stato dellarte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon prof. enrico cortesi sapienza...

Stato dell’arte nel trattamento

adjuvante del carcinoma del colon

Prof. Enrico CortesiSAPIENZA Università di Roma - Oncologia Medica B

Mediterranean School ofOncology

Roma 22.5.2010

Focus sul paziente in stadio III

Focus sul paziente in stadio II Quando fare CT? Studi di riferimento

CT adiuvante nel paziente anzianoNeurotossicità da oxaliplatino

Ruolo della monoterapia

CT adiuvante: questioni aperte e riflessioni.

Stato dell’arte nel trattamento del carcinoma del colon in fase adiuvante

Stadio III

Pazienti in stadio III

Quali farmaci nella terapia adiuvante?

Irinotecano in TERAPIA ADIUVANTE

• stage III PETACC 3 ASCO 05 LV FU + IRI NEG • stage III CALGB 89803 JCO 07 LVFU vs IFL NEG • stage III HR ACCORD-02 ASCO 05 LV FU + IRI NEG

Irinotecano non attivo su malattia microscopica

Sobrero ASCO Highlights 08

FLUOROPIRIMIDINE farmaco cardine



OXALIPLATINO (MOSAIC Study)



CAPECITABINA (X-ACT Study)



CAPECITABINA-OXALIPLATINO (NO16968 Study)

Manegevolezza di XELOX indicato nel pz anziano o nel pz con comorbidità, soggetti nei quali la neutropenia o le mucositi risulterebbero più pericolose, nonché causa di ospedalizzazioni per terapie specifiche e di supporto.






X-ACT e NO16968 Alcune riflessioni:

Capecitabina viene confrontata con 5-FU in bolo

anziché con regimi (mono o plichemio) in cui il 5-

FU venga utilizzato in ICP, come da standard.

Nello studio NO16968, XELOX viene confrontato

con il solo 5-FU (in bolo) anziché con FOLFOX.

L’ equivalenza in termini di

efficacia è già dimostrata nel

setting metastatico.

Sufficiente?



L’alta incidenza di HFS porta spesso alla necessità di ridurre il dosaggio di Xeloda

Intensità di dose fondamentale nel setting adiuvante.

L’alta incidenza di HFS porta spesso alla necessità di ridurre il dosaggio di Xeloda

Intensità di dose fondamentale nel setting adiuvante.



Nessun dato su modulazione di dose con Xeloda.

Si mantiene l’efficacia?

Quale dosaggio minimo utilizzare? (1000-1500 mg/mq

bid?)




Utilizzo di farmaci biologici: Bevacizumab


Utilizzo di farmaci biologici: Cetuximab


Focus sul paziente in stadio II QuandoStudi di riferimento





Stadio II (T3-4, N0, M0) con fattori di rischio:

- T4- G3- Inadeguata linfectomia (<12 ln)- Esordio con ostruzione/perforazione- Invasione linfatica e/o vascolare (L+ e/o V+)- Prevalenza di istotipo mucinoso

Pazienti in stadio II

CT adiuvante Quando? Quali dati?

GRADO I: FORMAZIONI GHIANDOLARI GRADO I: FORMAZIONI GHIANDOLARI

REGOLARI, CELLULE CON SCARSO REGOLARI, CELLULE CON SCARSO

PLEIOMORFISMO E RARE MITOSIPLEIOMORFISMO E RARE MITOSI

GRADO II: STRUTTURA GHIANDOLARE GRADO II: STRUTTURA GHIANDOLARE

CONSERVATA, MA CON CELLULE ASSIEPATE CONSERVATA, MA CON CELLULE ASSIEPATE

DISORDINATAMENTE CON NUMEROSE MITOSIDISORDINATAMENTE CON NUMEROSE MITOSI

GRADO III: STRUTTURA PRIMITIVA GRADO III: STRUTTURA PRIMITIVA

QUASI DEL TUTTO ASSENTE, AMMASI QUASI DEL TUTTO ASSENTE, AMMASI

IRREGOLARI DI CELLULE, IRREGOLARI DI CELLULE,

NUMEROSE MITOSINUMEROSE MITOSI

TUMORE MUCIPAROTUMORE MUCIPARO

Colon Cancer: Model-Derived Colon Cancer: Model-Derived Estimates of 5 year DFS (%) with Estimates of 5 year DFS (%) with SurgerySurgery plus plus Adjuvant TherapyAdjuvant Therapy

