síntesis de o-fenilendiaminas-n-alquil-4-trifluorometil
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I
Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil
sustituídas de potencial aplicación en síntesis de
compuestos heterocíclicos benzofusionados
Carlos Arturo Peña Bernal
Trabajo de Pregrado en Química
Departamento de Química
Universidad de los Andes
Junio de 2014
II
Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil
sustituídas de potencial aplicación en síntesis de
compuestos heterocíclicos benzofusionados
Carlos Arturo Peña Bernal
Trabajo de grado presentado como requisito
parcial para optar al título de Químico
Director: Jaime Antonio Portilla S., Dr. Sc.
Palabras Clave:
Benzimidazoles, benzo[b][1,4]diazepina, o-fenilendiaminas, o-nitroanilinas, reducción
Universidad de los Andes – Facultad de Ciencias
Departamento de Química
Grupo de Investigación en Compuestos Bio-Orgánicos (GICOBIORG)
Mayo de 2014
III
Agradecimientos
Quisiera agradecer a las personas que me han acompañado a lo largo del desarrollo
de este trabajo ya que contribuyó en la culminación del mismo. Asimismo, agradezco
a las personas que posibilitaron mi formación en la Universidad de los Andes como
profesional y como persona. De la misma manera a mi asesor de trabajo degrado por
sus enseñanzas a lo largo del proyecto y los compañeros del grupo de investigación
GICOBIORG que me han brindado consejos en momentos claves para el trabajo.
Finalmente, a la Universidad de los Andes y al Departamento de Química por brindar
los equipos e implementos necesarios para los análisis de este proyecto
IV
Lista de esquemas y figuras
Página
Esquema 1. Rutas de obtención de compuestos de interés a partir de o-fenilendiaminas
13
2
Esquema 2. Síntesis de o-nitroanilinas N-alquil sustituidas 3
Esquema 3. Síntesis de o-fenilendiaminas N-alquiltrifluorometilsustituidas 4
Esquema 4. Propuesta de reacción para la síntesis de benzodiazepinas 19 4
Esquema 5. Síntesis de benzodiazepinas 22 desde o-fenilendiamina 21 mediada por
catalizadores
5
Esquema 6. Síntesis de benzodiazepinas 26 mediante reacciones tricomponente 6
Esquema 7. Síntesis de precursores homólogos para la obtención de benzimidazoles 31 6
Esquema 8. Ruta para la obtención de benzimidazoles fluorados 37 a partir de
homólogo de 32
7
Esquema 9. Mecanismo de sustitución nucleofílica aromática vía adición-eliminación 7
Esquema 10. Síntesis de o-nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometilsustituidas 16 9
Esquema 11. Mecanismo de reacción para la formación de 16a 11
Esquema 12. Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-sustituidas 12
Esquema 13. Mecanismo propuesto para la reducción de 16 y formación de 17 15
Esquema 14. Ensayos de síntesis de benzadiazepinas 16
Esquema 15. Posible síntesis de benzadiazepinas 16
Figura 1. Ejemplos de anillos heterocíclicos nitrogenados de uno o más
heteroátomos: piridina 1, quinolina 2, pirimidina 3, pirazol 4, imidazol 5 y
purina 6
1
Figura 2. Estructuras de benzadiazepinas 7, quinoxalinas 8 y benzimidazoles 9 1
Figura 3. Estructuras de ejemplos de moléculas con estructuras heterocíclicas
benzocondensadas: DPPZ 10, Clobazam 11, Clormidazol 12
2
Figura 4. Estructuras de benzo[b][1,4]diazepinas: tetrahidro-1H 20a, 3H 20b, dihidro-
1H 20c y 1H 20d
5
Figura 5. Estructura de benzimidazoles: 1H-benzo[d]imidazol 27a y dihidro-1H-
benzo[d]imidazol 27b
6
Figura 6. Espectro de RMN 1H del compuesto 16a. 400 MHz, CDCl3 10
Figura 7. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 16a. 100 MHz, CDCl3 11
Figura 8. Espectro de masas compuesto 16a. IE, 70 eV 11
Figura 9. Espectro de RMN 1H del compuesto 17a. 400 MHz, CDCl3 13
Figura 10. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 17a. 100 MHz, CDCl3 14
Figura 11. Espectro de masas del compuesto 17a. IE, 70 eV 14
V
Tabla de contenido
Página
1. Introducción 1
2. Planteamiento del problema 2
3. Metodología propuesta 3
4. Objetivos 4
4.1. Objetivo general 4
4.2. Objetivos específicos 4
5. Antecedentes 5
5.1. Síntesis de benzadiazepinas a partir de o-fenilendiaminas 5
5.2. Síntesis e benzimidazoles a partir de o-fenilendiaminas 6
5.3. Sustitución Nucleofílica aromática (SNAr) 7
5.4. Reducción de nitro-compuestos con estaño 7
5.5. Grupos bioisósteros 8
5.6. Síntesis asistida por microondas 8
6. Resultados y discusión 8
6.1. Síntesis de o-nitroanilinas-4-trifluorometil-N-alquil sustituidas 9
6.2. Síntesis de o-fenilendiaminas-4-trifluorometil-N-alquil sustituidas 12
6.3. Ensayos de ciclación 15
7. Conclusiones 17
8. Sección experimental 17
8.1. Materiales y equipos 17
8.2. Síntesis 18
8.2.1. Procedimientos generales para la preparación de o-
nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometil sustituidas
18
8.2.2. Procedimientos generales para la preparación de o-
fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil sustituidas
19
8.2.3. Procedimiento para la síntesis de chalcona 19
8.3. Datos físicos y espectroscópicos 19
9. Bibliografía 21
10. Anexos 23
VI
Lista de abreviaturas y acrónimos
Ac Radical acetilo
AcO Anión acetato
Bn Radical benzilo
Cat. Catalizador
CC Cromatografía en columna
CCD Cromatografía de capa delgada
CF3 Radical trifluorometilo
d doblete
DCM Diclorometano
DEPT Distrotionless Enhancement by Polarization Transfer
DPPZ Ligando dipirido[3,2-a:2’,3’-c]fenazina
Eq. Equivalentes
Et Radical etilo
EtOH Etanol
Exp. Experimento
GABAA Receptor A del ácido γ-aminonutírico
GICOBIORG Grupo de Investigación en Compuestos Bio-Orgánicos
h Horas
HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Correlation
HSQC Heteronuclear Single-Quantum Correlation
Me Radical metilo
min Minutos
MW Síntesis asistida por microondas
o Posición orto (1,2) en anillo bencénico
OLED’s Diodos orgánicos emisores de luz
RMN 1H Resonancia magnética nuclear de protón
RMN 13C Resonancia magnética nuclear de carbono
rend. Rendimiento
s singlete
SNAr Sustitución nucleofílica aromática
t Tiempo
VII
Resumen
En este trabajo se describe la síntesis de o-feniendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil-
sustituidas. Se realiza la síntesis de o-nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometil-sustituidas
a partir de un reactivo comercial y esta se realiza por métodos de calentamiento
convencional y por microondas. El método más eficiente descrito para la obtención
de estos sistemas para la primera etapa fue la síntesis asistida por microondas.
