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SUNITINIB, TALIDOMIDA
Dr. M. Macià i Garau
Oncología Radioterápica
Institut Català d’Oncologia (ICO)
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Factores
Anti-angiogénicos
Factores
Pro-angiogénicos
Trombospondina
Endostatina *
Angiostatina, vasostatina
Interferones αTIMP
IL10, IL12
Platelet factor 4
VEGF +++
FGF
PPGF
PDEGGF
EGF
HGF
TGF-αIGF
Angiopoïetina-1
Angiogenina
IL8
G-CSF, GM-CSF
Angiogénesis fisiológicaembriogénesis, cicatrización, funciones reproductivas (formación del folículoovárico, placenta, lactancia)
modificadoMMP
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Factores de crecimiento angiogénico
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
VEGF Receptor (VEGFR)
Ligandos(glicoproteinas)
VEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGF-E
PlGF-1, PlGF-2
Receptores de membrana
VEGFR-1 (Flt-1)
VEGFR-2 (Flk/KDR)
VEGFR-3 (Flt-4)
Co-receptoresNRP-1, NRP-2
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Célula endotelial
VEGFVEGF-B
PlGF VEGF-C VEGF-D
(VEGFR-3)(VEGFR-2)
(VEGFR-1)
Receptores de membrana
Dominio extracelular ligando-específico
Dominio transmembranaDominio intracelular con actividad tirosin-kinasa
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Activación del dominio intracelular con actividad tirosin-kinasa
Activación de vías intra-celulares de transducción
Célula endotelial
(VEGFR-2)
VEGF
Cascada de activación
PPPLC
VEGF-C VEGF-D
Interacción ligando-receptor de membrana
Supervivencia celular, proliferación de células endoteliales, migración de células endoteliales, permeabilidad vascular, limfangiogénesis
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(VEGFR-3)
limfangiogénesis
(VEGFR-2)Permeabilidad vascularInvasión, migración, proliferación y supervivencia de células endoteliales
(VEGFR-1) Angiogénesis fisiológicaMigración y diferenciación de células endoteliales
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Kinasa
Porción rica
en cysteina
FNIII like
Ig-like
EGF-like
Acido
EGFR
Her2
Her3
Her4
PDGF-αEGFR-βCSF-1 R
Klt, Flk2
Flt 1 (VEGFR1)
Flk 1 (VEGFR2)
Flk 4 (VEGFR3)
FGFR1
FGFR2
FGFR3
FGFR4
Met
Ron
Sea
Tie-1
Tek (Tie-2)
EphA1 (Eph)
EphA2 (Eck)
EphA3 (Hek)
EphA4 (Sek1)
EphA5 (Ehk1)
EphA6 (Ehk2)
EphA7 (Mdk1)
EphA8 (Eek)
EphB1 (Elk)
EphB2 (Nuk)
EphB3 (Hek2)
EphB4 (Htk)
EphB5 (Cek9)
EphB6 (Mep)
Otros receptores tirosin-kinasa implicados en el proceso angiogénico
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TGF
Il1β, Il6PGE2
COX2
EGF
FGF
IGF
PDGF
p53
VHL
VEGF Angiogénesis+
Ras
Raf
Stress
oxidativo
Hipoxia
HIF-1
+
+
Moduladores de la expresión de VEGF
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Neo-angiogénesis tumoralFormación de una red de neo-vascularización necesariapara el crecimiento tumoral y el fenómeno de metastatización a partir de una red vascular pre-existente.
- Tras el fenómeno de transformación maligna, un tumor de pequeño tamaño dejaría de crecer a menos que el “switch angiogénico” permitiera la formación de una neo-vascularización y crecimiento tumoral.