Nodal Status

T stage Low Grade High Grade

S S 0 nodes T3 73 65 T4 60 51 T1-T2 62 53 1-4 nodes T3 49 38 T4 33 23 T1-T2 39 28 > 5 nodes T3 24 15 T4 11 5

+AT +AT 77 70

66 57 75 68 65 56 52 40 57 46 43 32 27 17

+AT +AT 77 70

66 57 75 68 65 56 52 40 57 46 43 32 27 17

Gill, JCO 2004; http://www.mayoclinic.com/calcs

TUMORE MUCIPAROTUMORE MUCIPARO

Accounts for 10-15% of all colorectal Accounts for 10-15% of all colorectal adenocarcinomasadenocarcinomas147,000 new colorectal CA in U.S. in 2004147,000 new colorectal CA in U.S. in 2004

A subtype in which > 50% tumor composed A subtype in which > 50% tumor composed of mucinof mucin

Most commonly located in R colon (49.9%)Most commonly located in R colon (49.9%)

Kang H et al. Dis Colon Rectum 2005;48:1161-8.

Mucinous slightly more common in women (53.4%)

5.5 per 100,000 Survival rate similar to adenocarcinoma

when controlling for all variables

p<0.001


CT adiuvante: MOSAIC study

André T, et al. J Clin Oncol 2009;27:3109-16.


CT adiuvante. Quando? Quali dati?

5 yr DFS 73.8% vs 77.8%

5 yr OS 77.4% vs 80.3 %

5 yr DFS 73.8% vs 77.8%

5 yr OS 77.4% vs 80.3 %

c


CT adiuvante: QUASAR-1 study

Pazienti in stadio IICT adiuvante: Meta-analysis (Sargent et al JCO Feb. 2009, N. 6

Vol. 27)

STADIO

II III

Fluoropirimidine

Folfox - Xelox

ALTO RISCHIO BASSO RISCHIO

Fluoropirimidine

Folfox - Xelox

+ 3-4 %

+ 8-10%

+ 10-15%

+ 17-22%

Sobrero ASCO Highlights 08

Pazienti in stadio II e III

No CT

Capecitabina in monoterapia

X-ACT Study. Risultati

Xeloda (n=1 004)

5-FU/LV (n=983)

3-year

81.3%

77.6%

1.0

0.8

0.6

0.4

HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01)p=0.0706

0 1 2 3 4 5 6

Estimated probability

YearsCassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO Late-breaking Abstract Book 2004;23:14 (Abst 3509)

Absolute differenceat 3 years: 3.7%



*P<0.001.Cassidy J, et al. ASCO 2004. Abstract 219.

*

*

*

*

Diarrhea Stomatitis Hand-foot Neutropenia Nausea/ Alopeciasyndrome vomiting

100

80

60

40

20

0

Capecitabine (n=993)

Bolus 5-FU/LV (n=974)

*

*

Pati

en

ts (

%)

Treatment-related Grade 3/4 AEs



• Consistent benefit in DFS, RFS and OS

– multivariate analysis shows a significant, 20% improvement in all three endpoints

• Improved safety profile

• Xeloda should replace 5-FU/LV (bolus) in adjuvant treatment of colon cancer


X-ACT Study. Conclusioni

Sargent DJ, et al. N Engl J Med 2001;345:1091-7.