Posteriormente se describe la reducción de los nitroderivados a las o-diaminas de in
interés. El estudio de la reducción fue realizado con múltiples reactivos, donde se
determinó que el estaño fue el producto que logró la reducción, de manera eficiente
para obtener la serie de o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometil-sustituidas
deseadas. Asimismo, se razonan las secuencias de pasos para las reacciones y se
indaga sobre los posibles usos y proyecciones a futuro para utilizar los productos en
la síntesis de nuevos compuestos heterocíclicos benzofusionados.
VIII
1
1. Introducción
A lo largo de las ramas de la química, los compuestos heterocíclicos se destacan ya
que han sido protagonistas de múltiples investigaciones, trabajos y reportes, con un
impacto desde los aspectos biológicos hasta campos industriales. Dentro de esta
amplia familia se encuentran los compuestos nitrogenados de uno o más
heteroátomos (Figura 1), estos demuestran propiedades de interés para materiales,
medicamentos, colorantes, entre otras aplicaciones de importancia.1
Figura 1. Ejemplos de anillos heterocíclicos nitrogenados de uno o más heteroátomos: piridina 1,
quinolina 2, pirimidina 3, pirazol 4, imidazol 5 y purina 6
De esta extensa familia de moléculas se destacan los derivados benzofusionados
que contienen dos nitrógenos, tales como las benzodiazepinas, benzimidazoles y
quinoxalinas. Estos tienen gran aplicación en la producción de medicamentos,
agentes antitumorales, antibacteriales, antifúngicos, entre otros (Figura 2).2
Figura 2. Estructuras de benzadiazepinas 7, quinoxalinas 8 y benzimidazoles 9
Estos compuestos son ampliamente conocidos gracias a su marcada actividad
biológica y aplicación en materiales, ejemplos de estos compuestos son el ligando
DPPZ 10 (dipirido[3,2-a:2’,3’-c]fenazina, derivado de quinozalina) que es útil en la
síntesis de complejos con aplicación para la fabricación de OLED’s, ya que este
compuestos posee carácter π-excedente, lo que promueve fácil deslocalización de
carga y transiciones electrónicas que le confieren sus propiedades ópticas.2b Otro
ejemplo es el medicamento Clobazam 11 utilizado como un anxiolítico y
anticonvulsivo que actúa interactuando con el receptor GABAA como agonista.2d
Finalmente, el Clormidazol 12, es un bencimidazol antifúngico ampliamente
conocido2e (Figura 3).
La síntesis de este tipo de derivados se puede lograr utilizando o-fenilendiaminas,
cuya interacción con el apropiado sistema bi-electrofílico conduciría a la formación de
los benzoderivados 10-12.2b,3,4 Adicionalmente, existe gran interés por los grupos
fluorados en moléculas bioactivas debido a que pueden actuar como bioisósteros
que modifican las propiedades de la molécula en la interacción con receptores dentro
2
de los organismos. Los heterociclos fluorados tienen gran relevancia ya que pueden
llegar a potenciar, modificar o mejorar la actividad biológica de farmacóforos de
interés para el tratamiento de enfermedades actuales.2
Figura 3. Estructuras de ejemplos de moléculas con estructuras heterocíclicas benzocondensadas:
DPPZ 10, Clobazam 11, Clormidazol 12
Por estas razones, en el presente trabajo se propone una ruta de obtención de o-
fenilendiaminas de interés por medio de estrategias de síntesis como la sustitución
nucleofílica aromática (SNAr) con alquilaminas de manera versátil y sencilla.
Asimismo, se propone una reducción de o-nitroanilinas N-alquilsistituidas para su uso
en síntesis de moléculas de marcado potencial biológico.
2. Planteamiento del Problema
Las o-fenilendiaminas 13 son precursores sintéticos de alta versatilidad y utilidad
como se mencionó anteriormente. Poseen el potencial de ser implementadas en
estudios de síntesis de grupos farmacóforos importantes. Por ende, se hace
relevante la búsqueda de rutas de obtención de estos compuestos por medio de
metodologías sencillas. De igual manera, se requieren métodos que faciliten el
cambio de sustituyentes dentro del ciclo de interés con el fin de desarrollar librerías
de moléculas para lograr incentivar el diseño de medicamentos. Además de permitir
la inclusión de grupos bioisósteros con los que se pueden llegar a obtener buenos
resultados en futuras investigaciones.
Esquema 1. Rutas de obtención de compuestos de interés a partir de o-fenilendiaminas 13
3
La obtención de estos sistemas es compleja y requieren reducciones con metales
como paladio, platino o níquel, que junto al uso de hidrógeno logran un alto costo en
la producción, en consecuencia, se hace necesario encontrar estrategias económicas
y accesibles para la producción de las o-diaminas. Asimismo, es útil encontrar una
estrategia que permia agregar grupos que modifiquen la estructura y confieran
características como una mayor actividad biológica, mejores propiedades de
solubilidad, impedimento estérico para su funcionalidad como farmacóforo, entre
otras.
En resumen, la necesidad de nuevas formas de obtención de moléculas de interés
por medio de un protocolo versátil, sencillo y económico es deseable para así lograr
librerías con las que se puedan diseñar nuevos posibles medicamentos. Por ende, el
presente trabajo busca una nueva forma de obtención de o-fenilendiaminas útiles.
3. Metodología propuesta
Se planea llevar a cabo la síntesis de 16 por medio de un reactivo comercial de bajo
costo como el 2-cloro-5-(trifluorometil)nitrobenceno 14 que se encuentra actualmente
en el GICOBIORG. El grupo trifluorometilo en el reactivo permite formar moléculas
con este bioisóstero desde los precursores. Para esto, se necesita realizar el estudio
de la reacción de SNAr sobre el anillo utilizando aminas primarias 15. Por esta razón,
el método debe funcionar bien para diferentes aminas, por lo que se planea obtener
una serie con las que se encuentran disponibles en el grupo, además, se
compararan los métodos convencionales con la síntesis asistida por microondas
(Esquema 2).
Esquema 2. Síntesis de o-nitroanilinas N-alquil sustituidas
En seguida, se buscará una forma económica y sencilla de reducción del compuesto
16 debido a que se carece de un hidrogenador para realizar la reacción catalítica. Se
probarán métodos de reducción de compuestos nitro por medio hidrazina y paladio
sobre carbón activado, cloruro de estaño con hidrazina y finalmente con cloruro de
estaño. Se realizará el estudio de la reacción, los resultados y de los productos
obtenidos para verificar si el método demuestra ser ventajoso (Esquema 3).
4
Esquema 3. Síntesis de o-fenilendiaminas N-alquiltrifluorometilsustituidas
Por último, se buscará una forma de probar las o-diaminas 17 intentando sintetizar
benzodiazepinas 19 por medio de la interacción de 17 con chalconas 18. De esta
forma de podrán aislar productos nuevos para estos sistemas por medio de una
ciclocondensación dada por una adición conjugada tipo Michael y formación de
imina.