- Por encima de 1-2 mm3 (distancia de difusión del oxígeno) de volumen tumoral se empiezan a detectar fenómenos de neo-angiogénesis. Folkman et al. N Engl J Med 1.971
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Crecimiento tumoral (fase avascular) 1-2 mm
Switch angiogénico
Crecimiento tumoral exponencial
(fase vascular)
VEGF FGF PDGF
CÉLULAS TUMORALES (autocrino)
CÉLULAS ESTROMALES/
INFLAMATORIAS (paracrino)
Hipoxia pH bajo
Factores de crecimiento Activación oncogenes
Inactivación de genes supresores Deprivación glucosa
Stress mecánico Proteinas inflamatorias
Metastatización
Modelos de angiogénesis tumoralModelo de iniciación avascular
Folkman et al. N Engl J Med 1.971
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Ferrara et al.
Nature 2.005
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Modelos de angiogénesis tumoralModelo de iniciación “co-option”
Crecimiento tumoralHost vessel co-option
Holash et al. Science 1.999
VASOS DEL HUESPED
Producción autocrina Ang2
Apoptosis
Tumor secundariamente
avascular e hipóxicoSwitch
angiogénico
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Células del huésped
Proliferación
Células
tumorales
Células
endoteliales
Pericito
FGF
VEGF
PDGF
PDGFR
FGFR
VEGFR
Intégrinas
MMPs
Matriz extracelular
Invasión
Migración
Degradación dela membrana basal
Permeabilidad
Formación de tubulos capilares
Luz
vascular
Cascada de
activación
intracelular
Activación de las células endoteliales vasculares
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VEGF
Células del
huesped
Factores de transcripciónProteasesProteinas estructuralesEnzymas metabolicas
VEGFR-2Células
tumorales
Célula
endotelial
ProliferaciónDiferenciaciónEnzymas proteoliticasSupervivenciaMigración
Angiogenesis
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Células
tumorales
Células
endoteliales
Pericito
FGF
VEGF
PDGF
Vaso
Ang-1
Activación de las células endoteliales vasculares Crecimiento y maduración de nuevos vasos
Sprouting
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TGF
Il1β, Il6PGE2
EGF
FGF
IGF
PDGF
COX2
p53
VHL
VEGF Neo-angiogénesis+
Ras
Raf
HIF-1
+
+
Moduladores de la expresión de VEGF en células tumorales o del estroma tumoral
Radiaciones
ionizantes
Factores
microambiente
Tumoral:Stress mecánico
Hipoglicemia
↓ pH Hipoxia PI3K/Akt
MAPK
Inestabilidad genómica tumoral
p53 mutante Ras mutante (gen supresor de tumores) (oncogen)
modificado
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Neo-angiogénesis tumoral
Aunque el crecimiento de los tumores sólidos depende de laneo-angiogénesis para la generación de una red vascular, los nuevos vasos formados no necesariamente comportan un incremento del flujo sanguíneo.- La mayoría de los nuevos vasos formados son anormales e inmaduros:
· Vasos dilatados y tortuosos · Aumento de permeabilidad vascular · Membranas basales incompletas o rotas · Extravasación de plasma y derivados· Exceso de brancas y shunts sanguíneos· Tapizado incompleto de células endoteliales · Aumento de la presión intersticial
· Flujo sanguíneo errático con éstasisturbulencias y flujos retrógrados
· Colapso vascular⇒ Gran variabilidad de la disponibilidad de oxígeno. ⇒ Alta densidad vascular no funcionante⇒ Regiones tumorales hipóxicas distribuidas de forma heterogénea⇒ Generación de factores pro-angiogénicos (“angiogenichot spots”)
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Neo-angiogénesis tumoral
La mayoría de los nuevos vasos formados son anormales e inmaduros:
· Vasos dilatados y tortuosos· Membranas basales incompletas o rotas· Exceso de brancas y shunts· Tapizado incompleto de células endoteliales reemplazadas por células tumoraleso mosaicos (invasión tumoral, vasculogenic mimicry, apoptosis del endotelio)
