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Solutions de Préservation PulmonaireS.Mussot
Hôpital Marie LannelongueUniversité Paris-Sud
Mercredi 30 juin 2010 EFPMO
Historique
• 1963 : 1ère transplantation pulmonaire (18j)Hardy JD, Webb WR, Dalton ML. Lung homo transplantation in man. JAMA 1963
• 1971 : 1ère survie prolongée (10 mois)Derome F, Barbier F, Ringoir S. Ten months survival after lung homo transplantation in man. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1971
• 1969 : 1ère tentative de Transplantation Cœur-poumon (Cooley and all )
• 1982 : 1ère TCP avec survie prolongée (Reitz and all)
La greffe = 5 challenges à résoudre
• Le prélèvement :- choix du donneur- technique chirurgicale - technique de préservation pulmonaire
• L’explantation et la réimplantation : « de la prouesse à la routine ».
• La lutte contre la Défaillance Primaire du Greffon (DPG)• La lutte contre le rejet : l’immuno-supression (IS)• La lutte contre les pathologies liées à l’IS
Les résultats actuels :la survie• Après transplantation1
– Survie moyenne à 1 an : 78%– Survie moyenne à 3 ans : 62%
• 15% des patients décèdent dans les 3 premiers mois2
– Lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (IR)
– Choc septique– Rejet aigu
• Diminution de l’incidence de la DPG: de 30% à moins de 15% durant la dernière décennie31. UNOS/ISHLT data as of September 24, 2004
2. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixteenth offical report – 1999. J Heart Lung Transplantation 1999;18:611-26
3. De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003. 167::490-511
• Les lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (< H 72)- dommage alvéolaire non spécifique- œdème lesionnel- hypoxie
• L’ischémie bronchique
• Les infections favorisées par l’IS
• Les rejets aigus et chroniques
Les problèmes à résoudre
} DPG
Effets cumulés des facteurs liés au donneur
Ischémie froide Mort cérébrale
Activation des paramètresDe l’inflammation
Ventilation Mécanique
Hypotension
TraumatismeInhalation
Pneumopathie
IRDPG liée au donneur
DysfonctionEndocrine transfusion
L’Ischémie-Reperfusionclé de voute de la problématique ?
IschémieBronchique
lésions pulmonairesinduites par l’Ischémie-Reperfusion
Rejet aiguPneumopathie
Forme évoluée : DPG
Rejet Chronique
?
VM
•Limiter la durée d’ischémie froide
•Composition du liquide de pneumoplégie
•Technique de délivrance
Comment lutter contre L’IR ?
L’ischémie froide : controversé mais …
• Plusieurs études : IF >6h n’avait pas d’impact sur la survenue d’une DPG
• A l’inverse d’autres : IF>8h était corrélée à des altérations de la fonction pulmonaire
• Les progrès récents de la préservation pulmonaire ont diminué l’impact de l’IF sur la DPG
• IF prolongée est un des nombreux facteurs de risque de la DPG mais pas une cause directe
Plus c’est court …
Impact d’une IF prolongée sur la fonction pulmonaire post-op
Ueno et al JHLT 1999;67:1577
• 74 patients TBP séquentielles
• HTAPI et Eisenmenger exclus
• 3 groupes :– Gr I: IF < 5 heures– Gr II: 5 < IF< 8 heures– Gr III: > 8 heures
PO2/FiO2 altéré si IF >8 hrs
Si on cumule les handicaps…..Interaction entre l’âge du donneur et la durée
IF sur la mortalité à 1 mois
Novick et al JHLT 1999;18:425