Esquema 4. Propuesta de reacción para la síntesis de benzodiazepinas 19
4. Objetivos
4.1 General
Estudiar una ruta de síntesis que permita obtener una librería de o-fenilendiaminas-4-
trifluorometil-N-alquilsustituidas mediante reacciones de SNAr y posterior reducción
de grupo nitro para, para realizar pruebas de obtención de nuevas benzodiacepinas.
4.2 Específicos
Sintetizar por método de reflujo y síntesis asistida por microondas o-nitroanilinas
N-alquil-4-trifluorometilsustituidas 16 para determinar la influencia del método.
Lograr la reducción de los precursores 16 mediante un procedimiento económico
y efectivo para obtener las o-diaminas esperadas 17.
Sintetizar chalconas 18 vía reacciones de Claisen-Schmidt con el fin de efectuar
ensayos de ciclación a las correspondiente benzodiazepinas 19.
Caracterizar los compuestos que se obtengan por medio de espectroscopía de
RMN (1H, 13C, DEPT-135, HSQC y HMBC) y por espectrometría de masas.
5
5. Antecedentes
5.1. Síntesis de benzadiazepinas a partir de o-fenilendiaminas
Las benzodiazepinas son heterociclos benzocondensados con dos nitrógenos en su
estructura y que pueden presentar diferentes insaturaciones pero estas moléculas
carecen de aromaticidad en el anillo diazepínico al presentar un sistema de siete
miembros y ocho electrones π.1a,c Se encuentran de manera natural en algunas
bacterias y las de origen sintético en algunos medicamentos que son agentes
antibacteriales, antitumorales, analgésicos, antidepresivos, anxiolíticos, entre otros.
Figura 4. Estructuras de benzo[b][1,4]diazepinas: tetrahidro-1H 20a, 3H 20b, dihidro-1H 20c y 1H 20d
Las benzodiazepinas se han obtenido de varias maneras, como por ejemplo
utilizando reacciones de cicloadición 1,3-dipolares entre azidas y alquinos,3a así
como también mediante la utilización de o-diazidas aromáticas vía catálisis con
titanio y samario. Sin embargo, las reacciones que utilizan o-fenilendiamina 21 han
demostrado ser un método útil, efectivo y sencillo para obtener los sistemas; siempre
y cuando no se tengan sustituyentes sobre ninguno de los grupos amino. Reportes
como los de De y colaboradores3b muestran la síntesis de estos sistemas 22
mediante la ciclo-condensación con cetonas catalizada con triflato de escandio. A su
vez, Curini y su grupo3c obtuvieron las mismas benzodiazepinas pero utilizando
triflato de yterbio como cataizador. Así mismo, hay reportes que utilizan tricloruro de
yterbio.3dAdicionalmente, hay trabajos reportados por Prakash, Olah y
colaboradores,3e donde usan reactivos súper ácidos a base de BF3-H2O para la
síntesis (Esquema 5).
Esquema 5. Síntesis de benzodiazepinas 22 desde o-fenilendiamina 21 mediada por catalizadores
Li y Wang3f obtuvieron benzadiazepinas 26 en una reacción tricomponente utilizando
o-fenilendiaminas 23, acetoacetato de etilo 24 y 2-formiltiofenos 25. En este reporte,
se ve el uso de varios catalizadores como ácido p-toluensulfónico, ácido acético,
cloruro de cerio (III), cloruro de níquel (II), yodo y otros minerales (Esquema 6).
6
Esquema 6. Síntesis de benzodiazepinas 26 mediante reacciones tricomponente
5.2. Síntesis de benzimidazoles a partir de o-fenilendiaminas
Los benzimidazoles 27 también son sistemas benzocondensados, pero en este caso
la fusión va con un anillo imidazólico que posee dos nitrógenos, uno de tipo piridínico
y otro pirrólico (Figura 5). Este núcleo estructural es muy frecuente en medicamentos
con marcada actividad, por ejemplo, antibacterial y antifúngica.1a,c,4a
Figura 5. Estructura de benzimidazoles: 1H-benzo[d]imidazol 27a y dihidro-1H-benzo[d]imidazol 27b
Muchos benzimidazoles se encuentran reportados en varias publicaciones y son
principalmente preparados desde o-fenilendiaminas.4b-f En estos reportes se
encuentran procesos de SNAr sobre compuestos homólogos a 14, y la reducción
catalítica del grupo nitro en 29 para obtener la o-fenilendiamina 30 que cicla al
benzimidazol deseado 31. Asimismo, hay reportes para obtener benzimidazoles
mediante la ciclación de o-fenilendiaminas, previamente obtenidas por hidrogenación
catalítica con paladio, con aldehídos o ácidos carboxílicos.4b (Esquema 7).
Esquema 7. Síntesis de precursores homólogos para la obtención de benzimidazoles 31
Por otra parte, hay trabajos que utilizan la o-nitroanilina comercial 32 como reactivo
de partida. Este es el caso de Navarrete-Vásquez y colaboradores,c donde
sintetizaron benzimidazoles 37 vía N-metil-o-fenilendiaminas-4-trifluorometil-
sustituidas 36. Sin embargo, el proceso de síntesis (Esquema 8), resulta bastante
tedioso por la gran cantidad de pasos para obtener los N-metil-2,5-di-
trifluorometilbenzimidazoles 37.
7
Esquema 8. Ruta para la obtención de benzimidazoles fluorados 37 a partir de homólogo de 32
5.3. Sustitución Nucleofílica Aromática (SNAr)
La SNAr se da eficientemente al tener grupos sustituyentes apropiados que activen la
posición deseada. Esto se logra por efecto de resonancia y efecto inductivo de los
grupos correspondientes, los cuales al ser aceptores de carga activan las posiciones
orto y para para la sustitución, por ende, se debe tener un buen grupo saliente en
estas posiciones para lograr la reacción vía adición-eliminación. Un ejemplo de esto
es el grupo nitro, el cual por efecto de resonancia, contribuye a desplazar
sustituyentes como haluros para ingresar nuevas moléculas. 5
El 2-cloro-5-(trifluorometil)nitrobenceno 13, es un sustrato que tiene sustituyentes en
posiciones orto (nitro) y para (trifluorometil) al cloro, por lo que esta posición está
activada para la sustitución por algún nucleófilo de interés. A continuación se
muestra un mecanismo de la SNAr mediante adición-eliminación para o-
cloronitrobenceno 38. Un ejemplo de esta reacción la reportaron Seth y
colaboradores,4b donde reemplazaron un átomo de flúor en posición por una amina
(Esquema 8).
