síndrome urémico hemolítico: desde la prevención … conarpe/jueves...suh hospital italiano...

Síndrome Urémico Hemolítico: desde la

prevención al tratamientoprevención al tratamientoAvances en tratamiento del Síndrome Urémico Hemolítico típico y

controversias en el seguimiento a largo plazo

Síndrome Urémico Hemolítico: desde la

prevención al tratamientoprevención al tratamientoAvances en tratamiento del Síndrome Urémico Hemolítico típico y

controversias en el seguimiento a largo plazo

Progresión de la infección por Progresión de la infección por

80-90% 50-60%

Diarrea

con SangreDiarrea

Ingesta

STEC

-8�-3 - 2 -1 0 +1 +2 +3 +4 +5+6 +7 +8 �� DÍAS

Resolución diarrea

Dolor abdominal

Vómitos 50%

Fiebre 30%

Progresión de la infección por Progresión de la infección por SETECSETEC

60% 5-15%Resolución

70 %

SHUDiarrea

con Sangre

1 0 +1 +2 +3 +4 +5+6 +7 +8 ��

Secuelas 30%Resolución diarrea

Mortalidad

3 %

Evolución : • Mortalidad : 3-4 %

• Secuelas 30-40 %

Renales Neurológicas

IRCT 1,5%IRCT 1,5%

ERC 10 %ERC 10 %

HTA 10 %HTA 10 %

Proteinuria 20 %Proteinuria 20 %

Mortalidad 17%Mortalidad 17%

Secuelas

20 %

Secuelas

20 %

Neurológicas Intestinales Otras

Colectomía, adherencias Colectomía, adherencias

Mortalidad

30 %

Mortalidad

30 %

Cardiacas Cardiacas

Pancreáticas Pancreáticas

EVOLUCIÓN• Primera causa de IRA en lactantes

Childhood hemolytic uremic syndrome in Argentina: long-term follow

Francisco D. Spizzirri , Ricardo C. Rahman , Norma Bibiloni A1, Javier D. Ruscasso , Oscar R. Amoreo

Pediatr Nephrol. 1997 Apr;11(2):156-60

Duration of oliguria

post-diarrheal hemolytic

Raoul D. Nelson & Richard L.

Pediatr Nephrol

Primera causa de IRA en lactantes

term follow-up and prognostic features

, Javier D. Ruscasso , Oscar R. Amoreo

oliguria and anuria as predictors of chronic renal-related sequelae in

diarrheal hemolytic uremic syndrome Robert S. Oakes & Justin K. Kirkhamm &

D. Nelson & Richard L. Siegler

(2008) 23:1303–1308

7,10%

3,30%1,40% 2,39%

Trasplante renal en el Servicio

del HIBA.

1997-2017 (n 234

21%

14,30%

uropatía/displasia renal

Servicio de Nefrología Infantil

del HIBA.

2017 (n 234 pacientes)

50,10%

uropatía/displasia renal

SHU típico

glomerulopatía

poliquistosis/nefronoptisis

tubulopatía

SHU atípico

otros/causa desconocida

Secuelas renales Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera renal: etiología

400

600

800

1000

1200

1400

16001566

1196

876

656577

496

239

6060

pacientes

0

200

Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera renal:

239164

107 106164

107 10639 29 7 2

25

30

35

40 37

34

24

Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera renal pediátrica (agrupados por diagnóstico principal )n= 133

0

5

10

15

20

25

12

9

Reporte de pacientes inscriptos en lista de espera

(agrupados por diagnóstico principal )

9

5

1 1 1

SUH: MortalidadCasos y tasas (por 100.000 hab.) de mortalidad con diagnóstico de SUH según año. Argentina, período 2005-2014. N=97

Dirección de Estadísticas e información en salud (DEIS) y datos de INDEC.

38 - 2016 |

.) de mortalidad con diagnóstico de SUH 2014. N=97

Dirección de Estadísticas e información en salud (DEIS) y datos de INDEC. Boletín Integrado de Vigilancia | N° 328 – SE

Casos y tasas de mortalidad con diagnóstico de SUH según grupo de edad2005-2014n=97

Casos y tasas de mortalidad con diagnóstico de SUH según grupo de edad

Compromiso de SNC

• Afectación de SNC (17-52% de los casos)

• Causas :

1. Efecto directo de la toxina (MAT)

2. Alteraciones electrolíticas o metabólicas

(hiponatremia )

3. HTA

Compromiso de SNC

52% de los casos)