Historique des liquides• Euro-Collins ® -> rein
• Université du Wisconsin ® (UW) -> foie
• Solution de Cambridge -> poumon
• 1999 : Celsior ® (Genzyme) -> Cœur
• Perfadex ® (Addmedica) -> Poumon
Composition des liquides
Intracellulaire Extracellulaire
Historique des liquidesau CCML : 3 périodes
• 1986 à 1999 : pneumoplégie au sang froid solution de Cambridge (ou liquide de Papworth ou de Wallwork)
• 1999 à 2001 : CelsiorT ®
• Depuis 2001 : Perfadex ®
Pourquoi changer ?• Lutter contre l’IR ?• Principale motivation : les complications bronchiques !!!• Etude de coût :
Composition Quantité en ml Prix en € (HT) PFC solvant détergent
200 90 €
1 concenté erythrocytaire iso-groupe
300 180 €
2 albumines à 20% 200 150 €
Mannitol à 20% 100 15 €Ringer-lactate 1000 3 €Héparine 5000 UI 1 1 €
Total 1801 ml 439 €
Cambridge ®
Pneumoplégie antérograde
4 litres
Pneumoplégie rétrograde
1 litre
Solution de conservation et de transport
2 litres
Total 7 litres 1 190 €
Perfadex ®
Mécanismes d’action du Perfadex©
• Solution extracellulaire colloïdale (Dextran 40) développée pour protéger les organes riches en endothélium (Poumon)
• Démonstration d’une conservation optimale des greffons pulmonaires sur des durées d’IF +++– Jusqu’à 12 heures en clinique– Démontrée sur 48 heures chez l’animal
• En clinique: Diminution des phénomènes d’Ischémie-Reperfusion et réduction des défaillances précoces du greffon démontrées dans plusieurs études
Pharmacologie
• Faible concentration en Potassium– Réduit la dépolarisation des cellules musculaires lisses et
la production de radicaux libres6
– Limite les échanges hydriques: Solution “extracellulaire”
• Dextran 40– Dépose un film sur les cellules endothéliales, – Inhibe les interactions entre leucocytes7,8 et s’oppose à la
thrombose9
– Réduit la formation d’œdème en créant une pression osmotique colloïdale10
6. Kelly RF. et al. Ann Thorac surg. 2003;75:1705-107. Menger MD. Et al. Transplant proceed. 1995;27;5:2863-658. Hoffman H. et al. Z.Hetz-,Thorac-,Gefässchir. 1997; 11:108-149. Frost-Arner L. et al. Microsurg. 1995;16:357-36110. Bergqvist D et al. VASA 1983;12:213-218
Pharmacologie : résultats
• réduction du phénomène d’Ischémie-Reperfusion
• protège la micro-vascularisation contre les dommages tissulaires observés lors de l’ischémie - reperfusion
Etudes comparatives Perfadex® vs Euro-Collins
Effectif de Transplantations Auteurs
Année de publication
Perfadex® Euro-
Collins®
Fonction pulmonaire
initiale mesurée par
Supériorité Perfadex®/
Significativité
Müller et al.(4) 1999 32 48 A-aPO2 0,028
Strüber et al.(5) 2001 57 63 Compliance pulmonaire
0,04
Fischer et al.(6) 2001 46 48 pO2/FiO2 0,017
Rega et al.(7) 2002 50 50 A-aPO2 <0,001
Aziz et al.(55) 2002 32 37 A-aPO2 ns
Rabanal et al.(56) 2003 21 25 pO2/FiO2 <0,05
Gamez et al.(57) 2005 68 68 pO2/FiO2 0,01
Müller et coll.• Etude de cohortes successives de 80 patients greffés:
– Euro-Collins® (EC, n=48) – Perfadex® (LPD, n=32).
• Résultats– Paramètres respiratoires: significativement supérieurs avec LPD à
24h– Score de lésion d’ischémie-reperfusion:
Groupe LPD: les patients après transplantation présentent un tableau clinique plus favorable lors de leur admission en unité de soins intensifs.
