13. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

Doç.Dr. Ünsal Çalış

Giriş 13.1. Antiepileptik ilaçların etki mekanizması 13.1.1. Uyarıyı azaltan antiepileptik ilaçlar .13.1.2. İnhibisyonu arttıran antiepileptik ilaçlar 13.1.3. Hücre uyarılabilirliğini değiştiren antiepileptik ilaçlar 13.2. Antiepileptik ilaçların sınıflandırılması 13.2.1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler 13.2.1.1. Barbitüratlar 13.2.1.3. Oksazolidindion türevleri 13.2.1.4. Süksinimit türevleri 13.2.1.5. Glutarimitler 13.2.1.6. Açil üreler 13.2.2. Benzodiazepinler 13.2.3. Sekonder ve tersiyer alkoller 13.2.4. Dibenzazepin türevleri 13.2.5. Valproik asit ve türevleri 13.2.6. GABA analogları 13.2.7. Hormonlar. 13.2.8. Diğer ilaçlar

Müstahzarlar

Sinir Sistemi İlaçları

326

13. ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR Doç.Dr. Ünsal Çalış

Epilepsi, beyin fonksiyonlarının kısa süreli paroksimal rahatsızlığı olarak tanımlanır. Merkezi sinir sisteminde bir grup nöronun ani, anormal ve hipersenkronize deşarjları sonucu pozitif (olmayan bir fonksiyonun ortaya çıkması) veya negatif (var olan bir fonksiyonun yok olması) belirtilerle ortaya çıkan nöbetler halinde gözlenir. Hastalık temel olarak bilinç kaybı gerçekleşebilen tonik, tonik-klonik, absens ve miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor aktivitesiyle kendini gösterir.

Hastalığın belirtilerinin beyin duyu iletim sistemi içinde eksik regülasyon ile meydana geldiği düşünülmektedir. Beynin belli bir odağında oluşan ani uyarı, vücudun buna karşı cevabı ile aynı noktada bloke edilir ve böylece beynin küçük bir bölümü fonksiyon dışı kalır. Bazen bu odak, daha büyük bir sahayı kapsayabilir. O zaman da perifere kadar yayılarak derin bilinç ve hafıza kaybı yanında daha ağır kramplara neden olan konvülsiyonlar şeklinde görülür. Hastalığın bütün bu belirtileri EEG (elektroensefalogram) ile saptanabilmektedir.

Farklı epilepsi tipleri, nöbetlerin fiziksel karakteristikleri veya elektroensefalojik parametreleri gibi çeşitli kriterler kullanılarak sınıflandırılır. Uluslararası Epilepsiyle Mücadele Birliği'nin Sınıflandırma ve Terminoloji komisyonu, nöbetleri dört temel grupta toplamıştır. Basitleştirilmiş ve genel olarak kullanılan sınıflandırma şu şekildedir;

• Parsiyal (fokal) nöbetler

• Kortikal fokal • Temporal lop epilepsisi • Sekonder jenarilize

• Bilateral simetrik nöbetler (jeneralize nöbetler) • Petit mal epilepsi (absens) • Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler) • Miyoklonik nöbetler • Lennox-Gastaut sentromu, miyoklonik epilepsi, atonik epilepsi

• Unilateral nöbetler • Sınıflandırılamayan epileptik nöbetler

Etiyolojilerine göre epileptik nöbetler iki grupta değerlendirilir.

• İdiyopatik: Bir hastalığın sonucu değildir. Bu tip nöbetlerin çoğu çocukluk ve büyüme çağı arasında başlar. • Semptomatik: Fizyolojik bir anormalliğin sonucudur.

Parsiyal (fokal) nöbetler : Parsiyal nöbetlerde, başlangıç sinir deşarjı, sınırları belirgin bir kortikal alandan çıkar. Elektroensefalografik nöbet izleri beyindeki bir bölgeyle sınırlıdır. Fokal motor nöbetler, çoğunlukla el, ayak veya yüzün bir kısmında başlar.

Neokortikal fokal nöbetler, beyin yarı küresindeki sınırlı alandan patolojik deşarjın olduğu nöbetlerdir. Ençok bilinen formu Jacksonian epilepsisidir. Bir kas grubundan başlayıp sistemik olarak komşu kaslara yayılan tek taraflı klonik hareketlerle karakterizedir. Epileptik aktivite, motor kortekse yayılabilir ve jeneralize nöbetlerle sonuçlanabilir.

Petit mal epilepsi (absens) : Bu tip epilepsi yaşa ve beyin gelişim safhalarına bağlıdır ve daha çok minör miyoklonik kasılmalarla beraber kısa süreli bilinç kaybı ile kendini gösterir. Çocuklarda absens nöbetler günde bir kaç kere kısa bilinç kayıplarıyla 5-10 saniye süreyle meydana gelir. Bu nöbetler başın geriye düşmesi, göz kürelerinin ileri hareketi gibi otonomik ve motor semptomlarla birlikte görülür.

Grand mal epilepsi (tonik-klonik nöbetler) : Grand mal epilepsi nöbetleri bir kaç faza bölünebilir. İlk belirtiler (prodromal semptomlar), çeşitli aralıklarla genellikle nöbetten önce gelir. Bu durumda baş ağrısı, baş dönmesi, zafiyet, yorgunluk, artan fiziksel aktivite veya nadiren sinirlilik gözlenebilir.

Tonik-nöbet fazı bir çığlıkla başlar, sonra bilinç kaybıyla beraber hasta kendini kaybeder. Bu sırasında hasta hareketlerini kontrol edemez. Bir süre sonra bu klonik faza döner. Kontrol tamamen kaybedilir ve hastanın ağzından

Antiepileptikler

327

sıklıkla köpük gelir. İdrar tutamama ve nadir olarak defekasyon meydana gelir. Daha sonra derin soluk alma, solgunluk ve miyozizle beraber derin ve kısa ya da uzun terminal uyku hali gözlenir. Hasta uyandığında, sersemlik, baş ve kas ağrıları görülür.

Atonik nöbetler ani postüral iskelet kas tonusunun kaybıyla kendini gösterir. Hasta vücut postürünün kontrolünü kaybeder. Ayakta ise yığılır, oturuyorsa gövde ve baş ileri düşer.

Doğum hasarı, metabolik hastalıklar ve gelişme eksikliği bebeklerde meydana gelen epilepsinin genel nedenleridir. Çarpma, travma, tümörler ve diğer beyin rahatsızlıkları ise yetişkinlikte başlayan epilepsinin en bilinen nedenleridir.

Antikonvülsanlar, merkezi sinir sistemini seçici olarak deprese eden ilaçlardır. Bu ilaçlar esas olarak merkezi sinir sistemine zarar vermeden ve solunumu deprese etmeden epileptik nöbetlerin baskılanması için kullanılırlar. Hastaların % 75-80’inde etkilidirler.

Epilepsinin semptomatik tedavisi amacıyla kullanılan antiepileptik ilaçlar motor uyarılabilirliğini etkilemeden nöbet şuur eşiğini artırmalıdır. Terapötik dozlarda sedatif veya hipnotik olmamalı ve kronik dozlarda bile bu etki gözlenmemelidir. Hasta tüm hayatı boyunca antikonvülsan alma ihtiyacında olabileceğinden ilaçların toksisitesi düşünülmelidir. Birçok antikonvülsan ilaç, kemik iliği depresyonu, karaciğer ve böbrek tahribatı, gastrointestinal rahatsızlıklar, uyuşukluk, kellik ve nefropati gibi yan etkilere neden olurlar.

İlaç etkileşmeleri, antikonvülsanlar arasında yaygındır. Bunlar genel olarak aşağıdaki durumların birine neden olabilir;

• Enzim indüksiyonu ve/veya biyotransformasyonda yer alan hepatik mikrozomal enzimlerin inhibisyonu

• Asidik pH ve bazı ilaçların proteine bağlanmasında değişiklik

Piyasada bütün özellikleri içeren bir ilaç yoktur. Bu nedenle, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalı, hasta denetlenmelidir ( plazma seviyesi, kan sayımı, üriner ve böbrek fonksiyonları kontrolü vs.). İlaç seçimi ve doz denetimi, EEG sonuçları incelenerek ve nöbet sıklığı göz önünde tutularak yapılır.

