COURS D.E.S ROUEN19 novembre 2008

PLANIntroduction

CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE:

-CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

-HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE

-PRISE EN CHARGE TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2

-RADIOTHERAPIE

CARCINOME INFILTRANT METASTATIQUE:

CAS PARTICULIERS:Grossesse

Conclusion

Bibliographie

INCIDENCE CANCER DU SEIN

En France : 41000 cas annuel

C’est le premier cancer féminin en terme de fréquence et de mortalité

Mortalité est stable (amorce une décroissance depuis 2000) : 11000 décès / an

CANCER IN SITU

Aucun traitement médical n’est indiqué dans prise en charge thérapeutique

RADIOTHERAPIE: -Dans récidive infiltrante dans CCIS ap. traitement conservateur. -Si récidive CCIS traité par mastectomie - Selon localisation, histo infiltrante ou atteinte gg axillaire une RxT sus-clav et CMI peut être discutée

CARCINOME INFILTRANT CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUENON METASTATIQUE

DCI – NOM COMMERCIALDCI – NOM COMMERCIALHORMONOTHERAPIE:

Exemestane AROMASINE*

Letrozole FEMARA*

Anastrazole ARIMIDEX*

CHIMIOTHERAPIE:

Docetaxel TAXOTERE*

Paclitaxel TAXOL*

Gemcitabine GEMZAR*

Capecitabine XELODA*

Vinorelbine NAVELBINE*

AUTRES:

Trastuzumab HERCEPTIN*

Lapatinib TYVERB*

Bevacizumab AVASTIN*

Tamoxifène TAMOXIFENE*

Fulvestrant FASLODEX*

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTECHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE

1/ Facteurs pertinents décisionnels. 2/ Facteurs pertinents non décisionnels. 3/ Facteurs prédictifs de réponse. 4/ Place de la CT dans la séquence

thérapeutique. 5/ Recommandations.

1/ FACTEURS PERTINENTS DECISIONNELS

Permettent le calcul du risque de décès par cancer du sein et le risque de rechute dans les 10 ans.

Sur « Adjuvantonline »

Décision chimiothérapie si le risque de décès dans les 10 ans > ou égal à 10% (St Paul de Vence 2005)

Depuis 2007 si réduction de 5% du risque de rechute à 10 ans en tenant compte bénéfice d’une éventuelle hormonothérapie. (St Paul de Vence 2007)

Tenir compte de l’âge et des comorbidités

Au nombre de 5 :Au nombre de 5 :

Envahissement ganglionnaire:

en l’absence de traitement adjuvant, taux de survie à 10 ans

80% si N-

60% si N+ (1 à 3 gg)

40% si N+ (4 à 9 gg)

20% si N+ (>ou égal à 10)

(Hilsenbeck et al. 1998)

Taille de la tumeur:

Risque de rechute

Tumeur<2cm = 25%

Tumeur de 2 à 2,9cm=35%

Tumeur de 3 à 3,9cm=45%

Tumeur>4cm=50%(Adair et al. 1974)

Age:

Jeune âge au diagnostic <35 ans.

Récepteurs hormonaux:

Augmentation du risque rechute de 10% lors des 5 premières années si RH-(Fisher et al. 1988)

Grade histopronostic:

SBR (degré de différenciation, pléiomorphisme, index mitotique)

Taux de survie à 8 ans

64% si tumeur grade élevé

86% si tumeur grade faible( Fisher et al. 1984)

2/ FACTEURS PERTINENTS NON DECISIONNELS

Marqueurs de prolifération cellulaire:

Comptage mitose, évaluation immunohistologique de Ki67, % cellules en phase S, Expression de cycline

Protéines activatrices plasminogène et leur inhibiteur:

uPA et PAI 1

GENE HER-2:

Surexpression à une valeur péjorative pour tumeur N- ou N+.(Gullik et al. 1991;Andrulis et al. 1998)

Invasion vasculaire et lymphatique

3/ FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE:facteurs permettant individualisé les patientes à

forte ou faible probabilité de réponse à 1 traitement donné.

