular o aleteo que no estaba presente al inicio.Efectos en el eje HPA: Se realizaron mediciones de cortisol en orina de 24 horas en un subgrupo combinado (n=616) de pacientes de dos estudios de la función pulmonar de la EPOC. Los datos indicaron una media de valores de cortisol libre en orina de 24 horas un 30 % más baja luego de la administración crónica (>6 meses) de SYMBICORT en comparación con el placebo. SYMBICORT pareció mostrar una supresión del cortisol similar a la de la budesonida 160 mcg sola o a la coadministración de budesonida 160 mcg y formoterol 4.5 mcg. Con respecto a los pacientes tratados con SYMBICORT o placebo durante 12 meses como máximo, el porcentaje de pacientes que pasaron de un nivel normal a bajo en esta medición fue en general similar.Otros productos con budesonidaPara confirmar que la absorción sistémica no es un factor significativo en la eficacia clínica de la budesonida administrada por inhalación, se realizó un estudio clínico en pacientes con asma comparando 400 mcg de budesonida administrada por medio de un inhalador dosificador presurizado con un tubo espaciador con 1,400 mcg de budesonida oral y placebo. El estudio demostró la eficacia de la budesonida administrada por inhalación pero no de la budesonida oral, a pesar de sus niveles sistémicos comparables. Por lo tanto, el efecto terapéutico de las dosis

convencionales de budesonida administrada por inhalación oral es en gran parte explicado por su acción directa sobre las vías respiratorias.La budesonida administrada por inhalación ha demostrado disminuir la reactividad de las vías respiratorias a varios modelos de desafío, incluidos histamina, metacolina, metabisulfito de sodio y monofosfato de adenosina en pacientes con vías respiratorias hiperreactivas. No se tiene certeza sobre la relevancia clínica de estos modelos.El pretratamiento con 1600 mcg diarios de budesonida administrada por inhalación (800 mcg dos veces al día) durante 2 semanas redujo el descenso agudo (reacción de fase temprana) y retardado (reacción de fase tardía) en el FEV1 luego del desafío de alérgenos inhalados.Los efectos sistémicos de los corticosteroides administrados por inhalación están relacionados con la exposición sistémica a tales fármacos. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que tanto en adultos como en niños con asma, la exposición sistémica a budesonida es más baja con SYMBICORT en comparación con budesonida inhalada administrada en la misma dosis por medio de un inhalador de polvo seco [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Por lo tanto, se espera que los efectos sistémicos (eje HPA y crecimiento) de la budesonida administrada por SYMBICORT no sean mayores que los informados para la budesonida inhalada cuando se administra en dosis similares mediante el inhalador de polvo seco [consulte Uso en poblaciones específicas (8.4)].Efectos en el eje HPA: Los efectos de la budesonida inhalada administrada mediante el inhalador de polvo seco en el eje HPA fueron estudiados en 905 pacientes adultos y 404 pacientes pediátricos con asma. Para la mayoría de los pacientes, la capacidad de aumentar la producción de cortisol en respuesta al estrés, según evalúa la prueba de estimulación con cosintropina (ACTH), permaneció intacta con el tratamiento con budesonida con las dosis recomendadas. Entre los pacientes adultos tratados con 100, 200, 400 u 800 mcg dos veces al día durante 12 semanas, el 4 %, el 2 %, el 6 % y el 13 %, respectivamente, tuvieron una respuesta de cortisol estimulada anormal (cortisol pico <14.5 mcg/dl evaluado por cromatografía líquida luego de la prueba breve de cosintropina) en comparación con el 8 % de los pacientes tratados con placebo. Se obtuvieron resultados similares en pacientes pediátricos. En otro estudio en adultos, se examinaron dosis de 400, 800 y 1,600 mcg de budesonida por inhalación dos veces al día durante 6 semanas; 1,600 mcg dos veces al día (dos veces la dosis máxima recomendada) resultó en una reducción de 27 % del cortisol estimulado (infusión de 6 horas de ACTH) mientras que 10 mg de prednisona provocaron una reducción del 35 %. En este estudio, ninguno de los pacientes que recibía budesonida en dosis de 400 y 800 mcg dos veces al día cumplió con el criterio de respuesta estimulada de cortisol (cortisol pico <14.5 mcg/d evaluado por cromatografía líquida) después de la infusión de ACTH. Un seguimiento abierto a largo plazo de 1133 pacientes durante 52 semanas como máximo confirmó el efecto mínimo en el eje HPA (cortisol inicial y cortisol en plasma estimulado) de la budesonida cuando es administrada en las dosis recomendadas. En pacientes que han sido previamente dependientes de esteroides orales, el uso de la budesonida en dosis recomendadas estuvo asociado con respuestas de cortisol estimuladas más altas en comparación con el inicio después 1 año de terapia.Otros productos con formoterolMientras el efecto farmacodinámico es mediante la estimulación de receptores adrenérgicos beta, la activación excesiva de esos receptores frecuentemente causa temblor y calambres de los músculos esqueléticos, insomnio, taquicardia, descenso del potasio plasmático y aumentos de la glucosa plasmática. El formoterol por inhalación, como otros fármacos agonistas adrenérgicos beta2, puede producir efectos cardiovasculares relacionados con la dosis y efectos sobre la glucosa sanguínea o el potasio sérico [consulte Advertencias y precauciones (5)]. En cuanto a SYMBICORT, estos efectos se detallan en la sección Farmacología clínica, Farmacodinámica, SYMBICORT (12.2).El uso de LABA puede provocar tolerancia a los efectos broncoprotectores y broncodilatadores.No se ha observado un rebote de la hiperreactividad bronquial después del cese de la terapia crónica con agonistas beta de acción prolongada.12.3 FarmacocinéticaSYMBICORT AbsorciónBudesonidaSujetos sanos: La budesonida inhalada por vía oral es absorbida rápidamente en los pulmones y la concentración pico se alcanza típicamente dentro de los 20 minutos. Después de la administración oral de budesonida, la concentración plasmática pico se alcanzó en aproximadamente 1 a 2 horas y la disponibilidad sistémica absoluta fue del 6 % al 13 % debido al extenso metabolismo de primer paso. En cambio, casi toda la budesonida suministrada a los pulmones fue absorbida sistémicamente. En sujetos sanos, el 34 % de la dosis medida fue depositada en los pulmones (según se evaluó por el método de concentración plasmática y usando un inhalador de polvo seco con contenido de budesonida) con una disponibilidad sistémica absoluta del 39 % de la dosis medida.Después de la administración de SYMBICORT 160/4.5 (dos o cuatro inhalaciones, dos veces al día) durante 5 días en sujetos sanos, la concentración plasmática de budesonida en general aumentó en proporción a la dosis. El índice de acumulación del grupo que recibió 2 inhalaciones, dos veces al día, fue 1.32 para budesonida.Pacientes asmáticos: En un estudio de dosis única, se administraron dosis de SYMBICORT más altas que lo recomendado (12 inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5) a pacientes con asma moderada. La concentración plasmática pico de budesonida de 4.5 nmol/l ocurrió a los 20 minutos de la administración de la dosis. El estudio demostró que la exposición sistémica total a budesonida proveniente de SYMBICORT fue aproximadamente un 30 % más baja que la de la budesonida inhalada proveniente de un inhalador de polvo seco (DPI) con la misma dosis suministrada. Luego de la administración de SYMBICORT, la semivida del componente budesonida fue 4.7 horas.En un estudio de dosis repetidas, se administró durante una semana la dosis más alta recomendada de SYMBICORT (160/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día) a pacientes con asma moderada y a sujetos sanos. En pacientes asmáticos, la concentración plasmática pico de budesonida de 1.2 nmol/l ocurrió a los 21 minutos de la administración de la dosis. La concentración plasmática pico de budesonida fue un 27 % más baja en los pacientes asmáticos en comparación con la de los sujetos sanos. Sin embargo, la exposición sistémica total a budesonida fue similar a la de los pacientes asmáticos.Las concentraciones pico en estado estable de budesonida administrada por DPI en adultos con asma tuvieron un promedio de 0.6 y 1.6 nmol/l en dosis de 180 mcg y 360 mcg dos veces al día, respectivamente. En pacientes asmáticos, la budesonida mostró un aumento lineal en el área bajo la curva (AUC) y la Cmáx con dosis crecientes después de la administración de dosis únicas y repetidas de budesonida por inhalación.