Bromürler, fenobarbital ve fenitoin gibi birçok madde, 1858’den günümüze kadar antikonvülsan olarak tedavide kullanılmaktadır. Daha sonra 1937’de piyasaya sürülmeye başlanan ilaçlarda periyodik olarak nöbet tiplerine göre yeni antikonvülsan ajan değerlendirmeleri yapılmaya başlanmıştır. Parke Davis tarafından geliştirilmiş bir hayvan nöbet modeli kullanılarak, difenilhidantoinin (fenitoin) antikonvülsan özellikleri irdelenmiştir. Trimetadion, etosüksimit, karbamazepin ve valproik asit gibi diğer antikonvülsan ilaçlar, 1938’den sonra ortaya çıkmıştır. 1978’den 1993’e kadar hiçbir yeni antikonvülsan ilaç Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır. Lamotrijin, gabapentin ve felbamat, 1993’den sonra Kuzey Amerika’da onaylanmıştır. 1995’de dünya üzerinde antikonvülsan ilaçların dağılımında önemli farklılıklar meydana gelmiştir. Örneğin klobazam, Hoechst Roussel tarafından elliden fazla ülkede daha önce piyasaya sürülmesine rağmen Kanada’da 1991’de onaylanmış; ABD’de ise hala onaylanmamıştır.

Tedavi edilemeyen epileptiklerde normal sağlıklı kadınların çocuklarına göre teratojenik malformasyon riski daha yüksektir. İlave olarak, bazı antiepileptik ilaçlar hayvan çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterir. Bundan dolayı tedavi edilen ve edilmeyen epileptik kadınlar arasında malformasyon sıklığında önemli fark olmaması şaşırtıcı değildir. Bununla beraber, insidans normal kadınlardan daha yüksektir. Çünkü nöbet riski hamilelik sırasında önemlidir fakat buna rağmen antiepileptik ilaç tedavisi genellikle hamilelik sırasında önerilmez.

13.1. Antiepileptik ilaçların etki mekanizması

Antiepileptiklerin nöbeti nasıl önlediği konusunda çeşitli görüşler vardır. Genellikle sinapslardaki iletimi engellemek suretiyle yüksek frekansı düzensiz deşarjların primer odaklarından yayılmasını bloke ederek nöbet oluşumunu engelledikleri sanılmaktadır. Antiepileptik ilaçların bu nöronal etkinlikleri eksitasyon eşiğini yükselterek, refrakter periyodu uzatarak, presinaptik ve postsinaptik inhibisyonu potansiyalize ederek yaptıkları düşünülmektedir. Çeşitli araştırmacılar antiepileptiklerin bu etkilerinin çoğunu beyinde gama amino butirik asit (GABA) etkinliğini farklı şekilde artırmalarına bağlamaktadır. Bunun dışında, son yıllarda antiepileptik etkiyi açıklamak amacıyla birçok mekanizma ortaya atılmıştır. Bunlar arasında çeşitli biyolojik modelleri (nöronal, genetik modeller), eksitatör aminoasitleri (fosforik asit türevleri, a.a. antagonistleri, beyin aspartat seviyesi), inhibitör aminoasitler (GABA, glisin, taurin), reseptör modellerini (benzodizaepin reseptör modeli, opiyat ve nonopiyat peptit modelleri) ve iyon kanallarıyla ilgili modelleri saymak mümkündür. Bu modeller de dikkate alındığında, antiepileptik ilaçların etki mekanizmalarını incelerken; uyarıyı azaltan ilaçların, inhibisyonu arttıran ilaçların ve modifiye hücre uyarılabilirliğini değiştiren ilaçların etki mekanizmalarını ayrı ayrı incelemek gerekir.

Sinir Sistemi İlaçları

328

13.1.1. Uyarıyı azaltan antiepileptik ilaçlar

Bu grup ilaçların etki mekanizması, uyarılan aminoasit reseptör sistemlerinin blokajı ve uyarılmış glutamat ve aspartat gibi epileptik nöbet sırasında aşırı aktif olan aminoasit salımının inhibisyonu ile açıklanır. N-metil-D-aspartat glutamat reseptörlerinin aracılık ettiği sinaptik uyarı blokajı, antikonvülsan ilaç geliştirilmesinde önemlidir çünkü N-metil-D-aspartat reseptörleri epilepsinin oluşum mekanizmasında bir çok alanda rol oynamaktadır. N-metil-D-aspartat antagonistleri geniş bir antikonvülsan aktivite spektrumu gösterirler. Fakat epilepsi tedavisinde kullanımları öğrenme, hafızada bozulma ve duyusal iletimin değiştirildiği motor bozulmayı içeren çeşitli yan etkilerden dolayı güvenilir değildir. N-metil-D-aspartat reseptör kanal kompleksi üzerinde bulunan bazı bölgelerde ilaç antagonistleri, N-metil-D-aspartat reseptör mediyatör cevabını inhibe ederler. Örneğin bir glisin koagonisti olan striknin ve poliamin modulator bölgeleri N-metil-D-aspartat reseptörlerini modulate edebilmektedirler. Glisin, N-metil-D-aspartat reseptörünü aktif hale getirmek için gereklidir ve bileşik N-metil-D-aspartat’a cevap oluşturabilecek glisin bağlanma bölgelerinde kompetatif antagonizma sağlar. Glisin bağlanma bölgesinde antagonist olarak tanımlanmış ajanlar, kinurenik asit analoglarıdır. Spermin ve spermidin poliaminleri N-metil-D-aspartat reseptörlerine pozitif modulatörleridir. Bu ajanlar postsinaptik redükleyici amino asit reseptörlerini bloke ederken diğer yandan glutamat salıverilmesini engelleyen ilaçlar da antikonvülsan aktiviteye sahip olabilirler. Lamotriginin de bu şekilde etki ettiği herhangi bir kanıt olmamakla beraber düşünülmektedir. Her ne kadar sinaps indüksiyonunun bloke olmasında N-metil-D-aspartat reseptörleri üzerinde odaklanılmışsa da bu reseptörler dışındaki glutamat reseptörlerini stimule ettiği reseptörler üzerinde de çalışmalar selektif aktif antagonistlerinin geliştirilmesinde rol oynamaktadır.

13.1.2. İnhibisyonu artıran antiepileptik ilaçlar

Bu grup ilaçlar, ya GABAA reseptör klorür kanal kompleksini indükleyerek ya da sinaptik aralıkta GABAA ‘nın bulunma olasılığının artırarak etki gösterirler. Fenobarbital gibi barbitüratlar ve klobazam gibi benzodiazepinler bu şekilde etki gösterirler. GABAA reseptörlerinin birçok allosterik bölgeye sahip olduğu ve birçok ilaç tarafından agonist veya antagonist aktivitenin bu bölgeler üzerinde oluşturulabileceği bilinmektedir. GABA’nın sinaptik aralıkta bulunmasının arttırılması bu mediyatörün salıverilmesinin sağlanması veya katabolizma ve/veya geri emiliminin inhibe edilmesiyle sağlanır. Bu yaklaşımın antikonvülsan aktivite üzerine etkisi benzodiazepinler ve barbitüratların GABA’erjik aktiviteleriyle en iyi şekilde açıklanmaktadır. İnhibisyonun arttırılmasının direkt ölçüsü ilaçların beyine intravenöz verilmesi sonucu bu ilaçların ya GABA’ya veya GABAA reseptör agonist aktivite yaratabilecek bileşiklere dönüşmesiyle sağlanır. Bir diğer olasılık da yapısal GABA endojen analogları olan glisin bileşiğinin verilmesidir. GABA’nın kendisi kan beyin engelini aşamazken bu tip analoglar GABA’nın ön ilacı gibi davranarak bu engeli kolaylıkla aşabilirler. Progabid, GABAA reseptörünü agonist etkileyen yağda çözünür GABA analoğudur. Beyine geçiş sırasında bu ön ilaç iki yeni GABA agonistine dönüşür, bunlar SL-75012 ve GABA amittir. Bunların her ikiside GABA’ya dönüşerek etki göstermektedir. Antikonvülsan ilaç geliştirmede alternatif bir diğer stratejide GABA katabolik enzimi, GABA amino transaminazın inhibisyonudur. Bu bileşikler enzime glutamat ve süksinik semialdehitine bölündükten sonra GABA aktivitesini arttırlar. Vigabatrin yeni bir antikonvülsan ilaçtır ve oluşturduğu mediyator, bu enzime bağlanarak enzimi inaktif hale geçirir. Bu ilaç nöbetlerin kontrolünde oldukça aktiftir ve birçok ülkede kullanıma sunulmuştur. Bir diğer teknikte, sinaptik GABA konsantrasyonu, GABA’nın glia ve nöronlara geri emiliminin bloke edilmesiyle sağlanır. Nipekotik asit analoğu olan tiagabin de bu mekanizmayı gösteren bir GABA geri emilim inhibitörüdür. Bu ilaç, şu anda birçok ülkede klinik denemelere tabi tutulmaktadır. Bu sınıftaki diğer bir yeni ilaç da stiripentoldür. Kuzey Amerika ve Avrupa’da oldukça yaygın kullanılmaktadır.

