1

SİNDİRİM SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR..................................................................... 2

1 DİJESTANLAR .......................................................................................................... 2

2 KARMİNATİFLER(DİMETİKON, SİMETİKON) ............................................... 4

3 EMETİK VE ANTİEMETİKLER............................................................................ 4

4 ÜLSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR ............................................. 5

5 LAKSATİF VE PURGATİFLER.............................................................................. 7

6 ANTİDİYAREİKLER ................................................................................................ 9

LOKAL ANESTEZİKLER....................................................................................................... 11

1 LOKAL ANESTEZİ TEKNİKLERİ ...................................................................... 11

2 İDEAL LOKAL ANESTEZİKDE ARANAN ÖZELLİKLER............................. 12

3 YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ........................................................................................ 12

4 ETKİ MEKANİZMALARI ..................................................................................... 14

5 SINIFLANDIRILMALARI ..................................................................................... 15

VİTAMİNLER .......................................................................................................................... 16

1 YAĞDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER...................................................................... 16

2 SUDA ÇÖZÜNEN VİTAMİNLER ......................................................................... 18

3 VİTAMİN ANTAGONİSTLERİ (PRİTİYAMİN, DİKUMAROL) .................... 19

ANTİALERJİKLER ................................................................................................................ 20

1 HİSTAMİN H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ .............................................. 20

2 HİSTAMİN SLVRL İNH EDEN BİLEŞİKLER (KROMOLİN SODYUM)...... 25

ORGAN GÖRÜNTÜLEMEDE KULLANILAN DİAGNOSTİKLER ........................................ 26

1 SINIFLANDIRILMALARI ..................................................................................... 26

2

Sindirim sistemine etkili ilaçlar

1 Dijestanlar Yiyeceklerin mide ve bağırsaklarda hazmedilmesini kolaylaştırıcı ilaçlardır. 1. Mide dijestanları 2. Koleretik- kolagoglar 3. Dijestiv enzimler

1.1 Mide dijestanları

Bunlar acı toniklerdir. Mide ile onikiparmak bağırsağı mukoz membranlarının stimülasyonuyla pankreas salgısını artırırlar. Genellikle yemeklerden önce alınırlar. Mide dijestanları daha çok bitki ekstreleri olup genellikle Gentianaceae familyasındaki bitkilerde bulunurlar. Örneğin Berberin sülfat, Kinkona kabuğu, Striknin vs. Sentetik olarak ise Denotanyum Benzoat örnek olarak verilebilir.

1.2 Koleretik ve Kolagoglar

Koleretik ilaçlar, KC hücrelerinden safranın itrah hızını artırarak safra hacmini çoğaltırlar. Kolagoglar ise safra kesesinin boşaltılmasını düzenlerler. Beş grupta incelenirler.

1) Safra asitleri (kenodeoksikolik asit, taurokolik asit, glikokolik asit) 2) Benzil alkol türevleri(fenilpropanol, fenipentol, febuprol) 3) Safra taşını eritebilen ilaçlar (ursodeoksikolik asit) 4) KC bozukluğu tedavisinde kullanılan ilaçlar

i. Lipotropik ilaçlar(metiyonin, lesitin, inozitol, kolin klorür) ii. Karaciğer koruyucuları(timonakik, stiolon, orazamit, siyanidanol, tiyoktik

asit, tiyopromin, malotilat) 5) Diğer bileşikler(menbuton, himekromon, piprozolin, azintamit, anetol trition)

1.2.1 Safra asitleri (kenodeoksikolik asit, taurokolik asit, glikokolik asit) Safra asitleri kimyasal olarak kolik asit ve türevleridir. Koleretik etkilidirler. Primer safra asitleri kolik asit ve kenodeoksikolik asittir. Bu grupta yer alan bileşikler şunlardır.Kolik asit,Kenodeoksikolik asit, Tauraokolik asit, Glikokolik asit, Deoksikolik asit, Dehidrokolik asit(=en etkili koleretik bileşik)

1.2.2 Benzil alkol türevleri (fenilpropanol, fenipentol, febuprol) Bu grup bileşikler arilalkol yapısındadırlar.

1.2.3 Safra taşını eritebilen ilaçlar (ursodeoksikolik asit) Safra taşlarının kadınlarda erkeklere göre üç kat daha fazla görüldüğü saptanmıştır. Taşlar daha çok safra kesesinde oluşur ancak safra kanallarında da herhangi bir yere hareket edebilirler. Niteliklerine göre kolesterol, pigment ve kalsiyum karbonat taşları olarak sınıflandırılabilirler. Bu grupta yer alan ursodeoksikolik asit etkisini kolesterol biyosentezini inhibe ederek ve safra kolesterol atılımını sağlayarak gösterir.

3

1.2.4 KC bozukluğu tedavisinde kullanılan ilaçlar Karaciğerde görülen rahatsızlıklar şunlardır.

1) Akut viral hepatit 2) Kronik aktif hepatit 3) Karaciğer yağlanması 4) Karaciğer yetmezliği ve sirozu

Karaciğer rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılan ilaçları iki grup altında toplamak mümkündür.

1.2.4.1 Lipotropik ilaçlar (metiyonin, lesitin, inozitol, kolin klorür) Bu ilaçlar KC’ de lipit parçalanmasını artırır ve KC’in dejeneratif yağlanmasını inhibe ederler.

1.2.4.2 Karaciğer koruyucuları (timonakik, stiolon, orazamit, siyanidanol, tiyoktik asit, tiyopromin, malotilat)

Bunlar KC fonksiyonlarını düzelten, düzenleyen ve KC hasarının yaygınlaşmasını inhibe eden bileşiklerdir.

1.2.5 Diğer bileşikler (menbuton, himekromon, piprozolin, azintamit, anetol trition)

Bu grup bileşikler değişik kimyasal yapılara sahip olup koleretik etkilerinin yanı sıra kolagog etkileri de söz konusudur. Bütün koleretik ilaçlar, akut hepatit, safra kesesi iltihaplanması, safra taşı veya tümör ile safra kanallarının tıkanıklığı gibi durumlarda kontrendikedir.

1.3 Dijestiv enzimler (amilaz, selülaz, pankreatin, pankrealipaz)

Enzim eksikliği tedavisinde, tek başına veya diğer enzimlerle birlikte kullanılırlar. 1. Amilaz: Çoğunlukla memeli hayvanların pankreasından, Bacillus subtilis,

Aspergillus oryzae ve arpa maltından elde edilir. 2. Selülaz: Aspergillus niger ve diğer kaynaklardan ekstraksiyonla elde edilen

selüloz parçalayıcı enzim konsantresidir. 3. Pankreatin: Memeli hayvanların (özellikle domuzun) pankreasından elde

edilen bir enzim karışımıdır ve proteaz, lipaz ve amilaz aktivitelerine sahiptir. Yan etkileri yanaklar ve anüs çevresinde acıma hassasiyettir. Pankreatin, yağları, gliserol ve yağ asitlerine hidroliz eder, nişastayı dekstrin ve şekere parçalar, proteinleri indirger. Oral olarak pankreas yetmezliği gibi durumlarda kullanılır.

4. Pankrealipaz: Domuz pankreasından ekstraksiyonla elde edilen lipaz, proteaz ve amilazdan oluşan bir enzimler karışımıdır.

4

2 Karminatifler(dimetikon, simetikon) Karminatifler, hava yutma (aerofaji) veya cerrahi müdahale sonrası oluşan gaz probleminin giderilmesi amacıyla kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçların çoğu hafif tahriş edici ve uçucu yağlardır. Dimetikon bu amaçla en sık kullanılan ilaçtır ve dimetil polisiloksan yapısındadır. Silikon dioksit ile karışımı simetikon olarak bilinir.

3 Emetik ve antiemetikler

3.1 Emetikler(bakır sülfat, apomorfin HCl)

Kusmayı indükleyen ilaçlardır. Özellikle zehirlenmelerde kullanılırlar. Direkt olarak medullada kusma merkezi kemoreseptörlerine etki ederler. Baygınlık, bilinç kaybı, sarhoşluk veya yarı koma hali ve kostik bileşikler, petrol ürünleri veya uçucu yağlarla zehirlenmelerde kullanılmaları sakıncalıdır. Emetik ilaçlar;

� Perifer etkili emetikler[bakır sülfat, çinko sülfat, potasyum antimon tartarat, ipeka şurubu(ipeka ekstresi değil)]

� Santral etkili emetikler(apomorfin hidroklorür) olmak üzere ikiye ayrılırlar. Apomorfin HCl direkt olarak triger bölgedeki kemoreseptöre etki ederek birkaç dakika içinde kusturucu etki gösterir. Apomorfin esas olarak santral sinir sistemi depresyonunda kullanılır. Fakat öfori, titreme ve sürekli hareket hali yapar. Oral olarak etkisiz olup subkütan yoldan kullanılır.

3.2 Antiemetikler

Kusma uyarısını ve kusmayı baskılayan ilaçlardır. Medulla oblangatanın postrema bölgesindeki kemoreseptörlerin uyarılması veya vestibüler stimülasyonla kusma merkezine GIS’ın üst kısmından gelen uyarılar ile kusma olayı başlar. Mide hastalıkları, hareket hastalığı, hamilelik, radyasyon tedavisi kusmaya neden olur. Devamlı kusmalar su ve elektrolit dengesinin bozulmasına neden olabilir. Bunun sonucunda hipokloremik alkaloz, ağız kuruluğu, ateş yükselmesi ve koma hali görülebilir. Antiemetikler altı grup altında incelenebilirler.

1. Tropan alkaloitleri (skopolamin) 2. H1-Antihistaminikler (klorfenoksamin, dimenhidrinat, meklizin) 3. Fenotiyazinler(perfenazin, tietilperazin, triflupromazin) 4. Benzamit ve benzimidazolon türevleri(trimetobenzamit, metoklopramit,

bromoprit, domperidon) 5. 5-hidroksitriptamin (serotonin) antagonistleri(ondansetron) 6. Vit-B6 (piridoksin HCl)

3.2.1 Tropan alkaloitleri (skopolamin, hiyosiyamin) Bunlar etkilerini iç kulaktaki labirent reseptörlerinin uyarılma yeteneklerini azaltarak gösterirler. Skopolamin hareket hastalığında transdermal olarak kullanılmaktadır.

3.2.2 Antihistaminikler (klorfenoksamin, dimenhidrinat, meklizin) Bu bileşikler etkilerini iç kulaktaki labirentler yoluyla gösterirler. Hareket hastalığının profilaksi ve tedavisinde kullanılırlar.

3.2.3 Fenotiyazinler (perfenazin, tietilperazin, triflupromazin) Etkilerini, postrema bölgesindeki dopamin reseptörlerini bloke ederek gösterirler.

5

3.2.4 Benzamit ve benzimidazolon türevleri (trimetobenzamit, metoklopramit, bromoprit, domperidon)

Bunlarda etkilerini postrema bölgesindeki dopaminerjik reseptörleri bloke ederek gösterirler. Daha çok midedeki hareket değişikliklerinde kullanılırlar.

3.2.5 Hidroksitriptamin(serotonin)antagonistleri (ondsansetron) Sitostatiklerle tedavi veya radyasyon kaynaklı kusmalarda çok kullanılışlı ve etkilidir.