Pacientes con EPOC: En un estudio de dosis única, se administraron 12 inhalaciones de SYMBICORT 80/4.5 (dosis total 960/54 mcg) a pacientes con EPOC. La concentración plasmática pico media de budesonida de 3.3 nmol/l ocurrió a los 30 minutos de la administración de la dosis. La exposición sistémica media a budesonida fue similar entre SYMBICORT pMDI y la coadministración de budesonida por medio de un inhalador dosificador y formoterol mediante un inhalador de polvo seco (budesonida 960 mcg y formoterol 54 mcg). En el mismo estudio, un grupo abierto de pacientes con asma moderada también recibió la misma dosis alta de SYMBICORT. Para budesonida, los pacientes con EPOC mostraron un AUC 12 % mayor y una Cmáx 10 % más baja en comparación con los pacientes asmáticos.En el estudio clínico esencial de la función pulmonar de 6 meses, se obtuvieron datos de farmacocinética del estado estable de budesonida en un subgrupo de pacientes con EPOC con grupos de tratamiento de SYMBICORT pMDI 160/4.5, SYMBICORT pMDI 80/4.5, budesonida 160 mcg, budesonida 160 mcg y formoterol 4.5 mcg administrados juntos, todos administrados en 2 inhalaciones, dos veces al día. La exposición sistémica a la budesonida (AUC y Cmáx) aumentó proporcionalmente con dosis de 80 mcg a 160 mcg y fue en general similar entre los 3 grupos de tratamiento que recibieron la misma dosis de budesonida (SYMBICORT pMDI 160/4.5, budesonida 160 mcg, budesonida 160 mcg y formoterol 4.5 mcg administrados juntos).FormoterolEl formoterol por inhalación es absorbido rápidamente. Las concentraciones plasmáticas pico son generalmente alcanzadas en el primer momento de toma de muestras de plasma, dentro de los 5 a 10 minutos posteriores a la administración. Como ocurre con muchos productos farmacéuticos para inhalación oral, es probable que la mayor parte del formoterol inhalado suministrado sea tragada y luego absorbida desde el tracto gastrointestinal.Sujetos sanos: Después de la administración de SYMBICORT (160/4.5, dos o cuatro inhalaciones, dos veces al día) durante 5 días en sujetos sanos, la concentración plasmática de formoterol en general aumentó en proporción a la dosis. El índice de acumulación del grupo que recibió 2 inhalaciones, dos veces al día, fue 1.77 para formoterol.Pacientes asmáticos: En un estudio de dosis única, se administraron dosis de SYMBICORT más altas que lo recomendado (12 inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5) a pacientes con asma moderada. La concentración plasmática pico de formoterol de 136 pmol ocurrió a los 10 minutos de la administración de la dosis. Aproximadamente el 8 % de la dosis suministrada de formoterol fue recuperada en la orina como fármaco sin cambios.En un estudio de dosis repetidas, se administró durante una semana la dosis más alta recomendada de SYMBICORT (160/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día) a pacientes con asma moderada y a sujetos sanos. La concentración plasmática pico de formoterol de 28 pmol/l ocurrió a los 10 minutos de la administración de la dosis en pacientes asmáticos. La concentración plasmática pico de formoterol fue aproximadamente un 42 % más baja en los pacientes asmáticos en comparación con la de los sujetos sanos. Sin embargo, la exposición sistémica total al formoterol fue similar a la de los pacientes asmáticos.Pacientes con EPOC: Luego de la administración de una dosis única de 12 inhalaciones de SYMBICORT 80/4.5, la media de la concentración plasmática pico de formoterol de 167 pmol/l fue rápidamente alcanzada a los 15 minutos de la administración de la dosis. La exposición al formoterol fue ligeramente superior (~16 al 18 %) al provenir de SYMBICORT pMDI en comparación con la coadministración de budesonida mediante un inhalador dosificador y formoterol mediante un inhalador de polvo seco (dosis total de budesonida 960 mcg y de formoterol 54 mcg). En el mismo estudio, un grupo abierto de pacientes con asma moderada también recibió la misma dosis de SYMBICORT. Para el formoterol, los pacientes con EPOC mostraron un AUC y una Cmáx del 12 % al 15 % mayor en comparación con los pacientes asmáticos.En el estudio clínico esencial de la función pulmonar de 6 meses, se obtuvieron datos de farmacocinética del estado estable de budesonida en un subgrupo de pacientes con EPOC con grupos de tratamiento de SYMBICORT pMDI 160/4.5, SYMBICORT pMDI 80/4.5, formoterol 4.5 mcg, budesonida 160 mcg y formoterol 4.5 mcg administrados juntos, todos administrados en 2 inhalaciones, dos veces al día. La exposición sistémica al formoterol según lo evidencia el AUC fue alrededor del 30 % y 16 % más alta proveniente de SYMBICORT pMDI en comparación con el grupo de tratamiento con formoterol y con el grupo de coadministración de los componentes individuales de budesonida y formoterol, respectivamente.DistribuciónBudesonida: El volumen de distribución de la budesonida fue aproximadamente 3 l/kg. Tuvo una unión a proteínas plasmáticas de 85 %-90 %. La unión a las proteínas fue constante a lo largo del rango de concentración (1-100 nmol/l) alcanzado con las dosis por inhalación recomendadas y superando estas. La budesonida mostró poca o ninguna unión a la globulina fijadora de corticosteroides. La budesonida se equilibró rápidamente con los glóbulos rojos independientemente de la concentración, con una relación plasma sangre de alrededor de 0.8.Formoterol: A lo largo del rango de concentración de 10-500 nmol/l, la unión a proteínas plasmáticas de los enantiómeros RR y SS del formoterol fue del 46 % y 58 %, respectivamente. Las concentraciones de formoterol usadas para evaluar la unión a proteínas plasmáticas fueron mayores a las logradas en plasma tras la inhalación de una dosis única de 54 mcg.MetabolismoBudesonida: Los estudios in vitro con homogeneizados de hígado humano han mostrado que la budesonida fue rápida y extensamente metabolizada. Dos grandes metabolitos formados mediante la biotransformación catalizada por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) han sido aislados e identificados como 16α-hidroxiprednisolona y 6ß-hidroxibudesonida. La actividad corticosteroidea de cada uno de estos dos metabolitos fue inferior al 1 % de la del compuesto original. No se detectaron diferencias cualitativas entre los patrones metabólicos in vitro e in vivo. Se observó una inactivación metabólica insignificante en las preparaciones en pulmón y suero humanos.Formoterol: El metabolismo primario del formoterol es por glucuronidación directa y por O-desmetilación seguida por conjugación a metabolitos inactivos. Las rutas metabólicas secundarias incluyen la desformilación y la conjugación con sulfato. CYP2D6 y CYP2C han sido identificadas como las principales responsables de la O-desmetilación.

EliminaciónBudesonida: La budesonida fue excretada en la orina y las heces en forma de metabolitos. Aproximadamente el 60 % de la dosis intravenosa radiomarcada fue recuperada en la orina.No se detectó en la orina budesonida sin cambios. La forma 22R de budesonida fue preferentemente eliminada por el hígado con una depuración sistémica de 1.4 l/min en comparación con 1.0 l/min de la forma 22S. La semivida terminal, 2 a 3 horas, fue la misma para ambos epímeros y fue independiente de la dosis.Formoterol: La excreción del formoterol fue estudiada en cuatro sujetos sanos después de la administración simultánea de formoterol radiomarcado por vía oral e IV. En ese estudio, el 62 % del formoterol radiomarcado fue excretado en la orina, mientras que el 24 % fue eliminado en las heces.Poblaciones especialesGeriátricaLa farmacocinética de SYMBICORT en pacientes geriátricos no ha sido estudiada específicamente.PediátricaLas concentraciones plasmáticas de budesonida fueron medidas tras la administración de cuatro inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5 en un estudio de dosis única en pacientes pediátricos con asma de 6 hasta 12 años de edad. Las concentraciones pico de budesonida de 1.4 nmol/l ocurrieron a los 20 minutos de la administración de la dosis. El estudio demostró que la exposición sistémica total a budesonida proveniente de SYMBICORT fue aproximadamente un 30 % más baja que la de la budesonida inhalada proveniente de un inhalador de polvo seco que fue también evaluada en la misma dosis suministrada. La Cmáx y el AUC0-inf de budenosida normalizadas según la dosis tras la inhalación de una dosis única en niños de 6 hasta 12 años fueron numéricamente más bajas que las observadas en los adultos.Tras 2 inhalaciones del tratamiento con SYMBICORT 160/4.5 dos veces al día, la Cmáx y el AUC0-6 del formoterol en equilibrio estacionario en niños de 6 hasta 12 años fueron similares a las observadas en los adultos.Sexo/RazaNo se han realizado estudios específicos para examinar los efectos del sexo y la raza en la farmacocinética de SYMBICORT. Los datos de los análisis farmacocinéticos de población de SYMBICORT indican que el sexo no afecta la farmacocinética de la budesonida y el formoterol. No pueden extraerse conclusiones con respecto al efecto de la raza debido a la escasa cantidad de no caucásicos evaluados para la PK.Madres lactantesLa disposición de budesonida cuando se suministra por inhalación mediante un inhalador de polvo seco en dosis de 200 o 400 mcg dos veces al día durante al menos 3 meses fue estudiada en ocho mujeres asmáticas lactantes de 1 a 6 meses posparto. La exposición sistémica a budesonida en estas mujeres parece ser comparable a la de las mujeres asmáticas no lactantes en otros estudios. La leche materna obtenida durante ocho horas después de la administración de la dosis reveló que la concentración máxima de budesonida para las dosis diarias de 400 y 800 mcg totales fue 0.39 y 0.78 nmol/l, respectivamente, y tuvo lugar dentro de los 45 minutos posteriores a la administración. La dosis oral diaria estimada de budesonida que recibe el bebé es de aproximadamente 0.007 a 0.014 mcg/kg/día para los dos regímenes de dosis usados en este estudio, lo que representa aproximadamente del 0.3 % al 1 % de la dosis inhalada por la madre. Los niveles de budesonida en las muestras de plasma obtenidas de cinco bebés unos 90 minutos después de ser amamantados (y unos 140 minutos después de la administración del fármaco a sus madres) estuvieron por debajo de los niveles cuantificables (<0.02 nmol/l en cuatro bebés y <0.04 nmol/l en un bebé) [consulte Uso en poblaciones específicas (8.2)].Insuficiencia renal o hepáticaNo existen datos con respecto al uso específico de SYMBICORT en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La disminución de la función hepática puede afectar la eliminación de corticosteroides. La farmacocinética de la budesonida fue afectada por la función hepática comprometida, según lo evidenció una disponibilidad sistémica doble después de la ingestión oral. La farmacocinética de la budesonida intravenosa fue, no obstante, similar en pacientes cirróticos y en sujetos sanos. No se dispone de datos específicos con respecto al formoterol, pero debido a que es eliminado principalmente por el metabolismo hepático, puede esperarse una exposición mayor en pacientes con compromiso hepático grave.Interacciones farmacológicasSe realizó un estudio cruzado de dosis únicas para comparar la farmacocinética de ocho inhalaciones de lo siguiente: budesonida, formoterol y budesonida más formoterol administrados concurrentemente. Los resultados del estudio indicaron que no hay evidencia de interacción farmacocinética entre los dos componentes de SYMBICORT.Inhibidores de las enzimas del citocromo P450Ketoconazol: El ketoconazol, un inhibidor potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), la principal enzima metabólica de los corticosteroides, aumentó los niveles plasmáticos de la budesonida ingerida oralmente.Cimetidina: En dosis recomendadas, la cimetidina, un inhibidor no específico de las enzimas del CYP, tuvo un efecto leve pero clínicamente insignificante sobre la farmacocinética de la budesonida oral.No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica con el formoterol.13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, problemas con la fertilidadBudesonidaSe realizaron estudios a largo plazo en ratas y ratones usando la administración oral para evaluar el potencial carcinogénico de la budesonida.En un estudio de 2 años con ratas Sprague-Dawley, la budesonida causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de gliomas en ratas macho con una dosis oral de 50 mcg/kg (aproximadamente el equivalente a la MRHDID en adultos y niños según los mcg/m2). No se observó tumorigenicidad en ratas macho y hembra con las respectivas dosis orales de hasta 25 y 50 mcg/kg (aproximadamente el equivalente con la MRHDID en adultos y niños según los mcg/m2). En dos estudios adicionales de 2 años con ratas Sprague-Dawley y Fischer, la budesonida no causó gliomas con una dosis oral de 50 mcg/kg (aproximadamente el equivalente a la MRHDID en adultos y niños según los mcg/m2). Sin embargo, en las ratas macho Sprague-Dawley, la budesonida causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de