13.1.3. Hücre uyarılabilirliğini değiştiren antiepileptik ilaçlar

Bu grup ilaçlar, antikonvülsan etkilerini sodyum ve potasyum kanallarının voltaj aktivitesini direkt veya indirekt değiştirerek gösterirler. Yapısal olarak birbirinden farklılık gösteren vazodilatör ilaçların yumuşak kaslar ve kalpte bulunan potasyum kanallarının açılımını stimüle ettiği bilinmektedir. Fakat bu kategoride incelenen bileşiklerin kan beyin engelini geçememeleri nedeniyle etkin bölgelere ulaşamamaları aktivitelerini, dolayısıyla kullanımlarını kısıtlar. Fenitoin tipi hayvan nöbet modelleri üzerinde diğer antikonvülsan ilaçlar incelenmeye devam edilmektedir. Bu ilaçlara örnek olarak okskarbazepin, zonisamit, denzimol, ralitolin, topiramat ve flunarizin verilebilir. Etosüksinimit ve valproik asit tipi ilaçların gösterdiği düşünülen antiabsens aktivitenin talmik nöronlarda bulunan T-tipi kalsiyum kanallarının inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu kanallar, talmik nöronlardan mediyatör salınımından sorumludur. Bu aktivite, absens krizlerinin genel karakteristik belirtisi olan dalgasal deşarjdan sorumludur. Bu teori, bazı şüpheler taşımaktadır. Çünkü yetişkinler üzerindeki klinik araştırmalardan elde edilen sonuçlar, çocuklardaki optimal ilaç kullanımı için yeterli bilgiyi vermemektedir.

Antiepileptikler

329

13.2. Antiepileptik ilaçların sınıflandırılması

Epilepsi nöbetlerini önlemek amacıyla ilk olarak 1857’de potasyum bromür kullanılmaya başlamıştır. Fakat bugünkü anlamda antiepileptik tedavi, 1912 yılında fenobarbital ve 1937 yılında fenitoinin bulunması ve klinikte kullanılmasıyla gerçekleşmiştir. Bu gün farklı kimyasal yapılara sahip bileşikler, antikonvülsan olarak kullanılabilirler. Antiepileptik ilaçları sekiz değişik kimyasal gruba ayırarak incelemek mümkündür.

• Üreit yapısı taşıyan bileşikler • Benzodiazepinler • Sekonder veya tersiyer alkoller • Dibenzazepin türevleri • Valproik asit türevleri • GABA analogları • Hormonlar • Diğer ilaçlar

13.2.1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler Antiepileptik olarak kullanılan pek çok ilaç, üreit ortak yapısına sahiptir. Klasik antiepileptikler olarak da bilinen bu grup bileşikler, Tablo 13.1'de görüldüğü gibi altı temel yapı altında toplanmaktadır. Tablo 13.1. Üreit yapısı içeren klasik antiepileptik ilaç grupları

Üreit yapısı Bileşikler R

Barbitüratlar

NH

O

Hidantoinler

NH

Oksazolidindionlar

O

Süksinimitler

CH2

Glutarimitler CH2

CH2

R

N

CR1R2

O OR3

Açil üreler

NH2

13.2.1.1. Barbitüratlar

Sedatif-hipnotik barbitüratlar, genel olarak antikonvülsan özellikler göstermelerine rağmen, bu bileşiklerden sadece birkaçı antiepileptik olarak kullanılmaktadır. Başlangıçta barbitüratlar, antikonvülsif etkilerinden dolayı antiepileptik ilaç olarak büyük ümit vermişlerse de sedatif-hipnotik etkilerinden dolayı çok küçük dozlarda ve hafif vakalarda kullanılmaları mümkün olmuştur. Esas olarak parsiyal nöbetlerde tonik-klonik kasılmalarda etkilidirler. Tedavide kullanılan barbitürik asit türevi antiepileptikler Tablo 13.2'de verilmiştir.

Sinir Sistemi İlaçları

330

Tablo 13.2. Barbitürik asit türevi antiepileptikler

3

1

NH

NR

O

O R

OC2H5

Bileşik

R1

R3

Fenobarbital 5-Etil-5-fenilbarbitürik asit

-H

Mefobarbital 5-Etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asit

-CH3

Metarbital 5,5-Dietil-1-metilbarbitürik asit

-C2H5

-CH3

Fetarbital 5,5-dietil-1-fenilbarbitürik asit

-C2H5

Bu grup bileşikler, disübstitüe malonik asit esterlerinin siyanoguanidin ya da sübstitüe üre ile bir baz karşısında kondenzasyonu sonucu elde edilmektedir. Uygun disübstitüe malonik asit esterlerinin hazırlanması, sübstitüentlerin alifatik veya aromatik olmasına göre farklılık göstermektedir. Disübstitüe malonik asit esterlerinin elde edilmesi sedatif-hipnotik barbitüratların sentezinde ayrıntılı olarak anlatılmıştır (Bkz. 9).

13.2.1.2. Hidantoinler

Hidantoinler, barbitüratlara yapısal olarak yakınlık gösterir. Tek farklılık, barbitüratlardaki 6-okso grubunun yapıdan çıkmış olmasıdır. Hidantoinler, imidazolidin-2,4-dion yapısında olup, tedavide yaygın olarak kullanılan antikonvülsif bileşik grubudur. Başlangıçta tedaviye sokulan ilk bileşik olan nirvanol aşırı toksik etkisinden dolayı tedaviden çekilmiştır. Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bileşiğidir. Yetişkinlerde fenobarbitale alternatif olarak tercih edilir. Bu türevlerin sedatif-hipnotik etkilerinin olmaması bir üstünlük olarak görülebilir. Yan etki olarak hiperplazi ve özellikle çocuklarda kanın şekilli elementlerinde deformasyonuna neden olmaları nedeniyle, tedavi süresince sık sık kan kontrolü ve sayım yapılmalıdır.

CR

R

COOC2H5

COOC2H5

+ CHN

H2NO

NaOC2H5ONa

RO

OR R N

N

R

H+O

NH

NR R

O

O R11 1

2 2 2

33 3

N

NR R

O

O CH3

O

CN

NH

NR R

O

O CH3

O

(CH3)2SO4

H2SO4 / H2O

CN

CR

R

COOC2H5

COOC2H5O

N

NR R

O

O H

CH2N

NH

NH CN+NaOC2H5

11 1

1

2 2 2

2

Antiepileptikler

331

Tablo 13.3. Hidantoin türevi antiepileptikler

Bileşikler R1 R2 Fenil etil hidantoin 5-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion

-C2H5

-H

Fenitoin 5,5-Difenil-2,4-imidazolidindion

-H

Mefenitoin 5-Etil-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindion

-C2H5

-CH3

Etotoin 3-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion

-H

-C2H5

Hidantoinlerin sentezinde 1929 yılında ortaya konulan Bergs metodu temel oluşturmaktadır. Bu metotta, uygun ketonların amonyum karbonatlı ortamda potasyum siyanür ile seyreltik alkol içinde karbon dioksit atmosferi ve basınç altında kondanse edilmesiyle 1,3-diazolidin-2,4-dion yapısı elde edilir.

Bergs metodu ile 5. konumda mono sübstitüe hidantoin türevi sentezi yapılmak istenirse, keton yerine uygun aldehitler veya aldehit bisülfit katım ürünü kullanılır. Bu şekilde elde edilen 5,5-disübstitüe veya 5 mono sübstitüe hidantoinlerin, bazik ortamda uygun alkil sülfat ile reaksiyonu sonucu 3. konumundaki azotun alkillenmesi sağlanır.

Difenilhidantoin, Bergs yöntemi ile benzofenondan elde edildiği gibi, benzaldehitten hareketle hazırlanan benzilden de elde edilebilir.

CHOCN- CH

OH

C

O

C

O

C

O

Üre / OH- N

NH

O

O

HO2

Hidantoinlerin elde edilmesinde kullanılan bir başka yöntem ise, Bucherer reaksiyonudur. Bu reaksiyonda, uygun ketonun amonyum karbonatlı ortamda sodyum siyanür ile reaksiyonu söz konusudur.