3.2.6 Vitamin B6 (piridoksin HCl) Hamilelikte görülen kusmalarda etkili olduğu öne sürülmektedir.

4 Ülser tedavisinde kullanılan ilaçlar Mide suyu 0,5-1,5 pH’da hidroklorik asidin izotonik bir çözeltisidir. Günde ortalama 2-3 litre mide suyu salgılanır. HCl proteinlerin denatürasyonunu sağlar, mide enzimlerini aktif hale getirir, aktif olmayan pepsinojenleri aktif pepsinlere dönüştürür. Ayrıca yiyecekler tarafından alınan bakteriler de HCl tarafında yok edilir. Mide pH’sının istenen pH’nın üstüne çıkmasına subasidite denir. Sonuçta besinler parçalanamaz, bakteriler ölmez ve mide enfeksiyonuna neden olur. Sekresyon kanallarının zarı içindeki H+ ve Cl- iyonlarının lümene taşınması aktif transport mekanizmasına göre olmaktadır. Bu taşıma proton-potasyum/ATPaz tarafından katalizlenir. Karbonik anhidraz enzimi tarafından su ve karbondioksitin birleşmesiyle paryetal hücrelerde oluşan H+, aktif transport ile lümene atılırken, karşılığında lümenden K+ alınır. Protonlarla potasyum iyonları aynı oranda yer değiştirirler. Bu olaya proton pompası denir ve mekanizmanın esası H+, K+’a bağımlı ATPaz oluşmasıdır. Cl- iyonları paryetal hücreye intestinal sıvıdan alınır ve karşılığında HCO3

- intestinal sıvıya verilir. Klorür iyonları da paryetal hücreden aktif transportla lümene atılır. Asetil kolin, histamin ve gastrin gibi nöromediyatörler HCl sekresyonunu artırır. Ülser, duodenum ve peptik ülser olmak üzere iki tip ülseri kapsayan ortak bir terimdir. HCl ve pepsin ile temas eden yerlerde muskularis oluşması ve mukozaya kadar ilerlemiş olması önemli özellikleridir. Muskularis mukozaya kadar inmemişse doku kaybı gözlenir. Buna erozyon denir. Peptik ülser için genel önlemler, sigarayı bırakma, antiasit kullanma ve antisekretuar ilaç tedavisidir. Duodenum ve mide ülserlerinin çoğunun nedeni helicobacter pylori adlı bakteridir. Bu bakterinin eradikasyonu tedavi için esastır ve bunun için asit inhibisyonuyla birlikte uygulanan antibiyotik tedavisi önem taşır. Bu tedavide üçlü kombinasyonlar kullanılır.

1) Asit salgılanmasını azaltan ilaçlar i. Histamin H2-reseptör blokörleri (simetidin, ranitidin, nizatidin, famotidin) ii. Proton pompasını inhibe eden ilaçlar(omeprazol) iii. Antimuskarinik ilaçlar(pirenzepin) iv. Somatostatin (14 aa’li bir peptit)

2) Antiasit ilaçlar i. Sistemik etkili olmayan antiasitler=katyonikler (Al ve Mg hidroksit) ii. Sistemik etkili antiasitler=anyonikler (sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat)

3) Koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar(sukralfat, kolloidal bizmut bileşikleri, misoprostol)

6

4.1 Asit salgılanmasını azaltan ilaçlar

4.1.1 Histamin H2-reseptör blokörleri (simetidin, ranitidin, nizatidin, famotidin)

En çok tercih edilen ilaç grubudur. Histaminin H2-reseptörlerini, histamin ile yarışmaya girerek bloke ederler yani H2 reseptörleri üzerinde histaminin kompetitif antagonistleridirler. Bunların en önemli etkileri histaminin midedeki asit salgılanmasını stimüle eden etkisini güçlü bir şekilde bloke etmeleridir. Bu ilaçlar B12 vitamini eksikliğine neden olurlar.

� H2-reseptör blokörü ilaçların yapı-aktivite ilişkileri

1) Aromatik halka(Ar): Histaminin yapısında bulunan imidazol halkası, bilinen ilk H2-reseptör blokörü simetinde ana yapı olarak seçilmiştir. Beşinci konuma metil sübstitüentinin girmesi ile aktivite artar. İmidazol halkasının izosteri olan heteroaromatik halkalar da aynı aktiviteyi gösterirler.

2) Ara zincir: Ara zincirde “X” ile ifade edilen kısım, -CH2-, -O-, -S- olabilir. Aromatik yapı ile bazik amidin yapısı arasındaki dört C atomlu uzaklık aktivite için gereklidir.

3) Bazik karakterli yan zincir: Bu grup guanil, tiyoüre ve sübstitüent taşıyan türevleri olabilir. Maksimum aktivite için pKa=0,9-0,4 arasında olmalıdır. Bunu sağlayacak siyano, nitro, sülfamoil gibi elektron akseptörü gruplar sübstitüent olarak tercih edilir.

4.1.2 Proton pompasını inhibe eden ilaçlar (omeprazol) Sitoplazma membranlarında ve hücre dışında oluşan H+ iyonlarının konsantrasyonuna bağlı olarak transportunu sağlayan proton pompası, H+ ve K+/ATPaz enzimini bloke ederek asit salgısını azaltıcı etki gösterirler. Bu grupta yer alan omeprazol bir ön ilaçtır ve midenin asit ortamında etkin sülfonamit türevine dönüşerek mide asit salgısını inhibe eder.

4.1.3 Antimuskarinik ilaçlar(pirenzepin) Midenin paryetal hücrelerinde bulunan M3-reseptörlerini ve gastrin hücreleri gibi asit salgısının kolinerjik stimülayonunu sağlayan hücrelerin M1-reseptörlerini bloke ederek kolinerjik tonusu azaltmaları sonucu asit ve pepsin salgısını azaltırlar. Asit salgısının hacmini düşürürler, fakat asit konsantrasyonunu değiştirmezler. Midenin boşalma süresini uzatırlar. Ayrıca antispazmolitik etkileri nedeniyle ağrının da giderilmesini sağlarlar.

4.1.4 Somatostatin Somatostatin-14 ve sentetik analogu oktreotit özel durumlarda peptik ülser tedavisinde kullanılan, hipofizden salgılanan büyüme hormonunun salınmasını inhibe eden 14 aa oluşan bir peptittir. Pankreastan insülin ve glukagon salgılanmasını, pankreas salgılarını ve ayrıca mide mukozasından asit salgılanmasını azaltır. GIS kanamalarının durdurulmasında kullanılır.

Ar X NH-C=R NHCH3

7

4.2 Antiasit ilaçlar

Antiasit ilaçlar, mide mukozasının salgıladığı HCl’i nötralize ederek mide suyunun asitliğini azaltan ve oral alınan lokal etkili ilaçlardır. Bu grup ilaçlara gastrik antiasitler de denir. Bunlar genellikle bazik karakterli bileşiklerdir. Genellikle alüminyum, magnezyum ve kalsiyum gibi bazik metal tuzları veya hidroksitleridirler. Vücutta belirgin metabolik alkaloza neden olup olmadıklarına göre, � Sistemik etkili olmayanlar (katyonik yapılı antiasitler) � Sistemik etkili olanlar (anyonik yapılı antiasitler) diye iki grup altında toplanabilirler.

4.2.1 Sistemik etkili olmayan antiasitler=katyonik antiasitler (Mg(OH)2, Al(OH)3)

Midede asidi nötralize ettikten sonra suda çözünen klorür tuzu haline dönüşürler. Metalin çok az kısmı absorbe olur ve ince bağırsak suyundaki doğal karbonatı çöktürerek alkaloz gelişmesini önlerler.

4.2.2 Sistemik etkili antiasitler=anyonik antiasitler (NaHCO3, CaCO3) Ağızdan alındıklarında metabolik alkaloz yaparlar.

4.3 Koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar (sukralfat, kolloidal bizmut bileşikleri, misoprostol)

Bu grup bileşiklerden misoprostol prostoglandin E ve midede mukus bikarbonat sekresyonunu artırır. Mide asit salgı bezlerini inhibe ederek HCl salgılanmasını inhibe der. Bu ilaç PG E türevi olarak mide ülserlerinin tedavisinde kullanılan tek preparattır.

5 Laksatif ve Purgatifler Laksatifler, feçesin yumuşamasını sağlayan ve böylece defekasyon sırasında atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır. Purgatifler ise feçesin sulu halde kalmasını sağlayan ve istem dışı olarak hızlı bir şekilde atılmasına neden olan ilaçlardır. Purgatif etki, laksatif etkinin şiddetlenmiş halidir. Bazı laksatifler, zayıf etkili olduklarından fazla dozda alınsalar bile purgatif etki oluşturamazlar. Purgatif ilaçlar ise düşük dozda uygulandıklarında bile laksatif etki yaparlar.

1. Yumuşatıcı laksatifler (zeytin yağı, sıvı vazelin, dokuzat sodyum ve kalsiyum) 2. Kitle oluşturan laksatifler (Metilselüloz, NaCMC, psyllium tohumları, agar, kepek,

kitre zamkı, sterculia gomu) 3. Ozmotik laksatif ve purgatifler (MgSO4, Na2SO4, sorbitol, laktuloz) 4. Stimülan laksatif ve purgatifler (bisakodil, fenolftalein, sisaprit, hintyağı) 5. Antrakinon türevi glikozitler(emodin, senozid A-B, dantron, kazantranol) 6. Diğer stimülan ilaçlar (laktuloz, laktitol, oksifenizatin asetat)

5.1 Yumuşatıcı laksatifler (zeytin yağı, sıvı vazelin, dokuzat sodyum ve kalsiyum)

Bu gruptaki ilaçlar, kaydırıcılar ve nemlendiriciler olmak üzere iki alt grupta toplanırlar. Kaydırıcılar sıvı vazelin, gliserin, zeytin yağı, pamuk yağı ve benzeri sıvı bitkisel yağlar olup diyare yapmaksızın feçesi yumuşatırlar. Nemlendiriciler ise anyonik deterjan niteliğinde ilaçlardır. Yüzey gerilimini düşürerek bağırsak suyu ile yağların feçes kitlesi içine kolayca nüfuz etmesini sağlarlar ve feçesin yumuşak kalmasını sağlarlar.

8

5.2 Kitle oluşturan laksatifler (Metilselüloz, NaCMC, psyllium tohumları, agar, kepek, Sterculia gomu, kitre zamkı)

GIS kanal içinde su ile temasa geldiklerin su tutarak şişer ve kitleleri artar. Böylece feçesin yumuşak kalmasını sağlarlar. Eczacılıkta bu tür maddelere müsilaj denir. Metilselüloz, NaCMC, psyllium tohumları ve saflaştırılmış kolloit, agar, kepek bu grup maddelerdir. Bunların dışında sterculia gom’u, guar gom’u, ve astragalus türlerinden elde edilen kitre zamkı da bu grup altında yer alırlar.

5.3 Ozmotik laksatif ve purgatifler (MgSO4,Na2SO4, sorbitol, laktuloz)

Bağırsak absorbe edilmeden kalan ilaç beraberinde su tutarak feçesin sulu kalmasına neden olur ve bağırsak çeperinin gerilmesi sonucu motiliteyi artırır. Bu grup ilaçlar en çabuk etki yapan pürgatiflerdir.

5.4 Stimülan laksatif ve purgatifler [bisakodil, fenolftalein, Napikosülfat, sisaprit, Hint yağı(=risinol)]

Temas ettikleri bölgede duyusal sinir uçlarını, düz kas tabakaları arasında yer alan parasempatik ganglion hücrelerini ve düz kasları doğrudan stimüle etmek suretiyle bağırsak motilitesini hızlandırır ve itici kasları güçlendirirler.

5.5 Antrakinon türevi glikozitler (senozid A-B, dantron, kazantranol, emodin, aloeemodin, rein, krizofanol)

Bitkilerden elde edilen ve grupta yer alan bileşikler şunlardır: Senna(=sinameki) bitkisi�senozid A ve B, senokot Rhamnus purshiana� kazantranol Aloe vera�aloin Rubarb bitkisi�dantron Bunlar glikozit halindedirler ve etkin kısımları emodin adı verilen aglikonlarıdır. Bu bileşikler bağırsak florası bakterileri tarafından hidrolize uğrarlar ve serbest Antrakinon haline geçerler. Serbest kalan antrakinon bileşiği epitel hücrelerinde Na+, K+ ve ATPaz’ı inhibe eder, su absorbsiyonunu engeller ve bağırsak mukozasını uyararak laksatif etkilerini gösterirler.