tumores hepatocelulares con una dosis oral de 50 mcg/kg (aproximadamente el equivalente a la MRHDID en adultos y niños según los mcg/m2). Los corticosteroides de referencia concurrentes (prednisolona y acetónido de triamcinolona) en estos dos estudios mostraron hallazgos similares.En un estudio de 91 semanas en ratones, la budesonida no causó carcinogenicidad relacionada con el tratamiento en dosis orales de hasta 200 mcg/kg (aproximadamente 2 veces la MRHDID en adultos y niños según los mcg/m2).La budesonida no fue mutagénica ni clastogénica en seis sistemas de prueba distintos: test de Ames Salmonella/fracción microsomal, test de micronúcleos de ratón, ensayo de linfoma de ratón, test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, test de letales recesivos ligados al sexo en Drosophila melanogaster y análisis de reparación del ADN de hepatocitos de rata en cultivo.La fertilidad y el desempeño reproductivo no se vieron afectados en ratas que recibieron dosis subcutáneas de hasta 80 mcg/kg (aproximadamente equivalente a la MRHDID según los mcg/m2). Sin embargo, causó un descenso en la viabilidad prenatal y viabilidad en las crías al nacer y durante la lactancia, junto con un descenso en el aumento de peso materno, con dosis subcutáneas de 20 mcg/kg y mayores (menos que la MRHDID según los mcg/m2). No se observaron estos efectos con la dosis de 5 mcg/kg (menor que la MRHDID según los mcg/m2).FormoterolSe realizaron estudios a largo plazo en ratones usando la administración oral y en ratas usando la administración por inhalación para evaluar el potencial carcinogénico del fumarato de formoterol.En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses con ratones CD1, el formoterol en dosis orales de 100 mg/kg y mayores (aproximadamente 30 y 15 veces la MRHDID en adultos y niños, respectivamente, según los mcg/m2) causó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de leiomiomas uterinos.En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses con ratas Sprague-Dawley, se observó un aumento de la incidencia de leiomiomas meso-ováricos y leiomiosarcomas uterinos con la dosis inhalada de 130 mcg/kg (aproximadamente 70 y 35 veces la MRHDID en adultos y niños, respectivamente, según los mcg/m2). No se observaron tumores con la dosis de 22 mcg/kg (aproximadamente 12 y 6 veces las MRHDID en adultos y niños, respectivamente, según los mcg/m2).Otros fármacos agonistas beta han mostrado aumentos similares de los leiomiomas en el tracto genital de roedores hembra. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el uso humano.El formoterol no fue mutagénico ni clastogénico en el test de Ames Salmonella/fracción microsomal, el ensayo de linfoma de ratón, el test de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos y el test de micronúcleos de ratas.Se identificó una reducción de la fertilidad o el desempeño reproductivo en ratas macho tratadas con formoterol en una dosis oral de 15,000 mg/kg (aproximadamente 2200 veces la MRHDID según el AUC). No se observó dicho efecto con la dosis de 3000 mcg/kg (aproximadamente 1600 veces la MRHDID según los mcg/m2). En un estudio independiente con ratas macho tratadas con una dosis oral de 15,000 mg/kg (aproximadamente 8000 veces la MRHDID según los mcg/m2), hubo hallazgos de atrofia tubular testicular y residuos espermáticos en los testículos y oligospermia en los epidídimos. No se detectaron efectos en la fertilidad en ratas hembra con dosis de hasta 15,000 mcg/kg (aproximadamente 1100 veces la MRHDID según el AUC).13.2 Toxicología o farmacología animalPreclínica: Los estudios en animales de laboratorio (cerdos enanos, roedores y perros) han demostrado la ocurrencia de arritmias cardíacas y muerte súbita (con evidencia histológica de necrosis de miocardio) cuando se administran de modo concurrente agonistas beta y metilxantinas. Se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos.14 ESTUDIOS CLÍNICOS14.1 AsmaPacientes con asma de 12 años y másEn dos estudios clínicos de comparación de SYMBICORT con sus componentes individuales, las mejoras en los criterios de valoración de eficacia fueron mayores con SYMBICORT que con el uso de budesonida o formoterol solos. Además, un estudio clínico mostró resultados similares entre SYMBICORT y el uso concurrente de dosis de budesonida y formoterol con las dosis correspondientes administradas por dos inhaladores separados.La seguridad y la eficacia de SYMBICORT fue demostrada en dos estudios clínicos en los EE. UU. aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo con la participación de 1076 pacientes de 12 años y más. Dosificaciones fijas de SYMBICORT de 160/9 mcg y 320/9 mcg dos veces al día (cada dosis administrada como 2 inhalaciones de las concentraciones 80/4.5 y 160/4.5 mcg respectivamente) fueron comparadas con los monocomponentes (budesonida y formoterol) y placebo para proporcionar información sobre la dosificación apropiada para cubrir un rango de gravedad del asma.Estudio 1: Estudio clínico con SYMBICORT 160/4.5Este estudio de 12 semanas evaluó a 596 pacientes de 12 años y más mediante la comparación de SYMBICORT 160/4.5, la combinación libre de budesonida 160 mcg más formoterol 4.5 mcg en inhaladores separados, budesonida 160 mcg, formoterol 4.5 mcg, y placebo; cada uno administrado como 2 inhalaciones dos veces al día. El estudio incluyó un período de preinclusión de 2 semanas con budesonida 80 mcg, 2 inhalaciones al día. Previo al estudio, la mayoría de los pacientes tenían asma de moderada a grave y estaban usando dosis de moderadas a altas de corticosteroides por inhalación. La aleatorización se estratificó por tratamiento previo con corticosteroides por inhalación (71.6 % con dosis moderadas y 28.4 % con dosis altas de corticosteroides por inhalación). El porcentaje medio de FEV1 previsto al inicio fue del 68.1 % y fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los criterios de valoración de eficacia coprincipales fueron el FEV1 promedio a las 12 horas de la administración en la semana 2, y el FEV1 previo a la administración promediado durante el curso del estudio. El estudio requirió también el retiro de todos los pacientes que cumplieran con el criterio de empeoramiento del asma. Los criterios predefinidos de empeoramiento del asma fueron un descenso clínicamente importante en el FEV1 o PEF, aumento en el uso de albuterol como medicamento de rescate, despertar nocturno debido al asma, intervención u hospitalización de emergencia debido al asma, o la necesidad de un medicamento para el asma no permitido en el protocolo. Para el criterio de despertar nocturno debido al asma, se permitió que los pacientes permanecieran en el estudio a discreción del investigador si no cumplían con ninguno de los otros criterios de empeoramiento del asma. En la Tabla 4 se muestra el porcentaje de pacientes retirados debido al empeoramiento del asma, o que alcanzaron los criterios predefinidos de empeoramiento del asma.

SYMBICORT® (budesonida/fumarato de formoterol dihidratado) Aerosol para inhalación 4

Tabla 4 Cantidad y porcentaje de pacientes retirados debido al empeoramiento del asma o que alcanzaron los criterios predefinidos de empeoramiento del asma (Estudio 1)

SYMBICORT160/4.5n = 124

Budesonida160 mcg másFormoterol

4.5 mcgn = 115

Budesonida160 mcgn = 109

Formoterol4.5 mcgn = 123

Placebon = 125

Pacientes retirados debido a un evento asmático predefinido1

13 (10.5) 13 (11.3) 22 (20.2) 44 (35.8) 62 (49.6)

Pacientes con un evento asmático predefinido1,2

37 (29.8) 24 (20.9) 48 (44.0) 68 (55.3) 84 (67.2)

Disminución de FEV1 4 (3.2) 8 (7.0) 7 (6.4) 15 (12.2) 14 (11.2)

Uso de medicamento de rescate

2 (1.6) 0 3 (2.8) 3 (2.4) 7 (5.6)

Disminución del PEF matutino

2 (1.6) 5 (4.3) 5 (4.6) 17 (13.8) 15 (12.0)

Despertares nocturnos3 24 (19.4) 11 (9.6) 29 (26.6) 32 (26.0) 49 (39.2)

Exacerbación clínica 7 (5.6) 6 (5.2) 5 (4.6) 17 (13.8) 16 (12.8)1. Estos criterios fueron evaluados todos los días, independientemente del momento de la visita clínica, excepto

el FEV1, que fue evaluado en cada visita clínica.2. Se muestran los criterios individuales para pacientes que alcanzaron cualquiera de los eventos de asma

predefinidos, independientemente del estado con respecto al retiro.3. Para el criterio de despertar nocturno debido al asma, se permitió que los pacientes permanecieran en el

estudio a discreción del investigador si no cumplían con ninguno de los otros criterios.

En la Figura 1 se muestra la media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio, medido inmediatamente antes de la administración de la dosis (antes de la dosis) durante 12 semanas. Dado que este estudio usó criterios de retiro predefinidos para el empeoramiento del asma, y esto provocó una tasa de retiro diferencial en los grupos de tratamiento, también se proporcionan resultados de FEV1 previos a la dosis en la última visita del estudio disponible (fin del tratamiento [end of treatment, EOT]). Los pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5 tuvieron en el fin del tratamiento una media de mejoría significativamente mayor en relación con el inicio en el FEV1 antes de la dosis (0.19 l, 9.4 %), en comparación con budesonida 160 mcg (0.10 l, 4.9 %), formoterol 4.5 mcg (-0.12 l, -4.8 %) y placebo (-0.17 l, -6.9 %).

Figura 1: Media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio antes de la dosis durante 12 semanas (Estudio 1)

Cam

bio

porc

entu

al e

n re

laci

ón c

on e

l ini

cio

en e

l FEV

1 ant

es d

e la

dos

is

Semana

Fin del tratamiento

SYMBICORT 160/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaFormoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg + Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaPlacebo

SYMBICORT 160/4.5 mcgBudesonida 160 mcgFormoterol 4.5 mcgBudes. 160+Form. 4.5 mcgPlacebo

En la Tabla 5 se muestra el efecto de SYMBICORT 160/4.5 administrado en dos inhalaciones, dos veces al día, sobre variables secundarias de eficacia seleccionadas, incluidos PEF matutino y vespertino, uso de albuterol como medicamento de rescate y síntomas de asma durante 24 horas en una escala de 0 a 3.