Sont utilisés pour poser indication CT dans indications limites.

Pas de facteurs validés.

Facteurs de prolifération tumoral: -Phase S : facteurs de réponse à CT par CMF (Amadori et al. 2000; Stal et al. 1999)

-Ki67: si élevé fact. Prédictif réponse élevé à CT (Faneyte et al. 2003; Petit et al. 2004)

Patiente traitée pour tum avec indice prolifération élevé (Ki>ou égal 20%)tirait bénéfice CT avec Taxanes contre sans.(niveau 3) (Roché 2005)

-Index mitotique:Si élevé intérêt CT par anthracyclines. Survie globale à 5ans 86% avec CT contre 79% sans CT (Niveau 3)(André 2005)

RH:Diminution risque de récidive apporté par CT:30% si RH – 18% si RH+

AUTRES FACTEURS PREDICTIFS:

-Age: Diminution annuelle du risque de mortalité générale induite par CT.

-Histologie: (en néo-adjuvant) (Cocquyt et al. 2003; Mathieu et al. 2004)

0% réponse complète histo pour CLI

15% réponse complète histo pour CCI

-uPA etPAI 1: Mauvais pronostic si surexpression mais compensé si CT

-HER-2: Faible efficacité d’une CT sans Anthracyclines. (Guterson et al. 1992)

-Marqueurs cycle cellulaire et p53 et BCL-2: en cours évaluation

4/ PLACE CT DANS SEQUENCE THERAPEUTIQUE.

DELAI CHIR. – CT: environ 1 mois

TRAITEMENT SEQUENTIEL CT – HT

TRASTUZUMAB: pas administration concomitante RxT ou anthracyclines.Mais hormonoT possible

INTERVALLE ENTRE 2 CURES: 3 semaines

5/ RECOMMANDATIONS5/ RECOMMANDATIONS: Indication et Type de CT adjuvante. (St Paul de Vence 2005 et 2007)

Usage des anthracyclines (grade A). (Etude NSABP B200 2006)

Si N+ => Taxanes (grade A)

Privilégier schéma séquentiel.

Mais administration concomitante anthracyclines+taxanes (protocole TAC) est une option à condition G-CSF prophylaxie.

Si tumeur RH fortement + bénéfice des Taxanes est moindre.

Si diminution du risque de décès à 10 ans > 5 %, CT sera:

TUMEUR N+ RH- HER 2- : (grade A)

Schéma séquentiel anthracyclines et taxanes.

-3 FEC 100 + 3 docetaxel 100

Ou -4 AC 60 + 4 docetaxel 100

Ou – 4 AC + 12 taxol 80 hebdo

Ou protocole 6TAC

TUMEUR N+ RH+ HER 2 -: ( grade A)

Schéma séquentiel anthracyclines+taxanes.

-3FEC 100 + 3 Docetaxel 100

Ou - 4 AC 60 + 4 pacletaxel 175

Ou - Protocole TAC (grade B)

Ou - 6 FEC 100

TUMEUR N- HER 2 -:

6 FEC 100

Ou 4 AC 60(grade A)

Ou Schéma anthracyclines+taxanes (grade C)

HORMONOTHERAPIE HORMONOTHERAPIE ADJUVANTEADJUVANTE

Recommandée quelque soit le pronostic si réduction risque rechute est d’au – 2% à 10 ans .(St Paul de Vence 2007)

Aucun bénéfice si tumeur RH- (EBCTCG 2005)

Facteur prédictif de réponse au traitement= Expression RH (oestradiol et/ou progestérone)

Pas de facteurs prédictif validé de réponse à l’inhibiteur de l’aromatase.

Certains facteurs permettent prédire rechute précoce sous TAM ou IA.(Mauriac 2005):

Etude BIG 1-98: atteinte gg axillaire; absence expression d’1 des 2 RH, grade tumoral élevé, surexpression HER 2, taille tumorale élevée, présence invasion vasculaire. (Niveau 3) Bénéfice du Létrozole.