⇓
METASTATIZACIÓN
⇑
⇒ Regiones tumorales hipóxicas⇒ Selección decélulas tumorales con pérdida de la respuestaapoptótica a la hipoxia
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Factores
Anti-angiogénicos
Factores
Pro-angiogénicos
Trombospondina
Endostatina*
Angiostatina, vasostatina
Interferones αTIMP
IL10, IL12
Platelet factor 4
VEGF +++
FGF
PPGF
PDEGGF
EGF
HGF
TGF-αIGF
Angiopoïetina-1
Angiogenina
IL8
G-CSF, GM-CSF
MMP
Estimuladores de
los factores anti-
angiogénicos
Terapia metronómica
(MTX, CYC) Trombospondina 1
Inhibidores naturales:
2-Methoxyestradiol
Inhibidores endógenos:
rhAngiostatin
rhEndostatin
Inhibidores de los factores
pro-angiogénicos
Tamoxifeno VEGF, FGF
Talidomida VEGF, BFGF
Inhibidores de
las MMP
Marimastat
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Anticuerpos Anti- VEGF •Bloqueo del ligando
•Bloqueo activación del
receptor
Bevacizumab (Avastin®) VEGF-A
Anticuerpos Anti-VEGFR•Bloqueo del receptor
•Bloqueo activación del
receptor
IMC-2CS VEGFR-2
Inhibidores Tirosin-Kinasa (pequeñas moléculas)
•Bloqueo activación del receptor
kinasaSemaxanib (SU5416) VEGFR-1, VEGFR-2
Sorafenib (BAY43-9006) VEGFR-2, VEGFR-3
Raf, PDGFR, c-Kit, RET
Sunitinib (SU11248) VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, c-Kit, Flt-3
Vatalanib (PTK787) VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-Kit
AEE788 VEGFR-1, VEGFR-2, EGFR
AG-013736 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit
AZD2171 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit
PTK787 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, c-kit
SU6668 VEGFR-2, PDGFR-β, FGFR-1, c-kit
ZD6474 VEGFR-2, EGFR, FGFR-1, RET
VEGF
VEGF-C VEGF-D VEGF VEGF-D VEGF VEGF-C VEGF-DVEGF-C
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Sunitinib
Semaxanib
Vatalanib
Sorafenib
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VEGF VEGF-C VEGF-D
Oligo antisens
Ribozymes
Angiozyme VEGFR-1 mRNA
ΧΧΧΧ
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SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc
- Droga de administración oral
- Inhibidor del receptor tirosin-kinasa multitarget
- Target molecular: VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR-β, c-Kit, Flt-3
- Efectos antiproliferativos - Efectos antiangiogénicos
- Dosis recomendada en Estudios Fase I: ciclos (50 mg v.o./d/4w � descanso 2w)S. Faivre et al. JCO 2.006
W. Fiedler et al. Blood 2.004
- Toxicidad limitante de dosis: fatiga G3, hipertensión G3, toxicidad cutánea G2 (hand-foot síndrome, lesiones bullosas)
- Efectos secundarios a dosis recomendada: estomatitis, ulceraciones orales, trombocitopenia, edema. Necrosis tumoral (fístulas)
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Estudios Clínicos Fase II-III
· Results from a continuation trial of SU11248 in patients with imatinib-
resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST).
R.G. Maki et al. Proc. ASCO 2.005; 23:9011a
· Phase 3, multicenter, randomized, double-bind, placebo-controlled
trial of SU11248 in patients following failure of imatinib for metastatic
GIST.
G.D. Demetri et al. Proc. ASCO 2.005; 23:4000a
· Activity of SU11248, a multitarget inhibitor of Vascular Endothelial
Growth Factor Receptor and Platelet-Derived Growth Factor Receptor,
in patients with metastatic renal cell carcinoma.
R.J. Motzer et al. J. Clin. Oncol. 24(1):16-23; 2.006
Pendienteaprobación FDA
Pendienteaprobación FDA
SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc
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Estudios Clínicos Fase II-III
· G.D. Demetri et al.