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
0 I II III IV V
EC (n=48) LPD (n=32)
Score de lésion de reperfusion (RIS) Définition
0 Pas de lésions
I Infiltrat (Rx Pulmonaire)
II Ventilation > 3 jours
III Nécessité d'inhalation NO et/ou prostacycline
IV Recours à ECMO
V Mort par Ischémie-Reperfusion
Müller et coll. (2)
• Résultats (suite)– Tendance à la diminution de mortalité à 30 jours et à 1 an
Survie (%) 30 jours 3 mois 1 an
EC (n=48) 88 85 62
LPD (n=32) 94 91 79
Strüber et Coll. • Etude prospective de 51 patients dans le groupe Perfadex® (LPD) et de
55 patients rétrospectifs dans le groupe Euro-Collins® (EC). • Résultats
– Compliance pulmonaire• 303 ± 122 mmHg pour LPD vs 282 ± 118 mmHg pour EC (p<0,05)
– Paramètres respiratoires (PaO2/FiO2) similaires. – Temps de ventilation mécanique
• 189 ± 365 h pour LPD vs 321 ± 500 h pour EC (p=0,006)
– Temps de séjour en unité de soins intensifs• 10,4 ± 16 jours pour LPD vs 17,2 ± 2,3 jours pour EC (p=0,012)
– La survie à 30 jours a été significativement supérieure dans le groupe Perfadex® 92% comparée à 85,8 dans le groupe EC (p=0,045).
Fisher et Coll.• Etude prospective sur 46 receveurs dans le groupe
Perfadex® et 48 dans le groupe Euro-Collins®
• Résultats
– Amélioration très significative des paramètres respiratoires sous Perfadex®
• PaO2/FiO2: 370±133 mmHg pour LPD vs 310±134 mmHg pour EC (p=0,017) en post-greffe pulmonaire.
– Moins de patients en détresse respiratoire sous Perfadex® (p=0,044) :
• dans le Groupe Perfadex® seuls 5 patients sur 46 (10,9%) auront un rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg contre 10 sur 48 (20,8%) dans le groupe Euro-Collins®.
– Tendance à une plus faible mortalité à 30 jours
mmol/LMannitol 60
Lactobionate 80Tampon Histidine 30
Na+ 100K+ 15
Mg2+ 13Ca2+ 0,25
Nutriments Glutamate 3Antioxydant Glutathion réduit 20
Imperméant
Electrolytes
Celsior : La Solution Multi Organes
Efficace en préservation de poumons,
Créé pour le prélèvement et la conservation du cœur
reins, foie et pancréas
Composition extra cellulaire
Prêt à l’emploi
A Comparison Of The New Preservation Solution Celsior To Euro Collins And University Of Wisconsin Solutions In Lung Reperfusion InjuryRoberts, Nishanian, Carey, Sakamaki, Starnes, Barr. Transplantation 1999
Figure 1 . Compliance for all groups at 6 and 12 hr of storage. Compliance was measured as tidal volume/change in airway pressure and expressed in ml/cmH2O. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.01.
Non Significatif Significatif
Compliance
Figure 2 . pO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.001.
pO2
Non Significatif Significatif
Figure 3 . AaDO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.001.
Alveolar arterial O2 differences
Non Significatif Significatif
Figure 4 . Capillary filtration coefficient (Kf) for all groups at 6 and 12 hr of storage. Kf was normalized to 100 g wet lung weight and expressed in ml/min/mmHg/100 g. Significant comparisons at 6 hr of storage were: Celsior vs. EC, PPPPP<0.05.
Capillarity Filtration Coefficient (Kf)
Significatif Significatif
Celsior dans les poumons : versus EuroCollins et Belzer UW
Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h par rapport à EuroCollins et Belzer UWpar rapport à EuroCollins et Belzer UW
Dextrane Free Preservation Improves Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold IschemiaB. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,
University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, GermanyISHLT 2010
Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire
Celsior
N=6
Celsior+dextran
=Celdex
N=6
LPD=
Perfadex
N=6
Survie après 7 h de greffe 4 3 4
Indice d’oxygénation (ANOVA)
387±84* 233±84 341±225
Résistance vasculaire pulmonaire
dyn*s-1*cm-5 à 7h
584±194* 910±179 1310±620
Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]*100
8.4±0.8 10.3±1.1 8.1±0.8
Background:Perfadex (LPD = low potassium dextran) est-il le gold
standard en transplantation pulmonaire?