Analyse des récepteurs hormonaux est réalisées sur coupes tissulaires fixées / technique immunohistochimie.

Résultats exprimés en % ce cellules marquées avec seuil de positivité =10%(Harvey et al. 1999; Zafrani et al 2000)

1/3 des RH+ ne répondent pas au traitement antihormonal (Andersen et al. 1989; Howell et al. 1987)

TAMOXIFENE

Anti-œstrogène

Se lie de façon compétitive aux RE sans déclencher réaction oestrogénique.

Freine multiplication cellulaire et bloque cellules en phase quiescante

ANTI –AROMATASES

IA STEROÏDIEN TYPE 1:=analogue structuraux androstène-dione, substrat naturel de l’aromatase, avec lequel ils entrent en compétition.

=>Exemestane, seul représentant

Ne se lie pas aux R des oestrogènes et fb affinité R Pg et androgènes

IA NON STEROÏDIENS TYPE 2:=triazoles.(Létrozole et anastrozole)

Se lient à l’aromatase de façon réversible. Ne se lient pas aux R

RECOMMANDATIONSRECOMMANDATIONS :(St Paul de Vence 2005

et 2007)

FEMME NON MENOPAUSEE: non métastatique

-Castration (définitive ou transitoire):

Chirurgicale (coelio)

Radiothérapie: arrêt fonction ov. En 3-6mois

(EBCTCG 2005) : en l’absence CT castration définitive diminue risque de rechute de 17% et risque de décès de 14%.

Analogue LH-RH: (EBCTCG 2005) :diminue le risque rechute de 17% et de décès de 11%.

Aménorrhée chimio-induite: (!contraception!)

Dans 60-100% chez femme pré-ménopausée: 30-40% <40ans et 70-80%<40ans auront aménorrhée définitive ap CT (Bines et al. 1996; Pagani et al.1998).

-Castration+TAM (grade C)

-Tamoxifène (grade A)

FEMME MENOPAUSEE:

Inhibiteur aromatase d’emblée: létrozole (grade B), anastrozole (grade A).

Si pas rechute après 2 ans TAM=> exemestrane (grade A) ou anastrazole (grade B)

Prolongation HT après 5 ans TAM par IA (au moins 2 ans ) pour patiente N+

létrozole (grade A)

Anastrazole (grade B)

Durée optimale TAM et IA seul ou séquentiel=5 ans, si comporte 1 IA pdt 2ans.

Surexpression HER 2 est facteur de mauvaise réponse au TAM (Thurliman et al. 2005; Osborne et al. 2003).

EFFETS SECONDAIRES:

TAMOXIFENE: facteur de risque thrombo-embolique et cancer endomètre (rare).

INHIBITEUR AROMATASE: facteur de risque de l’ostéoporose.

D’où recommander 1 DO de référence avant administration du traitement.

TUMEUR SUREXPRIMANT TUMEUR SUREXPRIMANT HER-2HER-2

Facteur prédictif de réponse au Trastuzumab= surexpression de la protéine membranaire HER-2 ou amplification gène HER-2.(Salmon 2001)(niveau 1)

Trastuzumab indiqué dans tumeur HER-2 +++ ou FISH+ si que si indication chimiothérapie.

Quelque soit le statut hormonal: schéma séquentiel anthracyclines+taxanes ( pour diminuer dose anthracycline avant Trastuzumab)

TRASTUZUMAB ADJUVANT

Statut HER-2 n’influence pas indication traitement systémique.

Trastuzumab est indiqué chez toutes les patientes HER-2+ pN+ou pN- nécessitant CT adjuvante (grade A)(Perez et al. 2005; Piccard-Gebhart 2005; Romond et al. 2005).

Après anthracyclines pour durée de 12 mois (grade A).

Administration toutes les semaines ou les 3 semaines. (Smith 2007; Romond 2005)(niveau 1)

CONTRE-INDICATIONS TRASTUZUMAB :

DEFINITIVES:insuffisance cardiaque non contrôlées, réactions allergiques majeures à la première injection.