GIST (segunda línea, tras terapia con imatinib)
Fase III Sunitinib vs placebo (312 pacientes)
- Mejor supervivencia libre de progresión (27,3 w vs 6,4 w) p=0,00001
- Mejor supervivencia global (S6meses 79,4% vs 56,9%) p=0,007
- - Fatiga, diarrea, mucositis, decoloración cutánea, hipertensión
· R.J. Motzer et al.
Carcinoma renal metastasico (segunda línea, tras terapia con citoquinas)
Fase II (63 pacientes)
- Tasa de respuestas parciales: 40%
- Enfermedad estable > 3 meses: 27%
- Tiempo medio hasta progresión: 8,7 meses
- - Fatiga, náuseas, diarreas, estomatitis
SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc
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Estudios Clínicos Fase II-III
· K. Miller et al.
Neoplasia de mama metastásica (tercera línea, tras terapia con antraciclinas y taxanos)
Fase II
- - Diarrea, náuseas, fatiga, hipertensión
SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc
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Estudios Clínicos en combinación con radioterapia
SUNITINIB (SU11248) SUTENT Pfizer Inc
Ø
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TALIDOMIDA Pharmion
TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.
- Droga de administración oral
- Agente immunomodulador · Propiedades antiinflamatorias · Propiedades antiangiogénicas
- Indicación en USA: eritema nodosum leprosum
- Mecanismo de acción molecular: no completamente elucidado · Efectos antiangiogénicos ( Inhibición VEGF y bFGF. Inhibición COX-2).
No correlación entre los efectos antiangiogénicos y la respuesta tumoral. No disminución de la densidad microvascular ni en los niveles plasmáticos de factores pro-angiogénicos en los pacientes respondedores.Efecto más relacionado con la inhibición de progenitores endoteliales circulantes.
· Inhibición directa del crecimiento de células tumorales/estroma médula ósea (activación de la víade las caspasas y otras vías apoptóticas)
· Inhibición adhesividad celular o interacciones por citoquinas ( Inhibición TNF-α, factor de crecimiento de las células de mieloma. Reducción de la producción IL-1, IL-8, IL-12, aumento IL-2, IL-4 y IL-5. Bloqueo de la activación de NFkB)
· Estimulación de células T y Natural Killer
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TALIDOMIDA Pharmion
TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.
- Dosis recomendada: no establecida Recomendación: individualización de dosis inicio 100mg/día si buena tolerancia, incremento a 200mg/día Dosis en estudio fase III: ciclos (200mg v.o./d/4 w � descanso 4w)
- Toxicidad y efectos secundarios: · Teratogenicidad (programa STEPS para la prevención de la exposición fetal) · Sedación · Constipación · Moderado rash cutáneo en 50% de los pacientes (necrolisis epidérmica tóxica rara en asociación con dexametasona) · Mareos e hipotensión (25%), alteraciones del ritmo cardíaco, muerte súbita (monitorizar si patología cardíaca) · Neuropatía periférica sensorial distal bilateral (50%) · Trombosis venosa profunda (<5% en monoterapia. Aumento del riesgo en asociación sobre todo con antraciclinas (16-28%). Profilaxis mandatoria.
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TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.
Estudios Clínicos Fase II en pacientes recidivados /refractarios
Monoterapia:
Múltiples estudios
Respuestas objetivas ≅ 30% (45% respuestas minor)
Supervivencia media ≅ 2 añosPacientes respondedores: mejoran KPS, dolor y anemia
Talidomida + dexametasona:
Respuestas objetivas ≅ 45%Actividad antitumoral incluso en pacientes previamente resistentes
Talidomida + dexametasona + quimioterapia:
Respuestas objetivas ≅ 67%Supervivencia libre de progresión a 2 años ≅ 45%Supervivencia a 2 años ≅ 57%
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TALIDOMIDA THALOMID Celgene Corp.
Estudios Clínicos Fase II en pacientes previamente no tratados
· Thalidomide as initial therapy for early-stage myeloma.
S.V. Rajkumar et al. Leukemia 17(4):775-779; 2.003
· Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma.D.M. Weber et al. J. Clin. Oncol. 21:16-19; 2.003
· First-line therapy with thalidomide and dexamethasone in preparation for aulogous stem cell
transplantation for multiple myeloma.