Esquema 9. Mecanismo de sustitución nucleofílica aromática vía adición-eliminación
5.4. Reducción de nitro-compuestos con estaño
El grupo nitro (-NO2) es una especie que se encuentran normalmente en sistemas
aromáticos. Esta es la forma oxidada de una amina, por ende, se puede realizar el
proceso inverso al realizar una reducción sobre este grupo para obtener aminas
primarias de interés. Estas reducciones se pueden llevar a cabo tanto química como
catalíticamente. De modo similar, el cloruro de estaño ha demostrado ser, en los
8
últimos años, un reactivo para la reducción de grupos nitro con el beneficio de ser
selectivo, amigable con el ambiente y de bajo costo y accesibilidad.6a-e
Con el cloruro de estaño dihidratado se han reportado varias reducciones exitosas,
incluso ciclaciones de productos deseados. Estas reducciones se logran de manera
eficiente, además de que grupos reducibles o sensibles al ácido como aldehídos,
cetonas, ésteres, nitrilos, entre otros, permanecen inalterados. Así, se ha reportado
la obtención de aminoarenos a partir de nitroarenos. Ejemplos del uso de cloruro de
estaño lo han reportado Portilla y colaboradores,6f donde este es implementado para
la obtención de o-fenilendiaminas-N-hetarilsustituidas que luego ciclan para obtener
una librería de benzimidazoles. De manera análoga, Duan y colaboradores,6a han
logrado obtener benzimidazoles vía la reducción del grupo nitro.
5.5. Grupos Bioisósteros
Este tipo de grupo posee propiedades físicas y químicas similares a otros grupos
funcionales, con el fin de que produzcan un efecto biológico similar o idéntico al del
grupo reemplazado. Por lo tanto, la bioisostería es interesante en el ámbito del
diseño de medicamentos y se adopta como una estrategia útil para mejorar la
selectividad, alterar propiedades físicas, eliminar o modificar toxicóforos y mejorar o
potenciar la actividad biológica. Existen varios bioisósteros convencionales, como por
ejemplo reemplazar hidrógenos por flúor, bencenos por piridinas, alquenos por
iminas, etc.7
5.6. Síntesis asistida por microondas
La síntesis asistida por microondas ha demostrado ser un método interesante en los
últimos años, debido que reduce los tiempos de reacción y se elimina la cantidad de
productos secundarios mejorando así los rendimientos. Este fenómeno se da por la
reorientación de moléculas polares en la dirección del campo electromagnético que
se irradia, de esta manera se logra un calentamiento en el seno de la reacción y no
sobre las paredes del recipiente. Por lo tanto, se induce energía a la reacción misma
ya que estas moléculas polares rotarán en fase con la frecuencia electromagnética,
lo que se traduce en un rápido calentamiento de la reacción. Un ejemplo de estas
reacciones para una SNAr fue lograda por Gupta y colaboradores, donde sustituyen
eficientemente anilina sobre 2,4-dinitroclorobenceno y sobre 4-
trifluorometilclorobenceno.8
6. Resultados y discusión
En este numeral se describirán los procedimientos realizados para la síntesis de los
productos obtenidos, las variables, resultados, caracterización y dificultades durante
9
el proceso. Las reacciones se mostrarán de manera descriptiva y se muestra el
mecanismo de reacción para la SNAr, además de una propuesta del mecanismo para
la reducción con cloruro de estaño. Asimismo, se mencionarán los aspectos
principales de la caracterización de estos compuestos en la espectroscopía y
espectrometría de masas. Finalmente, se realiza un resumen del proceso detallado
comparándolo con otros reportes donde se muestra la obtención de o-
fenilendiaminas N-alquil sustituidas.
6.1. Síntesis de o-nitroanilinas 4-trifluorometil-N-alquil sustituidas
La síntesis de los primeros precursores se realizó de modificaciones hechas sobre
procedimientos reportados en la literatura.9 Para esto se debe partir del reactivo 14,
con el que se estudió la SNAr utilizando aminas primarias (ver Esquema 2).
La reacción se debe dar con exceso de amina para tener buena conversión y
favorecer la salida de cloruro de hidrógeno. Asimismo, se puede sustituir el exceso
de amina por trietilamina que actuará como base y promoverá la nucleofilicidad de la
amina de interés, esto teniendo presente el coste de la amina primaria de partida. En
la tabla del esquema 10 se resumen los experimentos realizados para esta reacción,
donde se destaca la eficiencia de las reacciones inducidas por radiación de
microondas respecto de las que se llevaron a cabo por calentamiento convencional a
reflujo.
Compuesto Método i: t,
rend. Método ii: t,
rend. Método iii: t,
rend. Literatura: t,
rend. 16a, R: CH3 20 h, 23% 23 h, 16% 20 min, 98% 14 h, 95%4b
16b, R: ciclohexilo 5 h, 93% -- 15 min, 98% 5 h, 51%9b
16c, R: bencilo 6 h, 91% 6 h, 91% 15 min, 97% --
16d, R: 2-etilhexilo 8 h, 85% -- 17 min, 95% -- *Las condiciones son diferentes: MeNH2, K2CO3 en DCM/H2O
Esquema 10. Síntesis de o-nitroanilinas-N-alquil-4-trifluorometilsustituidas 16
Los resultados anteriores muestran que la reacción procedió satisfactoriamente para
la formación de los productos deseados 16a-d, todas las reacciones se siguieron pro
CCD y los productos se purificaron por CC en sílica gel utilizando DCM como
eluente. La caracterización de esta serie de monoaminas 16 se hizo por RMN y
espectrometría de masas. Vale la pena mencionar que los compuestos 16a-c ya se
encuentran reportados en la literatura,4b,9b,9c pero 16d es un compuesto nuevo. El
compuesto 16a se tomó como referencia para discutir sus espectros de RMN y
masas, debido a que son más ilustrativos para la descripción (Figuras 6-8).
10
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0ppm
3.011.03 1.011.00
N-CH3
2-H
Chloroform-d
3-H
4- NH
5-H
3.0
7
6.9
26.9
4
7.6
27.6
5
8.2
5
8.4
6
8.5 8.0 7.5 7.0ppm
1.03 1.011.01 1.00
2-H
Chloroform-d
3-H
4- NH
5-H
6.9
26.9
4
7.6
27.6
5
8.2
5
8.4
6
Figura 6. Espectro de RMN 1H del compuesto 16a. 400 MHz, CDCl3
En el espectro de RMN 1H de 16a (Figura 6) se observan 5 señales que
corresponden con el número de protones no equivalentes de la estructura. A 3.07
ppm se observa el singlete correspondientes al grupo N-metilo, a 6.93 ppm aparece
un doblete integrando para un protón (J = 8.90 Hz, H-6), a 7.64 aparece otro doblete
con la misma integral (J = 9.00 Hz, H-5) y a 8.46 aparece un singlete asignado al
protón de la posición 3.
Las señales del espectro RMN 13C (Figura 7) también correlacionan con la estructura
de 16a y con ayuda del espectro DEPT-135 se clarifican las señales de los carbonos
que contienen hidrógeno y la de los cuaternarios. De resaltar que los átomos de flúor
causan un desdoblamiento particular en los carbonos cercanos (CF3 J = 542.1 Hz,
C4 J = 34.4 Hz, C3 y C4 J = 4.4 Hz). La asignación completa de las señales se hizo
con ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC y HMBC (ver Anexos).
11
155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm
NCH3
Chloroform-d
C6
CF3
C4
.
CF3
C3
CF3
C2
C5
CF3
C1
29
.85
11
4.0
4
11
7.1
811
7.5
311
7.8
7
12
2.2
9
12
4.8
8
12
7.6
8
13
0.9
913
2.1
813
2.9
514
7.6
8
155 150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm
.
.
