Slide 1

STABILITAS OBATPustakaCartensen, J.T. Drug Stability Principle and Practise, Marcel Dekker Inc., 1990Connors,K.A., Gordon L.A., Valentino J.S., Chemical Stability of Pharmaceutical, 2nd ed. Wiley Interscience, 1986WHO, Accelerated Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical Substance Under Simulated Tropical Conditions, Interpham Press Inc.Cara Pembuatan Obat yang Baik, Badan Pengawasan Obat dan Makanan IndonesiaPendahuluanPengetahuan tentang kimia kinetik obat penting karena banyak obat yang tidak stabil

Suatu obat diproduksi dalam jumlah yang besar dan membutuhkan waktu yang lama untuk sampai ke tangan konsumen. Bila obat tsb tidak stabil maka dosisnya akan berkurang dan/atau dapat terbentuk hasil urai yang toksik dan membahayakan konsumenDefinisi StabilitasStabilitas suatu sediaan farmasi merupakan suatu perubahan yang terkontrol, terdokumentasi dan dapat diterima meliputi :- Perubahan kimia- Perubahan fisika- Perubahan mikrobiologi- Perubahan toksikologiStabilitas menurut Code of Federal regulationKapasitas suatu sediaan farmasi untuk tetap berada pada batas spesifikasi yang telah ditentukan untuk menjamin identitas, kekuatan, kualitas dan kemurniannya.Tujuan Uji StabilitasMeneliti karakteristik tentang bagaimana mutu bahan atau produk berubah di bawah pengaruh lingkunganMenentukan masa uji ulang bahan obat atau produk obatMemberikan rekomendasi untuk kondisi pemrosesan, pengangkutan dan penyimpananKegunaan data stabilitasData stabilitas bahan baku memberikan informasi tentang :- Bentuk sediaan yang dapat dibuat- Formula sediaan yang dibuat- Cara/proses produksi yang harus dilakukan- Cara penyimpanan bahan- Bahan kemasan yang harus digunakan untuk produk jadi- Penentuan waktu kadaluarsa bahan baku itu sendiriKegunaan data stabilitasData stabilitas sediaan jadi memberikan informasi tentang :- kondisi penyimpanan sediaan jadi- interval test kadar zat aktif dalam sediaan tersebut- waktu kadaluarsa sediaan tersebutPerubahan kimiaPerubahan kimia yang dapat terjadi antara lain - perubahan potensi- berkurangnya kadar zat aktif- berkurangnya kadar eksipien, misalnya pengawet dan antioksidan- terbentuknya hasil urai yang toksikAdanya perubahan kimia dapat dipelajari dengan kinetika kimia (prinsipnya kecepatan reaksi)Kinetika KimiaCH3COOH + 2 C2H5OH 2CH3CO2C2H5 + H2O

Reaksi berjalan perlahan

HCl + NaOH NaCl + H2O

Reaksi berjalan cepat

Jadi keduanya dibedakan berdasarkan kecepatan reaksi, yang merupakan prinsip kinetika kimia.STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik -1 Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi Kecepatan reaksiKecepatan reaksi merupakan kecepatan berkurangnya konsentrasi reaktan atau bertambahnya konsentrasi produk per satuan waktu.

-d (CH3COOH) = k (CH3COOH)(C2H5OH)dt

k = konstanta kecepatan reaksiTingkat reaksiTingkat reaksi : banyaknya faktor konsentrasi yang berpengaruh dalam kecepatan reaksi

Tingkat reaksi tidak dapat dihitung dari koefisien reaksi tetapi harus ditentukan dari percobaanContoh : H2 + B2 bukan reaksi tingkat 2

Hipotesa terurainya suatu zat perlu diturunkan dulu dengan melihat beberapa molekul yang terlibat dalam reaksi. Jadi perlu diketahui mekanisme reaksiMekanisme ReaksiReaksi sederhana :Setiap reaksi elementer bereaksi secara stokiometri memberikan jumlah meolekul yang akan bereaksi pada tahap tersebut untuk membentuk suatu produk. Dalam hal ini molekularitas akan berhubungan dengan tingkat reaksi. Reaksi kompleks :terdiri dari beberapa reaksi sederhana misal pada reaksi hidrogen dengan bromReaksi hirogen dengan brom terdiri dari beberapa tahap :Br2 2BrBr + H2HBr + HH + Br2HBr + BrH + HBrH2 + Br2Br Br2

Pada reaksi diatas H dan Br adalah reaksi antara. Dalam hal ini hasil antara dianggap tetap dan kecepatan pembentukan = kecepatan penguraianKecepatan reaksi = 0Persamaan tingkat reaksiReaksi tingkat nol

Reaksi tingkat satu

Reaksi tingkat dua

Penentuan tingkat reaksiCara substitusi Dengan cara memasukkan data konsentrasi zat sisa yang diperoleh pada setiap waktu ke persamaan tingkat reaksi akan diperoleh harga k yang relatif konstan

Cara grafikdengan membuat kurva hubungan antara konsentrasi obat sisa terhadap waktu. Dengan regresi linier dicari harga r yang paling mendekati 1Cara waktu parodengan cara menentukan waktu paro dari satu seri percobaan dengan konsentrasi awal zat yang berbeda.