1N

NO O

H

R

R1

2

CO2C

NH2

CN

2-10 Atm.+ (NH4)2CO3KCN +C O

R

R R

R1 1

22

N

NH

O

O

HN

O

O

NH

H

CNHCOOH

CN

R1 R1 R1

R2R2 R2

)2SO4/NaOH(R N

N

O

O

HN

NH

O

O

HR1 R1

R2 R2

R3

3

Sinir Sistemi İlaçları

332

Hidantoinlerin elde edilmesinde uygulanan bir diğer yöntem, uygun siyanoasetamitlerin sodyum hipobromürle oksidasyonudur. Bu reaksiyon sonucu izosiyanat ara ürün üzerinden hidantoinler elde edilir.

Hidantoinlerin elde edilmesinde yukarda anlatılan yöntemlere ek olarak, uygun hidroksiasitlerin üre ile kondenzasyonu da verilebilir.

Bileşiklerin biyotransformasyonu, p-hidroksilasyon ve takiben konjügasyonla neticelenir. Fenitoin, yaygın olarak karaciğerde biyotransformasyona uğrayarak 5-(4-hidroksifenil)-5-fenilhidantoine dönüşür. Oluşan inaktif metabolit, daha sonra glükuronidasyona uğrayarak idrarla atılır. Biyotransformasyon sonucu fenolik ve kateşol metabolitleri, hidantoin halkasının parçalanması ve N-glükuronit metabolitleri meydana gelmektedir.

(NH4)2CO3

NaCNC

CONH2

NHCOONH4C O

N

NH

O

O

H

R1 R1 R1

R2R2 R2

N

NH

O

O

H

CCONH2

NCOC

CONH2

CONH2C

CONH2

CN NaOBrR1 R1 R1 R1

R2 R2 R2R2

COH

COOH+ CO

NH2

NH2

N

NH

O

O

HR1R1

R2R2

O

CC NH

CN

OO

CC NH

CN

OO

O C6H9O6

H

HCC NH

CN

OO

HO

H

CC NH

CN

OO

H

CC NH

CN

OO

HO

HO

H

H

OO

NCNHC

C

OHHO

CC NH

CN

OO

HO OH

CC NH

CN

OO

OHH3CO

H

H

CC NH

CN

OO

OH

H

CC NH2

CN

OO

OH

CC

NH2

OOH

H

CC N

CN

OO C6H9O6

H

Antiepileptikler

333

13.2.1.3. Oksazolidindion türevleri

Bu grup bileşikler, hidantoinlere analog olarak ortaya konulan bileşiklerdir. Hidantoinlerin 1. konumdaki azot atomu, biyoizosteri olan oksijenle yerdeğiştirerek, 1,3-oksazol yapısı ele alınmıştır.

Bileşiklerin R ve R1 sübstitüentlerine bağlı olarak sedatif-hipnotik etkilerinin yanında antikonvülsif etkileri de ortaya çıkmaktadır. Bu sübstitüentlerin ve 3. konumdaki azot atomunun alkillenmesi ile antikonvülsif etki artırılmakta ve sedatif-hipnotik aktivite oldukça azaltılmaktadır.

Tablo 13.4. Oksazolidindion türevi antiepileptikler

Bileşik R1 R2 R3 Trimetadion 3,5,5-Trimetil-1,3-oksazolidin-2,4-dion

-CH3 -CH3 -CH3

Parametadion 3,5-Dimetil-5-etil-1,3-oksazolidin-2,4-dion

-CH3 -C2H5 -CH3

Allometadion 5-Metil-3-(2-propenil)-2,4- oksazolidindion

-H -CH3 -CH2-CH=CH2

Dimetadion 5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion

-CH3

-CH3 -H

Etadion 3-Etil-5,5-dimetil-2,4-oksazolidindion

-CH3

-CH3 -C2H5

Oksazolidin-2,4-dion türevleri, glikolik asit esterlerinin baz varlığında üre ile kondenzasyonu sonucu elde edilir.

Glikolik asit esterleri, uygun ketonun hidrosiyanik asit ile reaksiyonu sonucu kazanılan siyanohidrinlerin hidrolizi ve esterleştirilmesi sonucu kazanılır.

Oksazolidin-2,4-dion türevlerinin sentezinde uygulanan bir başka metot, Urech metodudur. Bu metot, uygun ketonun potasyum siyanür ve potasyum tiyosiyanat ile oksazolidin vermesine dayanır.

5,5-Disübstitüe-1,3-oksazolidin-2,4-dionun üçüncü konumdan N-alkilasyonu, bazik ortamda alkil sülfat ile reaksiyonu ile yapılır. Ya da uygun glikolik asit esterlerinin alkil izosiyanatlarla reaksiyonu sonucu kazanılan üretanların ısıtılması sonucu 1,3-oksazolidin-2,4-dion halkası kapatılmasıyla elde edilir.

COOC2H5

O

NH

O

O

CO

NH2

NH2

+COH NaOC2H5

2R 2R

1R1R 1R1

R

N

OR

R

O

O R

1

2

3

+C O HCN COH

CN

C2H5OH / H+

COH

COOC2H5

1R1R 1R

2R 2R 2R

KCN / KSCNHCl

O

NH

S

O

H2O2

- H2S

O

NH

O

O

C O

1R 1R 1R

2R 2R 2R

Sinir Sistemi İlaçları

334

Oksazolidindion türevleri, N-demetilasyonla aktif metabolitlerine dönüşerek atılırlar.

13.2.1.4. Süksinimit türevleri

Bu grup bileşikler, hidantoinlerin birinci konumdaki azot atomu ve oksazolidinlerin birinci konumdaki oksijen atomu yerine getirilen biyoizoster metilen grubu ile oluşturulmuş siklik bileşiklerdir. Özellikle petit mal epilepsili çocuk hastalarda kullanılmaktadır. Fenitoinin tersine süksinimitler, sadece petit mal epilepsilerde kullanılırlar, çünkü grand mal semptomlarını artırırlar. Tedaviye girmiş bazı süksinimit türevleri Tablo 13.5'de gösterilmiştir.

Tablo 13.5. Süksinimit türevi antiepileptikler

Bileşik R1 R2 R3

Fensüksinimit N-Metil-2-fenilsüksinimit

-H

-CH3

Metsüksinimit N,2-Dimetil-2-fenilsüksinimit

-CH3

-CH3

Etosüksinimit 2-Etil-2-metilsüksinimit

-C2H5

-CH3

-H

Süksinimit türevleri, α,α-disübstitüe süksinik asidin uygun alkilamin ile reaksiyonu sonucu oluşan α,α-disübstitüesüksinik asit diamonyum tuzunun ısı ile siklizasyonu sonucu elde edilir.

Süksinimit türevlerinin sentezinde hareket maddesi olarak kullanılan α,α-disübstitüe süksinik asitin sentezi, aldehit veya ketonların etil siyanoasetatla bazik ortamda kondenzasyonu sonucu kazanılan doymamış siyano esterlerin hidrosiyanik asitle Michael katımı ve ardından kazanılan disiyano grubu taşıyan bileşiğin dikarboksilik aside hidroliziyle yapılır.

O

NH

O

O

OH-

+O

N

O

O

(R )2SO4

1R 1R

2R2R3

3R

OCONHRR NCO

COH

COOC2H5

O

N

O

O

CCOOC2H5

1R1R 1R

2R 2R 2R3R

33

N

O

O

1R

2R3R

H3N+

H3N+

CCOO-

CH2COO-

H2N+

CH2COOH

CCOOH N

O

O

1R 1R 1R

2R 2R 2R3R

3R

3R 3R

CCOOH

CH2COOHH3O

+/ tKCN / H+Baz+ CH2

COOC2H5

CNC O C C

CN

COOC2H5

CN

H

CN

COOC2H5

1R 1R 1R 1R2R 2R 2R

2R

Antiepileptikler

335

Süksinimit türevleri, gastrointestinal alandan iyi absorblanırlar. N-sübstitüe türevler, N-demetilasyonla kısmen aktif metabolitleri verirler. Tüm bileşikler ve N-demetil metabolitleri hidroksilasyon ve konjügasyonla inaktif hale geçer. İdrarda serbest hidroksi metaboliti veya kongügatları şeklinde ve % 20 oranında değişmeden atılırlar.