C3C5
130 125 120 115ppm
C6
CF3
C4
.CF3
C3
CF3
C2C5
CF3
11
4.0
4
11
6.7
211
6.8
411
7.1
811
7.5
311
7.8
7
12
2.2
9
12
4.8
012
4.8
312
4.8
812
4.9
2
12
7.6
8
13
0.9
913
2.1
213
2.1
513
2.1
813
2.2
113
2.9
5
DEPT-135
EXPANSIÓN EFECTO FLÚOR
Figura 7. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 16a. 100 MHz, CDCl3
En el espectro de masas de 16a se observa un pico con relación m/z = 220 (29%)
que corresponde con el del molecular. En el espectro también se resaltan los
siguientes picos: MS: (70 eV) m/z (%) = 172 (18), 145 (39), 127 (34) y 105 (100),
(Figura 8).
m/z
Figura 8. Espectro de masas compuesto 16a. IE, 70 eV
De acuerdo a los resultados obtenidos, se evidencia que la sustitución se logró de
manera efectiva. A continuación se muestra el mecanismo conocido para ésta SNAr
vía adición-eliminación, en la que se formaron las monoaminas 16a-d (Esquema 11).
Esquema 11. Mecanismo de reacción para la formación de 16a
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 2200.0
25.0
50.0
75.0
100.0
%
105
28
145
127
220
172
95
75
63
201
51
140
77
154
187
39
113
221
12
La etapa inicial de la reacción corresponde a la adición conjugada de la amina 15 al
carbono directamente enlazado al cloro para obtener el intermediario de adición A.
Posteriormente, se elimina cloruro del anillo promovido por el grupo nitro al regenerar
la aromaticidad. Finalmente se elimina cloruro de hidrógeno para formar 16.
6.2. Síntesis de o-fenielndiaminas-4-trifluorometil-N-alquil sustituidas
La síntesis de las o-fenilendiaminas 17a-d se da por medio de la reducción de 16a-d.
Se realizaron varios experimentos con el fin de encontrar un método útil que no fuese
la hidrogenación catalítica. Los resultados se resumen a continuación (Tabla 1).
Tabla 1. Resultados del estudio de la reducción de 16a-d
Experimento Condiciones Resultado
1 *Pd/C, 5 eq. de hidrazina, etanol, reflujo Negativo 2 *Pd/C, 5 eq. de hidrazina, etanol, MW Negativo 3 *Pd/C, 20 eq. ácido acético, reflujo Negativo 4 *Pd/C, 20 eq. ácido acético, MW Negativo 5 0.5 eq. SnCl2, agua, reflujo Negativo 6 0.5 eq. SnCl2, ácido acético, reflujo Negativo 7 2.0 eq. SnCl2, etanol, reflujo Positivo 8 2.0 eq. SnCl2, etanol, MW Negativo 9 4.5 eq. SnCl2, etanol reflujo Positivo
*Pd/C 10%, se utilizó siempre en relación 5 mol%
En el estudio de la reacción, se presenció que el cloruro de estaño era un método útil
para reducir el grupo nitro de 16. Los experimentos realizados con paladio no
arrojaron resultados favorables. Se aprecia que los resultados de los del experimento
7 y 9 fueron favorables, siendo el experimento 9 el de mejor conversión. Las
condiciones finales de la reacción fueron con 4.5 equivalentes de cloruro de estaño a
reflujo en etanol durante 10 o 16 horas para formar las o-diaminas 17a-d (Esquema
12).
Precursor Tiempo (h) Rendimiento (%)
16a 10 80 16b 16 75 16c 16 83 16d 16 70
Esquema 12. Síntesis de o-fenilendiaminas-N-alquil-sustituidas
13
Los resultados muestran que el procedimiento es satisfactorio para la obtención de
los productos 17a-d. Todas las reacciones se siguieron por CCD, los productos
fueron extraídos con DCM y fueron purificados por CC en sílica utilizando DCM como
eluente. La caracterización de las diaminas 17a-d se realizó por RMN y
espectrometría de masas. Asimismo, como en las monoaminas, los compuestos 17a-
c ya se encuentran reportados en la literatura4b,4f,9b pero 17d es un compuesto
nuevo.
De igual forma, el compuesto 17a se tomó como referencia para discutir los
espectros de RMN y masas. En el espectro de RMN 1H de 17a (Figura 9) se
observan 5 señales que corresponden con el número de protones no equivalentes
presentes en la estructura. A 2.88 ppm se observa un singlete que integra para 3
protones correspondientes al grupo N-metilo, a 3.42 aparece un singlete amplio que
integra para 3 protones que corresponden a los grupos NH y NH2 de la molécula.
Adicionalmente se observan las señales aromáticas: 6.63 ppm (d, 1H, J = 8.20 Hz, H-
6), 6.92 ppm (s, 1H, H-3) y 7.13 ppm (d, 1H, J = 8,30 Hz, H-5).
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0ppm
3.36 3.311.000.950.94
NCH3
NH, NH2
H-6H-3
H-5
Chloroform-d
2.8
8
3.4
2
6.6
26.6
4
6.9
2
7.1
27.1
4
7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 6.6ppm
1.000.950.94
Chloroform-d
6.6
26.6
4
6.9
2
7.1
27.1
4
Figura 9. Espectro de RMN 1H del compuesto 17a. 400 MHz, CDCl3
En el espectro de RMN 13C de 17a (Figura 10) se observan 8 señales que
corresponden con el número de carbonos no equivalentes presentes en la estructura
y con la ayuda del espectro DEPT-135 se clarificaron las señales de los carbonos
que contienen hidrógeno y la de los cuaternarios. Aquí también como en el caso de
16a se destaca el efecto de los átomos de flúor (CF3 J = 270.1 Hz, C4 J = 32.3 Hz,
C3 y C4 J = 3.7 Hz). La asignación completa de las señales se hizo con ayuda de
experimentos bidimensionales como HSQC y HMBC (ver Anexos).
14
150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm
NCH3
Chloroform-d
C6
C3C5
C4
C4
C4
C4
CF3
CF3CF3
CF3
C2
C1
30
.49
77
.00
10
9.3
5
11
2.8
7
11
8.3
511
8.3
911
9.6
812
0.0
112
0.9
412
3.6
3
12
6.3
2
12
9.0
0
13
3.2
4
14
1.9
7
150 145 140 135 130 125 120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm
C3C5
125 120 115ppm
C3C5
C4
C4
C4
C4
CF3
CF3CF3
CF3
11
2.8
411
2.8
711
2.9
111
2.9
4
11
8.3
111
8.3
511
8.3
911
8.4
3
11
9.3
611
9.6
812
0.0
1
12
0.9
4
12
3.6
3
12
6.3
2
12
9.0
0
DEPT-135 EXPANSIÓN EFECTO FLÚOR
Figura 10. Espectro de RMN 13C y DEPT-135 del compuesto 17a. 100 MHz, CDCl3
Por último, en el espectro de masas del compuesto 17a (Figura 8) se observa un pico
con relación m/z = 190 (41%) que corresponde con el del ión molecular de la o-
diamina. En el espectro también se resaltan los siguientes picos: MS: (70 eV) m/z
(%) = 175 (22), 148 (21), 28 (100).
m/z Figura 11. Espectro de masas del compuesto 17a. IE, 70 eV
Según los resultados, se evidencia que la reducción con cloruro de estaño procedió
exitosamente. Para la obtención de las o-diaminas 17 desde 16 se muestra una
posible secuencia de pasos para su formación vía radicales (Esquema 13).