Tabla 5 Valores medios de variables de eficacia secundarias seleccionadas (Estudio 1)

Variable de eficacia SYMBICORT160/4.5(n1=124)

Budesonida160 mcg másFormoterol

4.5 mcg(n1=115)

Budesonida160 mcg(n1=109)

Formoterol4.5 mcg(n1=123)

Placebo(n1=125)

PEF matutino (l/min) al inicio

341 338 342 339 355

Cambio con respecto al inicio

35 28 9 -9 -18

PEF vespertino (l/min) al inicio

351 348 357 354 369

Cambio con respecto al inicio

34 26 7 -7 -18

Albuterol como medicamento de rescate al inicio

2.1 2.3 2.7 0.5 2.4

Cambio con respecto al inicio

-1.0 -1.5 -0.8 -0.3 0.8

Promedio del puntaje de síntomas/día (escala de 0 a 3) al inicio

0.99 1.03 1.04 1.04 1.08

Cambio con respecto al inicio

-0.28 -0.32 -0.14 -0.05 0.10

1. La cantidad de pacientes (n) varía ligeramente debido a la cantidad de pacientes sobre los cuales había datos disponibles para cada variable. Los resultados que se muestran son según los últimos datos disponibles para cada variable.

El impacto subjetivo del asma sobre la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes fue evaluado mediante el uso del cuestionario estandarizado sobre calidad de vida con el asma (standardized Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ(S)) (según una escala de 7 puntos en la que 1 = discapacidad máxima y 7 = sin discapacidad). Los pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5 tuvieron una mejoría clínicamente significativa en la calidad de vida general específica del asma, conforme a lo definido por una diferencia media entre grupos de tratamiento de ≥0.5 puntos de cambio en relación con el inicio en la puntuación general del AQLQ (diferencia en el puntaje de 0.70 [IC del 95 % 0.47, 0.93], en comparación con el placebo).Estudio 2: Estudio clínico con SYMBICORT 80/4.5El diseño de este estudio de 12 semanas fue similar al del Estudio 1 e incluyó a 480 pacientes de 12 años y más. Este estudio comparó SYMBICORT 80/4.5, budesonida 80 mcg, formoterol 4.5 mcg y placebo, cada uno administrado como 2 inhalaciones, dos veces al día. El estudio incluyó un período de preinclusión de 2 semanas con placebo. Previo al ingreso en el estudio, la mayoría de los pacientes tenían asma de leve a moderada y estaban usando dosis de bajas a moderadas de corticosteroides por inhalación. El porcentaje medio de FEV1 previsto al inicio fue del 71.3 % y fue similar en todos los grupos de tratamiento. Las variables y los criterios de valoración de eficacia eran idénticos a los del Estudio 1.En la Tabla 6 se muestra el porcentaje de pacientes retirados debido al empeoramiento del asma, o que alcanzaron los criterios predefinidos de empeoramiento del asma. El método de evaluación y los criterios usados fueron idénticos a los del Estudio 1.

Tabla 6 Cantidad y porcentaje de pacientes retirados debido al empeoramiento del asma o que alcanzaron los criterios predefinidos de empeoramiento del asma (Estudio 2)

SYMBICORT80/4.5

(n=123)

Budesonida80 mcg(n=121)

Formoterol4.5 mcg(n=114)

Placebo(n=122)

Pacientes retiradosdebido a un evento asmático predefinido1

9 (7.3) 8 (6.6) 21 (18.4) 40 (32.8)

Pacientes con un evento asmático predefinido1,2

23 (18.7) 26 (21.5) 48 (42.1) 69 (56.6)

Disminución de FEV1 3 (2.4) 3 (2.5) 11 (9.6) 9 (7.4)Uso de medicamento de rescate 1 (0.8) 3 (2.5) 1 (0.9) 3 (2.5)Disminución del PEF matutino 3 (2.4) 1 (0.8) 8 (7.0) 14 (11.5)Despertar nocturno3 17 (13.8) 20 (16.5) 31 (27.2) 52 (42.6)Exacerbación clínica 1 (0.8) 3 (2.5) 5 (4.4) 20 (16.4)

1. Estos criterios fueron evaluados todos los días, independientemente del momento de la visita clínica, excepto el FEV1, que fue evaluado en cada visita clínica.

2. Se muestran los criterios individuales para pacientes que alcanzaron cualquiera de los eventos de asma predefinidos, independientemente del estado con respecto al retiro.

3. Para el criterio de despertar nocturno debido al asma, se permitió que los pacientes permanecieran en el estudio a discreción del investigador si no cumplían con ninguno de los otros criterios.

En la Figura 2 se indica la media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio antes de la dosis durante 12 semanas.

Figura 2: Media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio antes de la dosis durante 12 semanas (Estudio 2)

123121114122

SYMBICORT 80/4.5 mcgBudesonida 80 mcgFormoterol 4.5 mcgPlacebo

122116105111

1141078980

122116105111

1081078062

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n n n nn

SYMBICORT 80/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 80 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaFormoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaPlacebo

Semana

Fin del tratamiento

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Los resultados de eficacia para los demás criterios de valoración secundarios, incluida la calidad de vida, fueron similares a los observados en el Estudio 1.Aparición y duración de la acción y progresión de la mejoría en el control del asmaLa aparición de la acción y la progresión de la mejoría en el control del asma fueron evaluadas en los dos estudios clínicos esenciales. La mediana de tiempo hasta la aparición de broncodilatación clínicamente significativa (mejoría >15 % en el FEV1) se observó dentro de los 15 minutos. La máxima mejoría en el FEV1 ocurrió dentro de las 3 horas, y la mejoría clínicamente significativa se mantuvo durante más de 12 horas. Las figuras 3 y 4 muestran el cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio después de la dosis durante 12 horas el día de la aleatorización y el último día de tratamiento del Estudio 1.La reducción de los síntomas de asma y del uso de albuterol como medicamento de rescate, así como la mejoría en el PEF matutino y vespertino, ocurrieron en el plazo de 1 día desde la primera dosis de SYMBICORT. La mejoría en estas variables se mantuvo durante las 12 semanas de terapia.Luego de la dosis inicial de SYMBICORT, el FEV1 mejoró marcadamente durante las primeras 2 semanas de tratamiento, continuó mostrando mejoría en la evaluación de la semana 6 y se mantuvo hasta la semana 12 en ambos estudios.No se observó disminución del efecto broncodilatador de 12 horas con SYMBICORT 80/4.5 ni con SYMBICORT 160/4.5, según se evaluó por el FEV1, luego de 12 semanas de terapia o en la última visita disponible.En las Figuras 3 y 4 se indican los datos de FEV1 del Estudio 1, que evaluó SYMBICORT 160/4.5.

Figura 3: Media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio el día de la aleatorización (Estudio 1)

36

SYMBICORT 160/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaFormoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg + Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaPlacebo

Horas

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Figura 4: Media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio al fin del tratamiento (Estudio 1)

SYMBICORT 160/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaFormoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg + Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaPlacebo

Horas

FEV1 antes de la dosis en la visita de fin del tratamiento (EOT)

FEV1 antes de la dosis en el día 1

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Pacientes con asma de 6 hasta 12 añosEl programa clínico para respaldar la eficacia de SYMBICORT 80/4.5 en niños de 6 hasta 12 años incluyó lo siguiente: 1) un estudio de confirmación de la dosis de budesonida, 2) un estudio de búsqueda de la dosis de formoterol y 3) un estudio de eficacia y seguridad del producto combinado SYMBICORT.La selección de budesonida 80 mcg está respaldada por un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, de 6 semanas realizado en 304 pacientes pediátricos (152 budesonida, 152 placebo) de 6 hasta 12 años con asma. Los resultados mostraron que budesonida 80 mcg (2 inhalaciones dos veces al día) generó una mejora estadística y significativamente mayor en comparación con el placebo para el criterio de valoración principal de cambio desde el inicio hasta el promedio del período de tratamiento del PEF matutino previo a la dosis y el criterio de valoración secundario clave de cambio en el FEV1 matutino previo a la dosis. La selección de la dosis de formoterol está respaldada por un estudio cruzado de 5 vías, controlado con tratamiento activo (Foradil Aerolizer 12 mcg), controlado con placebo, de dosis única y aleatorizado en el que se administraron dosis de 2.25, 4.5 y 9 mcg de formoterol en combinación con budesonida en 54 pacientes pediátricos de 6 hasta 12 años con asma. Los resultados mostraron una respuesta a la dosis de formoterol en comparación con el placebo para el criterio de valoración principal de FEV1 promediada durante 12 horas después de la dosis y el grupo de 9 mcg demostró resultados numéricamente similares en comparación con el control activo.El estudio de eficacia de confirmación fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas en el que se comparó SYMBICORT 80/4.5 con budesonida pMDI 80 mcg, cada uno administrado como 2 inhalaciones dos veces al día, en 184 pacientes pediátricos de 6 hasta 12 años con un diagnóstico clínico documentado de asma. Al ingresar en el ensayo, los niños requerían un tratamiento diario con corticosteroide por inhalación de rango de dosis media o una combinación fija de tratamiento con LABA y corticosteroide por inhalación, y mostraban síntomas a pesar del tratamiento con un corticosteroide por inhalación de dosis baja durante un período de preinclusión de 2 a 4 semanas. La variable de eficacia primaria fue el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en el FEV1 1 hora después de la dosis medido en la clínica. En los pacientes que recibieron SYMBICORT 80/4.5, hubo un cambio estadísticamente significativo en comparación con la budesonida en el FEV1 1 hora después de la dosis que mejoró en 0.28 l desde el inicio hasta la semana 12, en comparación con 0.17 l para los que recibieron budesonida 80 mcg (diferencia media de 0.12 l; IC del 95 %: 0.03, 0.20) (consulte la Figura 5).

Figura 5 Cambio desde el inicio en el FEV1 1 hora después de la dosis medido en la clínica durante 12 semanas (estudio de seguridad y eficacia en pacientes de 6 hasta 12 años).