CT adiuvante nel paziente anziano

Meta-analisi: assenza di interazioni fra età ed efficacia della CT adiuvante

MOSAIC Study: nessuna differenza di efficacia in relazione all’età


Impact of older age on the efficacyof newer adjuvant therapies in >12,500 patients with stage II / III colon

cancer: Findings from the ACCENT Database

N. Jackson McCleary, J.A. Meyerhardt, E. Green, G. Yothers, A. de Gramont, E. Van Cutsem, M. O’Connell, C.J. Twelves, L.B. Saltz, D.J. Sargent for the ACCENT collaborative group


ASCO 2009

Trial AccrualPeriod

# pts % pts≥70

yrs

Experimentaltreatment arm†

% stag

e III‡

MOSAIC 1998-01 2246 14 FOLFOX4 60

NSABP C-07 2000-02 2434 16 FLOX 71

CALGB 89803 1999-01 1263 24 IFL 98

PETACC-3 2000-02 3186 13 FOLFIRI 71

NSABP C-06 1997-99 1557 23 Uracil/tegafur 53

X-ACT 1998-01 1983 20 Capecitabine 100

Impact of older age on the efficacyof newer adjuvant therapies in >12,500 patients with stage II / III colon

cancer: Findings from the ACCENT Database

N. Jackson McCleary, J.A. Meyerhardt, E. Green, G. Yothers, A. de Gramont, E. Van Cutsem, M. O’Connell, C.J. Twelves, L.B. Saltz, D.J. Sargent for the ACCENT collaborative group


ASCO 2009

• Determine impact of age (prospectively specified age 70 threshold), on benefit of chemotherapy in the adjuvant setting for colon cancer

– Disease-free survival (DFS)• Time from randomization to the first event of either recurrent

disease or death – Overall survival (OS)

• Time from randomization to death from any cause – Time-to-recurrence (TTR)

• Time to colon cancer recurrence, where deaths without recurrence are censored at the time of death

• Pooled individual patient data from 6 trials• Pre-specified age grouping:

– Age < 70 or > 70• Secondary analysis with STEPP model• Hazard ratios calculated using Cox proportional hazards regression

model– Stratified by original trial– Adjust for gender, treatment arm, stage– Test age-by-treatment interaction

Objective

Statistical considerations

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2

Hazard Ratio

Age < 70

Age >= 70

Oxaliplatin

Oral

Irinotecan

Overall

HRs Disease-Free Survival

ASCO 2009. ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al).

HRs Overall Survival

HRs Time to Recurrence

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2

Hazard Ratio

Age < 70

Age >= 70

Oxaliplatin

Oral

Irinotecan

Overall

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2

Hazard Ratio

Age < 70

Age >= 70

Oxaliplatin

Oral

Irinotecan

Overall

0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 2.2

Hazard Ratio

Age < 70

Age >= 70

Oxaliplatin

Overall

HRs Disease-Free Survival for STAGE III


Age

EndpointHR (95% CI)

Experimental v Control IV 5-FU/LV

Deaths within

6 mo Exp v Control

% (p-value)

DFS* OS* TTR*

<70n = 3,977

0.77(0.68,0.86)

0.81(0.71,0.93)

0.76(0.67,0.86)

0.81 v 0.81 (p=1.0)

≥ 70n = 703

1.04(0.80,1.35)

1.19(0.90,1.57)

0.92(0.69,1.23)

2.57 v 1.37 (p=0.25)

Interactionof age bytreatment p-value

0.016 0.037 0.21

Oxaliplatin-based therapy therapyOxaliplatin-based therapy therapy

Meyerhardt AJ, et al. ASCO 2009.