Efecto directo de la toxina (MAT)

metabólicas

UC Lugar de origen de la UC

Hospital Interzonal General Dr. PennaBahía Blanca, Buenos

Aires

Hospital Interzonal de Agudos Sor María

LudovicaLa Plata, Buenos Aires

Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez CABA

Hospital General de Niños Dr. Pedro de

ElizaldeCABA

Hospital Humberto Notti MendozaHospital Humberto Notti Mendoza

Hospital Dr. Horacio Heller Neuquén

Hospital Dr. Lucio Molas La Pampa

Hospital Municipal de Niños de San Justo San Justo, Buenos Aires

Hospital Italiano CABA

Hospital Nacional Prof. Dr. A. PosadasVilla Sarmiento, Buenos

Aires

Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. Garrahan -

SAMICCABA

Hospital del Niño Jesús Tucumán

Hospital Interzonal General de Agudos

Abraham PiñeyroJunín, Buenos Aires

Hospital Infantil Municipal Córdoba

Hospital San Luis San Luis

Hospital Pediátrico Juan Pablo II Corrientes

Hospital Público Materno Infantil Salta

Hospital de Niños Victor J. Vilela Santa Fe

Hospital Provincial de Rosario Rosario, Santa Fe

HMI Jujuy

466 pacientes con SUH fueron

STEC +

Edad promedio

17 fallecieron

(3,65%)

269 mujeres

(57,7%)

Edad promedio

2,5 años (1mes a

13,3 años)

Factores de riesgo de Mortalidad

•

•

Mortalidad

• Hbg promedio : 10,9 g/dl vs 8,7

• Punto o de corte ≥10,8 g/dl

• Na: tuvo un valor medio de 126,5 meq/l vs 133

• criterio de riesgo ≤128 meq/l

Manejo de la Diarrea con sangre STEC +

Evitar antibióticos antiinflamatorios y inhibidores de

la motilidad intestinal

Promover una buena hidratación por vía oral o intravenosa de acuerdo al estado clínico del paciente

Manejo de la Diarrea con sangre

Evitar antibióticos antiinflamatorios y inhibidores de

Promover una buena hidratación por vía oral o intravenosa de acuerdo al

Manejo del inicial SUH

• Expansión con solución fisiológica

• Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina

• Transfusiones de plaquetas

• Terapia de reemplazo renal • Terapia de reemplazo renal

• HTA

• Plasmaféresis

• Elulizumab

SUH- STEC+

Expansión con solución fisiológica

Transfusiones de glóbulos rojos y uso de eritropoyetina

La hemoconcentración se asociaría La hemoconcentración se asociaría a mayor a mayor

de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.

Podría estar asociado a deshidratación Podría estar asociado a deshidratación

a mayor a mayor severidadseveridad, , probabilidad probabilidad

de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.de compromiso de SNC y de secuelas renales a largo plazo.

Podría estar asociado a deshidratación Podría estar asociado a deshidratación

Grupo A

Controles

historicos

Grupo B

Infusion

Sin dialysis

Con dialysis

Grupo A

Grupo

Infusion

Sin dialysis

Con dialysis

Grupo A

Controles

historicos

Gianluigi Ardissino et al. Pediatrics 2016;137:e20152153

Expansión de volumen vs

Contracción de Volumen

Buena T Buena perfusión

renal

Recuperación

Expansión IV

T

I

E

M

P

O

Infección porSTEC

Buena Hipoperfusión

Buena perfusión

renal

Recuperación

SUH leve

sin

oligoanuria

Hipoperfusión

Renal

SUH con IRA

sin

requerimiento

de diálisis

Suh con IRA

con

requerimiento

de Diálisis

Expansión IV

Expansión IV

Expansión IV

SEVERIDAD SEVERIDAD






• HTA

• Plasmaféresis

• Elulizumab

Manejo del inicial SUH- STEC+



Pediatr Nephrol. 1998 Apr;12(3):226-30.

Low levels of serum erythropoietin in children with

endemic hemolytic uremic syndrome.

Exeni R1, Donato H, Rendo P, Antonuccio M, Rapetti MC,

Grimoldi I, Exeni A, de Galvagni A, Trepacka E, Amore A.