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FEV

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hora

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(L)

SemanaCantidad de pacientes en la evaluación

SYMBICORT 80/4.5 mcg

Budesonida 80 mcg

SYMBICORT 80/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 80 mcg, dos inhalaciones, dos veces al día

De la misma forma, se observó una mejora en el cambio desde el inicio hasta la semana 12 para el PEF 1 hora después de la dosis en la clínica (diferencia media de 25.5 l/min; IC del 95 %: 10.9, 40.0). Los efectos broncodilatadores fueron evidentes desde la primera evaluación a los 15 minutos el día 1 y se mantuvieron en la semana 12. La diferencia media estimada entre SYMBICORT 80/4.5 y budesonida con respecto al cambio desde el inicio hasta la semana 12 en el FEV1 a los 15 minutos después de la dosis en la clínica fue 0.10 l (IC del 95 %: 0.02, 0.18). No se observaron diferencias entre SYMBICORT y budesonida en los despertares nocturnos, el uso de albuterol de rescate ni en los puntajes del Cuestionario sobre calidad de vida de pacientes pediátricos asmáticos (Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PAQLQ). La proporción de pacientes con, al menos, 0.5 puntos de mejora desde el inicio hasta la semana 12 en el PAQLQ fue del 42 % para SYMBICORT 80/4.5 y del 46 % para budesonida 80 mcg.Estudio de eficacia y seguridad posterior a la comercializaciónUn estudio de seguridad, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos comparó SYMBICORT con budesonida, cada uno administrado como 2 inhalaciones, dos veces al día durante 26 semanas (NCT01444430). El objetivo principal de seguridad fue evaluar si la adición de formoterol a la terapia con budesonida (SYMBICORT) no era inferior a budesonida en términos de riesgo de eventos graves relacionados con el asma (hospitalización, intubación endotraqueal y muerte relacionadas con el asma). El estudio fue diseñado para descartar un margen de riesgo predefinido de eventos graves relacionados con el asma de 2.0. Un comité de adjudicación a ciego determinó si los eventos estaban relacionados con el asma.Este estudio inscribió a pacientes que tenían 12 años o más, tuvieron un diagnóstico clínico de asma durante al menos 1 año, y tuvieron al menos 1 exacerbación del asma que requirió de tratamiento con corticosteroides sistémicos o una hospitalización relacionada con el asma en el año anterior. Los pacientes se estratificaron a uno de los dos niveles de dosis de SYMBICORT o budesonida en función de la evaluación del control del asma y la terapia en curso para esta. Los pacientes con antecedentes de asma potencialmente mortal fueron excluidos. El estudio incluyó a 11,693 pacientes [5846 que recibieron SYMBICORT (80/4.5 o 160/4.5) y 5847 que recibieron budesonida (80 o 160 mcg)] cuya edad media era de 44 años, y de los cuales un 66 % eran mujeres y un 69 % eran caucásicos.SYMBICORT fue no inferior a budesonida en términos de tiempo hasta el primer evento grave relacionado con el asma en función del margen de riesgo preespecificado, con un cociente de riesgos estimado de 1.07 [IC del 95 %: 0.70, 1.65] (Tabla 7).

Tabla 7 Eventos graves relacionados con el asma (Estudio de seguridad y eficacia posterior a la comercialización)

SYMBICORT(N1 =5846)

n2 (%)

Budesonida(N1 =5847)

n2 (%)

SYMBICORT frente a Budesonida

Cociente de riesgos (IC del 95 %)3

Evento grave relacionado con el asma4

43 (0.7) 40 (0.7) 1.07 (0.70, 1.65)

Muerte relacionada con el asma

2 (<0.1) 0

Intubación endotraqueal relacionada con el asma

1 (<0.1) 0

Hospitalización relacionada con el asma

42 (0.7) 40 (0.7)

1. N = cantidad total de pacientes2. n = cantidad de pacientes con el evento3. El cociente de riesgos para el tiempo hasta el primer evento se basó en un modelo de riesgos proporcionales

de Cox no estratificado con covariables del tratamiento (SYMBICORT frente a budesonida) y el nivel de dosis de corticosteroide por inhalación (160 mcg frente a 80 mcg), según la aleatorización. Si el cálculo estimado resultante superior del IC del 95 % para el riesgo relativo era <2.0, entonces se llegó a la conclusión de la no inferioridad.

4. Hospitalización, intubación endotraqueal o muerte relacionadas con el asma que ocurrieron dentro de los 6 meses posteriores al primer uso del fármaco del estudio o 7 días después de la última fecha del fármaco del estudio, lo que ocurriera más tarde. Los pacientes pueden haber tenido uno o más eventos, pero solo el primer evento se contabilizó para el análisis. Un comité de adjudicación independiente, a ciego y único determinó si los eventos estaban relacionados con el asma.

El criterio de valoración primario de eficacia fue exacerbaciones del asma, definidas como un deterioro del asma que llevó al uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días, o a una hospitalización o una visita a la sala de emergencias que requirió el uso de corticosteroides sistémicos. El cociente de riesgos estimado para la tasa de tiempo hasta la primera exacerbación del asma para SYMBICORT en relación con budesonida fue de 0.84 [IC del 95 %: 0.75, 0.94]. Este resultado fue impulsado principalmente por una reducción en el uso de corticosteroides sistémicos.14.2 Enfermedad pulmonar obstructiva crónicaFunción pulmonarLa eficacia de SYMBICORT 80/4.5 y SYMBICORT 160/4.5 en el tratamiento de mantenimiento de la obstrucción del flujo de aire en pacientes con EPOC fue evaluada en dos estudios multinacionales aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, realizados durante 6 meses (Estudio 1) y 12 meses (Estudio 2), en un total de 3668 pacientes (2416 varones y 1252 mujeres). La mayoría de los pacientes (93 %) eran caucásicos. Se requería que todos los pacientes tuvieran al menos 40 años de edad, con un FEV1 no inferior o igual al 50 % del previsto, un diagnóstico clínico de EPOC con síntomas durante al menos 2 años y antecedentes de tabaquismo de al menos 10 paquetes por año, antes de ingresar en el ensayo. Al inicio, la media de FEV1 prebroncodilatador de los pacientes inscritos en el estudio fue del 34 % previsto. Cuarenta y ocho por ciento de los pacientes inscritos usaban corticosteroides por inhalación y el 52.7 % de los pacientes usaban broncodilatadores anticolinérgicos de acción breve durante el período de preinclusión. En la aleatorización, se discontinuaron los corticosteroides por inhalación, y se permitió el bromuro de ipratropio en una dosis estable en los pacientes previamente tratados con broncodilatadores anticolinérgicos de acción breve. Las variables de eficacia coprincipales en ambos estudios fueron el cambio en relación con el inicio en el promedio de FEV1 antes de la dosis y 1 hora después de la dosis durante el período de tratamiento. A continuación se describen los resultados de los estudios 1 y 2.Estudio 1Este fue un estudio de 6 meses, controlado con placebo de 1704 pacientes con EPOC (la media porcentual de FEV1 previsto al inicio fue de un rango del 33.5 % al 34.7 %) realizado para demostrar la eficacia y la seguridad de SYMBICORT en el tratamiento de la obstrucción del flujo de aire en EPOC. Los pacientes fueron aleatorizados a los siguientes grupos de tratamiento: SYMBICORT 160/4.5 (n=277), SYMBICORT 80/4.5 (n=281), budesonida 160 mcg + formoterol 4.5 mcg (n=287), budesonida 160 mcg (n=275), formoterol 4.5 mcg (n=284) o placebo (n=300). Los pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día, tuvieron una media de mejorías significativamente mayor en el FEV1 antes de la dosis en relación con el inicio, promediado durante el período de tratamiento [0.08 l, 10.7 %] en comparación con formoterol 4.5 mcg [0.04 l, 6.9 %] y placebo [0.01 l, 2.2 %] (consulte la Figura 6). Los pacientes que recibieron SYMBICORT 80/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al día, no tuvieron una mejoría significativamente mayor en el FEV1 antes de la dosis en relación con el inicio, promediado durante el período de tratamiento en comparación con formoterol 4.5 mcg.

Figura 6: Media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio antes de la dosis durante 6 meses (Estudio 1)

39

N N N N N N Symbicort 160/4.5 mcg 275 266 259 250 238 266 Budesonida 160 mcg 274 262 242 227 210 265 Formoterol 4.5 mcg 283 263 250 235 223 263 Budes. 160+Form. 4.5 mcg 286 278 267 253 238 279 Placebo 299 266 245 238 230 270

Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al día

SYMBICORT MDI 160/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg, dos inhalaciones, dos veces al día

Budesonida 160 mcg + Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaPlacebo

Mes0 1 2 4 6 7

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Fin del tratamiento

Los pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día, tuvieron una media de mejorías significativamente mayor en el FEV1 en relación con el inicio 1 hora después de la dosis, promediado durante el período de tratamiento [0.20 l, 22.6 %] en comparación con budesonida 160 mcg [0.03 l, 4.9 %] y placebo [0.03 l, 4.1 %] (consulte la Figura 7).

Figura 7: Media de cambio porcentual en el FEV1 en relación con el inicio 1 hora después de la dosis durante 6 meses (Estudio 1)

Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al día

SYMBICORT MDI 160/4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaBudesonida 160 mcg, dos inhalaciones, dos veces al día

Budesonida 160 mcg + Formoterol 4.5 mcg, dos inhalaciones, dos veces al díaPlacebo

N N N N N N Symbicort 160/4.5 mcg 271 267 257 250 237 275 Budesonida 160 mcg 274 255 241 224 210 274 Formoterol 4.5 mcg 282 259 248 234 221 283 Budes. 160+Form. 4.5 mcg 283 277 267 252 239 286 Placebo 298 262 243 238 230 299