Etosüksinimitin yaklaşık % 70-80’i oksidasyona uğrar. Ana metabolit, 2-(1-hidroksietil)-2-metil süksinimittir. Diğer bilinen metabolitler, 2-etil-2-metil-3-hidroksisüksinimit, 2-etil-2-(2-hidroksietil)-2-metilsüksinimit ve 2-etil-2-(hidroksi metil)süksinimittir.

13.2.1.5. Glutarimitler

Aminoglutetimit : 3-(4-Aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion

Aminoglutetimit, (4-Aminofenil)- α-etil glutarik asit diamonyum tuzunun ısıtılmasıyla elde edilir.

H2N

C2H5

CH2CH2COONH4

COONH4N

O

O

H2N

C2H5H

Bu grubun temsilcisi olan aminoglutetimitin antikonvülsan olarak kullanımı azalmış ve antineoplastik kullanımı artmıştır.

13.2.1.6. Açil üreler

Bu grubun en aktif üyeleri fenasemit ve etil fenasemittir. Karaciğer harabiyeti, agranülositozis vb. gibi bir çok yan etkiye sahip olmaları sebebiyle kullanılışları kısıtlıdır. Bazı psikomotor epilepsilerde kullanılırlar.

Tablo 13.6. Açil üre türevi antikonvülsanlar

Bileşik

Formül

Fenasemit Fenil asetil üre CH2CONHCONH2

Etil fenasemit 2-Fenilbutiril üre

CHCONHCONH2

C2H5

C NHC O

O

CH3CHOH

CH3

C NHC O

OCH3

CO

CH3

CH2CH2ROGlükuronit

C NHC O

O

CH3CH2

C NHC O

OCH3

C NHC O

OCH3

CH3CH2H OH

C NHC

OOH3C

CH3CH2

CH3

OOC

NHC% 20

İdrarla değişmeden atılım

HOCH2CH2

HOCH2

HOOCCH2

Sinir Sistemi İlaçları

336

Açil üre türevleri, uygun asitlerin tiyonil klorürle klorlanmasıyla oluşan asit klorürlerin üre ile reaksiyonundan elde edilirler. Fenasemit için fenil asetil klorür kullanılırken, etil fenasemit için 2-fenilbutiril klorür kullanılır.

SOCl2

CH COOHC2H5

CH2COOH

CHCOCl

C2H5

CH2COCl

Üre

CH2CONHCONH2

CHCONHCONH2

C2H5

Düz zincirli alifatik açil üreler, inaktifdir. Dallanmış zincir taşıyan alifatik açil üre türevlerinde aktivite bulunmuş ve optimal antikonvülsan aktivite, yedi karbon atomu varlığında görülmüştür. Molekül ağırlığında artma, antikonvülsan aktiviteyi azaltırken hipnotik aktiviteyi artırır. Serinin en aktif üyeleri, aromatik halka içeren bir asitin türevlendirilmesiyle elde edilir. Fenasemit azotunun sübstitüsyonu antikonvülsan aktiviteyi etkilemez.

CH2CONHCONHR

Açil grubuna α-karbon atomundan metil, etil, propil veya butil gruplarının sübstitüsyonu artan büyüklükle birlikte antikonvülsan etkiyi azaltır, hipnotik etkiyi artırır.

CHCONHCONH2

R

Difenilasetil üre, antikonvülsan veya hipnotik aktiviteye sahip değildir. Fenasemit ve etil fenasemitin biyotransformasyonunda p-hidroksilasyondan söz edilir.

13.2.2. Benzodiazepinler

1,4- ve 1,5-Benzodiazepin yapısındaki pek çok bileşik esas olarak sedatif-hipnotik ve anksiyolitik olarak kullanılır (Bkz. 9 ). Hayvan testleri, bu grup bileşiklerin antikonvülsan etkilerini de ortaya koymuş, maksimal elektroşok (MES) ve pentilentetrazol (Met) ile oluşturulan nöbetleri önlediğini göstermiştir. Bu grup bileşikler, (örneğin; klonazepam) tonik-klonik ya da parsiyel nöbetlerde kullanılabilir, ancak sedatif yan etkileri çok belirgindir. Çok fazla yan etkiye rastlanmamasına rağmen, benzodiazepinlerin etkisinin uzun süreli kullanımların ardından önemli ölçüde düştüğü görülebilir. Bunun nedeni, benzodiazepinlerle yapılan tedavide tolerans gelişebilmesidir. Antikonvülsan etkili bazı 1,4- ve 1,5-benzodiazepin türevi bileşikler Tablo 13.7'de verilmiştir.

1,4-benzodiazepin türevlerinin sentezleri ve ilgili diğer bilgiler, sedatif-hipnotik konusunda ayrıntılı olarak anlatılmıştır (Bkz. 9).

Klobazam, [N-(2-nitro-5-klorofenil)-N-fenilkarbomoil]asetik asit etil esterinde nitro grubunun redüklenmesi ve ardından hidroklorik asit ile 1,5-benzodiazepin halkasının siklizasyon ve N-metilasyonuyla elde edilir.

H

Cl

N

N

O

O

HCl Red.N COCH2

NO2

Cl

R

Cl

N

N

O

O

(CH3)2SO4COOC2H5 COOC2H5

N COCH2

NH2

Cl

Antiepileptikler

337

Tablo 13.7. Antikonvülsan etkili bazı 1,4- ve 1,5-benzodiazepin türevi bileşikler

Bileşik R1 R2 R3 R4 Klonazepam 5-(2-Klorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Diazepam 1-Metil-5-fenil-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Flurazepam 1-[2-(Dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)- 7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Lorazepam 3-Hidroksi-5-(2-klorofenil)-7-kloro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Nimetazepam 1-Metil-5-fenil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

-NO2

-Cl

-Cl

-Cl

-NO2

-H

-CH3

-(CH)2N(C2H5)2

-H

-CH3

-H

-H

-H

-OH

-H

-Cl

-H

-F

-Cl

-H

Bileşik R1 R2 Klobazam 1-Metil-5-fenil-7-kloro-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 (3H, 5H)-dion Norklobazam 5-fenil-7-kloro-1H-1,5-benzodiazepin-2,4 (3H,5H)-dion

-Cl

-Cl

-CH3

-H

1,5-Benzodiazepin türevlerinin önemli üyesi olan klobazamın diğer benzodiazepin türevlerine oranla çok daha az sedatif özelliğe sahip olduğu, tolerans gelişmediği ve farklı nöbet tipleri üzerinde yaygın antikonvülsan özelliğe sahip olduğu bilinmektedir.

Çoğu benzodiazepin türevleri gibi klobazam da karaciğerde biyotransformasyona uğrar. Esas metabolik yolağı, N-dealkilasyon ve hidroksilasyondur. N-dealkilasyon sonucu oluşan aktif metaboliti norklobazam (N-demetilklobazam) olup, serum konsantrasyonu klobazama oranla daha yüksektir. 1,4-Benzodiazepinlerden farklı olarak klobazam 3 numaralı konumdan hidroksilasyona uğramaz. Bu olay 1,5-türevleri için karakteristiktir.

98

7

65

43

21

N

N O

H1R

2R

3R

4R

N O1 2

34

56

7

89

O1R

2R

N

Sinir Sistemi İlaçları

338

13.2.3. Sekonder ve tersiyer alkoller

Tablo 13.7. Antikonvülsan etkili sekonder ve tersiyer alkol türevi bileşikler

Bileşik Formül

Denzimol 1-(p-fenetilfenil)-2-imidazoliletanol

Etklorvinol 1-Kloro-3-etil-1-penten-4-in-3-ol

Cl CH CH CC2H5

OHC CH

Meparfinol 3-Metilpentin-3-ol

CH3CH2 CCH3

OHC CH

Stiripentol 4,4-dimetil-1-[3,4-(metilendioksi)fenil]-1-penten-3-ol O

O

CH CH C CCH3

CH3CH3

HO

Denzimol, son yıllarda geliştirilen en önemli bileşiklerden biridir. Bileşik, p-(fenetil)fenaçil klorürün imidazol ile reaksiyonu sonucu kazanılan ürünün sodyum borohidrürle redüksiyonundan elde edilir.

NHN

NaBH4

NN

NNC6H5CH2CH2 COCH2X C6H5CH2CH2 COCH2 C6H5CH2CH2 CHCH2

OH Denzimolün biyotransformasyon ürünü olarak alifatik hidroksilasyon sonucu oluşan iki metaboliti saptanmıştır.