Objectif:Comparer la préservation de poumon de porcs par
Perfadex, Celsior et Celsior + dextran (Celdex)
Méthodes:Prélèvement de poumons gauches de 18 porcsPréservation dans 3 solutions différentes pendant 24 heures (3 groupes de 6)
PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)
Initial Topical Cooling Followed by Backtable Celsior Flush Perfusion Provides Excellent Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold IschemiaB. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,
University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, GermanyISHLT 2010
Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire selon la technique du topical cooling
Background:Test de solution de conservation et technique de
refroidissement in situ.
Objectif:Comparer la préservation de poumon de porcs sans et
avec topical cooling pour Perfadex et Celsior.
Méthodes:Prélèvement de poumon gauche de 24 porcsRinçage classique avec LPD (n=6), Celsior (n=6), LPD après refroidissement in situ (n=6) et Celsior après refroidissement in situ (n=6). Conservation 24h
Celsior
N=6
LPD
N=6
Celsior (topical cooling)
N=6
LPD ex-situ (topical cooling)
N=6
Survie après 7 h de greffe
4 4 6 6
Indice d’oxygénation (ANOVA) à 7h
387±146 341 ± 225 473 ±118* 327±166
Résistance vasculaire pulmonaire
dyn*s-1*cm-5 à 7h
584±194* 1310 ± 620
650±116* 1035±361
Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]*100
8.4±0.8 8.1±0.8 3.1±0.9* 7.5±1.0
PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)
Eléments en faveur d’une préservation allongée des
greffons pulmonairesEtudes Perfadex Conclusion
Modèle expérimentaux
Steen S, et al, Ann Thorac Surg.1994:57(2):450-7
King RC, et al, Ann Thorac Surg, 1997 ;64 (3) :795-800
Excellent pulmonary function in an experimental model after perfusion with Perfadex at room temp. followed by 24 hours of cold atelectatic storage in Perfadex.
Experimental study; procedure as above, but perfusion followed by 48 hrs cold ischemic storage
En pratique clinique
De Perrot et al. Am. J. Resp. andCrit. Care Med. 2003.167:490-
511
Safe storage of excellent lungs for 12 hours in the clinical setting
Technique de délivrance
De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003
Le flush rétrograde améliore la fonction du greffon
• 14 patients randomisés entre flush retrograde + antérograde ou seulement anterograde
• le flush rétrograde était associé avec une amélioration des paramètres :
– gradient alvéolo-arteriel en O2
– pression de ventilation moyenne
– score de l’oedeme sur Rx thorax
Après 0, 6, 12, 24, 36, and 48 heures de reperfusion
Venuta et al JTCVS 1999;118:107
Perfadex® :”How we do it “• Le pH initialement acide du Perfadex® doit
être ajusté à 7,4 avec un tampon approprié :– THAM/TRIS (tromethamine) :1 mmol / litre :
INDISPONIBLE en FRANCE– Tampon bicarbonate:
1 mmol de bicarbonate de Sodium par litre
• Il faut ajouter 0.6ml/l de Chlorure de Calcium(Ca Cl2, 6H2O à 10%)
Perfadex® :”How we do it “
• Pneumoplégie par voie antérograde : 4 litres injectés avec une pression comprise entre entre 5 et 15 mmHg
• Immédiatement après sur la « back-table » de la salle de prélèvement : - le bloc pulmonaire ou cardio-pulmonaire est mis dans un sac stérile rempli avec 2 litres de Perfadex tamponné- on injecte par voie rétrograde dans chaque veine pulmonaire 250 ml à l’aide d’une sonde de Foley n°20
(TBP)
Conclusion
• >80% des greffes pulmonaires au niveau mondial sont réalisées avec des solutions extracellulaires modernes
• L’amélioration des techniques de préservation a diminué l’impact - de la durée de l’IF (DPG) - du retentissement des greffons limites
• La technique d’administration doit être irréprochable
• La qualité des nouvelles solutions ne doit cependant pas faire oublier l’importance de garder une IF la plus courte possible +++