5.6 Diğer stimülan ilaçlar ((laktuloz, laktitol, oksifenizatin asetat)

� Laksatif ve purgatif ilaçların kullanılışı Laksatifler, kısıtlı bir süre için kullanılmaları gereken ilaçlardır. Uzun süre kullanılmaları kalın bağırsak fonksiyonunda ve rektal reflekste depresyona neden olur. Purgatif ilaçlar, kullanımları genellikle bir defaya mahsus olan ilaçlardır.

� Laksatif ve purgatif ilaçların uygulanması gereken durumlar 1. Kronik konstipasyon hali 2. Gebelik ve doğum sonrası dönemde ortaya çıkan konstipasyon hali 3. İlaca bağlı konstipasyon 4. Karın ve pelvis bölgesinde yapılacak radyolojik incelemeler, kolonoskopi

veya cerrahi girişimlerin yapılması gereken durumlar 5. Hemoroit, anal fistül ve parianal abse gibi ağrılı defekasyona neden olan

durumlar 6. Anevrizmalı hastalarda, operasyonlardan sonra hastanın ıkınmasının

sakıncalı olduğu durumlar

9

7. Fekal pekliklerde 8. İlaç ve besin zehirlenmesi gibi mide-bağırsak sisteminin hemen boşaltılması

gereken durumlar 9. Feçesin parazit kontrolü sırasında çabuk ve taze numune alınması gereken

durumlar 10. Antihelmintik ilaçlarla tedavi durumları

6 Antidiyareikler Diyare, feçesin belirgin şekilde sıvılaşması ve defekasyon sıklığının artması ile karakterize bir olaydır. Akut veya kronik olabilir. Diyare oluşturan etkenler çok çeşitlidir. Bağırsak florasının yabancı patojen organizmalar veya toksik maddeler, enfeksiyon hastalıkları, mide, pankreas, safra kesesi fonksiyon bozuklukları veya psişik rahatsızlıklar gibi nedenlerle değişmesi olarak düşünülebilir. Antidiyareik ilaçlar spesifik ve nonspesifik olmak üzere iki grup altında toplanırlar.

1. Spesifik antidiyareikler: Patojen mo’ların neden olduğu diyare vakalarında, besinlerin içinde bulunan zehirler, ilaçlar, kimyasal maddeler, bağırsakta sindirim enzimlerinin azalması ve safra asitlerinin miktarının artması gibi nedenlerle oluşan diyarelerde kullanılan ilaçlardır. Mikrobik diyarelerde, etken mo’nun insan rota virüsü (HRV) olduğu bildirilmiştir ve bu virüse karşı etkili bir ilaç bulunmamaktadır. Bu nedenle mikrobik diyarelerde oral rehidratasyon sıvısı (ORS) verilir.

2. Spesifik olmayan antidiyareikler: Bu ilaçları, diyarenin semptomlarını

azaltmak veya ortadan kaldırmak için kullanılırlar. Antidiyareik ilaçlar bunun dışında etki mekanizmalarına göre 3 grup altında toplanabilirler:

1. Opiatlar ve diğer opioitler (kodein, difenoksin, difenoksilat, loperamit, lidamidin)

2. Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar (atropin) 3. Adsorban ve kitle oluşturan ilaçlar (pektin, bizmut bileşikleri, alüminyum

silikat bileşikleri)

6.1 Opiatlar ve diğer opioitler (kodein, difenoksin, difenoksilat, loperamit, lidamidin)

Kalın bağırsakta sirküler düz kaslarda spazm yapmak, itici peristaltik hareketleri inhibe etmek ve artmış olan sıvı salgılanmasını azaltma suretiyle antidiyareik etki yaparlar. En çabuk ve en güçlü etki yapan antidiyareik ilaçlardır. Bu grupta yer alan difenoksin ve difenoksilat metadon ve petidin grubundaki etken yapıların birleştirilmesiyle oluşturulmuştur.

6.2 Parasempatolitik (antikolinerjik) ilaçlar (atropin)

Atropin bağırsaklarda peristaltik hareketleri azaltarak zayıf antidiyareik etki, fakat güçlü antispazmodik etki yaparlar. Diyarenin rutin tedavisinde değil, ona eşlik eden spazm ve kolik hallerinin giderilmesinde kullanılırlar.

10

6.3 Adsorban ve kitle oluşturan ilaçlar (pektin, bizmut bileşikleri, alüminyum silikat bileşikleri)

Pektin, alüminyum silikat bileşikleri, kaolin gibi bileşikler adsorban olmaları nedeniyle, bağırsak mukozasını irite eden toksin ve diğer kimyasal etkenleri bağlamaları ve feçesin kıvamını koyulaştırmaları sonucu etki gösterirler. Bu grupta yer alan bizmut bileşiklerinin ise antidiyareik etkilerinin yanı sıra, E.Coli gibi diyare etkeni diğer bakteriler ve virüsler üzerinde öldürücü etkileri de vardır.

� Su ve elektrolit dengesi bozukluklarında kullanılan ilaçlar

İnsan vücudunun günlük su alımı ve kaybı arasında bir denge söz konusudur. Normal bir insanın günlük hidratasyonu 1500-2000 ml’dir. Su, vücut ağırlığının %58’ini oluşturur ve 2/3’ü hücre içi, 1/3’de hücre dışı sıvı kompartımanındadır. Normal durumda ve ishal durumlarında vücudun su-elektrolit kaybı çok değişkendir. Su kaybının su alımından daha fazla olması dehidratasyona neden olur. Üç tip dehidratasyon gözlenir;

1) İzotonik dehidratasyon: Su ve tuz kaybı aynı oranda olur. 2) Hipertonik dehidratasyon: Elektrolit kaybı olmadan aşırı su kaybı olan durumlardır. 3) Hipotonik dehidratasyon: Elektrolit kaybının su kaybına göre daha fazla olduğu

durumlardır. � Oral rehidratasyon sıvısı(Oral rehydration salt-ORS) Dehidratasyon durumlarında oral rehidratasyon için izoozmotik sodyum ve glikoz ve bazen de potasyum ve bikarbonat içeren sıvılar verilir. Rehidratasyon sıvısı içerdiği glukoz nedeniyle sodyumla birlikte su absorbsiyonunu artırır ve rehidratasyon sağlanmış olur. Bağırsaktan su absorbsiyonu doyum absorbsiyonuna bağlıdır. Sodyum absorbsiyonu, üç değişik mekanizma ile gerçekleşir.

1. Pasif difüzyon 2. Aktif sodyum pompası 3. Glukoz kenetli sodyum transportu (burada kullanılan glukoz hastaya kuvvet versin

diye değil, sodyumu ince bağırsaktan içeri itsin diye kullanılır) Oral rehidratasyon sıvıları ile tedavinin temeli 3. mekanizmaya dayanmaktadır. � Dehidratasyon durumlarında kullanılan sıvılar

� %0,9’luk sodyum klorür çözeltisi � %5’lik dekstroz çözeltisi � Dengeli ringer, laktatlı ringer, izolit çözeltileri

� ORS (UNICEF tarafından bebekler için önerile çözeltidir. Litrede 3.5 g NaCl, 5g Nabikarbonat, 1.5 g KCl ve 20 g glukoz içerir)

11

Lokal anestezikler Lokal anestezikler, yeterli konsantrasyonlarda belli bir bölgeye uygulandıklarında sinir liflerindeki impuls iletimini geçici olarak bloke eden ilaçlardır. Lokal anestezikler, membranda sodyum kanallarının açılmasını engelleyerek sodyum akımını doza bağlı olarak azaltırlar. Bu nedenler sinir liflerinde ve diğer eksitabl hücrelerde akson potansiyelinin yükseliş hızını, yani depolarizasyon hızını yavaşlatırlar. Eksitasyon eşiğini yükseltirler ve impuls iletim hızını düşürürler fakat nöronun istirahat potansiyelini etkilemezler. Bu ajanlar, genellikle cerrahi müdahalelerde, diş hekimliğinde ve göz hastalıklarında tercih edilirler.

1 Lokal anestezi teknikleri

1.1 Yüzeyel (topik) anestezi:

İlacın krem, merhem, aerosol, solüsyon, jel veya süpozituvar şeklinde uygulanması ile gerçekleştirilir. Üretra, mesane, burun, boğaz, trakea, bronşiyal kanal ve diğer bölgelerde bulunan mukoza yüzeylerine uygulanır. Benzokain, kokain, etilklorür, lidokain vs. bu amaçla kullanılan maddelerdir.

1.2 Spinal anestezi:

İlaçların spinal subaraknoid boşluklara yani serebrospinal sıvı içine enjeksiyonuyla sağlanır. Alt ekstremiler, rektum, perine ve pelviste yapılan cerrahi girişimlerde tercih edilir. Bu tekniğin kullanılışında tercih edilen ilaç tetrakain’dir. Kullanılan diğer ilaçlar ise dibukain, lidokain, prokain vs.’dir.

1.3 Periferik anestezi:

Bir lokal anestezik çözeltinin uygulanmak istenen bölgeye enjekte edilmesi ile anestezi oluşturulur. Periferik sinir uçlarının bloke edilmesi sonucu etki gözlenir. Bu amaçla kullanılan bileşikler bupivakain, dibukain, lidokain, meprilkain vs.’dir.

1.4 Epidural anestezi:

Lokal anestezik bileşiğin, epidural boşluğa enjekte edilmesi ile gerçekleştirilir. Tercih edilen bileşikler bupivakain, etidokain, lidokain, mepivakain’dir. Kaudal anestezi ise lokal anestezik çözeltisinin kuyruk sokumundan kaudal kanala enjekte edilmesiyle uygulanan bir epidural anestezi tekniğidir.

1.5 İnfiltrasyon anestezi:

Bu anestezi şeklinde diş hekimliğinde olduğu gibi anestezik bir çözeltinin cerrahi müdahale edilecek bölgeye ekstravasküler olarak uygulanması ile anestezi sağlanır. Bupivakain, kloroprokain, lidokain, prilokain bu amaçla kullanılan bileşiklerdir. Lokal anesteziklerin etkisnin uzatılıp artırılması için vazokonstrüktör ilaçlar kullanılır. Genellikle epinefrin bu ilaçların çözeltilerine katılır. Lokal anesteziklerin aşırı dozda kullanılması, hızlı sistemik absorbsiyonları sonucu merkezi sinir sistemi ile kardiyovasküler sistem üzerinde olumsuz sistemik reaksiyonlara yol açabilir. Bu istenmeyen reaksiyonlardan kurtulmak için, çok kısa etkili ya da kısa etkili barbitüratlar veya kas gevşeticilerin uygulanması gerekir. Ayrıca, ağrı, ödem, ciltte kızarma ve ekzema gibi bazı lokal yan etkiler de görülebilir.

12

2 İdeal lokal anestezikde aranan özellikler 1) Sinir sistemini geri dönüşlü bir şekilde bloke etmelidir. 2) Çabuk etki göstermelidir. 3) Etkisi kuvvetli olmalıdır. 4) Sinir ve hücre tahribine neden olmamalıdır. 5) İrritan ve toksik olmamalıdır. 6) Kimyasal olarak dayanıklı olmalıdır.

3 Yapı-etki ilişkileri Birçok lokal anestezik bileşik yapısal olarak kokaine benzemektedir ve anesteziyoforik genel yapısı taşımaktadır. Ara zincir Lipofilik merkez Hidrofilik merkez İdeal bir lokal anestezik bileşikte aktivite için üç temel grup ön şarttır;

� Lipofilik merkez�aromatik yapı � Ara zincir�iki veya üç karbonlu alkol veya karboksilli asit grubu � Hidrofilik merkez�tersiyer ve sekonder amin grubu.