Transfusiones de Plaquetas Transfusiones de Plaquetas

Diálisis Peritoneal Sistema Manual vs Automatizado

Contraindicada en compromiso intestinal severo

Peritoneal Sistema Manual vs

• Indicaciones :

• Oligoanuria progresiva

• Trastornos metabólicos severos

• Ultrafiltración para soporte nutricional

Complicaciones: obstrucción

• Coágulos de fibrina

• Estreñimiento

• Atrapamientos por el epiplón

• Migración del catéter• Migración del catéter

• Acodamientos del catéter

• Hemorragia

• Metabólicas; hiperglucemia, hipernatremia

• Fugas

• Respiratorias: Derrame Pleural, atelectasias

• Infecciones: sitio de salida, peritonitis

Complicaciones: obstrucción

hipernatremia, hipocalemia, pérdidas proteicas

atelectasias basales

Trabajo multicéntrico

• 37 centros argentinos

• Se reportaron 443 niños que requirieron terapia de reemplazo renal, 389 (88%) con PD (media de edad 2.7 años)

• Promedio 8 días de diálisis (2-90),

• Complicaciones : • Complicaciones :

• Disfunción de catéteres 24%

• Peritonitis 19%

• Fuga de liquido peritoneal : 11.5%

• Sangrado 6%.

• Discontinuaron diálisis peritoneal

• Mortalidad 2,8%

multicéntrico :

Se reportaron 443 niños que requirieron terapia de reemplazo renal, 389 (88%) con PD (media de edad 2.7 años)






• HTA

• Plasmaféresis

• Elulizumab

SUH- STEC+



Fundamentos

• Sustancias a remover grandes > 5000 Da

• Sustancias con vida media prolongada

• Sustancias con vida media prolongada

• Sustancias agudamente tóxicas, resistentes al tratamiento convencional y clínicamente este indicada su rápida renovación

Indicaciones de tratamiento con

Plasmaféresis en las MAT

• PTT, secundaria a alteraciones del factor de von

Willebrand , secundaria a deficiencia de ADAMST13

• SUH atípico secundario a deficiencia de complemento

• SUH por STEC ???

Indicaciones de tratamiento con

en las MAT

PTT, secundaria a alteraciones del factor de von

, secundaria a deficiencia de ADAMST13

SUH atípico secundario a deficiencia de complemento

Brote de SUH en –junio 2011) E.

O104:H4

Tratamiento de sosten

77 (74%)

Niños: 95 % recuperación

Mortalidad 1.1%

3 pacientes con ERC

de SUH en Alemania (mayo E. coli (STEC)

O104:H4

90 niños

con SUH

de Plasmaferesis

(compromiso SNC)

17 (19%)

Eculizumab

13 (14%)

SUH Hospital Italiano noviembre 2002-marzo 2014

Año Sexo Edad

(años)

Dias de

anuria

Secuela renal

2002 F 4 32 IRC

2003 F 3 30 IRCT/TX

2004 M 6 15 Proteinuria

2005 F 2 10 Proteinuria

2007 F 7 90 IRC

2007 F 5 90 IRC

2011 F 2 10 -

2012 F 2 60 IRCT/Tx

2014 F 4 30 IRC

SUH Hospital Italiano marzo 2014

Secuela SNC

no

no

no

10 pacientes con SUH grave

X edad 3.5 años (2-7) Vs

2(0.25-10)

Predominio en mujeres (9/1)

60% secuelas renales graves

(seguimiento 0.6-12 años

10% secuelas neurológicas no

no

Secuela motora

no

no

no

10% secuelas neurológicas

Numero de plasmaféresis 4






• HTA

• Plasmaféresis

• Elulizumab

SUH- STEC+



Activación del complemento

Síndrome Urémico Hemolítico

complemento por vía alterna*


* Pediatr Nephrol 26: 523, 2011

La Shiga Toxina activa el complemento

Evidencia de un rol activo del


Journal of Immunology 182: 6394, 2009

complemento y se une al factor H:

del complemento en el SUH


Soliris Bloquea la cascada final del complemento

Proxim

al

CascadaCascada del del

complementocomplemento

C3C3 C3aC3a

C3bC3b

C5C5

Proxim

al

Terminal

Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. Walport

(eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2011. Rother

C5aC5a

C5bC5b--99C5bC5b

C3bC3b

Soliris: anticuerpo tipo Igg monoclonal humanizado

recombinante.

final del

SolirisSoliris

� Soliris se une con

alta afinidad a C5

� Bloquea su escision a

Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66. Soliris®

Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64.