30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 1900.0
25.0
50.0
75.0
100.0
%
28
190
32
175
148
95
128
52
162
63
113
75
78
41
176
15
Esquema 13. Mecanismo propuesto para la reducción de 16 y formación de 17
La primera etapa de la reducción sería promovida por la oxidación del estaño, que
será la fuente de electrones. El estaño cederá dos de sus electrones al nitrógeno del
grupo nitro para formar la especie intermediaria A, sobre esta especie ocurre una
protonación B que promueve la β-eliminación del grupo hidroxilo y la formación del
nitrosoderivado C. A continuación, otra molécula de cloruro de estaño realizará el
mismo proceso de reducción sobre el nitrógeno para formar D, el cual se protona
para formar E, que por eliminación de agua promovida por una tercera molécula de
cloruro de estaño conduce a la formación del catión radical F que es finalmente
reducido a 17 (Esquema 13).
6.3. Ensayos de ciclación
Una vez obtenidos las o-diaminas 17, se intentó realizar la ciclación del compuesto
17c para empezar (Esquema 14). Los ensayos se hicieron por microondas y con
catalizadores disponibles en el GICOBIORG, además se utilizó una chalcona 39
previamente preparada (ver sección experimental). Pero ninguno de los
experimentos arrojó resultados favorables ya que en el seguimiento por CCD se
evidenciaba una mezcla compleja de productos y ninguno de ellos era un
mayoritario. No solo por eso era difícil una separación de los productos sino el hecho
de que los ensayos se hacían en escala micromolar dificultaba recuperar una
cantidad significativa de producto. Se pensó entonces que uno de los factores podría
ser el impedimento estérico del grupo bencilo, por eso se utilizó luego la o-diamina
16
17a que es mucho menos impedido estéricamente. Sin embargo, los resultados no
fueron de nuevo favorables ya que vuelve a suceder el mismo problema donde no se
obtiene un producto mayoritario en la mezcla compleja (Esquema 14).
Esquema 14. Ensayos de para obtener benzadiazepinas
En vista de los resultados obtenidos y al comparar otros métodos reportados para
este tipo de síntesis de benzadiazepinas, se observa que prácticamente no hay
reportes donde se utilice o-fenilendiaminas-N-sustituidas, es decir, que puede
necesitarse ingresar la amina al sistema con un grupo funcional disponible para el
cierre. Se podría estudiar una reacción de adición conjugada tipo Michael sobre la
instauración de la chalcona para obtener una amina terciaria a partir de la
monoamina 16 y después hacer la reducción del nitroderivado para favorecer el
cierre (Esquema 15).
Esquema 15. Posible síntesis de benzadiazepinas
17
7. Conclusiones
El método para la obtención de las o-fenilendiaminas-N-alquil-4-trifluorometiladas
demostró ser efectivo. La metodología implementada permite obtener los precursores
de interés eficientemente. La síntesis asistida por microondas mostró ser más
eficiente que la síntesis por calentamiento convencional que demandaba mucho más
tiempo. Asimismo, el estudio de la reducción resultó en un método en el que se
pueden obtener los compuestos deseados de manera económica, accesible y
sencilla.
Se lograron sintetizar y caracterizar los compuestos obtenidos por medio de
espectroscopía de RMN y por espectrometría de masas para elucidar las estructuras
adecuadamente.
Finalmente, el ensayo de las reacciones entre las o-diaminas obtenidas con
chalconas no fue favorable, ya que no se obtuvieron compuestos sino una mezcla
compleja que sería complicada de separar. Por esta razón, se puede proyectar el
trabajo a la búsqueda de un método eficiente que permita el cierre de estos
compuestos de interés.
De las nueve moléculas sintetizadas en este trabajo, 2 son nuevas, 16d y 17d.
Además que los datos espectroscópicos de algunos de los compuestos 16b, 16c,
17b, y 17c obtenidos no habían sido reportados previamente. En el trabajo se
obtuvieron algunos de los compuestos por un método mejor que otros reportados
que requieren mayor número de pasos.4c Esto hace que el método sea más
provechoso en eficiencia.
8. Sección experimental
8.1. Materiales y equipos
Los reactivos químicos fueron comprados de casas comerciales y se utilizaron si
mayor purificación. El etanol se utilizó en grado absoluto y el diclorometano fue
destilado. Las reacciones asistidas por microondas se hicieron en un reactor CEM
Discover. Las reacciones a reflujo se realizaron con baño de aceite. Las
purificaciones por CC fueron realizadas por silica gel (60, 70-230 mesh) marca
Machery-Nagel y el seguimiento de la reacciones se realizó por CCD con
cromatofolios Alugram Sil G/UV245. Los espectros de masa se realizaron en un
espectrómetro Shimadzu GCMS-QP2010S operando a 70 eV. Los espectros de
RMN (1H y 13C) fueron tomados en un espectrómetro de 400 MHz utilizando TMS
como referencia interna; el disolvente utilizado fue cloroformo deuterado (CDCl3).
18
8.2. Síntesis
Las rutas sintéticas propuestas son descritas en los Esquemas 2 y 3. En la primera
etapa se utilizó el comercial 2-cloro-5-(trifluorometil)nitrobenceno 14 como reactivo
de partido junto con aminas disponibles en el grupo de investigación GICOBIORG
para la sustitución nucleofílica aromática y la formación de o-nitroanilinas-N-alquil-4-
trifluorometil sustituidas 16.
La segunda etapa del trabajo consistía en la en la reducción de 16 para obtener o-
fenielndiaminas-N-alquil-4-trifluorometil sustituidas 17. Para lograr esto, se realizaron
múltiples ensayos como se ilustra en la Tabla 3. Por ende, el método con clururo de
estaño demostró ser mejor para este tipo de sistemas ya que se obtuvieron buenos
resultados en la reducción.
Primera etapa de síntesis
8.2.1. Procedimientos generales para la preparación de o-nitroanilinas-N-alquil-
4-trifluorometil sustituidas:
Método i:
En un balón provisto de calentamiento y agitación magnética se agregan 0,225g (1
mmol) de 14 en 10 mL de etanol absoluto. En un recipiente a parte se prepara una
disolución en etanol de la amina primaria (5 eq.) 15 la cual es goteada en el balón
lentamente durante un periodo de 20 min. La reacción se calienta a reflujo y se deja
durante 5 h con agitación constante. Una vez finalizada la reacción, se evapora una
parte del disolvente a presión reducida y se enfría para que precipite el compuesto.
Este se filtra y se lava con pentano frío y etanol frío para retirar las impurezas. Se
confirma con placa la pureza del compuesto de lo contrario se realiza una
cromatografía flash para obtener el compuesto.