� Anestezik aktivite için, molekülün hidrofilik kısmı ile lipofilik kısmı arasındaki denge önemlidir.

� Ester ve amit yapısı taşıyan bütün lokal anesteziklerde karbonil grubunun, karbon atomu üzerindeki kısmi pozitif yük tarafından aktif hale gelmesi, aromatik halkanın üzerindeki konjüge çift bağların oluşturduğu π elektron bulutunun karbonil grubundaki karbon atomuna doğru delokalizasyonu sonucudur. Bu sonuç aktivite için istenen bir durumdur.

� Aromatik yapının(fenil) para konumuna fonksiyonel bir grubun girişi ile delokalizasyon ve buna bağlı olarak karbonil grubunun polarizasyonu değişir;

� eğer bağlanan grup NH2 gibi elektron dönoru bir grup ise polarizasyon artar. Lokal anestezik etki için bu durum istenir.

� Eğer bağlanan grup NO2 gibi elektron akseptörü bir grup ise polarizasyon azalır. Bu durumda etki kaybolur.

� Aynı sonuç aromatik grup ile karbonil grubu arasına -C- veya -C-C- gruplarının girmesiyle de gözlenir. Bu durumda da lokal anestezik etki ortadan kalkmıştır.

13

� Ester türevlerinin -COO- grubunun, amit yapısı ile yer değiştirmesi sonucu temel esterlere

göre daha kararlı ve hidrolize daha dayanıklı bir yapı oluşmasına neden olur. � Lokal anestezik etkinin devan etmesi nonspesifik enzimlerin hidroliz hızına ve bileşiğin

hidrofobik özelliğine bağlıdır. Etkinin süresine bağlı olarak lokal anestezikler; � Kısa etkili�klorprokain, prokain � Orta etkili�kokain, lidokain, mepivakain, prilokain � Uzun etkili�bupivakain, dibukain, etidokain, tetrakain

olarak sınıflandırılırlar. Lokal anesteziklerde etki süresi prokain<lidokain<prilokain<mepivakain<bupivakain

şeklindedir.

� Lokal anestezik etkinin görülmesi için; � Sinir kınındasn etki bölgesine penetrasyon � Etki yerinde alifatik amin grubunun iyonizasyon derecesi önemlidir.

� LA bileşikler, Handerson-Hasselbach denklemine göre, sinir kınından noniyonize şekilde geçerler ve sinir kının içinde iyonize ve noniyonize formlar eşit miktarda bulunur. İlacın iyonize kısmı sinir blokajından sorumludur.

� Genellikle LA’ler zayıf bazik bileşiklerdir. PKa değerleri 8-9,5 arasındadır. Yüksek pKa değerli ilaçlar, fizyolojik pH’da tamamen iyonize haldedir ve reseptöre ulaşması engellenir. Bu nedenle LA’ler inflamasyonlu bölgede inaktiftirler. Çünkü bu bölgede pH düşük olacağı için molekülün iyonizasyonu kolaydır. Dolayısıyla ilacın sinir kınına penetrasyonu engellenir. Diğer taraftan düşük pKa’ya sahip bileşikler iyonize değildir ve düşük etkilidir. Bu noktada, iy bir LA bileşik optimum lipofilisiteye, aynı zamanda da protonize olup aktivitesini gösterecek optimum bir bazisiteye sahip olmalıdır.

14

LA bileşiğin yapısında yer alan kısımların aktiviteyle ilişkileri şöyle sıralanabilir. 1. Hidrofilik kısım

i. Ester grubu taşıyan LA’lerde(prokain, benzokain, tetrakain vs) hidrofilik kısım genellikle tersiyer amindir. Primer aminler kuvvetli irritan özelliğe sahip oldukları için kullanılmazlar. Sekonder amin içerenler ise(butetamin, meprilakain) tersiyer amin grubu taşıyanlara göre daha uzun etkilidirler.

ii. Amin grubunun sübstitüentleri genellikle aynıdır. Aktivite dimeitl aminden dietil amine doğru artar ve karbon sayısı beşe kadar çıkabilir.

iii. Karbon sayısının artması yağda çözünürlüğü artıracağı için buna bağlı olarak anestezik etkide artar.

iv. Amin grubu sübstitüentleri ile birlikte heterosiklik yapıda bulunabilir. Bu bileşiklerde de(mepivakain) yüksek anestezik etki gözlenir.

2. Ara zincir i. İki(aktif) ve üç(en aktif) karbon sayılı ara zincir taşıyan bileşikler en

aktif lokal anesteziklerdir. Karbon sayısı bir olduğu zaman irritan etki gözlenir.

ii. Karbon sayısının daha fazla artması LA etkide önemli bir artışa neden olmaz.

3. Lipofilik kısım i. Amin grubu karbonil grubuna göre para konumunda olmalıdır. (amin

grubu yerine –OH, -OR’de olabilir) ii. Aromatik aminlerde monoalkilasyon lipofilik karakteri artırır ve buna

bağlı olarak aktivite artar(tetrakain) ancak toksisite de artar. iii. p-Aminobenzoik asit esterleri, benzoik asit, p-hidroksibenzoik asit ve

p-alkoksibenzoik asit esterlerinden daha aktiftir. iv. p-Aminobenzoik asit esterlerinde, meta konumuna bir amin grubunun

girmesi aktiviteyi artırı; fakat toksisite de artar. v. p-Aminobenzoik asit esterlerinde halkaya alkil grubu sübstitüsyonu

aktiviteyi artırır. vi. Birçok heterosiklik asit esterleri LA etki gösterirler. vii. Aromatik halkaya sübstitüsyon LA etkide önemlidir. Elektron çeken

gruplar LA etkiyi azaltırken, elektron salan gruplar etkiyi artırırlar.

4 Etki mekanizmaları Sinir lifi (akson ve dentrit), depolarize edilebilme ve oluşan depolarizasyonu iletebilme özelliğine sahiptir. LA’ler ise sinir lifi boyunca oluşan impulsu önleyerek etki gösterirler. İmpulsun oluşumu aksiyon potansiyeline bağlıdır. Bu potansiyelin oluşumu esnasında, hücre içi potansiyeli istirahat halindeki –70mV değerinden +30mV’a yükselir ve çok kısa bir süre içerisinde başlangıçtaki değere döner. Aksiyon potansiyelinin oluşması, sinir membranının istirahat halinde iken sodyuma karşı düşük olan geçirgenliğinin ileri derecede artmasına bağlıdır. Bu duruma depolarizasyon denir. Sodyum, yüksek konsantrasyonda bulunduğu hücre dışından düşük konsantrasyonda bulunduğu hücre içine pasif difüzyonla geçer. Uyarılan sinir lifinde sodyuma karşı geçirgenliğin artması bir milisaniye kadar devam eder ve sona erer. Depolarizasyonun akabinde hücre içi K pasif difuzyonla hücre dışına çıkar ve membran potansiyeli istirahat haline geri döner. Bu olaya ise repolarizasyon denir. Bu olay sırasında sodyum ve potasyum taşınması Na pompası aracılığıyla olur.

15

LA’lerin bu mekanizmaya etkisi şu basamaklarda olur;

1. LA’ler membranda sodyuma karşı geçirgenliğin artmasını önlerler ve böylece sinir membranını stabilize ederler. Bu ilaçların sinirdeki eksitabiliteyi ve impuls iletimini engellemelerinin ana nedeni bu etkidir.

2. LA’ler potasyuma karşı geçirgenliğin artmasını da bloke ederler. 3. LA’ler sinir lifi ve ya hücresinin istirahat potansiyelini değiştirmezler. 4. Anestezik etki için, bileşiğin (membrandan geçmesi için) hücre dışında non-

iyonize formda olması gerekir. Hücre içinde ise reseptöre bağlanıp etki göstermesi için iyonize forma geçmesi gerekir.

5 Sınıflandırılmaları

5.1 Ester türevleri

5.1.1 Koka alkaloitleri (kokain)

5.1.2 Benzoik asit türevleri

5.1.2.1 Benzoik asit türevleri

(bifenamin, kokain, siklometikain, elukain, hekzilkain, izobukain, meprilkain, piperokain, propanokain)

5.1.2.2 Aminobenzoik asit türevleri

(ambukain, amoksekain, benoksinat, betoksikain, butakain, butamben, klorprokain, prokain, propoksikain, tetrakain)

5.2 Amit ve amidin türevleri

(lidokain, etidokain, prilokain, butanilkain, mepivakain, bupivakain, pirrokain, kartikain, dibukain)

5.2.1 Basit amit yapısı içerenler

5.2.2 Anilit ve ksilidit yapısı içerenler

5.2.3 Tersiyer amit yapısı içerenler 5.3 Farklı kimyasal yapı içeren lokal anestezikler

(pramoksin, diklonin, diperodon, fenakain, fomokain)

16

Vitaminler Vitaminler KH’lar, proteinler ve yağlar gibi organizmanın sağlıklı büyümesi için günlük diyetle alınması gereken organik bileşiklerdir. Yapısı aydınlatılmış toplam yirmi dört vitamin vardır. Vitaminler insan vücudunda sentezlenemezler. Vitaminler yağda ve suda çözünen vitaminler olarak iki grupta incelenirler.

1 Yağda çözünen vitaminler A,D,E ve K vitaminleri bu sınıfa dahildirler. Bu vitaminler gıdaların yağlı kısımlarında bulunurlar ve bu yağlarla birlikte bağırsaktan absorbe edilirler. Genellikle KC’de depolanırlar. Suda çözünen vitaminlerin organizma tarafından depolanması ise önemsizdir.

1.1 A vitamini

Keşfedilen ilk vitamindir. Provitamin karoten olarak bitkilerde bulunur. A vitamini hayvanlarda, karotenoit denen bitki pigmentlerinden yararlanarak sentezlenir. Karotonoitler, izeprenoit birimlerinden oluşan terpenlerdir. α, β ve γ karoten A vitaminin prekürsörlerdir ve bitkilerin yeşil kısımlarında, havuç, tereyağı, enginar, şeftali, mısır ve yumurta sarısında bulunur. Ayrıca balık yağı, süt, KC, böbrek, ıspanak, erik ve kayısı A vitamini bakımından zengin gıdalardır. Balık yağının moleküler distilasyonu sonucu A vitamini, A vitamini palmitat ve miristat esterleri saf olarak kazanılır. A vitaminin eldesinde diğer bir yol, A vitamini taşıyan kaynaklardan bir çözücü yardımıyla ekstre edilen yağların sabunlaştırma işlemine tabii tutulmasıyla ve kazanılan ürünün konsantre edilmesidir. A vitamini vücudun büyümesi, epitel hücre büyüme ve farklılaşması, kopyalama, embriyonik gelişme, görme glukoproteinlerin biyosentezi ve şeker transfer reaksiyonlarında rol oynar. A vitaminin görme olayındaki rolü uzun zamandan beri araştırılmaktadır. Retinada çubuk ve yuvarlak şekilde ışığa hassas membranlar vardır. Çubuk şeklinde olan membrana rodopsin denir. MA’sı 40000 civarında olup karotenoit proteinleri taşır ve görme olayında sorumlu pigmenttir. Rodopsin belli dalga boyuna sahip bir ılıkla uyarılırsa, sarı renge dönüşür ve görmeyle ilgili bir seri kimyasal olay başlar. Bu olaylar zincirindeki son basamak retinalin aldehit grubuyla lizinin ε-amino grubu arasındaki Schiff bazının hidrolizidir. Işığa maruz kalan rodopsin, sonunda ortama trans retinal salar. Trans,retinal önce NADH ve retinol redüktaz ile redüksiyona uğrayarak trans-retinole döüşür. Karaciğere gelen bu bileşik, cis-retinole dönüşerek kan yardımıyla yeniden göze gelir. Burada tekrar oksidasyona uğrayarak trans-retinale dönüşür ve bu bileşik rodopsinin oluşması için gereklidir.retinal A vitamininin aktif formu ile yer değiştirir. Karanlıkta göz membranı bir elektrik akımıyla uyarılır. Na+ iyonu membrandan içeri girer. Bir Na+, K+-ATPaz pompası bu iyonların giriş çıkışını düzenler. Porların kapanması membranları hiperpolarize eder ve bu durumda sinirsel bir cevap oluşturur.

