ANTIANGIOGÉNICOS

INDICACIONES Y PERFIL DE TOXICIDAD DE LOS TKIs

INMA GALLEGO JIMÉNEZ. MIR 4º ONCOLOGÍA.

HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME. SEVILLA.

Angiogénesis y cáncerAMG386

SUNITINIB

- Inhibidor multidiana tirosinquinasa a nivel de VEGFR, PDGFR, KIT, RET, y FLT3.

- Dosis recomendada 50 mg/día x 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso hasta progresión o toxicidad inaceptable.

- INDICACIONES:

- Inhibidor multidiana tirosinquinasa a nivel de VEGFR, PDGFR, KIT, RET, y FLT3.

- Dosis recomendada 50 mg/día x 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso hasta progresión o toxicidad inaceptable.

- INDICACIONES:

Motzer R. J et al. Journal of Clinical Oncology 2007

Koeberle D et al. Oncologist 2010; 15 (3): 285-92.

Motzer R. J et al. Journal of Clinical Oncology 2007

Koeberle D et al. Oncologist 2010; 15 (3): 285-92.

Tratamiento de primera líneaprimera línea de pacientes con cáncer de células cáncer de células renales metastásicorenales metastásico.

Tumores malignos no resecables y/o metastásicos del estroma gastrointestinal (GISTGIST) en adultos, después del fracaso al tratamiento con Imatinib debido a resistencia o intolerancia.

Tumores neuroendocrinos neuroendocrinos pancreáticospancreáticos bien diferenciados bien diferenciados no resecables o metastásicosno resecables o metastásicos con progresión de la enfermedad en adultos.

Tratamiento de primera líneaprimera línea de pacientes con cáncer de células cáncer de células renales metastásicorenales metastásico.

Tumores malignos no resecables y/o metastásicos del estroma gastrointestinal (GISTGIST) en adultos, después del fracaso al tratamiento con Imatinib debido a resistencia o intolerancia.

Tumores neuroendocrinos neuroendocrinos pancreáticospancreáticos bien diferenciados bien diferenciados no resecables o metastásicosno resecables o metastásicos con progresión de la enfermedad en adultos.

SORAFENIB

- Potente inhibidor del receptor VEGF1, VEFG2, VEGF3, PDFG-α, PDGF-β , Raf/MEK/ERK, RET y KIT.

- Dosis recomendada 400 mg cada 12 horas.

INDICACIONES:

- Potente inhibidor del receptor VEGF1, VEFG2, VEGF3, PDFG-α, PDGF-β , Raf/MEK/ERK, RET y KIT.

- Dosis recomendada 400 mg cada 12 horas.

INDICACIONES:

Bernard Escudier M.D et al. N Engl J Med 2007Bernard Escudier M.D et al. N Engl J Med 2007

• Tratamiento del carcinoma hepatocelular.

• Tratamiento de carcinoma de células renales avanzado en los pacientes en los que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia.

• Tratamiento del carcinoma hepatocelular.

• Tratamiento de carcinoma de células renales avanzado en los pacientes en los que ha fracasado la terapia previa con interferón-alfa o interleukina-2 o que se consideran inapropiados para dicha terapia.

PAZOPANIB

- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFG-α, PDGF-β, FGFR-1 y 3 y c-kit. También tiene actividad frente al receptor de la interleuquina-2, frente a la quinasa inducible de células T (ITK), Proteína tirosinquinasa específica de los leucocitos (LcK) y del receptor de la tirosinquinasa de glicoproteínas de transmembrana (c-FMS)

- Dosis recomendada 800 mg/24 horas.

- INDICACIONES:

- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFG-α, PDGF-β, FGFR-1 y 3 y c-kit. También tiene actividad frente al receptor de la interleuquina-2, frente a la quinasa inducible de células T (ITK), Proteína tirosinquinasa específica de los leucocitos (LcK) y del receptor de la tirosinquinasa de glicoproteínas de transmembrana (c-FMS)

- Dosis recomendada 800 mg/24 horas.

- INDICACIONES:

FDA. Center for drug evaluation and research. Medical Review. Votrient (Pazopanib). Clinical NDA.

Review.

Hutson T et al. J Clin Oncol 2012; 28: 475-480.

FDA. Center for drug evaluation and research. Medical Review. Votrient (Pazopanib). Clinical NDA.

Review.

Hutson T et al. J Clin Oncol 2012; 28: 475-480.

Tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

Determinados subtipos de Sarcomas de tejidos blandos avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad haya progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante.

Tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos y para los pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

Determinados subtipos de Sarcomas de tejidos blandos avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad haya progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante.

AXITINIB

- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFGR-α y c-kit.

- Indicado en el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.

- La dosis de inicio de Axitinib es de 5 mg dos veces al día. Si lo tolera durante dos semanas, la dosis puede subir a 7 mg dos veces al día. La dosis máxima es de 10 mg dos veces al día.

- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDFGR-α y c-kit.

- Indicado en el tratamiento de carcinoma avanzado de células renales tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.

- La dosis de inicio de Axitinib es de 5 mg dos veces al día. Si lo tolera durante dos semanas, la dosis puede subir a 7 mg dos veces al día. La dosis máxima es de 10 mg dos veces al día.

Rini BI et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. 2012; 188 (2): 188: 412-3.

Rini BI et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. 2012; 188 (2): 188: 412-3.

VANDETANIB

- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR2, VEGFR3, EGFR y RET.