M. Calvo et al. Haematologica 89(7):826-831; 2.004
· Talidomide-dexamethasone as primary therapy for advanced multiple myeloma.M. Wang et al. Am. J. Hematol. 79(3):194-197; 2.005
· Superirority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma.
M. Calvo et al. Blood 106(1):35-39; 2.005
Respuestas objetivas : 64-72%
No interferencia con recolección de células madres para autotransplante
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Estudios Clínicos Fase III en pacientes previamente no tratados
· Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with
dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical
trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group.
S.V. Rajkumar et al. J. Clin. Oncol. 24(3):431-436; 2.006
- Tasa de respuestas superior para TD vs D (63% vs 41% p=0,0017)
- Toxicidad G3-G4 mayor para TD (45% vs 21% p<0,001)- Trombosis venosa profunda (17% vs 3%)
- Neuropatía periférica G3-G4 (7% vs 4%)
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Estudios Clínicos Fase III en pacientes previamente no tratados
·Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide
compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with
multiple myeloma: randomised controlled trial.
A. Palumbo et al. The Lancet 367:825-831; 2.006
- Tasa de respuestas superior para MPT vs MP (76% vs 47%)
- Supervivencia a 2 años libre de eventos 54% vs 27% p=0,0006
- Supervivencia a 3 años 80% vs 64% p=0,19
- Toxicidad G3-G4 mayor para MPT (48% vs 25% p<0,0002)
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Ø
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Terapia antiangiogénica & radioterapia
La inhibición de la angiogénesis podría producir una falta de formación de vasos sanguíneos resultando en un aumento de la
hipoxia tumoral.
Como las condiciones hipóxicas conducen a la radio-resistencia, los inhibidores de la angiogénesis podrían aumentar la radio-
resistencia tumoral.
No obstante, estudios de laboratorio han mostrado que la administración de antiangiogénicos mejora la oxigenación
tumoral y por tanto podría contribuir a la radiosensibilizacióntumoral.
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Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay TCD50
Growth delay
Athymic nude miceSEG-1 human adenocarcinomaHuman U87 glioblastoma
GuptaAnti-human VEGF
MiceLewis lung carcinomaGorskiAnti-murine VEGF
Athymic nude miceHuman SCC SQ-20B SEG-1 human adenocarcinoma Human U87 glioblastoma
GorskiAnti-human VEGF
Nude miceHuman neuroblastoma WAC2GongDC101
MiceMCA-4 mammary carcinoma MCA-35 mammary carcinoma
FentonDC101
Athymic nude miceHuman SCC-1 Human SCC-6
LiDC101
Nude miceHuman U87 glioblastomaWinklerDC101
Athymic nude miceHumas SCC 54A Human U87 glioblastoma
KozinDC101
Athymic nude miceHuman U87 glioblastoma Human colocarcinoma LS174T
LeeA461
Anticuerpos Anti- VEGF Anti-VEGFR
Estudios pre-clínicos en combinación con radioterapia
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Gy/ 5 fx
Human SCC 54A
Human glioblastomaU87
Athy-mic nude mice
DC101 Cada 3 días hasta 6 administraciones iniciando un dia antes de la RT fraccionada
S. Kozin Cancer Res. 2.001
Growth delayAnticuerpos Anti- VEGF Anti-VEGFR
39,1 Gy 66,2 Gy (p<0,05) 74,8 Gy 97,8 Gy (p<0,05)
Conclusions
Anti-VEGFR2 antibody in combination with fractionated radiotherapyconsiderably (1.3–1.7-fold) decreased the dose of radiation necessary to locally control 50% of two different human tumor xenografts. In contrast, anti-VEGFR2 therapy did not modulate radiation-induced skin damage. However, DC101 exacerbated a residual damage in the intestine from the WBI.