NH-lizin-protein

hvopsin + O

Rodopsin trans-retinal

17

Son zamanlarda A vitamininden yoksun diyetin hayvan ve insanlarda virüslerin neden olduğu epitel metaplazini artırdığı saptanmıştır. Aynı zamanda akciğer, göğüs, cilt ve midede oluşan tümörlerde hücre düzeyinde retinoik asitle bağ yapan proteinler teşhis edilmiştir. Bu proteinler normal dokularda bulunmamaktadır. A vitamini eksikliğinde gece körlüğü, konjonktivit, ciltte kuruma ve renklenme, büyümenin yavaşlaması, genel olarak sağlıksız hissetme gibi belirtiler görülür. A vitaminin aşırı alınımı zehirlenmelere neden olur.

1.2 D vitaminleri (Vitamin D2 ve D3)

Ergosterol, maya ve mantarlarda bulunan bir bileşiktir. Ergosterolün ışıkla etkileşmesi sonucu elde edilen bileşik D2 vitaminini(=ergokalsiferol) verir. 7-dehidrokolesterolün ışıkla reaksiyonu ise D3 vitamini =kolekalsiferolü ) verir. Bir başka deyişle, insan derisi bir steroit olan ergosterolü veya 7-dehidrokolesterolü ve de güneş ışığını kullanarak D2 ve D3 vitaminlerini sentezler. Yumurta ve tereyağı D2 ve D3 vitaminini içeren gıdalardır. Kolekalsiferol ise balık yağında bulunur. D vitamini eksikliğinde kemiklerde deformasyonlar(örneğin raşitizm) görülür. Aşırı alımı ise mide bulantısı, susama, kalsiyum ve fosfatın kemiklerde artmasına neden olur.

1.3 E vitamini(α-tokoferol)

Bütün sebzelerde, yağlarda, tahıllarda, sütte, ette ve mayada bulunur. E vitamini vücutta oksidasyon-redüksiyon olaylarında önemli rol oynar. Bir radikal gibi davranır ve serbest radikalik reaksiyonları önler. Bazı teorilere göre serbest radikaller, yaşlanmayı geciktirirler. Membranlarda bulunan lipitlerdeki doymamış yağ asitlerini peroksit formuna dönüştürür. Bütün tokoferoller antioksidan özellik taşır.

1.4 K vitamini

Yonca, kestane yaprakları, ıspanak, domates ve soya yağı K vitamini taşıyan en önemli kaynaklardır. K2 vitaminleri ise bağırsak bakterileri tarafından üretilirler. K vitaminleri kanamayı durdurucu bileşiklerdir.

18

2 Suda çözünen vitaminler Bu sınıfta B-kompleks vitaminler, B1(tiyamin), B2(riboflavin), B3(nikotinik asit, niasin, nikotinamit), B5(pentotenik asit), B6(piridoksin), B12(siyanokobalamin) vitaminleri, H vitamini(biyotin), folik asit ve C vitamini bulunur.

2.1 B vitaminleri

2.1.1 B1vitamini(tiyamin) Mısır gevreği, kepek, yumurta sarısı, maya, bezelye, fasulye ve fındıkta bir yetişkin için gerekli B1 vitamini bulunur. B1 vitaminin yokluğunda beriberi hastalığı görülür. Beriberi hastalığı güçsüzlük, paraliz, ağrı, ishal, iştah kaybı, ciltte döküntü ve kansızlıkla karakterize bir rahatsızlıktır. Bu belirtiler vücutta sürekli olarak pirüvat ve laktat birikiminden dolayıdır.

2.1.2 B3vitamini(niasin) Et, karaciğer, maya, buğday, fıstık ve yeşil sebzelerde bulunur. Kan lipitlerinin miktarlarını değiştirici etkisi vardır. Ayrıca yüksek dozda vazodilatör etki de gösterir.

2.1.3 B5vitamini(pantotenik asit) Karaciğer, yumurta, mısır gevreği, süt, et, lahana, bezelye, en çok bulunduğu kaynaklardır.

2.1.4 B6vitamini(piridoksin) Maya, buğday tohumları, karaciğer ve kepekte bulunur. Temel olarak aminoasit metabolizmasının koenzimidir. Eksikliği epilepsi benzeri spazmlar, hipokronik anemi, ciltte, gözlerde, burunda lezyonlar şeklinde belirtilerle kendini gösterir.

2.1.5 B12vitamini(kobalamin, siyanokobalamin) Et, yumurta, deniz ürünleri, mayalı bileşikler, karaciğer, taze sebzeler, yeşil biber, ıspanak, lahana, marul, taze narenciye ve çilek bu vitamini taşıyan gıdalardır. Büyüme olayında folik asitle birlikte önemli rol oynar. Yokluğunda kansızlık, halsizlik, eklemlerde ağrılar, ağızda ve GIK’da lezyonlar, nevrit, migren ve KC hastalıkları görülür. Diş etlerinde zayıflamaya neden olduğu için dişlerde kayıplar bildirilmiştir. Aşırı doz riski yoktur. İdrardan kolaylıkla atılır.

2.2 H vitamini(biyotin)

Maya, karaciğer, yumurta, fındık ve yeşil sebzelerde bulunur.

2.3 Folik asit

Aslında B grubu vitaminlere dahildir. Ispanak, mantar, karaciğer, maya soya fasulyesi ve balıkta bol miktarda bulunur. Antiepileptik ilaçlar, oral kontraseptifler ve alkoliklerde eksikliği görülür. Hamilelerin de bu vitamine olan ihtiyaçları artar. Folik asitten meydana gelen tetrahidrofolik asit(THF) DNA sentezinde rol oynayan ve metilasyon yapan bir koenzimdir. Kanser tedavisinde rol oynayan bir çok folik asit antagonisti (örneğin metotraksat) bu metilasyon basamağını durdurarak etki gösterir. Yokluğunda makrositik anemi oluşur. Bu anemi, kandaki plateletlerin ve polinükleer eritrositlerin azalmasına neden olur.

2.4 C vitamini (askorbik asit)

En çok turunçgiller, yeşil biber, taze sebzeler, ıspanak, marul, çilek ve soğanda bulunur. Pişirme olayı sonunda molekül hidroliz olur. Yalnız insan, kobay, yarasa ve diğer bazı türler bu vitamini sentezleyemezler.

19

C vitamini kuvvetli redüksiyon ajanı ve antioksidandır. Soğuk algınlığı olaylarında etkilidir. Vücut immün sistemini kuvvetlendirerek organizmanın viral enfeksiyonlara karşı duyarlılığını artırdığı gösterilmiştir. Melonoma kanser hücrelerine karşı seçici olarak toksik etki gösterdiği bulunmuştur. Askorbik asit yokluğuna bağlı skorbit hastalığının tarihsel bir geçmişi vardır. Skorbit eklemlerde ağrı, diş etlerinde kanama ve gevşeme dolayısıyla dişlerde kayıp ile kendini gösteren bir hastalıktır. Bu hastalık 15. yüzyıldan beri bilinmektedir. O zamandan beri bu hastalığın tedavisinde değişik bitkiler kullanılmıştır. Yüksek dozda C vitamini skorbit hastalığının tedavisinde kullanıldığı gibi cerrahide, streste ve yanıklarda iyileşmelere neden olmaktadır.

3 Vitamin antagonistleri (pritiyamin, dikumarol) 1) B1 vitamini antagonistleri: Pritiyamin 2) B6 vitamini antagonistleri: 4-deoksipiridoksin 3) K vitaminleri antagonistleri: Dikumarol 4) Nikotinik asit analogları: 3-asetil piridin

20

Antialerjikler Alerji; önceden duyarlı olmuş kişilerde yabancı kimyasal maddelere(genellikle makromleküler bileşikler) veya fiziksel şartlara karşı oluşan reaksiyon olarak tanımlanabilir. Alerjik reaksiyonlar, antijen-antikor birleşmesi sonucu salgılanan kimyasal mediyatörlerin, özel reseptörlerle etkileşmesiyle ortaya çıkarlar. Bu kimyasal mediyatörlerin en önemlisi histamindir. Bradikininler, serotonin, asetilkolin, heparin ve lökotrienler de alerjik semptomlardan sorumlu diğer önemli kimyasal mediyatörlerdir. Hastada alerjiye neden olan alerjen maddelerin saptanması ve bunlara karşı immünite oluşturmaya dayanan desensitizasyon alerjinin spesifik tedavisidir. Bu tedavi şeklinin pahalı olması ve uzun zaman alması, antialerjik ilaçların geliştirilmesine neden olmuştur. Antialerjik bileşiklere, etkilerini histamini antagonize ederek göstermelerinin bulunması üzere antihistaminikler, histaminik reseptörlerin tanımlanması ve H1 reseptörlerini antagonize ettiklerinin saptanmasından sonra ise histamin H1 reseptör antagonistleri veya kısaca H1 antagonistleri denmiştir. Son yıllarda geliştirilen histamin salıverilmesini inhibe eden ilaçlar da alerji tedavisinde kullanılmaktadır.

1 Histamin H1 reseptör antagonistleri Antihistaminik aktivitesi 1933’de bulunan ilk bileşik piperoksan olmasına karşın toksik etkilerinden dolayı tedaviye girememiştir. Piperoksanın aktiviteden sorumlu kısmının etonolamin yapısı olduğu saptanmıştır. Bu bulguya dayanarak 1942’de fenbenzamin, 1943’de difenhidramin bileşikleri tedaviye girmiştir. Bunu izleyen yıllarda çok sayıda antihistaminik ilaç geliştirilmiştir. Ancak yakın yıllara kadar bulunan ilaçların antihistaminik etkilerinin yanısıra, ciddi ölçüde merkezi depresan ve sedatif, ayrıca antikolinerjik etkileri bulunmaktaydı. Bu yan etkiler klasik veya birinci kuşak antihistaminikler olarak nitelenen bu bileşiklerin, histaminik reseptörler dışında asetilkolin, serotonin vb. diğer bazı nörotransmitter reseptörlerle de etkileşmeleri sonucu ortaya çıkmaktadır. Klasik antihistaminikler, histaminden başka lökotrienler vb. otakoitlerin de önemli olduğu sistemik anaflaksi ve bronşiyal astımda etkili değildir. Sedatif etkileri en aza indirilmiş, buna karşılık klinik etkinliği daha yüsek yeni ilaçların geliştirilmesi amacı ile yapılan çalışmalar sonucu, ikinci kuşak antihistaminikler olarak nitelenen bileşikler tedaviye girmiştir. Bu bileşiklere yapılarına kan-beyin engelini aşmalarını zorlaştıracak hidrofilik grupların sokulmasıyla ulaşılmıştır. Gerçek anlamda sedatif etkisi olmayan ilk antihistaminik terfenadindir. İkinci kuşak bileşiklerden ketotifen ve oksatomidin histaminin etkilerini antagonize etmelerine ek olarak, mast hücrelerden histamin salıverilmesini de inhibe ettikleri gözlenmiştir. Antihistaminik bileşiklerin astım tedavisinde oldukça yüksek dozlarda kullanılmaları gerekmektedir. Ancak yüksek dozlarda ventriküler aritmi vb. kardiyak yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Son yıllarda moleküle polar özellikler kazandırılmak suretiyle kardiyak yan etkileri de en aza indirilmiş bileşikler olan setirizin ve loratidin gibi ilaçlar geliştirilmiştir.