Cl O

OHN

N

OH

N

NH

O

OCl

N

NCH3

O

OCl

OH

Klobazam

N

N

CH3O

OCl

N-Demetilasyon

Norklobazam

Hidroksilasyon

N-Demetilasyon

Hidroksilasyon

CH2CH2 CH CH2

OH

N N

Antiepileptikler

339

N-{β -[4-(β-fenil-β-hidroksietil)fenil]-β- N-{β -[4-(β-fenil-α-hidroksietil)fenil]-β- hidroksietil} imidazol hidroksietil} imidazol

Etklorvinol ve meparfinol, sedatif-hipnotik etkiye sahip bileşikler olup, ayrıntılı olarak sedatif-hipnotikler konusunda incelenmiştir (Bkz. 9 ).

Stiripentol, 3,4-(metilendioksi)benzaldehitin 3,3-dimetil-2-buton ile bazik ortamda kondenzasyonu ile oluşan ketonun, potasyum borohidrürle redüklenmesi sonucu stiripentol elde edilir.

Stiripentol, 3,4-metilendioksifenil türevlerine ait bir bileşik olup, sitokrom P450 sistemini inhibe eder. İlacın etki mekanizması bilinmemekle beraber beyindeki GABA konsantrasyonunu arttırdığı gözlenmiştir. Ondört günlük sürekli kullanımda doz artımı kademeli olarak yapılır. Karbamazepin ile beraber kullanıldığında karbamazepinin metabolizasyonunda epoksit oluşumunu engeller. Bu nedenle, beraber kullanımda karbamazepinin konsantrasyonu azaltılmalı ve sürekli olarak kontrol edilmelidir.

13.2.4. Dibenzazepin türevleri

Antiepileptik olarak küçük bir grubu oluşturur. Bu grubun üyeleri karbamazepin, okskarbazepindir. Bu bileşikler trisiklik antidepresan ilaçlar olmalarına rağmen (Bkz. 12 ) antiepileptik kullanımları da yaygındır.

Tablo 13.8. Antikonvülsan etkili dibenzazepin türevi bileşikler

Bileşik Formül

Karbamazepin 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit N

CONH2 Okskarbazepin 10,11-Dihidro-10-okso-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit N

CONH2

O

Karbamazepin, 5H-dibenz[b,f]azepinin fosgen ile reaksiyonu sonucu oluşan karbamoil klorürün, amonyak ile ısıtılmasıyla elde edilir.

NCONH2

NH3

NCOCl

+

Cl

ClO

NH

O

O

CH CH C CCH3

CH3CH3

OOO

O

CHO

+ CH3 C CCH3

CH3

CH3Baz

HO

O

O

CH CH C CCH3

CH3CH3

Red.

OH

CH2 CH CH2

OH

CH

OH

CH

OH

CH2 CH CH2 NN

N N

Sinir Sistemi İlaçları

340

Karbamazepin, basit ve karmaşık parsiyal nöbetlerle fokal bir deşarjdan kaynaklanan tonik-klonik nöbetlerde ilk seçilen ilaçtır. Terapötik indeksi fenitoinden daha geniştir.

Karbamazepin, çoğunlukla karaciğerde biyotransformasyona uğrar. Azepin halkasının 10 ve 11 numaralı karbonları arasındaki çifte bağın epoksidasyonu, aromatik halkaların hidroksilasyonu karbomoil yan zincirinde glükuronidasyonu söz konusudur.

Okskarbazepin, karbamazepinin 10 ve 11. konumlarından epoksit oluşturarak metabolize olmasını engellemek amacıyla geliştirilmiş bir bileşiktir. Okskarbamazepin, 10,11-dihidro-10-okso-5H-dibenz[b,f]azepinin fosgen ile reaksiyonu sonucu oluşan karbamoil klorürün, amonyak ile ısıtılmasıyla elde edilir. Etki mekanizması karbamazepinle aynıdır.

NH

O

Cl

ClO+ N

COCl

O

NH3

NCONH2

O

Biyotransformasyon sonucu redüksiyona uğrayarak 10-hidroksikarbamazepine dönüşür ve antikonvülsan etkisini de bu metaboliti üzerinden gösterir.

Redüksiyon

NCONH2

O

NCONH

O

Konjugasyon

Glükuronik asit

NCONH2

HO

O

NCONH2

HO

Hidroksilasyon

NCONH2

HO OH

Trans 10,11-dihidro-10,11-dihidroksi karbamazepin

Okskarbazepin, tonik-klonik ve parsiyal nöbetlerde kullanılır. Hepatik sitokrom P450 sistemi üzerine etkisizdir. Yan etkileri yorgunluk, baş ağrısı, mide bulantısı ve ataksidir.

İdrardan atılım (% 1)

Feçesten atılım (% 10)

(% 25 )

(% 2)

Trans 10,11-dihidro-10,11-dihidroksi karbamazepin

Karbamazepin 10,11-epoksit

NCONH2

HO OH

Hidroksilasyon

EpoksidasyonNCONH2

O

NCONH2

HO

KonjugasyonNCONH-Glü

NCONH2

Antiepileptikler

341

13.2.5. Valproik asit ve türevleri Bu grubun ana üyeleri Tablo 13.9'da gösterilmiştir. Tablo 13.9. Antikonvülsan etkili valproik asit türevi bileşikler

Bileşik Formül Valproik asit 2-Propilpentanoik asit

CH3CH2CH2CHCOOHC3H7

Valpromit 2-Propilpentanamit

CH3CH2CH2CHCONH2C3H7

Sodyum valproat Sodyum 2-propilpentanoat

CH3CH2CH2CHCOONaC3H7

Valproik asit, malonik asit dietil esterinin bazik ortamda allil klorür ile reaksiyonu sonucu kazanılan diallilmalonik asit etil esterinin önce redüksiyonu sonra dekarboksilasyonundan elde edilir.

Esas olarak petit mal epilepside ve ışığa duyarlı görülen epilepsi nöbetlerinde kullanılır. Yetişkin ve adolesanlarda grand mal ve miyoklonik nöbetlerde de etkilidir. Tonik-klonik nöbetlerde, diğer antikonvülsanlar ile beraber tercih edilir. Valproik asit karaciğerde metabolize olur. Hidrokarbon zincirlerinin oksidasyona uğraması sonucu 2-n-propil-3-oksopentanoik asit oluşur. Karboksilik asit grubunun glükuronat konjügatına uğraması sonucu idrarla atılır.

CH3CH2CH2

CHCH3CH2CH2

CO

OHGlükuronit konjügatı

(% 20-70)CH

CH3CH2CHC

O

OH

CH3CH2CH2

CHCH3CH2CH

CO

OHOH

CH3CH2 CH

CHCH3CH2C

CO

OHO

CH3CH2CH2

CHCH3CH2CH2

CO

OH

CH3CH CH

CHCH3CH2CH2

CO

OH

CH3CHCH2

OH

CHCH3CH2CH2

CO

OH

CH2 CHCH2

CHCH3CH2CH2

CO

OH

CH2CH2CH2

OH

CHCH3CH2CH2

CO

OH

O C CH2CH2

OH

O

OC2H5

C2H5

O

O

CH3CH2CH2

CH3CH2CH2O

OC2H5

C2H5

O

O

CH2

CH2CHCH2

CH2

CHCH2ClCH2 CH

O

OC2H5

C2H5

O

O

Pd CH2

+C2H5ONa

CH3CH2CH2CHCOOHC3H7OH

OHO

O

CH3CH2CH2

CH3CH2CH2 HClKOH , H2O

2) 1)

Sinir Sistemi İlaçları

342

Valpromit, valproik asitin tiyonil klorürle muamelesinden kazanılan valproil klorürün, amonyak ile reaksiyonundan elde edilir.

CH3

CH3

CHOH

O

CH2

CH2CH2

CH2 SOCl2 NH3CHCl

O

CH2

CH2CH2

CH2

CH3

CH3

CHNH2

O

CH2

CH2CH2

CH2

CH3

CH3 Sodyum valproat, valproik asitin sodyum hidroksit ile muamelesi sonucu kazanılır. Valproik asit gibi karaciğerde metabolize olur.

CH3

CH3

CHO- Na+

O

CH2

CH2CH2

CH2CHOH

O

CH2

CH2CH2

CH2

CH3

CH3

NaOH

13.2.6. GABA analogları

Bu ilaçlar, yapısal olarak γ-aminobutirik asite benzerler ve bu nörotransmiterin nöbetlerdeki ilgisinden yararlanılarak tasarlanmıştır.

Antiepileptik aktivite gösteren GABA analogları Tablo 13.10'da gösterilmiştir.

