Staffan Lundström, Med dr, ÖverläkarePalliativt Centrum och FoUU-enheten Stockholms Sjukhem

Smärtbehandling vid cancersjukdom

2

Ämnen:

• Smärtmekanismer och smärtanalys

• Behandlingsstrategier

• Farmakologisk smärtbehandling

• Genombrottssmärta

Ett patientfall

• 58-årig gift man med nydiagnostiserad aggressiv icke-småcellig lungcancer, lever- och skelettmetastaser. Vårdas inneliggande, för dålig för kemoterapi.

• Ikterisk, stundvis förvirrad och orolig.• Diffusa molande smärtor i hela kroppen, ibland

krampartad smärta från buken.• Vill inte ta sina tabletter pga illamående.• Slet bort smärtpumpen du prövade imorse.

• Hur lindrar vi bäst hans besvär?

3

Cancerrelaterad smärta - förekomst

• 70 % av patienterna med avancerad cancersjukdom besväras av smärta

• I livets slutskede – 90 %• Komplex smärta:

• Blandsmärta (nociceptiv & neuropatisk)• Genombrottssmärta

• < 10 % behöver någon form av invasiv smärtlindring

4

5

Varför får cancerpatienter ont?

• Inflammation• Tryck på omgivande organ• Obstruktion av tarmar, blodkärl• Instabilitet• Hypoxi

6

Grundläggande smärtmekanismer

Nociceptiv smärta”Vävnadssmärta”. Utlöses vid aktivering av speciella

smärtreceptorer i anslutning till kroppens smärtnerver.

Neuropatisk smärtaUppstår vid skada eller sjukdom i perifera nerver och/eller

CNS. För diagnos krävs utstrålning med neuro-anatomiskt korrelerbar distribution och känsel-förändringar.

7

Stimuli från skadad vävnad påverkar smärtreceptorer,utflöde av inflammatoriska- och smärtstimulerande ämnen

Nociceptiv smärta

8

A-delta fibrer C-fibrer

9

10

Överuttryck av natriumkanaler i skadade nervfibrer,disinhibition, ökad aktivitet i oskadade fibrerhyperexcitabilitet

Neuropatisk smärta

11

Neuropatisk smärta

• Total eller partiell nervskada, nervkompression• Infiltration• Infektiös/inflammatorisk/ischemisk etiologi• Efter cytostatikabehandling, strålbehandling

Stor utmaning – 50 % av patienterna blir hjälptaOch då läkemedel fungerar - bara delvis smärtreduktion

• Effekt på vilovärk, koncentrationsförmåga, sömn• Marginell effekt på stimulusberoende smärtkomponenter som att

gå, stå, sitta på obekväm stol

40-60 % av cancerpatienter har inslag av neuropatisk smärta

Bennett MI, Rayment C, Hjermstad M, et al. Prevalence and aetiology of neuropathic pain in cancer patients:a systematic review. Pain. 2012;153(2):359-65.

12

Grund för lyckad smärtbehandling• Försök förstå smärtmekanismen innan du väljer

behandling• Bas för att förstå smärtmekanismen:

• Anamnes• Använd ett smärtskattningsinstrument• Klinisk undersökning• Ev röntgen, andra tester.

• Välj en behandlingsstrategi• Informera, utvärdera och justera• Vid svår smärta – rådfråga en smärtspecialist!

13

Smärtanamnes• När började smärtan?

• Lokalisation• välavgränsad• diffus• utstrålande (nervrotsengagemang?)

• Tidsförlopp• konstant• intermittent• variation under dygnet• aktivitetsutlöst

14

• Karaktär• molande, dov, konstant (ofta nociceptiv)• huggande/skärande (ofta nociceptiv, leder, viscera)• tryckande, bultande/pulserande (ofta nociceptiv, kärl)• brännande/ilande/stickande (ofta neuropatisk)

• Intensitet• VAS/NRS eller verbal skattning.• Abbey pain scale för kognitivt påverkade patienter

• Vad förvärrar/förbättrar smärtan?