- Indicado en el tratamiento de carcinoma medular de tiroides avanzado no resecable o metastásico.

- La dosis recomendada es de 300 mg una vez al día hasta intolerancia o progresión de la enfermedad.

- Inhibidor múltiple tirosinquinasa de VEGFR2, VEGFR3, EGFR y RET.

- Indicado en el tratamiento de carcinoma medular de tiroides avanzado no resecable o metastásico.

- La dosis recomendada es de 300 mg una vez al día hasta intolerancia o progresión de la enfermedad.

Thornton et al. Clin Cancer Res 2012 Thornton et al. Clin Cancer Res 2012

VEGFR1

VEGFR1

VEGFR2

VEGFR2

VEGFR3

VEGFR3

PDGFRPDGFR cKITcKIT RETRET OtrosOtros

--++ ++ ++

-- --++ ++ RAFRAF

++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ ++ ++

++

SUNITINIBSUNITINIB

SORAFENIBSORAFENIB

PAZOPANIBPAZOPANIB

AXITINIBAXITINIB

--

VANDETANIBVANDETANIB

--

++ ++

--

++

--

++

++

FLT3 FLT3

-- FGFRFGFR

--

EGFREGFR

EFECTOS SECUNDARIOS

EFECTOS SECUNDARIOS EFECTOS SECUNDARIOS

HTAHTA

Toxicidad CardiacaToxicidad Cardiaca

Síndrome mano-pie

Síndrome mano-pie

DiarreaDiarrea

Toxicidad Hematológica

Toxicidad Hematológica

MucositisMucositis

AsteniaAstenia

TOXICIDAD CARDIACA

TOXICIDAD CARDIACATOXICIDAD CARDIACA

La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes.

En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI.

Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del 1% de los casos.

Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la FEVI.

Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día.

La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes.

En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI.

Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del 1% de los casos.

Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la FEVI.

Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día.

García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21

García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21

SÍNDROME MANO-PIE

Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de lesiones hiperqueratósicas en las zonas de presión. Suelen ser

molestas y dolorosas.

Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de lesiones hiperqueratósicas en las zonas de presión. Suelen ser

molestas y dolorosas.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011. Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

SÍNDROME MANO-PIE

-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.

-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol, después del baño.

-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es necesario modificar la dosis.

-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales.

-Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.

-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.

-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol, después del baño.

-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es necesario modificar la dosis.

-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales.

-Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

MUCOSITIS

Se produce en el 10-30% de los pacientes en tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2% de los pacientes.

En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones aparentes.

Mejoran rápidamente durante dos semanas de descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes ciclos.

Se produce en el 10-30% de los pacientes en tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2% de los pacientes.

En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones aparentes.

Mejoran rápidamente durante dos semanas de descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes ciclos.

Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las queilitis.

Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.

Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las queilitis.

Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.

Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-7.Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-7.

ASTENIA

• Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el 10% experimenta astenia severa que interfiere con la actividad diaria (grado 3).

• Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de iniciar el tto.

• Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga tumoral.

• Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el 10% experimenta astenia severa que interfiere con la actividad diaria (grado 3).

• Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de iniciar el tto.

• Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga tumoral.

Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor, depresión, hipotiroidismo, anemia, hipofosfatemia,

hipomagnesemia, malnutrición.

Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis.

Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor, depresión, hipotiroidismo, anemia, hipofosfatemia,

hipomagnesemia, malnutrición.

Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis.

Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.

DIARREA

Todos los grados: 50%.Todos los

grados: 50%.

Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la quimioterapia, que generalmente es continua, la diarrea inducida

por sunitinib puede ocurrir de forma irregular.

La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos orales como la loperamida.

Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y

colestiramina antes de las comidas.

Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la quimioterapia, que generalmente es continua, la diarrea inducida

por sunitinib puede ocurrir de forma irregular.

La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos orales como la loperamida.

Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y

colestiramina antes de las comidas.

Especialmente con Sunitinib y

Pazopanib.

Especialmente con Sunitinib y

Pazopanib.

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA

- Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un 45% de los pacientes.

- Sólo el 5-8% de los pacientes presentaron neutropenia o trombocitopenia grado 3-4. No hubo ningún caso de neutropenia febril en los estudios fase II y fase III.

- Recomendaciones:

- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el siguiente ciclo.

- Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni interrupción.

- Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un 45% de los pacientes.

- Sólo el 5-8% de los pacientes presentaron neutropenia o trombocitopenia grado 3-4. No hubo ningún caso de neutropenia febril en los estudios fase II y fase III.

- Recomendaciones:

- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el siguiente ciclo.

- Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni interrupción.

Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930. Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930.

- Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis.

- Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis.

CONCLUSIONES:

- La inhibición de la angiogénesis mediante TKIs ha demostrado su eficacia en términos de respuesta y supervivencia en el contexto del tratamiento del cáncer renal, GIST, CMT, tumores neuroendocrinos de origen pancreático, hepatocarcinoma y algunos subtipos de sarcomas de tejidos blandos.

- Su perfil de toxicidad especifico (HTA, toxicidad cardíaca, diarrea, mucositis, astenia y síndrome mano-pie) debe ser conocido y manejado para un buen cumplimiento terapéutico.

- Importante señalar la ausencia de marcadores pronósticos y predictivos de respuesta a esta modalidad de tratamiento.

- Considerar la relación coste-eficacia y la posibilidad de desarrollo de mecanismos de resistencia.

- Numerosos estudios con nuevos fármacos frente a esta vía de señalización en desarrollo.