Mes0 1 2 4 6 7

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Fin del tratamiento

Estudio 2Este fue un estudio de 12 meses, controlado con placebo de 1964 pacientes con EPOC (la media porcentual de FEV1 prevista al inicio fue de un rango del 33.7 % al 35.5 %) realizado para demostrar la eficacia y la seguridad de SYMBICORT en el tratamiento de la obstrucción del flujo de aire en EPOC. Los pacientes fueron aleatorizados a los siguientes grupos de tratamiento: SYMBICORT 160/4.5 (n=494), SYMBICORT 80/4.5 (n=494), formoterol 4.5 mcg (n=495) o placebo (n=481). Los pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día, tuvieron una media de mejorías significativamente mayor en el FEV1 antes de la dosis en relación con el inicio, promediado durante el período de tratamiento [0.10 l, 10.8 %] en comparación con formoterol 4.5 mcg [0.06 l, 7.2 %] y placebo [0.01 l, 2.8 %]. Los pacientes que recibieron SYMBICORT 80/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día, no tuvieron una mejoría significativamente mayor en la media de FEV1 antes de la dosis en relación con el inicio, promediado durante el período de tratamiento en comparación con formoterol. Los pacientes que recibieron SYMBICORT 160/4.5, dos inhalaciones, dos veces al día, también tuvieron una media de mejorías significativamente mayor en el FEV1 en relación con el inicio 1 hora después de la dosis, promediado durante el período de tratamiento [0.21 l, 24.0 %] en comparación con placebo [0.02 l, 5.2 %].Se obtuvieron mediciones seriadas de FEV1 durante 12 horas en un subgrupo de pacientes en el Estudio 1 (n=99) y el Estudio 2 (n=121). La mediana de tiempo hasta la aparición de broncodilatación, definida como un aumento de FEV1 del 15 % o más en relación con el inicio, ocurrió 5 minutos después de la dosis. La mejoría máxima (calculada como el cambio promedio en relación con el inicio en cada punto temporal) en el FEV1 ocurrió aproximadamente 2 horas después de la dosis.En los estudios 1 y 2, las mejorías en los criterios de valoración secundarios de flujo espiratorio pico matutino y vespertino y la reducción en el uso de medicamento de rescate respaldaron la eficacia de SYMBICORT 160/4.5.ExacerbacionesLos estudios 3 y 4 fueron diseñados principalmente para evaluar el efecto de SYMBICORT 160/4.5 en las exacerbaciones de la EPOC.Estudio 3Este fue un estudio de 6 meses, controlado con tratamiento activo que se realizó para evaluar el efecto de SYMBICORT 160/4.5 comparado con formoterol 4.5 mcg, cada uno administrado como 2 inhalaciones dos veces al día, en la tasa de las exacerbaciones moderadas y graves de la EPOC. Las exacerbaciones de la EPOC se definieron como el empeoramiento de 2 o más síntomas principales (disnea, volumen del esputo, color/purulencia del esputo) o el empeoramiento de cualquier síntoma principal junto con al menos un síntoma leve: dolor de garganta, resfrío (rinorrea y/o congestión nasal), fiebre sin otra causa, aumento de la tos o aumento de la sibilancia durante al menos 2 días consecutivos. Las exacerbaciones de la EPOC fueron consideradas de gravedad moderada si el tratamiento de los síntomas se realizó con corticosteroides sistémicos (≥3 días) y/o si se necesitaron antibióticos, y fueron consideradas graves si se requirió la hospitalización. El estudio aleatorizó a 1219 sujetos a SYMBICORT 160/4.5 (606) y formoterol 4.5 mcg (613) de los cuales el 57 % eran hombres y el 92 % eran caucásicos. Tenían una edad media de 64 años y una mediana de antecedentes de tabaquismo de 39 paquetes por año y al 46 % se lo identificó como fumador actual. En la preinclusión, el FEV1 posterior al broncodilatador de la media normal predicha fue 48,7 % (rango: 16.0 % a 78,1 %), y los pacientes tuvieron un antecedente de al menos una exacerbación de la EPOC el año anterior tratada con corticosteroides sistémicos y/u hospitalización. Todos los sujetos fueron tratados con dos inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5, dos veces al día durante un período de preinclusión de 4 semanas antes de asignarlos al tratamiento del ensayo.Estudio 4Este fue un estudio de 12 meses, controlado con tratamiento activo que incluyó a 811 sujetos tratados con SYMBICORT 160/4.5 o formoterol 4.5 mcg, cada uno administrado como 2 inhalaciones dos veces al día. El estudio se realizó para evaluar la reducción de la exacerbación de la EPOC en pacientes con EPOC. Las exacerbaciones de la EPOC fueron definidas como el empeoramiento de la EPOC que requirió un curso de corticosteroides orales para el tratamiento y/u hospitalización. Este estudio aleatorizó a 407 sujetos a SYMBICORT 160/4.5 y 404 a formoterol 4.5 mcg de los cuales el 61 % eran hombres y el 83 % eran caucásicos. Tenían una edad media de 63 años y una mediana de antecedentes de tabaquismo de 45 paquetes por año y al 36 % se lo identificó como fumador actual. En la preinclusión, el FEV1 posterior al broncodilatador de la media normal predicha fue 37.8% (rango: 11.75% a 76.50%), y los pacientes tuvieron un antecedente de al menos una exacerbación de la EPOC el año anterior tratada con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos.En el Estudio 3, los sujetos tratados con dos inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5 dos veces al día tuvieron una tasa anual significativamente menor de exacerbaciones de la EPOC moderadas/

SYMBICORT® (budesonida/fumarato de formoterol dihidratado) Aerosol para inhalación 5

graves en comparación con formoterol 4.5 mcg con una reducción del 26 % (IC del 95 %: 9 %, 39 %). En el Estudio 4, también se observó una tasa anual significativamente menor de las exacerbaciones en sujetos tratados con SYMBICORT 160/4.5 en comparación con formoterol 4.5 mcg con una reducción del 35 % (IC del 95 %: 20 %, 47 %) (Tabla 8).

Tabla 8 Exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

n Tasa anualCálculo

Razón de la tasa Symbicort 160/4.5 frente a

Formoterol 4.5 mcg

Tratamiento Cálculo IC del 95 %

Estudio 3

SYMBICORT 160/4.5 606 0.94 0.74 0.61, 0.91

Formoterol 4.5 mcg 613 1.27

Estudio 4

SYMBICORT 160/4.5 404 0.68 0.65 0.53, 0.80

Formoterol 4.5 mcg 403 1.05n: cantidad de pacientes incluidos en el conjunto del análisis de eficacia.

La calidad de vida relacionada con la salud fue medida utilizando el Cuestionario respiratorio St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) en ambos estudios clínicos de la exacerbación de la EPOC.En el estudio 3, las tasas del SGRQ de pacientes que responden a los 6 meses (definidas como una mejora en el puntaje de 4 o más como límite) fueron 40 % y 33 % para SYMBICORT 160/4.5 y formoterol 4.5 mcg, respectivamente, con una tasa de probabilidad de 1.5 (IC del 95 %: 1.0, 2.0) para SYMBICORT 160/4.5 frente a formoterol 4.5 mcg. En el Estudio 4, las tasas de pacientes que responden a los 12 meses fueron 50 % y 49 % para SYMBICORT 160/4.5 y formoterol 4.5 mcg, respectivamente, con una tasa de probabilidad de 1.0 (IC del 95 %: 0.8, 1, 4) para SYMBICORT 160/4.5 frente a formoterol 4.5 mcg.16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓNSYMBICORT está disponible en dos concentraciones y se suministra en paquetes de los siguientes tamaños:

Formas de dosificación y concentraciones

Tamaño del paquete NDC

Inhalaciones de SYMBICORT 80/4.5 120 0186-0372-20

SYMBICORT inhalaciones (paquete institucional) 80/4.5 60 0186-0372-28

Inhalaciones de SYMBICORT 160/4.5 120 0186-0370-20

SYMBICORT inhalaciones (paquete institucional) 160/4.5 60 0186-0370-28

Cada concentración viene en un cartucho presurizado de aluminio con un dispositivo de conteo, un cuerpo accionador de plástico rojo con una boquilla blanca y una tapa gris protectora de polvo. Cada cartucho de 120 inhalaciones tiene un peso de llenado neto de 10.2 gramos y cada cartucho de 60 inhalaciones tiene un peso de llenado neto de 6.9 gramos (SYMBICORT 80/4.5) o 6 gramos (SYMBICORT 160/4.5). Cada cartucho es embalado en una bolsa de aluminio con un sobre desecante y se coloca en una caja. Cada caja contiene un cartucho y un folleto informativo para el paciente.El cartucho de SYMBICORT solo debe usarse con el accionador de SYMBICORT, el cual a su vez no debe ser usado con ningún otro producto farmacéutico para inhalación.Una vez que la cantidad de inhalaciones del cartucho indicadas en la etiqueta ha sido consumida, no puede asegurarse la cantidad correcta de medicamento en cada inhalación, aunque pueda sentirse que el inhalador no está completamente vacío y continúa operando. El inhalador debe ser desechado una vez que se haya consumido la cantidad de inhalaciones indicadas en la etiqueta o en un plazo de 3 meses después de retirarlo de la bolsa de aluminio. Nunca sumerja el cartucho en agua para determinar la cantidad de producto que queda en el cartucho (“prueba de flotación”).Almacenar a temperatura ambiente controlada de 20 °C a 25 °C (de 68 °F a 77 °F) [consulte USP]. Almacenar el inhalador con la boquilla hacia abajo.Para un mejor resultado, el cartucho debe estar a temperatura ambiente antes de usarlo. Agitar bien durante 5 segundos antes de usar.Mantener fuera del alcance de los niños. Evite rociarlo en los ojos.CONTENIDO BAJO PRESIÓN.No perforar ni incinerar. No almacenar cerca del calor ni las llamas. La exposición a temperaturas mayores a 120 °F puede causar explosión. Nunca arroje el recipiente al fuego o incinerador.17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTEAconseje al paciente que lea el prospecto para el paciente aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) (Información para el paciente e Instrucciones de uso).Eventos graves relacionados con el asma: Informe a los pacientes con asma que los LABA, cuando se los usa solos, aumentan el riesgo de hospitalización relacionada con el asma o muerte relacionada con el asma. Los datos disponibles muestran que cuando ICS y LABA se usan juntos, tales como con SYMBICORT, no hay un aumento importante en el riesgo de estos eventos.No apto para síntomas agudos: Se debe informar a los pacientes que SYMBICORT no es para aliviar los síntomas agudos del asma ni la EPOC, y no deben usarse dosis adicionales para ese fin. Se debe informar a los pacientes que los síntomas agudos deben ser tratados con agonistas beta2 de acción breve por inhalación, tales como el albuterol. Se les debe proporcionar a los pacientes tal medicamento y darles instrucciones sobre cómo usarlo.

Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato si tienen alguno de los siguientes:• Disminución de la efectividad de los agonistas beta2 de acción breve por inhalación.• Necesidad de más inhalaciones que las habituales de los agonistas beta2 de acción breve por

inhalación.• Disminución significativa de la función pulmonar según la descripción del médico.Se les debe informar a los pacientes que no deben dejar la terapia con SYMBICORT sin asesoramiento del médico/proveedor de atención médica, ya que los síntomas pueden reaparecer luego de la discontinuación.No usar con otros agonistas beta2 de acción prolongada: Se les debe indicar a los pacientes que no deben usar otros LABA para el asma y la EPOC.Efectos locales: Se debe informar a los pacientes que ocurrieron infecciones localizadas por Candida albicans en la boca y la faringe de algunos pacientes. Si se desarrollara candidiasis orofaríngea, esta debe ser tratada con la terapia antimicótica local o sistémica correspondiente (es decir, oral) y continuar con la terapia con SYMBICORT; pero en ocasiones puede ser necesario interrumpir temporalmente la terapia con SYMBICORT bajo la atenta supervisión médica. Se aconseja enjuagar la boca con agua sin tragar tras la inhalación para reducir el riesgo de aftas.Neumonía: Los pacientes con EPOC tienen un mayor riesgo de neumonía y se les debe indicar que se comuniquen con su proveedor de atención médica si presentan síntomas de neumonía.Inmunosupresión: Se debe advertir a los pacientes que reciben dosis inmunosupresoras de corticosteroides que eviten la exposición a la varicela o al sarampión y que, si se exponen, consulten a su médico de inmediato. Se debe informar a los pacientes de un posible empeoramiento de las infecciones existentes de tuberculosis, micóticas, bacterianas, virales o parasíticas, o herpes simple ocular.Hipercorticismo y supresión suprarrenal: Se debe informar a los pacientes que SYMBICORT puede causar efectos corticosteroideos sistémicos de hipercorticismo y supresión suprarrenal. Además, se debe informar a los pacientes que han ocurrido muertes debido a insuficiencia suprarrenal durante y después de la transferencia de corticosteroides sistémicos. Se debe reducir gradualmente la exposición a los corticosteroides sistémicos en los pacientes en transferencia hacia SYMBICORT.Reducción de la densidad mineral ósea: A los pacientes con riesgo elevado de disminución de la BMD se les debe informar que el uso de corticosteroides puede representar un riesgo adicional.Velocidad de crecimiento reducida: Se debe informar a los pacientes que los corticosteroides de inhalación oral, componentes de SYMBICORT, pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Los médicos deben seguir atentamente el crecimiento de niños y adolescentes que tomen corticosteroides por cualquier vía.Efectos oculares: El uso a largo plazo de corticosteroides por inhalación puede aumentar el riesgo de algunos problemas oculares (cataratas o glaucoma). Debe considerarse la realización de exámenes oculares con regularidad.Riesgos asociados con la terapia con agonistas beta: Se debe informar a los pacientes sobre los efectos adversos asociados con agonistas beta2, tales como palpitaciones, dolor de pecho, frecuencia cardíaca acelerada, temblor o nerviosismo.

SYMBICORT es una marca comercial del grupo de empresas AstraZeneca.©AstraZeneca 2017Fabricado por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850Por: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, FranciaProducto de FranciaRev. 07/2019 US-32247 9/19

Información para el paciente

SYMBICORT (SIM-bi-cort)(budesonida 80 mcg y fumarato de formoterol dihidratado 4.5 mcg)

Aerosol para inhalaciónSYMBICORT (SIM-bi-cort)

(budesonida 160 mcg y fumarato de formoterol dihidratado 4.5 mcg) Aerosol para inhalación

¿Qué es SYMBICORT?SYMBICORT combina un medicamento con corticosteroide para inhalación (ICS), budesonida, y un medicamento con agonista adrenérgico beta2 de acción prolongada (LABA), formoterol.• Los corticosteroides por inhalación ayudan a reducir la inflamación de los pulmones. La inflamación en los pulmones puede conducir a problemas

respiratorios.• Los medicamentos LABA se usan en personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma. Los medicamentos LABA ayudan a mantener

relajados los músculos alrededor de las vías respiratorias en los pulmones para impedir síntomas como la sibilancia, la tos, la opresión en el pecho y la falta de aire. Estos síntomas pueden presentarse cuando se tensan los músculos alrededor de las vías respiratorias. Esto dificulta la respiración. En casos graves, la sibilancia puede detener la respiración y puede causar la muerte si no se trata inmediatamente.

SYMBICORT no se usa para aliviar problemas de respiración repentinos y no reemplazará un inhalador de rescate.SYMBICORT se usa para el asma y la EPOC de la siguiente forma:• Asma: SYMBICORT se usa para controlar los síntomas del asma e impedir síntomas tales como la sibilancia en adultos y niños de 6 años y más.

SYMBICORT contiene formoterol. Los medicamentos LABA, como el formoterol, cuando se usan solos, aumentan el riesgo de muerte y hospitalizaciones por problemas de asma. SYMBICORT contiene un ICS y un LABA. Cuando un ICS y un LABA se usan juntos, no hay un aumento importante del riesgo de hospitalizaciones y muerte por problemas de asma. SYMBICORT no está indicado para adultos y niños con asma que están bien controlados con un medicamento para el control del asma como una dosis baja a mediana de un ICS. SYMBICORT está indicado para adultos y niños con asma que necesitan tanto un medicamento ICS como un LABA.Se desconoce si SYMBICORT es seguro y efectivo en niños asmáticos menores de 6 años.

• EPOC: La EPOC es una enfermedad pulmonar a largo plazo (crónica) que incluye bronquitis y enfisema crónicos, o ambos. SYMBICORT 160/4.5 mcg se utiliza a largo plazo, como dos inhalaciones dos veces al día, para mejorar los síntomas de la EPOC para respirar mejor y para reducir la cantidad de exacerbaciones (el empeoramiento de los síntomas de la EPOC durante varios días).

No use SYMBICORT:• para tratar síntomas graves repentinos de asma o EPOC;• si tiene alergia a alguno de los ingredientes de SYMBICORT. Consulte el final de este folleto para conocer la lista de los ingredientes de SYMBICORT.

Antes de usar SYMBICORT, informe a su proveedor de atención médica sobre todas sus afecciones médicas, incluso si:• tiene problemas cardíacos;• tiene presión arterial elevada;• tiene convulsiones;• tiene problemas de tiroides;• tiene diabetes;• tiene problemas hepáticos;• tiene osteoporosis;• tiene un problema del sistema inmunitario;• tiene problemas en los ojos, tales como aumento de la presión en el ojo, glaucoma o cataratas;• tiene alergia a algún medicamento;• tiene cualquier tipo de infección viral, bacterial, micótica o parasítica.• está expuesto a la varicela o al sarampión;• está embarazada o planea quedar embarazada (se desconoce si SYMBICORT puede dañar al bebé por nacer);• está amamantando (la budesonida, uno de los ingredientes activos en SYMBICORT, pasa hacia la leche materna). Usted y su proveedor de atención médica

deben decidir si tomará SYMBICORT mientras amamanta.Informe a su proveedor de atención médica sobre todos los medicamentos que toma, incluidos medicamentos de venta con receta y de venta libre, vitaminas y suplementos a base de hierbas. SYMBICORT y otros medicamentos determinados pueden interactuar entre sí. Esto puede causar efectos secundarios graves. Especialmente, dígale a su proveedor de atención médica si toma medicamentos antimicóticos o contra el VIH.Conozca todos los medicamentos que toma. Mantenga una lista de sus medicamentos y muéstresela a su proveedor de atención médica y a su farmacéutico cada vez que obtenga un nuevo medicamento.

¿Cómo debo utilizar SYMBICORT?Consulte las instrucciones paso por paso para el uso de SYMBICORT al final de este folleto informativo para el paciente. No use SYMBICORT a menos que su proveedor de atención médica le haya enseñado a hacerlo y usted haya entendido todo. Consulte a su proveedor de atención médica o a su farmacéutico si tiene alguna pregunta.• Use SYMBICORT exactamente como se lo indicaron. No use SYMBICORT más de lo indicado. SYMBICORT viene en 2 concentraciones.

Su proveedor de atención médica le ha prescrito la concentración que es mejor para usted. Note las diferencias entre SYMBICORT y sus otros medicamentos por inhalación, incluidas las diferencias en el uso indicado y el aspecto físico.

• Los niños deben usar SYMBICORT con ayuda de un adulto, según las indicaciones del proveedor de atención médica del niño.• SYMBICORT debe tomarse todos los días en 2 pulverizaciones a la mañana y 2 pulverizaciones a la noche, con aproximadamente 12 horas de diferencia.• Si omite una dosis SYMBICORT, tome la siguiente dosis a la hora en que lo haría normalmente. • Enjuáguese la boca con agua y escupa el agua después de cada dosis (2 pulverizaciones) de SYMBICORT. No trague el agua. Esto es para reducir la

probabilidad de desarrollar una infección micótica (aftas) en la boca y la garganta.• Si toma demasiado SYMBICORT, llame a su proveedor de atención médica o visite la sala de emergencias del hospital más cercano de inmediato si tiene

algún síntoma inusual, como el empeoramiento de la falta de aire, dolor en el pecho, aumento de la frecuencia cardíaca o temblores.• No pulverice SYMBICORT en sus ojos. Si accidentalmente pulveriza SYMBICORT en los ojos, enjuáguese los ojos con agua, y si el enrojecimiento o la

irritación persisten, consulte a su proveedor de atención médica.• No cambie ni suspenda ningún medicamento que use para controlar o tratar sus problemas respiratorios. Su proveedor de atención médica cambiará sus

medicamentos si es necesario.• Mientras esté usando SYMBICORT 2 veces al día, no use otros medicamentos que contengan un LABA por ningún motivo. Pregúntele a su proveedor

de atención médica o farmacéutico si alguno de sus otros medicamentos son medicamentos LABA.• SYMBICORT no alivia los síntomas repentinos. Tenga siempre un inhalador de rescate a mano para tratar síntomas repentinos. Si no tiene un inhalador de

rescate, llame a su proveedor de atención médica para que le prescriba uno.• Llame a su proveedor de atención médica o procure atención médica de inmediato si:

• sus problemas respiratorios empeoran con SYMBICORT;• necesita usar su inhalador de rescate más seguido de lo habitual;• su inhalador de rescate no funciona tan bien en el alivio de sus síntomas;• sus resultados de medición de flujo pico descienden. Su proveedor de atención médica le dirá qué números son adecuados para usted;• sus síntomas no mejoran después de haber usado SYMBICORT regularmente durante 1 semana.

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de SYMBICORT? SYMBICORT puede causar efectos secundarios graves, entre los que se incluyen:• Usar demasiado un medicamento LABA puede causar:

º dolor de pecho º aumento de la presión arterial

º latidos cardíacos rápidos e irregulares º dolor de cabeza

º temblor º nerviosismo• Infección micótica en la boca o garganta (aftas). Enjuáguese la boca con agua, sin tragar, después de usar SYMBICORT para reducir la posibilidad de que

aparezcan aftas.• Neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias inferiores. Las personas con EPOC son más propensas a contraer neumonía y otras infecciones

pulmonares. Los corticosteroides por inhalación pueden aumentar las probabilidades de contraer neumonía. Llame a su proveedor de atención médica si nota alguno de estos síntomas:

º aumento de la producción de moco (esputo) º cambio en el color del moco

º fiebre º escalofríos

º aumento de la tos º aumento de los problemas respiratorios• Efectos sobre el sistema inmune y mayor probabilidad de contraer infecciones. Informe a su proveedor de atención médica sobre cualquier signo de

infección, tales como:

º fiebre º dolor

º dolores corporales º escalofríos

º sensación de cansancio º náuseas

º vómitos• Insuficiencia suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal es una afección en la cual las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas esteroideas.