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Growth delay
Growth delay
Growth delay TCD50
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Growth delay
Athymic nude miceHuman NSCLC Calu-6WilliamsZD6474
Athymic nude miceHuman D54 glioblastomaDamianoZD6474
Nude miceHuman FaDu UT-SCC-14 squamous cell cancer
ZipsZK222584/PTK787
Athymic nude miceHuman SW480 colon carcinomaHessZK222584/PTK787
miceMurine glioblastoma GL261 Lewis lung carcinoma
SchuenemanSU11248
Athymic nude miceHuman epidermoid carcinoma A431
HuberSU11657 + premetexed
Nude miceHuman neuroblastomaGongSU5416
Athymic nude miceHuman glioblastoma U87LundSU5416
Nude miceHuman glioblastoma E106SchuuringSU5416
MiceMurine Glioblastoma GL261GengSU5416
MiceMurine SCC VIINingSU5416
MiceMurine SCC VIINingSU6668
MiceMurine Lewis lung carcinoma Murine Glioblastoma GL261
LuSU6668
MiceMurine mammary carcinomaGriffinSU6668
Inhibidores Tirosin-Kinasa (pequeñas moléculas)
Estudios pre-clínicos en combinación con radioterapia
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Gy/ 30 fx
Human DaFu
carcinoma escamoso UT-SCC-14
Nude mice
ZK222584/ PTK787 Diario X 75 días finalizada la RT fraccionada
VEGFR, PDGFR
D. Zipps IJROBP 2.005
Growth delayInhibidores Tirosin-Kinasa (pequeñas moléculas)
Conclusions
Long-term inhibition of angiogenesis after radiotherapy significantly reduced the growth
rate of local recurrences but did not improve local tumor control. This indicates that recurrences after irradiation depend on vascular endothelial growth factor–driven angiogenesis, but surviving tumor cells retain their clonogenic potential during
adjuvant antiangiogenic treatment with PTK787/ZK222584
TGTV5: 11 days (p=0,05) TGTV5: 29 days (p=0,045)
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Two days treatme t followed by RX
Two days treatment followed by RX
Nonirradiated control 5.2 ± 0.3
Control + RX (n = 5) 10.3 ± 0.6 +5.1 ± 0.6
Thalidomide + RX (n = 5) 12.1 ± 0.5 +6.9 ± 0.6 1,8 ± 0.7 p<0,05
FSAII fibro-sarcoma
mice
R. Ansiaux Clin. CancerRes. 2.005
Growth delayTalidomida
ConclusionsThe microenvironmental changes induced by thalidomide were sufficient to radiosensitize tumors. The fact that thalidomide radiosensitization was not observed in vitro, and that in vivo radiosensitization occurred in a narrow time window, lead us to believe that initial vascular normalization by thalidomide accounts for tumor radiosensitization.
Time to reach 12 mm (d)
Regrowth delay (d)
Change (days) between control + RX and thalidomide + RX
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Hess 2.001
Griffin 2.002
Schueneman 2.003
Lu 2.004
Fenton 2.004
Huber 2.005
Li 2.005
Lee 2.000
Hess 2.001
Damiano 2.005
Schuuring 2.005
Huber 2.005
Vascular disrupting
agents
Combretastatin
ZD6126
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RT convencional +ADR+IFO+DTIC+ talidomida � cirugía � T
Sarcomas alto grado
Fase II RTOG
NCT89544
RT convencional + talidomida � cirugía � T
Sarcomas bajo grado
RT convencional + talidomida
Hepatomaavanzado
Fase I/II Taiwan
NCT155272
CDDP+ADR � RT hiperf. + combretastatin
TiroidesAnaplásico
Fase I/II USA
NCT77103
RT convencional + capecitabina + bevacizumab� GEM + bevacizumab
Páncreas irresecable
Fase II RTOG
NCT114179
RT convencional + docetaxel + bevacizumab
Cabeza y cuello estadíos III/IV
Fase II USA
NCT281840
TratamientoPatologíaTipo ensayo
ClinicalTrials.gov
Ensayos clínicos en curso con antiangiogénicos + radioterapia