Método ii:
En un balón provisto de calentamiento y agitación magnética se agregan 0,225g (1
mmol) de 14 en 10 mL de etanol absoluto. En un recipiente a parte se prepara una
disolución en etanol de la amina primaria (1,2 eq.) 15 junto con trietilamina (4 eq.) las
cuales son goteadas en el balón lentamente durante un periodo de 20 min. La
reacción se calienta a reflujo y se deja durante 5-8 h con agitación constante. Una
vez finalizada la reacción, se evapora una parte del disolvente a presión reducida y
se enfría para que precipite el compuesto. Este se filtra y se lava con pentano frío y
etanol frío para retirar las impurezas. Se confirma con placa la pureza del compuesto
de lo contrario se realiza una cromatografía flash para obtener el compuesto.
19
Método iii:
En un recipiente para microondas se pesan 0,113g (0,5mmol) con la respectiva
amina (3 eq.) deseada en 1 mL de etanol donde se irradia bajo las siguientes
condiciones de reacción: 85 W, 120 °C por 15-20 minutos (para aminas 15b-d).
Luego se agrega pentano frío para lavarlo y se filtra el sólido, se vuelve y lava con
etanol y pentano frío para obtener el producto deseado para obtener el compuesto.
En el caso de partir de la sal, se ponen 0,5 equivalentes de carbonato de potasio
sólido.
8.2.2. Procedimiento general para la preparación de o-fenilendiaminas-N-alquil-
4-trifluorometil sustituidas
Para la monoamina apropiada se toma 1 mmol y se disuelve en una cantidad
apropiada de etanol dentor de un balón provisto de agitación magnética.
Posteriormente, se toman 4,5 equivalentes de cloruro de estaño que se agregan
lentamente a la mezcla durante un periodo de 20 minutos. Posteriormente, se
dispone el montaje para calentamiento hasta llevar a reflujo durante un periodo de 8-
16 horas. La reacción se enfría y se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado. Se
extrae con diclorometano 4x20 mL, la fase orgánica se lava con agua y se seca
sobre sulfato de sodio. Se evapora el disolvente y se purifica por CC, con DCM como
eluente.
8.2.3. Procedimiento para la síntesis de chalcona
Se elige una acetofenona apropiada la cual se disuelve en una cantidad mínima de
etanol. Posteriormente, se selecciona el aldehído de interés y se disuelve en etanol y
se mezclan los dos, luego se pone la reacción con agitación constante durante 30
minutos y se agrega 0,4 eq. de hidróxido de potasio a la reacción para dejarla luego
2 horas. Finalmente, se toma el crudo y se termina la reacción calentando y a presión
reducida. Se separa el producto por CC con una mezcla DCM:EtOH en proporciones
45:1 como eluente.
8.3. Datos físicos y espectroscópicos
N-metil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16a
Sólido amarillo. Rendimiento, método 1: 23%, método ii:
16% y método iii: 98%. Punto de fusión 79-81 °C. 1H-RMN
(CDCl3, 400 MHz) δ: 8.46 (1H, s, H-3), 8.25 (1H, s, NH),
7.64 (1H, d, J=9.0 Hz, H-5), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz, H-6),
6.93 (1H, d, J=9.0 Hz, H-6), 3.07 (3H, s, CH3). 13C-RMN
(CDCl3, 100 MHz) δ: 145.3 (C1), 132.2 (C5), 130.9 (C2), 125.1 (CF3), 124.9 (C3),
124.9 (C3), 117.4 (C4), 114.1 (C6), 29.9 (CH3).
20
N-ciclohexil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16b
Sólido amarillo. Rendimiento, método i: 93% , método ii: - y
método iii: 98%. Punto de fusión 80-81 °C. 1H-RMN (CDCl3, 400
MHz) δ: 8.46 (s, 1H, 3-H), 8.34 (s,1H, NH), 7.57 (s, 1H, J=8.3
Hz, 5-H), 6.96 (d, 1H, J=8.3 Hz, 6-H), 3.56 (s, 1H, N-CH), 2.08-
1.43 (m, 4H), 1.67-1.38 (m, 4H), 1.82-1-45 (m, 2H). 13C-RMN
(CDCl3, 100 MHz) δ: 146.0 (C-NH), 131.8 (C5), 130.6 (C2),
125.2 (C3), 123.6 (CF3), 116.7 (C4), 114.8 (C6), 51.3 (CH), 32.5
(CH2), 25.43 (CH2), 24,4 (CH2).
N-bencil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16c
Sólido amarillo. Rendimiento, método i: 91%, método ii:
91% y método iii: 97%. Punto de fusión 79-81 °C. 1H-
RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.66 (s, 1H, NH), 8.51 (s, 1H,
3-H), 7.58 (d, 1H, J=8.0 Hz, 5-H), 7.40 (m, 2H, o-H), 7.37
(m, 1H, p-H), 7.34 (m, 2H, m-H), 6.93 (d, 1H, J= 8.0, 6-H),
4.60 (s, 2H, CH2). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 147.2 (C-NH), 132.1 (C-NH2), 130.8
(C5), 131,3 (CAr-NH 129.9 (o-C), 128.0 (p-C), 127.0 (m-C).
N-etilhexil-2-nitro-4-(trifluorometil)benceno 16d
Líquido amarillo. Rendimiento, método i: 85%, método ii:
-- y método iii: 95%. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.45
(s, 1H, 3-H), 8.34 (s, 1H, NH), 7.59 (d, 1H, J=8.2, 5-H),
6.93 (d, 1H, J=8.3, 6-H), 3.25 (t, 2H, J=5.5 Hz, CH2),
1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 8H), 0.92 (m, 5H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 145.3 (C1),
132.2 (C5), 130.9 (C2), 125.4 (C3), 123.7 (CF3), 117.1 (C4), 114.5 (C6), 46.3 (CH2),
38.8 (CH), 31.3 (CH2), 28.9 (CH2), 24.6 (CH2), 23.0 (CH2), 14.0 (CH3), 10.9 (CH3).
N-metil-2-amino-4-(trifluorometil)benceno 17a
Sólido amarillo pálido. Rendimiento, 80%. Punto de fusión 51-
52 °C. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.13 (d, 1H, J=8.9 Hz, 5-
H), 6.92 (s, 1H, 3-H), 6.63 (d, 1H, J=8,9), 3.42 (s, 3H, -NH, -
NH2), 2,88 (s, 3H, CH3). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 141.9
(C1), 133.2 (C2), 124.9 (CF3), 119.6 (C4), 118.3 (C5), 112.8
(C3), 109.3 (C6), 30.4 (CH3).
21
N-ciclohexil-2-amino-4-(trifluorometil)benceno 17b
Sólido amarillo pálido. Rendimiento, 75%. Punto de fusión 72-73
°C. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.07 (d, 1H, J=8.4 Hz, 5-H), 6.92
(s, 1H, 3-H), 6.64 (d, 1H, J=8.4, 6-H), 3.36 (s, 3H, -NH, -NH2), 3.29
(t, 1H, J= 12 Hz, CH), 2.07-1.23 (m, 4H), 1.68-1.29 (m, 4H), 1.79-
1.40 (m, 2H). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 139.9 (C1), 132.9 (C2),
124.9 (CF3), 119.0 (C4), 118.4 (C5), 113.6 (C3), 110.3 (C6), 51.4
(CH), 33.3 (CH2), 25.6 (CH2), 24.8 (CH2).