21

1.1 Etki mekanizmaları

1) H1 reseptör antagonistleri etkilerini histaminin reseptör yöresiyle etkileşmesini engelleyerek gösterirler. Geri dönüşlü olan bu antagonizma kompetitiftir; antagonist, reseptörde agonistle aynı yöreye bağlanır.

2) H1 antagonistleri, histaminle yapısal benzerlik gösterirler. Histamindeki imidazol halkası yerine aril grupları taşırlar. Yapılarında bulunan ara zincir, histaminin yan zincirine benzer.

3) H1 antagonistlerinin protonlanmış terminal amin grubu, reseptörün imidazol halkası taşıyan yöresi ile kuvvetli elektrostatik etkileşmelere girer; bu etkileşmeler antagonisttik etki için birinci derecede önemlidir. Moleküldeki aromatik gruplar ise reseptörün nonspesifik yöresi ile Van der Waals güçleri, yük transfer ve hidrofobik etkileşmelere girer. Reseptörün non-spesifik yöresi, asimetrik yapı gösterir ve antihistaminiklerde stereoselektif aktiviteden sorumludur. Histamin H1 reseptörlerinin antagonist tarafından bloke edilmesi sonucu, histamine bağlı;

� Hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artış ve bunun neden olduğu düz kas kasılmaları � Kapiler permeabilite artışı ve bunun neden olduğu ödem ve şişlikler, � Mukus sekresyonu � Kızarıklık, kaşıntı ve yanma hissi ortadan kalkar.

1.2 Kullanılışları

Rinit, saman nezlesi, idiyopatik ürtiker, konjuktivit, kontakt dermatit, böcek sokması, gıda ve ilaç alerjisi gibi durumlarda alerjik semptomların düzeltilmesinde etkin olarak kullanılırlar. İyi bir antihistaminik ilacın � Aktivitesinin yüksek olması, � Etkisinin çabuk başlaması, � Etkisinin uzun süreli olması, � Antikolinerjik yan etkilerinin olmaması, � Sedatif etkisinin bulunmaması, � Kardiyak yan etkilerinin olmaması gerekir, � Lökotrien antagonisttik etkisinin de bulunması tercih edilir.

22

1.3 Sınıflandırılmaları

I) Klasik veya birinci kuşak antihistaminikler II) Nonklasik antihistaminikler, ikinci kuşak antihistaminikler veya sedatif

etki göstermeyen antihsitaminikler veya kimyasal olarak

1. Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler i. Etilendiamin türevleri (fenbenzamin, zolamin, tonzilamin, metapirilen, mepiramin, kloropiramin, metafenilen, metafurilen, tenildiamin, antazolin) ii. Aminoalkil eterler (difenhidramin, neobenodin, medrilamin, doksilamin, setastin, klemastin, feniltoloksamin) iii. Aminoalkanlar (feniramin, bromfeniramin, klorfeniramin, deksklorfeniramin) iv. Aminoalkenler (triprolidin, pirrobutamin, akrivastin)

2. Bazik siklik aminler i. Piperidin türevleri (difenilpiralin, ebastin, karebastin, pibaksin, azosiklonol,

terfenadin, tenaldin, astemizol, levokobastin) ii. Piperazin türevleri (siklizin, klorsiklizin, meklizin, buklizin, setirizin,

sinnarazin, hidroksizin) iii. Değişik yapıdaki piperazin türevleri (tazifilin, mapinastin, emedastin)

3. Trisiklik alkilaminler i. Fenotiyazin türevleri (prometazin, trimeprazin, piratiyazin, metdilazin,

mekitazin) ii. Diğer trisiklik antihistaminikler (izotipendil, metiksen, kalmiksen,

loratidin, azatidin, ketotifen, doksepin) 4. Diğer antihistaminik bileşikler

1.3.1 Diarilalkilamin yapısındaki bileşikler Bu grup bileşiklerde molekülün reseptörle etkileşme bakımından iki önemli kısmı�lipofilik aril grupları ve bazik terminal amin grubudur. Bu iki kısım, bağlayıcı bir grup ve alifatik bir ara zincir aracılığı ile bağlanmıştır.

Ar1

Ar2

X (CH2)n N

R

R'

lipofilik aril gruplari

baglayici grup

ara zincirbazik terminal grup

Bağlayıcı grup (X); N�etilendiamin türevleri C-O�aminoalkil eterler C�aminoalkan ve alkenler olmak üzere bu grup bileşikleri alt gruplara ayırmak mümkündür.

Yapı-aktivite ilişkileri 1. H1 reseptör afinitesi için molekülde lipofilik diaril grubunun bulunması gereklidir.

23

2. Lipofilik kısımda aromatik gruplardan biri fenil, sübstitüefenil veya heteroaril, diğeri ise fenil veya benzil ya da heteroarilmetildir.

3. Reseptörle optimum etkileşme bakımından, iki aril grubunun birbirine göre nonkoplanar konformasyonda bulunmaları önemlidir.

4. Aktivite, hidrofobik parametrelerden çok, sterik parametrelerle bağlantılıdır. i. Aromatik yapıdaki p-kloro ve p-bromo gibi sübstitüentler aktiviteyi

artırırken, aynı sübstitüentlerin o-, m-, konumunda bulunmaları aktiviteyi azaltır.

ii. Mono p- sübstitüentler belli bir büyüklüğe kadar aktiviteyi artırırlar, belli bir hacimden sonra deaktive edici etki ortaya çıkar.

iii. İkinci aril grubunun da sübstitüe olması (p- konumundan olsa bile) aktiviteyi düşürür.

5. Bağlayıcı grup N, C-O veya C olabilir. 6. bağlayıcı grup olarak C içeren aminoalkanlar ve aminoalkil eterlerin çoğunluğu şiral yapıdas olup, steroselektif reseptör bağlanması gösterirler; bunun sonucu olarak enansiyomerlerden biri (feniraminler ve karbinooksaminde S enansiyomerler) dasha yüksek aktivite gösterir.

7. Ara zincirde n=2-3 olmalıdır. Bu sayı terminal azot ile aril grupları arasında 5-6 Ao’luk bir mesafe sağlar.

8. Ara zincirde dasllanma antihistaminik aktivitenin azalmasına neden olur. 9. doymamış karbon zinciri içeren aminoalkenlerd4e, asimetri sonucu geometrik

izemerlerden biri daha yüksek reseptör afinitesi ve aktivite gösterir(örneğin triprolidinin E izomeri, Z izomerinden 1000 kat daha fazla aktiftir).

10. Bazik terminal amin kısmı genellikle dimetil yapısındadır, fakat bu kısım heterosiklik bir halkanın parçası da olabilir.

11. Reseptörle bağlanma bakımından bu grubun pKa’sının 8,5-10 arasında olması gerekir. Bu özellik tuz şekline geçilerek kararlı dozaj şekillerinin hazırlanması ve çözünürlüğünün sağlanması bakımından da önemlidir.

1.3.1.1 Etilendiamin türevleri (fenbenzamin, zolamin, tonzilamin, metapirilen, mepiramin, kloropiramin, metafenilen, metafurilen, tenildiamin, antazolin)

1.3.1.2 Aminoalkil eterler (difenhidramin, neobenodin, medrilamin, doksilamin, setastin, klemastin, feniltoloksamin)

Difenhidraminin 8-kloroteofilin türevi dimenhidrinat adı ile taşıt tutması ve hamilelikte görülen bulantı ve kusmalara karşı tercih edilen bir ilaçtır.

1.3.1.3 Aminoalkanlar (feniramin, bromfeniramin, klorfeniramin, deksklorfeniramin)

1.3.1.4 Aminoalkenler (triprolidin, pirrobutamin, akrivastin)

24

1.3.2 Bazik siklik aminler Bu grup bileşikler, diarilalkil amin türevlerindeki ara zincir ve amin komponentini, piperidin ya da piperazin halkası halinde içerirler.

ArAr

X Y N R

Y=CH.......piperdin =N.........piperazin

X=CH-, CHO-, CHNH- Benzhidril türevlerinde farmakoforik grup benzhidrilpiperidin veya benzhidrilpiperazindir. Benzimidazol içeren ikinci kuşak bileşiklerde, bu grup lipofilik diaril grubu gibi görev yapar; reseptörle bağlanma benzimidazol üzerinden gerçekleşir.

1.3.2.1 Piperidin türevleri (difenilpiralin, ebastin, karebastin, pibaksin, azosiklonol, terfenadin, tenaldin, astemizol, levokobastin)

1.3.2.2 Piperazin türevleri (siklizin, klorsiklizin, meklizin, buklizin, setirizin, sinnarazin, hidroksizin)

Siklizin hariç bu grup bileşiklerin teratojenik etkileri nedeni ile hamilelerde kullanılmamaları gerekir. Teratojenik etkinin, bu bileşiklerin metabolizmaları sonucu oluşan norklorsiklizinden ileri geldiği belirtilmektedir.

1.3.2.3 Değişik yapıdaki piperazin türevleri (tazifilin, mapinastin, emedastin)

1.3.3 Trisiklik alkilaminler Trisiklik aminler, diarilalkilamin türevlerinde bulunan iki aromatik ahlakanın o-konumlarından bir köprü ile birleşmiş analogları olarak düşünülebilir. Halkaların birleşmesi tiyoeter(fenotiyazinler), metilenoksi(dibenzoksepin), etilen(dibenzodihidrosiklohepten) veya etenilen grubu(dibenzosiklohepten) ile olabilir.

X (CH2)n N

R

R'

diarilalkilaminler

X (CH2)n N

R

R'

Y

trisiklikaminler

X= C, CH, N vb Y= CH2 veya heteroatom, CH2-heteroatom, CH2CH2, CH=CH vb

Molekülün diğer kısımları diarilalkilaminlerle benzerlik gösterir; - Bir bağlantı grubu(X) - Ara zincir(alifatik olabileceği gibi piperidin vb bir heterosiklik halkanın elemanları olabilir) - Ve terminal amin grubu bulunur. Halkaların yapısal özellikleri nedeni ile benzen halkaları koplanar(aynı düzlemde) değildir. Benzen halkalarının koplanar olduğu fluoren ve benzeri sistemlerde aktivite yoktur.

Yapı-aktivite ilişkileri 1. 2-3 karbonlu ara zincir içeren bileşiklerde aktivite yüksektir. 2. Ara zincir karbonları üzerindeki dallanma, diarilalkilaminlerin aksine aktivitenin

yükselmesine neden olur. 3. Fenotiyazin türevlerinde 2 numaralı konumda sübstitüsyonlar antihistaminik

etkinin azalmasına neden olurken, nöroleptik etki artar.

25

1.3.3.1 Fenotiyazin türevleri (prometazin, trimeprazin, piratiyazin, metdilazin, mekitazin)

1.3.3.2 Diğer trisiklik antihistaminikler (izotipendil, metiksen, kalmiksen, loratidin, azatidin, ketotifen, doksepin)

2 Histamin salıverilmesini inhibe eden bileşikler (kromolin sodyum)

Doğal kaynaklı kellinin bronkodilatör aktivitesinin bulunması, histamin ve diğer bazı enflamasyon mediyatörlerinin salıverilmesini inhibe eden biskromonların gelişmesine neden olmuştur.

2.1 Etki mekanizmaları

- Bu grup bileşikler indüklenmiş bronkospazmı önlerler, fakat oluşmuş bir spazmı geri çeviremezler. Bu nedenle profilaktik olarak kullanılırlar.