TEMPORAIRES:Pneumopathie hypoxémique, cardiopathie mineure, FEV inférieur à la normale,grossesse, traitement antérieur par anthracyclines (fenêtre 3-4 semaines)

SUIVI CARDIOLOGIQUE:

Obligatoire

Surveillance FE isotopique ou ETT tous les 3 mois.

Arrêt du traitement si FE<55%

TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT RECOMMANDES SELON FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE

Statut RH et HER-2 sont décisionnel. (niveau 1)

4 groupes:

RH+ HER 2- => 60%

RH+ HER 2+ =>10%

RH- HER 2- =>20%

RH- HER 2+ =>10%

RADIOTHERAPIERADIOTHERAPIE

SEIN: 50 Gy ; 2 Gy / séance, 5 séances par semaine; photons de 4 à 6MV ou cobalt.

+ complément lit tumoral (boost): 10-16 Gy équivalent par photons ou électrons.

Pas de boost si personnes agées, marges saines, facteurs de risque faible.

PAROI: 50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; photons à 4à6MV ou cobalt ou électrons.

CMI: 45-50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; mixage systématique photons+électrons.

CMI élargie: sans irradiation sus-clav.

Jusqu’au 1er espace intercostal.

SUS-CLAV:idem que CMI

AXILLAIRE: 50 Gy; 2 Gy/séance, 5séance/sem; photons basse énergie sur champ sus-clav élargie avec complément / photons haute énergie sur champ axillaire.

OPTION: si personnes âgées, ttt hypofractionné, 45Gy en 15 fractions, 3 séance/sem sur paroi ou sein.

CAS PARTICULIERS:

TTT néo-adjuvant permettant conservation mammaire=> irradiation aires gg à discuter et boost systématique sur lit opératoire.

INDICATIONS RADIOTHERAPIE

Dépend du choix de traitement chirurgical

-Après ttt conservateur

-Après mastectomie

Après ttt conservateur :

ENVAHISSEMENT GG:

OUI=> sein 50Gy+cpt

CMI 50Gy

Sus-clav 50Gy

ENVAHISSEMENT GG: NON SEIN 50Gy + boost +…

Ht

Ext

rien

-si T> ou égale 2cm=

CMI + sus-clav.

-si T< 2cm=

CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph

-si T> ou égale 2cm=

CMI élargie

-si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph

Après mastectomie

ENVAHISSEMENT GG:

OUI=> paroi 50Gy

CMI 50Gy

Sus-clav 45-50Gy

ENVAHISSEMENT GG: NON

Ht

Ext

-si T> ou égale 2cm=

CMI + sus-clav.

-si T< 2cm=

Option

-si T> ou égale 2cm=

Paroi 50Gy + CMI élargie

Si T>5cm ou atteinte cut. Ou lymphangite ou atteinte muscu.

OUI=paroi 50Gy

NON= rien

Paroi 50Gy +

CONTRE-INDICATIONS RELATIVES RADIOTHERAPIE

ATCD radiothérapie thoracique

Atteinte coronaire et cardiaque ( sein G)

Insuffisance respiratoire

Certaines f. de sclérodermie ou lupus

Tb mentaux

Difficultés de déplacement

CANCER SEIN METASTATIQUEFacteurs pronostic :

-clinique: Patiente/ Traitement antérieur: CT adjuvant.Durée intervalle libre avant apparition métastase/Métastase: Nombre de site et localisation.

-biologique: RH / LDH

Plus intervalle libre entre tumeur et survenue est long meilleur est pronostic.

Facteurs prédictifs de réponse= statut RH et HER 2.

RECOMMANDATION RECOMMANDATION HORMONOTHERAPIE: HORMONOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007)(St Paul de Vence 2007)

( sein métastatique)

TUMEUR RH+, ménopausée ?

AVANT APRES

Pré-traitée par TAM ?