� La cascada proximal

no se bloquea

� Bloquea su escision a

C5a y C5b e impide la

formacion de C5b9

humanizado generado con tecnologia de ADN

STEC-SUH : Tratamiento con Eculizumab

SUH : Tratamiento con

STEC-SUH : TratamientoEculizumab

shock

7 dias SUH

CONVULSIONES

Crisis

hipertensiva

DIAS DE ANURIA

DIARREA

41 7 9

Inestabilidad

hemodinamica

Hemolisis

Anuria

10

ECULIZUMAB

DIAS DE ANURIA

Plasmaferesis

Tratamiento con

CONVULSIONES

hipertensiva

DIAS DE ANURIA

ALTA

10

ECULIZUMAB

14

DIAS DE ANURIA

ECULIZUMAB

17 30

STEC-SUH : TratamientoEculizumab

Tratamiento con

Tratamiento de

sostén + Diálisis

peritoneal

SUH Típico : Tratamientos utilizados

peritoneal

Expansión de volumen

Plasmaféresis

(en shock y/o compromiso SNC)

Tratamiento de

sostén + Diálisis

peritoneal

SUH Típico : Tratamientos

peritoneal

Plasmaféresis

(en shock y/o compromiso SNC)

Eculizumab

Desarrollo de quimeras de BLS Stx2B

IMC® es una tecnología original y versátil, útil para

la generación de vacunas recombinantes e

inmunógenos.

+

IMC®

Stx2B

Stx1B

Ingeniería

Genética

de BLS decoradas con Stx1B y

® es una tecnología original y versátil, útil para

la generación de vacunas recombinantes e

Quimeras

IMC®-Stx1B

IMC®-Stx2B

Ingeniería

Genética

• Buen perfil de seguridad.

• Reconozca distintas

Concepto de Producto

Elección de la estrategia para un tratamiento preventivo contra el

SUH

IMC®- Stx

• Reconozca distintas

variantes de la toxina shiga.

• Tratamiento disponible lo

antes posible para los

pacientes.

• Aplicación temprana, luego

de diagnóstico de STEC.

Buen perfil de seguridad.

Reconozca distintas

Concepto de Producto

Elección de la estrategia para un tratamiento preventivo contra el

Reconozca distintas

variantes de la toxina shiga.

Tratamiento disponible lo

antes posible para los

Aplicación temprana, luego

de diagnóstico de STEC.

Antitoxina Shiga equina polivalente

IMC®- Stx

• Formulación 2,5 % de proteínas vs otros F(ab

• Fracción F(ab´)2

vs inmunoglobulina completa

• Producto INM-004: Anti-toxina Shiga

innovador. Fracción F(ab’)2 de inmunoglobulinas

distintas variantes de toxina Shiga.

Antitoxina Shiga equina polivalente

Formulación 2,5 % de proteínas vs otros F(ab´)2 que tiene entre 7-20%

vs inmunoglobulina completa

– Generada utilizando un inmunógeno

inmunoglobulinas equinas que neutralizan

Estudio Fase II/III para evaluar la

farmacocinética, seguridad

y eficacia de INM-004 en niños para

la prevención del SUHla prevención del SUH

• Objetivo primario del estudio:

• Demostrar la eficacia de INM-004

desarrollo de SUH sumado a tratamiento

• Tamaño muestral:

• Aprox. 396 pacientes divido en 2 etapas.

• 3 veranos aprox

Estudio Fase II/III para evaluar la

farmacocinética, seguridad

004 en niños para

la prevención del SUHla prevención del SUH

vs. Placebo para prevenir el

tratamiento estándar.

Aprox. 396 pacientes divido en 2 etapas.

Estudio Fase II/III indicación

Diagnóstico

STEC

Identificación de caso DS

Infusi

Rep.:Tarr, PI, Gordon, CA, Chandler, WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coliand haemolytic

Estudio Fase II/III indicación

Infusión INM-004

haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005; 365:1073. Copyright ©2005 Elsevier.

Conclusiones :

• Para evitar infección por STEC : control de calidad de alimentos y

educación para prevención

• En pacientes con diarrea con sangre : realizar búsqueda de

STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y

orina.

• En pacientes con diarrea confirmada por STEC: Ventana de

oportunidad: evitar drogas que podrían favorecer el desarrollo se

SUH, mantener una adecuada hidratación.

• Pacientes con SUH –STEC al diagnostico podrían recibir una expansión

de solución fisiológica si no presentan signos de sobre hidratación

Para evitar infección por STEC : control de calidad de alimentos y

En pacientes con diarrea con sangre : realizar búsqueda de

STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y STEC, pautas de alarma y se es necesario laboratorios en sangre y

En pacientes con diarrea confirmada por STEC: Ventana de

oportunidad: evitar drogas que podrían favorecer el desarrollo se

SUH, mantener una adecuada hidratación.

STEC al diagnostico podrían recibir una expansión

de solución fisiológica si no presentan signos de sobre hidratación

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

síndrome urémico hemolítico: desde la prevención … conarpe/jueves...suh hospital italiano...

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