* Values < 1 favor experimental arm

Age

EndpointHR (95% CI)

Exp v Control IV 5-FU/LV Deaths within 6 mo

Exp v Control % (p-value)

DFS* OS* TTR*

<70n = 2,785

0.89(0.79,1.0)

0.87(0.76,1.0)

0.90(0.79,1.0)

1.0 vs 1.3(p=0.50)

≥ 70n = 755

1.13(0.90,1.42)

1.17(0.92,1.48)

1.16(0.90,1.50)

1.7 vs 2.5(p=0.43)

Interactionof age bytreatment p-value

0.10 0.06 0.13



Oral fluoropyrimidine theraphyOral fluoropyrimidine theraphy

ASCO 2009.

ACCENT Database (Meyerhardt AJ, et al).


ConclusionsConclusions• Newer adjuvant regimens were not associated with a

significant benefit in DFS, OS, or TTR compared to standard IV 5-FU/LV in pts > 70 years

• A key question that must be addressed is whether subgroups of > 70 would benefit from combination therapy

• Lack of significant interaction for TTR for age and treatment in oxaliplatin-based trials suggests competing risks– Oxaliplatin may reduce risk of early recurrence but does

not translate into DFS or OS benefit due to deaths from other causes

Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS).

Discussant: Aimery de Gramont


ASCO 2010

Subgroup Analysis of DFS by Age

3-year DFSHazard ratio

(95% CI)XELOX 5-FU/LV <70 years, n=1477

72% 69% 0.79 (0.66,0.94)

≥70 years, n=409 66% 60% 0.87 (0.63,1.18)

ITT population

Subgroup Analysis of OS by Age5-year OS

Hazard ratio(95% CI)XELOX 5-FU/LV

<70 years, n=1477

80% 76% 0.86 (0.69,1.08)

≥70 years, n=409 69% 67% 0.94 (0.66,1.34)

NO16968 (XELOXA): Conclusions • In the total patient population, XELOX significantly improves DFS

compared with bolus 5-FU/LV in adjuvant therapy for stage III colon cancer.

• DFS and OS improvements with XELOX are maintained in patients >65 and >70 years, in spite of shorter treatment duration and lower dose intensity in the elderly.

• These findings differ from those of the MOSAIC study and the ACCENT analysis.

• Reasons for this apparent difference between other 5-FU/LV-oxaliplatin regimens (FOLFOX, FLOX) and XELOX are unknown.




ASCO 2010

Capecitabine alone, in stage III patients, might be a reasonable option

XELOX or FOLFOX can still be considered for the DFS advantage. OS might be improved with a more intensive management of relapse or second-cancer.

A reduced duration of chemotherapy should be tested and could help ederly patients to accept to resume therapy: IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Colon Cancer Prospective Pooled Analysis

Which adjuvant treatment in ederly pts?




ASCO 2010

Conclusioni

Valutare caso per caso l’opportunità di intraprendere un trattamento chemioterapico adiuvante nel paziente anziano.

- Età biologica/Età anagrafica

- Comorbidità

- Compliance del paziente (supporto familiare, condizioni sociali ecc.)

- Esigenze del paziente (attitudini, attività sociali ecc.)

- Attenta valutazione del rapporto costo/beneficio

Scelta condivisa, ragionata, consapevole



Conclusioni

CT adiuvante standard

XELOX o FOLFOX

- Età biologica/Età anagrafica

- Comorbidità

- Compliance del paziente (supporto familiare, condizioni sociali ecc.)

- Esigenze del paziente

- Attenta valutazione del rapporto costo/beneficio

Monoterapia

Capecitabina

5-FU in IC (De Gramont)

REGIMI CON XELODA PRIMA SCELTA:

- PARI EFFICACIA

- PROFILO DI TOSSICITA’ SIMILE

- NO CVC

- MINOR NUMERO DI RICOVERI

REGIMI CON XELODA PRIMA SCELTA:

- PARI EFFICACIA

- PROFILO DI TOSSICITA’ SIMILE

- NO CVC

- MINOR NUMERO DI RICOVERI

CT adiuvante con OxaliplatinoIl problema della neurotossicità.

Gastrointestinal Cancer Symposium 2009.

Studio di fase II, doppio cieco randomizzato.