- Etkilerini mast hücrelerinin membranlarını stabilize ederek gösterirler. - Hücre içi cAMP düzeyini artırarak kalsiyum iyonlarının hücre içine girişini ve hücre

içinden mobilizasyonunu inhiber ederler. - Böylece antijen-antikor birleşmesinin neden olduğu histamin, lökotrien vb.

mediyatörlerin salıverilmesi önlenir. - IgE’nin mast hücrelerine bağlanmasını ve bağlanan IG’nin antijenle birleşmesini

engellemezler.

2.2 Yapı aktivite ilişkileri

Bu grubun terapötik önemi olan ilk üyesi kromolin sodyumdur. Daha etkin bileşiklere ulaşmak amacıyla yapılan çalışmalar sonucu nedokromil sodyum bulunmuştur.

1. Antihistaminik H1 antagonistleri ile yapısal benzerlikleri yoktur. 2. Biskromonlarda iki kromon halkasının koplanaritesi aktivite bakımından en önemli

faktördür. 3. Biskromonlarda kromon halkaları arasındaki ara zincirin uzunluğu aktivite için

kritik değildir. 2-6 karbon bulunması halinde aktivite vardır, bu sınırın dışına çıkıldığı zaman aktivite kaybolur.

4. Ara zincirin halkalara bağlanma konumları da kritik değildir; ancak 8,8’-sübstitüe biskromonlar inaktiftir.

5. Nedokromil analoglarında yapı-aktivite ilişkileri henüz yeterli derecede belirlenememiştir.

26

Organ görüntülemede kullanılan diagnostikler Diagnos terimi, bir hastalık nedeninin teşhisi olarak tanımlanır. Hastalıkların teşhisi için kullanılan madde, araç ve sistemlere ise diagnostikler denir.

1 Sınıflandırılmaları I) Organ diagnostikleri: Organın anatomik yapısının gözlenmesinde kullanılan

diagnostiklerdir. 1. Radyodiagnostikler (=radyofarmasötikler) 2. Rontgen kontrast bileşikleri

i. Ağır metaller ve tuzları(baryum sülfat) ii. İyotlu bileşikler

a. İyotlanmış yağlar b. İyotlu aromatik bileşikler 1) İyotlu piridin türevleri (diyodon, iyodopiraset, diodan,

bronko-abrodil, iyopidol) 2) İyodobenzen türevleri

i. İyonik monomer bileşikler (asetrizoat, asetrizoat, asetrizoat, asetrizoat, diatriozat, iyodamit meglümin, metrizoat)diatriozat, iyodamit meglümin, metrizoat)diatriozat, iyodamit meglümin, metrizoat)diatriozat, iyodamit meglümin, metrizoat)

a. 2,4,6-triiyodoizoftalamik asit türevleri (iyoglisik,

iyoserik, iyotalamik ve iyoksitalamik asit) b. 2,4,6-triiyodofenil alkanoatlar (iyopanoik,

iyofenoksik, ipodik, tiropanoik, iyolidonik asit) c. 2,4,6-triiyodofenoksi alkanoatlar(iyoliksanik ast,

iyoproi asit, iyobutoik asit) d. 2,4,6-triiyodobenzamit türevleri(iyobenzamik

asit) e. 2,4,6-triiyodoanilin türevleri (iyosetamik asit,

iyomeglamik asit, iyosutemik asit)

ii.ii.ii.ii. İyonik dimer veya bis türevleri (iyokarmik iyokarmik iyokarmik iyokarmik asit, iyodipamit, iyodoksamik asit...)asit, iyodipamit, iyodoksamik asit...)asit, iyodipamit, iyodoksamik asit...)asit, iyodipamit, iyodoksamik asit...)

iii.iii.iii.iii. Noniyonik monomer bileşikleri (iyobitriol, (iyobitriol, (iyobitriol, (iyobitriol, iyopentol, iyoversol...)iyopentol, iyoversol...)iyopentol, iyoversol...)iyopentol, iyoversol...) a. Triiyodo-1,3-benzen dikarbaksamit türevleri

(iyobitriol, iyomeprol, iyozimit..) b. Triiyodofenil-D-glükonik asit amitleri

(iyoglukol, iyoglukamit, iyoglumit, metrizamit)

iv.iv.iv.iv. Noniyonik dimer veya bis türevleri (iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)(iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)(iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)(iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)

3. Diğer diagnostik sistemler: NMR’la görüntüleme, CT, sintigrafi II) Metabolizma diagnostikleri: Otokoit bileşiklerin ve metabolizma ürünlerinin

tayininde kullanılan diagnostikler III) Fonksiyon diagnostikleri: Organ fonksiyonlarını tayininde kullanılan

diagnostikler

27

1.1 Organ diagnositkleri

1.1.1 Radyodiagnostikler

Tarihçe: � 1895 yılında Roentgen, bir tüpte üretilebilen ve geçebilen bir ışıma(radyasyon)

keşfedip X-ışını adını vermiştir. � Marie Curie ve eşi kendiliğinden yayılan bu ışımaya radyoaktivite adını vermiştir ve

bunun başka minerallerde de varlığını keşfitmişlerdir.

� 1924’te bir hastanın koluna radyoaktif bizmut ( Bi21483 ) çözeltisinin enjeksiyonuyla

radyoaktif bileşiklerin klinik kullanıma girmeleri sağlanmıştır. � 1940’lı yıllarda nükleer reaktörlerin geliştirilmesi diagnostik radyoizotopların tıbbi

önemini artırmıştır. İlk radyoizotoplar inorganik bileşikler olup I-128 ve 131, P-32’dir.

� Gunter ve Bachem 1910 yılında baryum sülfatı diagnostik ajan olarak kullanmışlardır.

� Radyopak olarak kullanılan ilk bileşikler, kalsiyum sülfat hemihidrat ve kursun subasetat’tır.

� 1928 yılında Swick adlı araştırmacı ilk iyotlanmış piridon türevini tedaviye sokmuştur. Bunu takiben iyotlu benzen türevleri de geliştirilmiştir.

� 1960 yılından sonra kısa yarılanma ömrüne sahip inorganik bileşiklerden teknesyum-99m ve indiyum-113m hazırlanmıştır.

Tanımlar: Parçalandığı zaman bir radyoaktif ışın yayan elemente radyoizotop ve bunu taşıyan farmasötiklere de radyofarmasötik denir. Nötron ve protonlar nükleon olarak adlandırılır. İzotop, izoton ve izobar terinleri, iki veya daha fazla radyoaktif çekirdeği ve belirtmek için

kullanılır. İki veya daha fazla çekirdekte proton numaraları eşit ise izotop( 53125

I , 53127

I ), kütle

numaraları eşitse izobar( Xe131 , Cs

131 ), nötron sayıları eşitse izoton( 12H , 2

3He ) olarak

isimlendirilir. Radyoaktif atomların çekirdeklerinde nötron ve proton sayısı eşti değildir, nötron sayısı fazladır. Bu da atom yapısında kararlı olmayan bir durum yaratır. Atomlar kararlı olmayan bu durumdan kurtulmaya çalışarak daha kararlı olan çekirdeğe dönüşmek isterler. Bu dönüşüme radyoaktif bozunma(radyasyon), radyoaktif parçalanma denir. Bu parçalanmada ana üründen yavru ürün(=kız ürün) oluşur.

Bir çekirdeğin kararlığı nötron sayısının proton sayısına bölünmesiyle ölçülür. proton

nötron>1 ise

kararsızlık vardır. Eğer bu değer 1-1,5 arası ise kararlılık sağlanır. 1,5-2,5 arası ise bu çekirdek doğal radyoaktif olarak değerlendirilir. Elde edilen değer 2,5’in üzerinde ise yapay radyoaktivite söz konusudur. Her bir radyoizotopun radyoaktif ışın yayma hızı aktivite olarak verilir ve saniyedeki(dsp) veya dakikadaki(dpm) bozunma olarak ölçüler. Aktivitenin standart birimi Curie’dir ve 3,7x1010dsp’ye eşittir. Miktarı bilinen bir radyoizotopun başlangıç aktivite değerinin zamana bağlı olarak yarıya inmesi fiziksel yarılanma ömrü olup, her radyoizotop element için karakteristiktir. Kontrast elementin atom numarası iyi bir kontrast(mukayese edici) özellik için şarttır. Özellikle atom numarası 50-60 civarında olan elementler (iyot, brom, lantan, seryum) iyi kontrast sağlar.

28

Radyasyon tipleri 1. Partiküller halinde α ve β−ışınlarının yayılımı(emisyon) 2. Partikül halinde olmayan(elektromanyetik) γ-ışınlar olarak yayılımı 3. Sekonder radyasyon: yukarıdaki sıralanan radyasyon enerjisi maddeyle

etkileştiğinde X-ışınları veya elektronlar oluşturarak ilave bir radyasyon halinde yayar bu radyasyon sekonder radyasyon olarak bilinir.

1. Partiküler radyasyon: - α partikülleri bir helyum atomundan oluşur. Bu çekirdeğin 2 nötron ve 2 protonu

vardır. Kurşundan daha ağır çekirdekler alfa ışınlar yayarak bozunurlar. Kütlesi bir elektronun kütlesinin yaklaşık 7400 katıdır. Büyük olduğu için uzun mesafe kaydedemez ve daha az hasar oluşturur. Penetresyonları düşüktür, vücuttan uzaklaşamazlar ve bu iyonize ışınların enerjileri dokularda zararlı iyonlar oluştururlar. Bu nedenle nükleer tıpta kullanımları kısıtlıdır.

- β partiküller negatif(negatron) veya pozitif(pozitron) yüklü olurlar. alfa ışımaya göre daha fazla hasara neden olur.kütleleri bir elektronun kütlesinden daha düşüktür ve penetresyonları alfa ışımasına göre daha fazladır. Organ görüntüleme ve kanser tedavisinde kullanılırlar.

- Nötron: çok zararlı, delici, yüksüz. Atomların yapısını bozarlar ve gama ışımasına göre 20 kat hasara neden olurlar.

2. Elektromanyetik radyasyon: dalga özelliğindedir ve ışık hızıyla hareket eder. γ- ve x- ışınları bu gruba dahildir. γ- ışınları yüksüz, yüksek enerjili ve delicidir. Çekirdekten kaynak alır ve nükleer tıpta kullanılır. Penetresyon özellikleri en fazla olan ışınlardır. Organ görüntülemede en çok bu ışımadan faydalanılır. x-ışınları ise γ-ışımasıyla aynı özelliklere sahiptir fakat kaynağı yörüngeler arasındaki elektron geçişleri sırasında meydana gelen enerjidir. Radyolojide kullanılır. Alfa, beta ve gama ışımalarının penetresyonları aşağıdaki gibidir. Alfa............................. Beta............................................ Gama.......................................................... Kağıt tahta beton

29

Radyasyonun biyolojik etkileri Radyofarmasötiklerin toksisitesi hasta tarafından alınan radyoaktivitenin miktarı ile orantılıdır. Radyoaktif bozunma sırasında meydana gelen iyonlar yüksek oranda su içeren hücreler içinde kolaylıkla serbest radikal ve peroksit oluşturur. Oluşan bu radikaller, proteinlerin sülfhidril grupları ve diğer hücre elemanlarıyla kimyasal olarak reaksiyona girerek toksik etkilere neden olurlar. Bu tok sik etkiler, direkt radyasyondan değil oluşan radyasyon ürünleri nedeniyle ortaya çıkarlar. Radyasyonun diğer bir önemli özelliği nükleik asitler gibi önemli makromoleküller üzerine olan doğrudan etkisidir. İyonize radyasyonun mutajenik ve karsinojenik etkisi doğrudan DNA üzerine yaptığı etki sonucunda oluşmaktadır.

Organ görüntülemek için kullanılan radyoizotoplarda aranan özellikler 1. 200 keV’lik bir radyasyon yayılan γ-ışınları tarafından oluşturulmalı 2. Fiziksel yarılanma ömrü 6-12 saat arasında olmalı 3. Kolay bulunabilmeli 4. Taşıyıcı bir molekül içerisine kolay girebilmeli 5. Oluşturulan radyofarmasötikler in vitro ve in vivo şartlarda kararlı olmalıdır.