Hubungan antara waktu paro dengan konsentrasi awal zat dinyatakan dalam persamaan sebagai berikut :

Plot antara t terhadap Co linier dengan sloop (1-n)

Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan reaksiTemperaturdinyatakan oleh persamaan Arrhenius

Plot ln k terhadap 1/T, linier dengan sloop Ea/R dan intercept ln A

Persamaan Arrhenius tidak berlaku pada ;- Reaksi ledakan- Reaksi enzimatis- Reaksi penguraian oleh mikroba- Reaksi yang mekanisme reaksi penguraian pada suhu tinggi tidak sama dengan pada suhu rendahPengaruh konstanta dielektrikKonstanta dielektrik berpengaruh terhadap reaksi penguraian yang melibatkan ion atau molekul obat yang bermuatan

= konstanta kecepatan penguraian zat pada konstanta dielektrik tak terhinggae = satuan muatan listrikr = jarak antar ion pada molekul kompleks yang teraktivasiHubungan antara ln k dengan 1/ adalah linierLn k besar maka stabilitas zat mudah terurai karena kecepatan penguraian besar

Contoh :- ion OH mengkatalisis penguraian obat dalam bentuk anion (fenobarbital ionnya dikatalisis oleh OH)- ion H mengkatalisis penguraian obat dalam bentuk kation

Maka dari kurva akan diperoleh sloop yang negatif sehingga penurunan konstanta dielektrik dengan menggunakan pelarut campur akan menurunkan kecepatan penguraian. Contoh : fenobarbital dan diazepam

Sebaliknya bila muatan berlawanan maka penggunaan pelarut campur atau penurunan harga konstanta dielektrik akan meningkatkan kecepatan penguraian seperti pada kloramfenikol

Pengaruh kekuatan ionKekuatan ion pelarut yang digunakan dapat mempengaruhi harga konstanta kecepatan reaksilog k = log k0 + 1,02. ZA. ZB .

Bila salah satu reaktan merupakan molekul yang netral maka harga k tidak dipengaruhi oleh kekuatan ionBila penguraian obat dipengaruhi oleh harga kekuatan ion (contoh: eksipien), maka gunakan larutan dapar yang konsentrasinya rendah

Pengaruh konstanta ion dan konstanta dielektrikUntuk H+ + A+ atau B-+ OH-, hubungan log k akan linier dengan 1/ dan log maka peningkatan konsentrasi cosolven akan meningkatkan stabilitas

Untuk H+ + B- atau A++ OH- , hubungan log k akan linier dengan 1/ dan 1/log maka peningkatan konsentrasi cosolven akan menurunkan stabilitasSecara umum : - Bila hasil urai yang terbentuk lebih polar maka penambahan pelarut kurang polar akan meningkatkan stabilitas- Bila hasil urai yang terbentuk kurang polar maka sebaiknya pelarut yang digunakan punya polaritas yang tinggi

Misal : pada penguraian asetosal, hasil urai asam salisilat yang kurang polar maka pelarut campur meningkatkan penguraian. Pada fenobarbital terbentuk hasil urai asam malonat yang lebih polar, maka pelarut campur meningkatkan stabilitasMenurut Ikeda : energi aktivasi bertambah dengan berkurangnya konstanta dielektrik PENGARUH KATALIS Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi Katalis positif : mempercepat reaksi Katalis negatif : memperlambat reaksi Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara - [senyawa kompleks] Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktivasi dengan mengubah mekanisme proses sehingga kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan- pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair - homogen) Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platinaprosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada permukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif - adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis Katalis asam basa umum :Bila reaksi dipengaruhi oleh konsentrasi asam atau basa yang digunakan sebagai dapar maka disebut reaksi katalisis asam basa umum

Katalis asam basa spesifik :Bila suatu obat terurai di dalam suatu larutan dapar dan tidak dipengaruhi oleh perubahan konsentrasi asam atau basa yang digunakan. Yang berpengaruh adalah konsentrasi ion H+ dan OH-

Katalis Asam Basa Spesifik Contoh : hidrolisis ester dan inversi gula Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya Katalis basa : konsentrasi ion OH- Katalisis Asam Basa Umum Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada pH tertentu Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik. Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemiringan garis profil laju-pH +1.

Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH. Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik Reaksi Penguraian ObatReaksi hidrolisisReaksi oksidasiReaksi fotolisisReaksi isomerisasiReaksi PolimerisasiReaksi HidrolisisUmumnya terjadi pada senyawa yang mengandung gugus acyl, dimana terjadi pemutusan ikatan antara atom C dan X

R-CO-X + H2O R-CO-OH + HX

Senyawa yang mempunyai gugus acyl antara lain adalah asam karboksilat, ester, amida, imida, laktam, lakton dllReaksi hidrolisisContoh : hidrolisis kloramfenikol

O2NC6H6 CH(OH)CH(CH2OH)NHCOCHCl2 + 2 H2O

O2NC6H6 CH(OH)CH(CH2OH)NH2 + Cl2CHCOOH

Usaha stabilisasiPrinsip stabilisasi adalah memperlambat atau menghentikan penguraian

Dalam persamaan kecepatan reaksi terdapat faktor k dan konsentrasi. Oleh karena itu untuk memperlambat kecepatan reaksi dapat dilakukan dengan memperkecil harga kedua faktor tersebutUsaha StabilisasiReaksi hidrolisis dapat dihindari/diperlambat dengan cara berikut ini :- Membuat sediaan dalam bentuk sirup, suspensi atau injeksi rekonstitusi- Menggunakan pelarut campur- Membuat pH sediaan pada pH stabilitasnya- Membuat zat dalam bentuk sediaan suspensi atau emulsi- Membuat formula dengan penambahan surfaktan- Membentuk senyawa kompleks- Memilih bahan pembantu yang sesuai- Menggunakan cara pembuatan yang tepatReaksi OksidasiMerupakan reaksi komplementer dengan reaksi reduksi yang melibatkan transfer elektron.

Zat bentuk tereduksi zat bentuk teroksidasi + ne-

Pada senyawa senyawa organik terutama ditentukan oleh jumlah ikatan atom karbon terhadap oksigen dan dapat terjadi bertahap. OksidasiCH4 CH3OH CH2O CHOOH OCO ReduksiTahap reaksi oksidasiInitiation (Induction) RH Aktivasi R + (H+) Cahaya, logam dan panas

Propagation R + O2 RO2 (peroxy) RO2 + RH ROOH + R R + .Termination RO2 + RO2 RO2 + R R + R Inhibition1. (1) Protect from light (2) Chelate metal ion (3) Reduce storage temperature (4) pH

2. (5) Antioksidant (InH) InH + R RH + In- InH + RO2 ROOH + In- (6) Depletion InH + O2 In- + HO2 (Reduce free oxygen from atmospheric)PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert3)penambahan antioksidan Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah AntioksidanFungsi menyediakan elektron atau H+ yang labil yang akan diterima oleh setiap radikal bebas untuk menghentikan reaksi. Syarat harga potensial oksidasi lebih tinggi dari zat aktif.

Untuk menaikkan efektifitas antioksidan dapat digunakan kombinasi beberapa antioksidan.

Untuk mencegah oksidasi minyak lemak atau zat larut minyak harus digunakan antioksidan yang larut minyak pula.Tabel antioksidanPotensial Oksidasi beberapa Obat dan Antioksidan pada pH 7 ( tinggi, mudah dioksidasi)

DrugAntioxidantPromethazinePromazineRiboflavin pH 5Methylene BlueVitamin KAdrenalinPhenol+ 0,865+0,74+0, 208+0,117-0,011-0,363-0,380-1,089Sodium thiosulphateSodium metabisulphiteSodium bisulphiteThioureaAscorbic acid pH 5,20 pH 4,58Propyl gallateAcetylcysteinHydroquinone

+0.050-0,114-0,117+0,029+0,003-0,115-0,136-0,119-0,293-0,673

Reaksi fotolisisUmumnya disebabkan oleh sinar yang mempunyai energi tinggi seperti ultra violet dan sinar tampak

Seperti reaksi oksidasi juga diperantarai oleh pembentukan radikal bebas.Reaksi FotolisisUsaha stabilisasi :Menggunakan proses pembuatan yang tepat, khususnya dihindari cahaya yang menguraikan zatMenggunakan wadah penyimpan yang berwarna coklat atau opaqueMenambahkan zat yang dapat menyerap sinar UV seperti fenil salisilat; 2,4 dihidroksi benzofenon atau 2,5 dinitrobenzoic acidReaksi IsomerisasiMerupakan proses perubahan obat menjadi bentuk isomer optik atau isomer geometriknyaKarena macam-macam isomer sering berbeda aktifitasnya maka peristiwa ini digolongkan juga dalam penguraian obatContoh :- larutan adrenalin pada pH rendah akan terbentuk 1- adrenalin yang kurang aktif- larutan tetrasiklin pada pH asam akan terjadi epi-tetrasiklin yang kurang aktifUsaha stabilisasi : membuat sediaan pada pH stabilitasnyaReaksi PolimerisasiPolimerisasi adalah proses dimana dua atau lebih molekul obat bergabung menjadi satu membentuk kompleks molekulContoh :- larutan ampisilin natrium dalam konsentrasi yang tinggi membentuk polimer yang bersifat antigenik yang diperkirakan penyebab reaksi alergi. Reaksi ini dapat dicegah dengan membuat larutan dalam konsentrasi yang rendah.- senyawa formaldehid dalam larutan dapat membentuk para formaldehid yang mengendap. Reaksi ini dapat dicegah dengan penambahan metanol 10-15%