Choo et al. abstr 416

27 pts to receiveadj. FOLFOX

or XELOX

27 pts to receiveadj. FOLFOX

or XELOX

IV CaMg

RIV placeboIV placebo

Neuro-toxicity evaluation

Neuro-toxicity evaluation

CT adiuvante con OxaliplatinoIl problema della neurotossicità.

Gastrointestinal Cancer Symposium 2009.

Studio di fase II, doppio cieco randomizzato.

Choo et al. abstr 416

Conclusioni

La somministrazione di CaMg pre e post L-OHP NON migliora la neurotossicità acuta e cronica da Oxaliplatino.

CT adiuvante con Oxaliplatino

Il problema della neurotossicità.

ASCO 2009.

Studio di fase III, doppio cieco randomizzato.

Grothey et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025)

• 1g Ca-gluconate and 1g Mg-sulfate in 100 mL D5W over 30 min immediately before and after oxaliplatin (placebo = 100 mL D5W)

• Neurotoxicity recorded in 3 different ways:• NCI-CTC v3.0 (primary endpoint)• Oxaliplatin-specific scale• Patient questionnaires

104Pts to receiveadj. FOLFOX

104Pts to receiveadj. FOLFOX

IV CaMg

% of Grade 2+ sNT

% of Grade 2+ sNTR

IV placeboIV placebo



ASCO 2009.

Grothey et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4025)

Conclusioni

La somministrazione di CaMg pre e post L-OHP migliora la neurotossicità cronica (legata alla dose cumulativa) da Oxaliplatino, mentre non agisce sulla tossicità acuta (evidenziata in 1°4° giornata)



Conclusioni:

Non ci sono dati che dimostrino una riduzione dell’efficacia della terapia con Oxaliplatino quando si somministra CaMg pre e post CT (J Clin Oncol 26: 2008 - May

20 suppl; abstr 4009)..

Gli ultimi studi sembrano dimostrare un vantaggio soprattutto sulla neurotossicità cronica.

Può essere quindi utile, specie nel setting adiuvante, l’utilizzo di CaMg (evitare ai pazienti guariti gli esiti, spesso invalidanti, legati alla dose cumulativa di L-OHP)

CT adiuvante nel CRC

Alcune riflessioni.

1. Xeloda in monoterapia pari efficacia vs 5-FU

2. Xeloda con Oxaliplatino pari efficacia vs FOLFOX

3. Miglior profilo di tox dei regimi con Xeloda vs 5-FU monoCT (ma in bolo) e FOLFOX

1. Confronto con 5-FU bolo anziché ICP

2. Assenza di confronto diretto fra i 2 regimi XELOX e FOLFOX

3. Spesso necessaria riduzione di dose per HFS e/o diarrea.

Assenza di dati su modulazione di dose

NELLA NOSTRA ESPERIENZA

XELOX può essere considerato uno standard di terapia adiuvante al pari di FOLFOX

Qualche dubbio sul profilo di tollerabilità: percentuale alta di pazienti che richiedono

riduzione del dosaggio (soprattutto per diarrea e HFS)

Ma …Ma …

CT adiuvante nel CRC

Alcune riflessioni

1. Durata ottimale del trattamento adiuvante (3 vs 6 mesi)

2. Utilizzo dei farmaci biologici

3. CT adiuvante nel II stadio. - Promuovere l’adesione di questi pazienti a studi clinici randomizzati.

- Valutazioni molecolari più approfondite (es. valutazione del Mismatch Repair Status mediante MSI o IHC) … Ad oggi nessun ruolo

4. Valutazione sistematica del rapporto costi/benefici.

- Attenzione alle tossicità (acute e soprattutto croniche) in pazienti potenzialmente guariti.

Grazie per l’attenzione.

[email protected]

stato dellarte nel trattamento adjuvante del carcinoma del colon prof. enrico cortesi sapienza...

Documents