N-(2-etilhexil)-2-amino-4-(trifluorometil)benceno
Líquido anaranjado. Rendimiento, 70%. 1H-RMN (CDCl3, 400
MHz) δ: 7.90 (d, 1H, J=8.0, 5-H), 6.92 (s, 1H, 3-H), 6.63 (d, 1H,
J=8.0, 6-H), 3.34 (s, 3H, -NH, -NH2), 3.04 (s, 2H, CH2), 1.61 (m,
1H, CH), 1.38 (m, 8H), 0.91 (m, 6H). MS: (70 eV) m/z(%)= 288 (14.25), 189 (100), 32
(12). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 141.5 (C1), 133.0 (C2), 125.0 (CF3), 119.3 (C4),
118.5 (C5), 113.3 (C3), 109.8 (C6), 46.9 (CH2), 39.0 (CH), 31.4 (CH2), 28.9 (CH2),
24.6 (CH2), 23.1 (CH2), 14.1 (CH3), 10.9 (CH3).
1-(4-fluorofenil)-3-o-tolil-2-en-1-ona 18
Sólido Blanco. Rendimiento, 89%. 1H-RMN (CDCl3,
400 MHz) δ: 7.86 (d, 2H, J=8.3Hz, HAr), 7.69 (d, 1H,
J = 15.7Hz, CH=),7.56 (dd, 2H, J= 5.3Hz, J= 8.3Hz,
HAr) , 7.39 (d, 1H, J=15.7Hz, CH=), 7.23 (d, 2H, J=
8.3Hz, HAr), 7.03 (t, 2H, J=8.7Hz, HAr), 2.36 (s, 3H,
CH3). 13C-RMN (CDCl3, 100 MHz) δ: 189.8 (CO), 164.0 (C), 143.8 (C), 143.1 (CH),
135.6 (C), 131.3 (C), 130.3 (CH), 129.4 (CH), 128.7 (CH), 121.8 (CH), 116.1 (CH),
21.7 (CH3).
9. Bibliografía
1- (a) Eicher, T.; Hauptmann, S. En The Chemistry of Heterocycles, 2nd Ed.,
Wiley-VCH, Weinheim, 2003; (b) Pozharskii, A.; Soldatenkov, A.; Katritzky, A.
En Heterocycles in Life and Society: An Introduction to Heterocyclic Chemistry,
Biochemistry and Applications, 2nd Ed., John Wiley & Sons, United Kingdom,
2011; (c) Joule, J.; Mills, K. En Heterocyclic Chemistry, 5th Ed., John Wiley &
Sons, United Kingdom, 2010
2- (a) Seth, P.P.; Jefferson, E.A.; Risen, L.M.; Osgood, S.A. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2003, 13, 1669-1672; (b) Liang, B.; Zhu, M.X.; Zhu, W.G., Chin. Chem.
Lett. 2003, 14(1), 43-46; (c) Huffman, J.; Stern, T. The Journal of Emergency
22
Medicine 2003, 25(4), 427-437; (d) Gastaut, H.; Low, M.D. Epilepsia 1979,
20(4), 437-446; (e) Raab, W.P. The Tratment of Mycosis with Imidazole
Derivates 1980, 125-130
3- (a) Hussain, M.K.; Ansari, M.I.; Kant, R.; Hajela, K. Org. Lett. 2014, 16, 560-
563; (b) De, S.K.; Gibbs, R. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1811-1813; (c) Curini,
M.; Epifano, F.; Marcotullio, M.C.; Rosati, O., Tetrahedron Lett. 2001, 42,
3193-3195; (d) Wu, J.; Xu, F.; Zhou, Z.; Shen, Q. Synthetic Commun. 2006,
36, 457-464; (e) Prakash, G.K.S.; Paknia, F.; Narayan, A.; Mathew, T.; Olah,
G. J. Fluorine Chem. 2013, 152, 99-105; (f) Li, X.Q.; Wang, L.Z. Chin. Chem.
Lett. 2014, 25, 327-332
4- (a) Seth, P.P.; Jefferson, E.A.; Risen, L.M.; Osgood, S.A., Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2003, 13, 1669-1672; (b) Seth, P.P., Robinson, D.; Jefferson, E.A.,
Swayze, E.E., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7303-7306; (c) Navarrete-Vázquez,
G.; Rojano-Vilchis, M.M.; Yépez-Mulia, L.; Meléndez, V.; Gerena, L.;
Hernández-Campos, A.; Castillo, R.; Hernández-Luis, F. Eur. J. Med. Chem.
2006, 41, 135-141; (d) Gong, B.; Hong, F.; Kohm, C.; Bonham, L.; Klein, P.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1455-1459; (e) Ryabukhin, S.V.; Plaskon,
A.S.; Volochnyuk, D.M.; Tolmachev, A.A. Synthesis 2006, 21, 3715-3726; (f)
Descours, D.; Festal, D. Synthesis, 1983, 12, 1033-1036
5- Carey, F.; Sundberg, R. En Advanced Organoc Chemistry Part B; Reactions
and Synthesis, 3rd Ed.; Plenum Press: New York, 2003
6- (a) Duan, L.P.; Li, Q.; Wu, N.B.; Xu, D.F.; Zhang, H.B., Chin. Chem. Lett. 2014,
25, 155-158; (b) Bellamy, F.D.; Ou, K., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839-842;
(c) Wang, M.; Dou, G.; Shi, D., J. Com. Chem. 2010, 12, 582-586; (d) Wu,
Z.M.; Rea, P.; Wickham, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9871-9874; (e) Bates,
D.K.; Li, K., J. Org. Chem. 2002, 24, 8662-8665; (f) Portilla, J.; Quiroga, J.;
Abonía, R.; Insuasty, B.; Nogueras, M.; Cobo, J.; Mata, E.G. Synthesis 2008,
3, 387-394
7- Mannhold, R.; Kubinyi, H.; Folkers, G. En Bioisosteres in Medicinal Chemistry,
1st Ed.; Wiley-VHC: Germany, 2012
8- Lidström, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001, 57,
9225-9283
9- (a) Marsh, B.; Carbery, D.R., Tetrahedron Lett. 2010, 51(17), 2362-2365; (b)
Lubisch, W.; Behl, B.; Hofmann, H.P., 2,3(1H,4H)quinozalinedione U.S. Patent
5,714,489, Febrero 3 1998; (c) Bowser, T.; Bartlett, V.; Grier, M.C.; Vermna,
A.K.; Warchol, T.; Levy, S.B.; Alekshun, M.N., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007,
17,5652-5655
23
10. Anexos
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0ppm
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
pp
m
Anexo 1. Espectro de HSQC de 16a
9 8 7 6 5 4 3 2 1ppm
0
50
100
150
200
pp
m
Anexo 2. Espectro de HMBC de 16a
24
7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0ppm
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
105
110
115
120
pp
m
Anexo 3. Espectro de HSQC de 17a
7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0ppm
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
pp
m
Anexo 4. Espectro de HMBC de 17a