Esto puede ocurrir cuando deja de tomar medicamentos con corticosteroides orales y comienza a usar corticosteroides por inhalación.• Aumento de la sibilancia inmediatamente después de administrarse SYMBICORT. Tenga siempre un inhalador de rescate a mano para tratar la sibilancia

repentina.• Reacciones alérgicas graves, incluidos sarpullidos, urticaria, inflamación del rostro, la boca y la lengua, y problemas para respirar. Llame a su

proveedor de atención médica o procure atención médica de emergencia si tiene algún síntoma de reacción alérgica grave.

• Densidad mineral ósea más baja. Esto puede ocurrirles a las personas con altas probabilidades de baja densidad mineral ósea (osteoporosis). Su proveedor de atención médica debe controlar esto durante el tratamiento con SYMBICORT.

• Crecimiento más lento en niños. Debe controlarse con regularidad el crecimiento de los niños mientras usan SYMBICORT.• Problemas oculares, incluidos glaucoma y cataratas. Debe someterse a exámenes regulares de la vista mientras use SYMBICORT.• Inflamación de los vasos sanguíneos. Esto puede ocurrirle a las personas con asma. Informe a su proveedor de atención médica de inmediato si tiene:

º sensación de cosquilleo u hormigueo o º síntomas similares a los de la gripe entumecimiento de los brazos o de las piernas º dolor e inflamación de los senos nasales º sarpullido

• Disminuciones del nivel de potasio en sangre (hipocalcemia).• Aumentos del nivel de azúcar en sangre (hiperglucemia).

SYMBICORT® (budesonida/fumarato de formoterol dihidratado) Aerosol para inhalación 6

Los efectos secundarios más frecuentes de SYMBICORT incluyen: Personas con asma:• irritación de la garganta • dolor de cabeza• infección de las vías respiratorias superiores • dolor de garganta• inflamación de las membranas mucosas de los senos paranasales • gripe (sinusitis) • congestión nasal• dolor de espalda • vómitos• malestar estomacal• aftas en la boca y la garganta. Enjuáguese la boca con agua sin tragar luego de usar a fin de prevenir la candidiasisPersonas con EPOC:• irritación de la garganta• aftas en la boca y la garganta. Enjuáguese la boca con agua sin tragar luego de usar a fin de prevenir la candidiasis.• infección e inflamación de las membranas mucosas de los conductos bronquiales (bronquitis)• inflamación de las membranas mucosas de los senos paranasales (sinusitis)• infección de las vías respiratorias superioresInforme a su proveedor de atención médica sobre cualquier efecto secundario que le moleste o que no desaparezca.Estos no son todos los efectos secundarios posibles de SYMBICORT. Llame a su médico para obtener asesoramiento médico acerca de los efectos secundarios. Puede informar efectos secundarios a la FDA llamando al 1-800-FDA-1088.También puede informar los efectos secundarios a AstraZeneca llamando al 1-800-236-9933.

¿Cómo debo almacenar SYMBICORT?• Almacene SYMBICORT a temperatura ambiente, entre 68 y 77 °F (entre 20 y 25 °C).• Almacene SYMBICORT con la boquilla hacia abajo.• El contenido del cartucho de SYMBICORT está presurizado. No perfore ni arroje el cartucho al fuego ni a un incinerador. No lo use ni lo almacene cerca del

calor o las llamas. Almacenarlo a más de 120 °F puede causar la explosión del cartucho.• Deseche SYMBICORT cuando el contador llega a cero (“0”) o 3 meses después de retirarlo de la bolsa de aluminio SYMBICORT, lo que ocurra primero.• Mantenga SYMBICORT y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Información general sobre el uso seguro y eficaz de SYMBICORT.A veces se recetan medicamentos con fines distintos de los mencionados en un folleto informativo para el paciente. No use SYMBICORT para una afección para la cual no fue recetado. No suministre SYMBICORT a otras personas, incluso si tienen los mismos síntomas que usted. Podría causarles daño.Puede pedirle a su proveedor de atención médica o a su farmacéutico información sobre SYMBICORT escrita para profesionales de la salud.

¿Cuáles son los ingredientes de SYMBICORT?Ingredientes activos: budesonida micronizada y fumarato de formoterol dihidratado micronizado.Ingredientes inactivos: hidrofluoroalcano (HFA 227), povidona K25 USP y polietilenglicol 1000 NF.Fabricado por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850Por: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, Francia Producto de Francia

Para obtener más información, llame al 1-800-236-9933 o visite www.MySymbicort.com.

Revisado: Diciembre de 2017 US-32247 9/19

Instrucciones de uso

SYMBICORT (SIM-bi-cort)(budesonida 80 mcg y fumarato de formoterol dihidratado 4.5 mcg)

Aerosol para inhalación

SYMBICORT (SIM-bi-cort)(budesonida 160 mcg y fumarato de formoterol dihidratado 4.5 mcg)

Aerosol para inhalación

Cómo usar SYMBICORTSiga las instrucciones a continuación para el uso de SYMBICORT. Debe inspirar (inhalar) el medicamento. Si tiene alguna pregunta, pregúntele a su médico o farmacéutico.

Preparación del inhalador de SYMBICORT para su uso1. Retire su SYMBICORT de la bolsa de aluminio protectora de la humedad antes de usarlo por primera vez y deseche la

bolsa de aluminio. Escriba en la caja la fecha en que abre la bolsa de aluminio.2. Hay un contador adherido a la parte superior del pulverizador de metal. El contador hará la cuenta regresiva cada vez que

realice una pulverización de SYMBICORT. La flecha apunta a la cantidad de inhalaciones (pulverizaciones) que quedan en el pulverizador. El contador dejará de contar cuando esté en cero (“0”).

3. Use el pulverizador de SYMBICORT solo con el inhalador rojo de SYMBICORT que viene con el producto. No deben usarse partes del inhalador de SYMBICORT con partes de otro producto para inhalación.

4. Agite bien el inhalador de SYMBICORT durante 5 segundos inmediatamente antes de cada uso. Retire la tapa de la boquilla presionando suavemente a ambos lados y tirando luego hacia fuera (consulte la Figura 2). Antes del uso revise la boquilla para que no haya objetos extraños.

5. Cebado del inhalador de SYMBICORTAntes de usar SYMBICORT por primera vez, deberá cebar el inhalador. Para cebar el inhalador de SYMBICORT, sosténgalo en posición vertical. Consulte la Figura 1. Agite bien el inhalador de SYMBICORT durante 5 segundos. Sostenga el inhalador de SYMBICORT de espaldas a usted y oprima con firmeza y hasta el fondo en la parte superior del contador del inhalador de SYMBICORT para liberar el rociado de prueba. Luego agítelo nuevamente durante 5 segundos y realice una segunda pulverización de prueba. El inhalador de SYMBICORT está cebado y listo para usar. Después de cebar el inhalador de SYMBICORT por primera vez, el contador mostrará el número 120 o 60, según el tamaño que se le haya suministrado.Si no usa el inhalador de SYMBICORT durante más de 7 días o si se le cae, debe cebarlo nuevamente.

Formas de sostener el inhalador de SYMBICORT para usarlo

Uso del inhalador de SYMBICORT6. Agite bien el inhalador de SYMBICORT durante 5 segundos. Retire la tapa de la boquilla. Revise la boquilla para que no

haya objetos extraños.7. Saque todo el aire (exhale). Lleve el inhalador de SYMBICORT hacia su boca. Colóquese la boquilla completamente dentro

de la boca y cierre los labios alrededor de ella. Asegúrese de que el inhalador SYMBICORT esté en posición vertical y que la abertura de la boquilla apunte hacia el fondo de su garganta (consulte la Figura 5).

8. Inspire (inhale) profunda y lentamente por la boca. Oprima con firmeza y hasta el fondo en la parte superior del contador del inhalador de SYMBICORT para liberar el medicamento (consulte las Figuras 3 y 4).

9. Siga inspirando (inhalando) y luego contenga la respiración unos 10 segundos o el tiempo que le resulte cómodo. Antes de soltar el aire (exhalar), retire su dedo de la parte superior del contador. Mantenga el inhalador de SYMBICORT en posición vertical y retírelo de su boca.

10. Agite el inhalador de SYMBICORT nuevamente durante 5 segundos y repita los pasos 7 a 9.

O

CONTADOR

CONTADOR

Después de usar el inhalador SYMBICORT11. Después del uso, cierre la tapa de la boquilla empujándola hasta que calce en su lugar y escuche un clic.12. Después de que termine de usar SYMBICORT (2 pulverizaciones), enjuáguese la boca con agua. Escupa el agua.

No la trague.

Lectura del contador• La flecha en el contador en la parte superior del inhalador de SYMBICORT indica la cantidad de inhalaciones (pulverizaciones)

que quedan en el inhalador.• El contador realizará la cuenta regresiva cada vez que realice una pulverización del medicamento (ya sea cuando se ceba el

inhalador de SYMBICORT o cuando se administra el medicamento).• Cuando la flecha del contador se acerca a 20, notará el comienzo de una zona amarilla que indica que es hora de llamar a

su proveedor de atención médica para un resurtido.• Es importante que preste atención a la cantidad de inhalaciones (pulverizaciones) que quedan en el inhalador de

SYMBICORT leyendo el contador. Deseche SYMBICORT cuando el contador muestra cero (“0”) o 3 meses después de retirar el inhalador de SYMBICORT de la bolsa de aluminio, lo que ocurra primero. Es posible que el inhalador SYMBICORT no esté vacío y siga funcionando, pero no le administrará la cantidad correcta de medicamento si sigue usándolo. Use un inhalador de SYMBICORT nuevo y siga las instrucciones de cebado (consulte la instrucción 5 más arriba).

Cómo limpiar el inhalador de SYMBICORT

Limpie la boquilla blanca de su inhalador de SYMBICORT cada 7 días. Para limpiar la boquilla:• Retire la tapa gris de la boquilla.• Limpie la parte interior y exterior de la boquilla blanca con un paño limpio y seco.• Vuelva a poner la tapa de la boquilla.• No ponga el inhalador de SYMBICORT en agua.• No trate de desarmar el inhalador de SYMBICORT.

Fabricado por: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850Por: AstraZeneca Dunkerque Production, Dunkerque, FranciaProducto de Francia

Esta información para el paciente e instrucciones de uso han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.

SYMBICORT es una marca comercial del grupo de empresas AstraZeneca. FORADIL AEROLIZER es una marca comercial de Novartis Pharmaceuticals Corporation.

©AstraZeneca 2018

Revisado: Diciembre de 2017 US-32247 9/19