Tablo 13.10. Antiepileptik aktiviteye sahip GABA analogları

Bileşik Formül GABA γ-Aminobutirik asit

Vigabatrin 4-Amino-5-heksenoik asit

H2NO

OH Progabit 4-{[(4-klorofenil)( 5-fluoro-2-hidroksifenil)-metilen]amino}butanamit

Tolgabit 4-{[(4-klorofenil,5-fluoro-3-metil-2-hidroksifenil) metilen]amino}butanamit

Gabapentin 1-(Aminometil)siklohekzilasetik asit OH

OH2N

H2NO

OH

NO

NH2

Cl

F

OH

NO

NH2

Cl

Cl

OHCH3

Antiepileptikler

343

Vigabatrin, Marion Merrell Dow tarafından GABA erjik aktiviteli bir bileşik sentezlemek amacıyla geliştirilmiştir. 4-Amino-5-hekzinoik asitin Lindlar katalizörü ya da kateşol boran ve iyot veya brom varlığında kısmi hidrojenasyonu ile elde edilir.

Vigabatrin, GABA transaminaz enziminin aktif bölgesine bağlanarak enzimin inhibisyonunu sağlar. Merkezi sinir sistemini kolaylıkla aşar ve beyindeki ve serobrosipinal sıvıdaki GABA yıkılımını engelleyerek GABA konsantrasyonunu arttırır. Vigabatrinin sadece S(+) izomeri antikonvülsan aktivite göstermektedir. Birçok hayvan türünde, vigabatrin santral nöronların miyelin kılıfında mikrovaskülarizasyon yaratmakla beraber insanda bu tip lezyona rastlanmamıştır. Diğer antikonvülsan ilaçların etkisiz kaldığı parsiyal nöbetlerde, vigabatrin oldukça yüksek etki göstermektedir. Metabolizmasında % 50 aktif olan S(+) izomeri ve kalan inaktif R(-) izomeri değişmeden atılmaktadır. Serum proteinlerine bağlanmaz ve diğer ilaç etkileşimlerine girmez. Fenitoin ile beraber verildiğinde fenitoin konsantrasyonu % 33 oranında azaltmakla beraber dört haftalık tedaviden sonra fenitoin konsantrasyonunda herhangi bir değişime neden olmamaktadır. Diğerlerinde görülen yan etkiler bu ilaçta da görülmektedir. Bunlara ek olarak, serumdaki vigabatrin konsantrasyonunun yükselmesi merkezi sinir sisteminde konfüzyon ve sedasyon yaratmaktadır. Progabit, 4-kloro-(5-fluoro-2-hidroksibenzo)fenonun 4-aminobutanamit ile reaksiyonundan elde edilir. 4-kloro-(5-fluoro-2-hidroksibenzo)fenon ise 4-klorobenzoil klorürün 4-fluorofenol ile ısıtılması sonucu kazanılan esterin alüminyum triklorür varlığında kuru kuruya ıstılmasıyla elde edilir. Benzer yapıya sahip tolgabit ise 4-kloro-(5-fluoro-3-metil-2-hidroksibenzo)fenondan hareketle elde edilir. 4-klorobenzoil klorürün 2-metil-4-klorofenol ile ısıtılması sonucu kazanılan esterin aynı şekilde alüminyum triklorür varlığında kuru kuruya ısıtılmasıyla 4-kloro-(5-fluoro-3-metil-2-hidroksibenzo)fenon sentezlenir.

Progabit ve tolgabit, kan-beyin engelini kolayca geçebilen ve metabolitleri GABAA reseptör agonist aktivitesini arttıran GABA analoglarıdır. Antikonvülsan aktiviteleri, hayvanlarda oldukça yüksek görülmesine rağmen, insanlarda daha düşük antikonvülsan aktiviteye sahiptirler. Yüksek dozda hepatotoksiktirler.

Gabapentin, 1,1-siklohekzandiasetik asit mono metil esterinin etil kloroformat ve sodyum azit ile reaksiyona sokulmasıyla kazanılan metil 1-(izosiyanato)metil-1-siklohekzan asetatın hidroklorik asit ile ısıtılması sonucu elde edilir.

Gabapentin, GABAA veya GABAB reseptörleriyle etkileşmeksizin kolayca kan-beyin engelini geçebilen ve merkezi sinir sistemine GABA antagonisti olarak etki edebilen bir bileşiktir. Klinik araştırmalar, parsiyal ve sekonder tonik-

kısmi hidrojenasyon

Lindlar Katalizör

HC C CH CH2 CH2 COOHNH2

CH CH2 CH2 COOHCHCH2NH21. Kateşol Boran

2. I2 / Br2

H3COOCCH2 CH2NH2HCl

H3COOCCH2 CH2NCNaN3ClCOOC2H5+

CH2COOHH3COOCCH2

H2N(CH2)3CONH2 X

OH

C

Cl

N (CH2)3CONH2

R

X: F R: H ProgabitX: Cl R: CH3 Tolgabit

Cl COCl + X OH

R

X

O CO

ClR

X

OH

C O

Cl

R

AlCl3

Sinir Sistemi İlaçları

344

klonik nöbetlerin frekansını düşürdüğünü göstermiştir. Vücutdan değişmeden atılır. Diğer ilaçlarla beraber kullanılması halinde, diğer ilaçların metabolizmasında herhangi bir değişikliğe neden olmaz. Yan etkileri uyuşukluk, baş ağrısı, mide bulantısı, görme bozukluklarıdır. Karsinojenik potansiyeli insan üzerinde düşük olmakla beraber sıçan pankreasında tümör oluşumuna rastlanmıştır.

13.2.7. Hormonlar

Petit mal nöbetlerin tedavisinde kortikotropin ve kortikosteroitlerin (Bkz. 32.6.3 ) yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Grand mal nöbetleri önlemek amacıyla, barbitüratlar, bu hormonlarla birlikte kullanılır. Hormonların bilinen genel komplikasyonları nedeniyle tedavinin başlangıcı hastanede ve doktor kontrolünde gerçekleştirilmelidir.

13.2.8. Diğer ilaçlar

Değişik yapıda çok sayıda bileşik antikonvülsan aktivite göstermiş ve bunlardan bazıları piyasaya sunulmuştur. Antiepileptik aktivite gösteren diğer ilaçlar Tablo 13.11'de gösterilmiştir.

Tablo 13.11. Antiepileptik aktiviteye sahip diğer ilaçlar

Bileşik Formül Asetozolamit 5-Asetamido-1,3,4-tiadiazol-2-sülfonamit

NN

S SO2NH2H3CCONH

Pirimidon 5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-4,6-dion

N

NO

O

H

HCH3CH2

Sultiam 4-(Tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-benzensülfonamit S,S-dioksit N

SO O

SO2NH2

Felbamat 2-Fenil-1,3-propandiol dikarbamat

CHCH2OCONH2CH2OCONH2

Flunarizin (E)-1-[Bis(4-fluorofenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil)piperazin

NN

F

F

Lamotrijin 3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin

ClCl

N

NN

NH2H2N Zonisamit 1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonamit N

O

CH2SO2NH2

Nafimidon 1-[2-naftoilmetil] imidazol hidroklorür

C CH2

ONN .HCl

Antiepileptikler

345

Asetozolamit, 2-merkapto-5-amino-1,3,4-tiadiazolün asetilasyonu sonucu kazanılan ürünün önce klorlanması, ardından amonyakla muamelesi sonucu elde edilir.

NN

S SO2ClH3CCONH

NN

S SHH3CCONHCH3COClNN

S SHH2NCl2 NH3 NN

S SO2NH2H3CCONH

Beyinde karbonik anhidraz aktivitesini inhibe ederek antikonvülsan etki gösterir. Esas klinik kullanılışı absens nöbetlerdir. Bileşik biyotransformasyona uğramadan böbreklerden atılır.

Pirimidon, fenobarbital veya tiyofenobarbitalin redüksiyonu sonucu elde edilir.

Absens nöbet hariç bütün nöbet tiplerine karşı etkilidir. Bileşiğin bir kısmı idrarda değişmeden atılırken bir kısmı da biyotransformasyona uğrar. En önemli metabolik yolak, feniletilmalonamit (PEMA) ve fenobarbitale dönüşmesidir. Fenobarbitale dönüşüm özellikle önemlidir, çünkü terapötik ve toksik etkilerden büyük ölçüde bu metabolit sorumludur. Fenabarbital de farklı metabolitlerine dönüşür (Bkz. 9.3.5). Pirimidonun minör metabolitleri ise hidroksipirimidon, 2-fenilbütiramit, ve α-fenil-γ-bütirolaktondur.