NON

OUI

TAM

+Castration(grade B)

Castration

+/- IA

Pré-traitée par TAM ou IA ?OUI

NON IA Anastrozole ou Letrozole (niv 1)

Pas de standardOption= Fulvestrant , TAM, Exemestane)

Pas de standard

Option= discuter en fonction agressivité

-CT + Trastuzumab (grade A)

-Hormothérapie seule (accord expert)

-Anastrazole + Trastuzumab

Si RH+ et HER-2+:

-Pas agressivité: hormonothérapie 1ère (grade B)

-Facteur agressivité: Chimiothérapie 1ère (grade B)

Tumeur RH +, hormonothérapie ou chimiothérapie en 1ère ligne ?

RECOMMANDATION RECOMMANDATION CHIMIOTHERAPIE: CHIMIOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007)(St Paul de Vence 2007)

( Sein métastatique )

HER 2- : pas de standard

Option=PolyCT ou MonoCT séquentielle programmé ou à progression (accord expert)

Pas indication CT intensive (niveau 1 grade A)

TUMEUR HER 2-

Métastatique d’emblée

Ou Anthracyclines adjuvantes

Après Anthracycines adj.

Pas de standard:

mono/polyCT ?

mon

o poly

Antracyclines ou

Taxanes

Antracyclines+Taxanes

Ou FAC

TAXANES ?

TUMEUR HER 2-

Après Anthracycines adj.

TAXANES ?

OUI

NON

si monoCT:

Docétaxel ttes 3sem

ou

Paclitaxel hebdo

Si asso.:

Docétaxel-gemcitabine

Docétaxel-capécitabine

Paclitaxel-gemcitabine

Thérapies ciblées:

Paclitaxel bevacizumab (grade B)

TUMEUR HER 2-

Après Anthracycines adj.

TAXANES ?

OUI

NON

Pas de standard

Option:

-si asso: Gemcitabine+vinorelbine (grade B)

ou Capecitabine+vinorelbine (accord d’expert)

-si monoCT:Capecitabine ou vinorelbine ou gemcitabine; repris taxanes et/ou intervalle libre

-Thérapies ciblées:Paclitaxel bevacizumab

Durée de la CT: pas de standard

CT continue jusqu’à progression ou arrêt CT après bénéfice clinique optimal (4-6mois)

-HER-2+:

CT +Trastuzumab hebdo (niveau grade A)

CT ?= pas d’anthracyclines

Docétaxel ttes les 3 sem (grade B)

Paclitaxel+carboplatine ttes les 3 sem (grade B)

ou hebdo (grade C)

PATIENTES AYANT RECU ANTHRACYCLINES, TAXANES, TRASTUZUMAB:

Trastuzumab+CT

Ou Lapatinib+capécitabine

(accord d’expert)

CANCER ET GROSSESSECANCER ET GROSSESSE

Association K sein et grossesse 0,2 à 3,8%.

Soit en France 250 à 300 cas/an.

8% K sein chez femme >45 ans

18% K sein chez femme<30 ans

78% CCI

9%CLI

4% K Médullaire

SURVIE:

-à 3 ans: 57%

-à 5 ans: 43%

RADIOTHERAPIE:en post-partum

CHIMIOTHERAPIE:peut-être instaurée dès 4ème mois de grossesse.(protocole FAC ou FEC)

HORMONOTHERAPIE: en post-partum

CONCLUSIONCONCLUSION

Traitement adjuvant de 1ère intention si K inflammatoire.

Base du traitement est chirurgical avec traitement conservateur / mastectomie

Curage axillaires/ gg sentinelle

Possibilité de reconstruction immédiate ou à distance…

BIBLIOGRAPHIE

-Recommandations pour la pratique clinique: « St Paul de Vence 2005 et 2007 »

- Pathologies maternelles et grossesse.Cancer et grossesse aspects obstétricaux. P.Merviel, Journal de gynéco-obstétrique et biologie de la reproduction 2004;33(supplément n°1).

- Cancer du sein, incidence et prévention. Bull.Acad.Natle Méd.2008,192,n°1, 161-180

-Référentiels. Sein (principe de prise en charge).9 février 2007.

-Standards, options et recommandations pour la prise en charge des patientes atteintes cancer sein non métastatiques.Janvier 2001