Günümüzde bütün bu özelliklerin hepsini yapısında bulunduran hiçbir radyofarmasötik

yoktur. Görüntüleme işlemlerin en çok teknesyum-99( Tcm99 ) kullanılmaktadır.

1.1.1.1 Radyohalojenler Tarihsel olarak radyoaktif iyodun nükleer tıpta çok özel bir yeri vardır. 1937 yılında ilk defa

araştırıcılar, I128 kullanarak hiperplastik tiroit bezinde bu izotopun toplandığını

göstermişlerdir. Günümüzde de bu radyo izotop tiroit fonksiyonlarının ölçülmesinde

kullanılmaktadır. I123 , I

125 ve I131 nükleer tıpta kullanılmaktadır. I

131 organ görüntülemede

kullanılan radayofarmasötiklerin yapısına girer. Kolay bulunur ve ekonomiktir. Ayrıca kolaylıkla organik moleküllerle reaksiyona girer.

Br77 ’de organ görüntülemede kullanılan diğer bir halojendir. Klorun radyofarmasötik olarak

kullanılan bir izotopu yoktur.

Teknesyum-99( Tcm99 ) hastalara düşük radyasyon sağlaması ve uygun yarılnama ömrüyle

vücudun derin bölgelerinde bulunan organlar için iyi bir görüntüleme ajanıdır. Teknesyum hastaya HIDA(=N-(2,6-dimetilfenilkarbamoilmetil)iminodiasetikasit) ile verilir ve yarılanma ömrü 6 saat olduğu için ancak kullanılacağı zaman molibden-99’dan hareketle hazırlanır. Bunların dışında indiyum, stronsiyum(kemik görüntüleme), selenyum(pankreas), galyum, civa(beyin tümörü ve böbrek fonksiyonları), ksenon, iterbiyum(sisternograifde), altın(retiküloendoteliyal sistem organları), talyum ve alüminyum da kullanılan diğer radyoizotoplardır.

1.1.2 Röntgen kontrast bileşikleri (radyopaklar) γ-ışınlarından sonra oluşan x-ışınları, insan vücudundan geçerek bir film üzerine düştüğü zaman, bu ışının şiddetine bağlı olarak görüntü elde edilir. Ancak iyi bir görüntü için kontrast sağlayan maddelere gereksinim vardır. Belli doku ve organda toplanan ve gönderilen x-ışınlarını absorbe ederek filmlerde belirgin bir kontrasta neden olan bileşiklere röntgen kontrast bileşikler denir. Bu bileşikler radyopaklar olarak da bilinirler. Radyopaklar x-ışınlarını absorbe ederek yumuşak dokularda (safra kesesi, mide ve üriner sistem) pozitif bir kontrast gölge oluştururlar. Negatif ve pozitif kontrast bileşikler olarak ikiye ayrılırlar. Gazlar(hava ve oksijen gibi) x-ışınlarını geçirirler ve negatif kontrast oluştururlar. Tersine doku dansitesini arttıran bileşikler x-ışınlarını geçirmezler ve pozitif kontrast ajanlar olarak

30

bilinirler. Baryum sülfat ve iyotlu organik bileşikler pozitif kontrast bileşiklere örnek olarak verilebilirler.

Radyopakların taşıması gereken özellikler 1. X-ışınlarına maksimum opaklık göstermeli 2. Kimyasal olarak kararlı olmalı 3. Düşük toksisiteye sahip olmalı 4. Sudaki çözünürlüğü fazla olmalı 5. Düşük vizkositeye sahip olmalı 6. Minimum ozmotik etki göstermeli 7. Seçici olarak dokularda depolanmalı ve vücuttan kolay atılmalıdır. 8. Oral olarak verildikleri zaman iyi absorbe olmaları için optimum partisyon

sağlamalıdırlar. 9. IV verilecek radyopakların sudaki çözünürlüğü fazla olmalıdır. 10. Son özelliği ayarlamak için moleküle asetil, karboksil, karbonil veya hidroksialkil gibi

gruplar eklenmelidir. Radyopak karboksilik asitler 2,4-6-iyodo benzoik asit türevlerinden oluşurlar. 3 ve5 numaralı konumlarda polar gruplar taşırlar ve optimal çözünürlüğe ve minimum toksisiteye sahiptirler. Benzoik asit analogları sodyum, kalsiyum, magnezyum ve meglümin tuzları halinde bulunurlar. Yüksek konsantrasyonda iyotlu bileşikle hiperozmoliteye neden olurlar. Bu ise ağrıya yol açar.

1.1.2.1 Ağırmetaller ve tuzları(baryum sülfat) Mide barsak kanalı için röntgen kontrast maddesi olan bu bileşiğin absorbsiyona uğramadığı için sistemik bir yan etkisi yoktur. Oral veya rektal yoldan kullanılır.

1.1.2.2 İyotlu bileşikler İyot oldukça iyi bir pozitif kontrast bir bileşiktir. Sadece organik iyotlu bileşikler kullanılmaktadır.

1.1.2.2.11.1.2.2.11.1.2.2.11.1.2.2.1 İyotlanmış yağlar

Klinik kullanımları yoktur.

1.1.2.2.21.1.2.2.21.1.2.2.21.1.2.2.2 İyotlu aromatik bileşikler

İlk defa tetraiyodofenolftalein ilk aromatik organik bileşik olarak klinikte kullanılmıştır. Özellikle IV kolesisatografide kullanılmıştır. Daha sonra iyotlu piridin ve benzen türevleri geliştirilerek kliniğe sunulmuştur. Yıllık 2 milyar doların üzerinde bir tüketime erişmiştir.

1.1.2.2.2.1 İyotlu piridin türevleri (diyodon, iyodopiraset, bronko-abrodil, diodan, iyopidol)

1930 yılında üriner sistemin röntgen görüntülenmesinde iyotlu radyokontrast iyodapaks(5-iyodo-2-okso-1,2-dihidropiridin-1-asetikasit) sentezlenerek tedaviye girmiştir.

1.1.2.2.2.2 İyodobenzen türevleri

Bunlar 2,4,6 triiyodo sübstitüentlidir. Fenil halkasının 1,3,5 nolu konumlarına bağlanan sübstitüentlerin halkaya bağlandığı atomların cinsine göre CCC, CCN, CNN, CNH, NNN ve ONH tiplerine ayrılırlar.

1.1.2.2.2.2.1 İyonik monomer bileşikler (asetrizoat, diatrizoat, iyodamit meglümin, metrizoat)

31

Üç iyot, iki iyon partikül taşırlar. Genellikle anjiyografi, ürografi ve kolanjiografi de kullanılırlar. Çoğunlukla meglümin tuzları halinde ve enjektabl preparatları şeklinde hazırlanır.

1.1.2.2.2.2.1.1 2,4,6-triiyodoizoftalamik asit türevleri (iyoglisik, iyoserik, iyotalamik ve iyoksitalamik

asit)

CCN tipi bileşiklerdir.

1.1.2.2.2.2.1.2 2,4,6-triiyodofenil alkanoatlar (iyopanoik, iyofenoksik, ipodik, tiropanoik, iyolidonik

asit)

1.1.2.2.2.2.1.3 2,4,6-triiyodofenoksi alkanoatlar (iyoliksanik ast, iyoproi asit, iyobutoik asit)

1.1.2.2.2.2.1.4 2,4,6-triiyodobenzamit türevleri (iyobenzamik asit)

1.1.2.2.2.2.1.5 2,4,6-triiyodoanilin türevleri (iyosetamik asit, iyomeglamik asit, iyosutemik asit)

1.1.2.2.2.2.2 İyonik dimer veya bis türevleri (iyokarmik asit, iyodipamit, iyodaksomik asit...)

1.1.2.2.2.2.3 Non-iyonik monomer yapılı bileşikler (iyobitriol, iyopentol, iyoversol...)

Bu bileşikler, iyonik monomer benzoik veya izoftalik asit türevlerinde bulunan serbest karboksil gruplarının esterleştirilmesi veya amitleştirilmesiyle non-iyonik hale getirilerek oluşturulur. CCN ve CNN tipi olmak üzere iki grupta incelenirler.

1.1.2.2.2.2.3.1 Triiyodo-1,3-benzen diakarbaksamit türevleri (iyobitriol, iyomeprol, iyozimit..)

1.1.2.2.2.2.3.2 Triiyodofenil-D-glükonik asit amitleri (iyoglukol, iyoglukamit, iyoglumit, metrizamit)

1.1.2.2.2.2.4 Noniyonik dimer veya bis türevleri (iyodesimol, iyodiksanol, iyotasul, iyotrolan)

Bu türevler, 3-aminoizoftalik aist monomerlerini süksinik asit gibi dikarboksilik asitlerle veya diaminoalkillerle oluşturulmuş büyük moleküllü radyokontrast maddelerdir.

İyotlu organik kontrast bileşiklerin temel yapıları

I

Y

I

X

I

R çözünürlük ve idrara geçebilirlik

rontgen kontrast

çözünürlük, farmakokinetik, toksisiteyi azaltma

� İyotlu organik kontrast bileşiklerin temel yapısını oluşturan 2,4,6-triiyodofenil yapısı lipofilik özelliktedir. � Lipofilite benzen halkasında bulunan R,X,Y ile gösterilen sübstitüentlerin yapısal özelliklerine göre ayarlanabilir. � R grubu bileşiğin sudaki çözünürlüğünü ve iyonize olmasından sorumlu sübstitüenti gösterir. Genelde karboksil grubudur. Bu durumda hiperozmolar çözeltileri oluşur bu ise enjeksiyon durumunda ağrıya neden olur. � X ve Y sübstitüentleri asetilamino, karbonil veya hidroksietilamino karbamoil, hidroksi, metoksi veya diğer eter köprülerini içermektedirler.

İyotlu röntgen kontrast maddelerin klinik uygulama alanları ve metotlar Radyografik metot Görüntülenen organ/doku Anjiografi Kan damarları Areteriyografi Artereler Aortagrafi Aort

32

Artrografi Eklem Bronkografi Akciğerler Kolanjiyografi Safra kesesi ve taşı Flebografi Ven ve flebit Kolesitografi Safra kesesi Esofagografi Özefagus Hepatografi Karaciğer Hepatoliyenografi Karaciğer ve dalak Histerosalpinografi Uterus ve tüpler Limfografi Lenf ve damarlar Miyolografi Spinal kord Pelviyografi Pelvis Pyelografi Böbrek ve üreter Splenografi Dalak Ürografi Üriner sistem Venografi Ven Ventrikülografi Beyin ventrikülleri

1.2 Metabolizma diagnostikleri

Endojen proteinler, lipit ve karbonhidrat metabolitleri, hormon, vitamin, enzim, nörotransmitter ve bunların metabolitleri, plazma proteinleri, immünproteinler, çeşitli anyon, katyon ve eser elementlerin tayininde kullanılan diagnostiklerdir. Teşhisler, organizma dışında kan, idrar, safra gibi fizyolojik materyal üzerinde çalışılarak yapılır.

1.3 Fonksiyon diagnostikleri

Fonksiyon diagnostikleri olarak vücuda uygun veya yabancı maddeler kullanılır. İlgli organ, bu bileşiklere karşı reaksiyon gösterir. Glükoz tolerans testi, karaciğer, böbrek, pankreas ve dalak fonksiyon testleri bu gruptan testlere örnektir. Bunların dışında MRT(magnetik rezonans tomografisi), floroskopi, anjiyografi, mamografi, ultrasonagrafi, doppler ultrasonagrafi, bilgisayarlı tomografi(CT) gibi teknikler mevcuttur.