Sultiamın sentezi, p-aminobenzen sulfonamitten başlayarak yapılır. Bu amaçla, p-aminobenzen sülfonamit ile 4-klorobutil sülfonil klorürün reaksiyonu sonucu kazanılan ürünün bazik ortamda siklizasyonuyla elde edilir.

SO2NH2Cl(CH2)4SO2NHClSO2(CH2)4Cl+NH2H2NSO2

OH-

NS

O O

SO2NH2

Felbamat, iki ayrı yolla sentez edilebilir. 2-fenil-1,3-propandiol 1.yöntemde etilkarbamatla, 2.yöntemde ise önce fosgenle daha sonra amonyak ile reaksiyona sokulur.

N

NO

O

H

HCH3CH2

HO

Hidroksilasyon

NH2

NH2

O

OCH3CH2

PEMAFenobarbital

N

NO

O

H

HCH3CH2

O

N

NO

O

H

HCH3CH2

ClCOCl / NH3

CHCH2OCONH2

CH2OCONH2

C2H5OCONH2

CHCH2OH

CH2OH

N

NO

O

H

HCH3CH2N

NO

O

H

HCH3CH2

ON

NO

O

H

HCH3CH2

SRed Raney-Ni

Sinir Sistemi İlaçları

346

Amerikada Wallace, Avrupada Shering Plough tarafından geliştirilmiştir. İlaç bir çok nöbet modeli üzerinde etkindir. Günümüzde etki mekanizması halen incelenmektedir.

Majör metabolitleri, 2-hidroksifelbamat, p-hidroksi felbamat ve 2-fenil-1,3-propandiol monokarbamattır. Fakat bunlar aktif metabolitler değildir. Fenitoin, karbamazepin, valproik asit ile ilaç etkileşimleri gösterir. Yan etkileri uyku bozuklukları, dikkat kaybı, baş ağrısı, kilo kaybı, iştahsızlık, kusma, ataksi, letarjidir.

Flunarizin, (E)-1-Sinnamil-piperazin’in bis(4-floro)metil klorür ile susuz potasyum karbonat varlığında kondenzasyonu ile elde edilir.

Antikonvülsan özellikleri fenitoin ve karbamazepine benzer, aynı zamanda bir kalsiyum kanal blokörüdür (Bkz. 37). Bileşik, önceleri vertigo ve migren tedavisinde kullanılırken bugün antikonvülsan aktivitesi için kullanılmaktadır. Kan beyin engelini kolay aşması, kalsiyum kanal blokajı yapması ve nöronal uyarımları baskılaması sebebiyle antikonvülsan aktivite gösterir. Yan etkileri genelde tüm hastalarda doza bağımlı olarak uyuşukluktur. Diğer yan etkileri baş dönmesi, baş ağrısı, kilo artışı, iştahta değişikliktir. Hepatik sitokrom P450 sistemi üzerinde etkisizdir.

Lamotrijinin kazanılması Settapani metoduyla gerçekleştirilir. Bu amaçla 2,3-diklorobenzoik asitin tiyonil klorür ile reaksiyonu sonucu kazanılan asit klorür, ksilen içerisinde bakır nitril, potasyum iyodür ile ısıtılarak α-ketonitrile dönüştürülür. Kazanılan α-ketonitrilin aminoguanidin ile reaksiyonu sonucu elde edilen iminin bazik ortamda siklizasyonu ile lamotrijin sentezlenir.

ClCl

COOHSOCl2

ClCl

COClCuCN, KI, ksilen

ClCl

COCN

ClCl

CNN C(NH2)

CN KOH

ClCl

N

NN

NH2H2N

H2NN=C(NH2)2

Lamotrijin, Burroughs Wellcome firmasının folat metabolizmasını zayıflatacak yeni bir ajanın araştırılması sırasında bulduğu bir ilaçtır. Lamotrijin diğer antikonvülsan ilaçlara yapı bakımından benzemez. Ekzitator sinir terminallerinden glutamat gibi amino asitlerin salınımını inhibe eder. Fenitoine benzer antikonvülsan profile sahiptir. Hastaların % 30-50’sinde semptomlarda ilerlemeyi engellediği gözlenmiştir. % 63’ü glükronat konjugasyonu ile atılırken geri kalanı metabolize olmaksızın idrarla atılır. Lamotrijin ve valproik asit metabolizmaları konjugasyon sırasında, yarışmaktadır. Yüksek dozlarda deride kızarıklıklar meydana getirir. Diğer yan etkileri antikonvülsan ilaçların yan etkilerine benzer.

Zonisamit, 1,2-benzizoksazol-3-asetik asitten hareketle sentezlenir. 1,2-Benzizoksazol-3-asetik asidin önce bromlanması ve ardından dekarboksilasyonu ile elde edilen ürünün sodyum bisülfit ile reaksiyonu sonucu 1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonik asit elde edilir. Bu sülfonik asitin fosfor oksiklorür ile reaksiyonu sonucu kazanılan 1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonil klorür amonyak ile reaksiyona sokulduğunda zonisamit kazanılmış olur.

NO

CH2COOH Br2

NO

CH

Br

COOH CO2-

NO

CH2Br NaHSO3N

O

CH2SO3H

NN

F

F

NNH

+ ClCH

F

F

K2CO3 Aseton

Antiepileptikler

347

NO

CH2SO2NH2POCl3N

O

CH2SO2Cl NH3

Bileşik Japonya’da geliştirilmiştir. Antikonvülsan aktivite profili fenitoine benzer. Tonik , tonik-klonik ve atipik absens nöbetler dahil olmak üzere bütün nöbetlerde etkindir. Atılım asetilasyon, glükronit konjugasyonu veya değişmeksizin olmaktadır. Bazı çalışmalarda fenitoin ve karbamazepin ile etkileşmeye girdiği belirtilse de bu konuda kesin bir sonuç yoktur. Yan etki olarak; baş ağrısı, mide bulantısı, konfüzyon ve ataksi görülür. Diğer ilaçlardan farklı olarak birçok vakada böbrek taşı oluşturmakta ve bu durum ilacın renal mukozada birikmesine neden olamktadır.

Nafimidon, 1981 yılında Walker ve arkadaşları tarafından sentezlenmiştir. Bileşik, ∝ -bromo-2-asetil naftalenin imidazol ile reaksiyonu sonucu hazırlanmıştır.

C CH2

ONNC CH2

OBr

NN H

DMF

Nafimidonun majör metaboliti, karbonil grubunun redüksiyonu ile oluşan nafimidon alkoldür. Nafimidon, antikonvülsan etkisini maksimal elektroşoka karşı gözlenen tonik nöbetleri azaltarak gösterir. Aktivite mekanizması bilinmemektedir. Hayvan deneyleri glisin-mimetik aktivite veya karbonik anhidraz inhibitörü gösterdiğini kanıtlamıştır. Bu antikonvülsan profil fenitoine benzer etkiyi düşündürmektedir. Müstahzarlar

Aminoglutetimit : Orimeten (Novartis) Asetazolamit : Diazomit (Sanofi-Doğu) Diazepam : Diazem (Deva), Diazepam Desitin (Medsan) Etosüksimit : Petimit (Tems) Fenitoin : Eptantoin (Embil), Episar (Atabay), Hidantin (Sifar) Fenitoin sodyum : Epanutin (Eczacıbaşı), Fenitoina Rubio (Sifar) Fenobarbital : Antiastım (Öztürk), Bellergal (Novartis), Luminal, Luminalettin (Bayer), Paranox (Sanofi-Doğu), Pedimat (İlsan), Pirofen (Deva), Phenobarbitalum (Şanlı) Karbamazepin : Karazepin (Sistaş), Karbalex Retard (Liba), Karbasif (Sifor), Karberol (Münir Şahin), Kazepin (Günsa), Tegratol, Tegratol-CR (Novartis), Temporal (Abdi İbrahim) Klonazepam : Rivotril (Roche) Lamotrijin : Lamictal (Glaxo Wellcome) Magnezyum sülfat : Magnesium sulfat (Haver) Okskarbazepin : Trileptal (Novartis) Primidon : Granmid (Biosel), Mysoline (Zeneca) Sodyum valproat : Convulex (Liba), Depakin, Depakin Chrono BT (Sanofi-Doğu), Valposim (Sifar) Tiyopental sodyum : Pental sodyum (İ. E. Ulugay), Pentothal sodium (Abbott) Valproik asit : Convulex (Liba) Vigabatrin : Sabril (Hoechst Marion Roussel)