Smärtanamnes

Smärta i livets slutskede

Smärta

Fysiologisk Psykologisk

SocialExistentiell

“Total pain”

15

Nociceptiv smärta

Kontinuerlig Intermittent

Visceral VisceralSomatisk Somatisk

Svårloka-liserad, djup,

refererad

Vällokaliserad,konstant

Intervall-mönster, hög

intensitet, refererad

Aktivitets-relation,

muskelspasm

16

Nociceptiv smärta

Kontinuerlig Intermittent

Visceral VisceralSomatisk Somatisk

Djup vävnad Ytlig vävnad

Paracetamol + + ++ + +COX-hämn + ++ ++ ++ ++Opioid ++ ++ (-) (-) (-) använd kortverkande

Adjuvans Steroider Bisfosfona-ter

Lokal-anestetika

Antikolinergika Bisfosfonater, steroider, bensodiazepiner

Annat Strål-behandling

Morfingel isåret

Antisekretoriskbehandling

Strålbehandling

Farmakologisk smärtbehandling i livets slutskede. LMV 2010 (21) 6:14-50 17

+ Kan ha effekt++ Ofta god effekt(-) Ofta bristande effekt

18

Verkningsmekanism för selektiva och oselektiva COX-hämmare

Adapted from Needleman P et al. J Rheumatol. 1997;24(suppl 49):6-8.

Arakidonsyra

COX-1 COX-2

Normala kroppsfunktioner• Skydd av mag-tarmslemhinna• Trombocytaggregation

InflammationSmärta

Motverkar trombocytaggr.

X XOspecifika

COX-hämmare

SelektivaCOX-2-

hämmareX

18

COX1/COX2-balansen hos olika COX hämmare

ArcoxiaCelebra

Diklofenak

Ibuprofen

Naproxen

ASA

Toradol

19

Dynastat

Warner T, Mitchell J. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic.FASEB J. 2004 May;18(7):790-804

• Många listor över landet rekommenderar (i första hand):• Naproxen – startdos 125-250 mg x 1-2, max 1000 mg/d• Ibuprofen – startdos 200 mg x 1-3, max 1200 (2000) mg/d

• COX-2 hämmare - vid:• Ulcusproblematik• Låga trombocyter• Samtidig behandling med antikoagulantia

• Parenteral behandling:• Ketorolak (Toradol 30 mg/ml), max 90 (120) mg/24h, kan ges sc.

Analgetisk effekt inom 30 – 60 min, duration 4 – 6 timmar• Parecoxib (Dynastat 40 mg), COX-2 hämmare, max 80 mg/24h.

Max analgetisk effekt efter 30 min (iv)

Inflammatorisk smärta hos den palliativa patienten

20

I praktiken…• Akut benign inflammatorisk smärta hos i övrigt frisk patient:

• Naproxen eller ibuprofen

• Hjärt/kärl-sjuka:• Naproxen• Undvik ibuprofen om samtidig behandling med lågdos ASA

• Tidigare ulcusproblematik:• Ibuprofen + omeprazol• COX2-hämmare + omeprazol

• Blödningsrisker• COX2-hämmare + omeprazol

• Svår inflammatorisk smärta hos den palliativa patienten• Ketorolak (Toradol) eller parecoxib (Dynastat)

21

22

Antikolinergika

• Vid kramptillstånd i glatt muskulatur• Vid ökad slemsekretion, rossel• För att minska sekretionen från GI-kanalen• Buscopan:

• Inj 20 mg/ml, 1 – 2 ml sc vb, max 100 mg/24h• Passerar inte blod/hjärnbarriären – ringa sedation

• Robinul:• Inj 0,2 mg/ml, 1/2 – 1 ml sc• Effekt upp till 8h• Mer potent än Morfin-Skopolamin• Passerar inte blod/hjärnbarriären – ringa sedation

Tytgat GN. Hyoscine butylbromide: a review of its use in the treatment of abdominal cramping and pain. Drugs. 2007;67(9):1343-57.

Starka opioider i Sverige

MorfinDolcontin

OramorphKetogan

OxyNormOxyContin

PalladonDurogesicFentanyl Hexal

Matrifen TarginiqTemgesic

Norspan AbstralActiq PecFent Instanyl

HydromorfonMetadon

Palexia Effentora

23

24

• Morfin är oftast förstahandsval.• T Morfin 10 mg 1/2-1 x (4-)6, den lägre dosen till äldre. • Behandlingen kan inledas med Dolcontin!• Extrados = 1/6(-1/10) av dygnsdosen• Överväg oxykodon vid sänkt lever/njurfunktion pga aktiva

metaboliter (M3G, M6G).• Dosökning vid otillräcklig smärtlindring titreras lämpligen ut med

hjälp av vid behovs medicineringen. Dygnsdosen kan ökas 30 -50%. Morfin har ingen maxdos.

• Dosreduktion skall ske försiktigt, reducera med 10 - 15% av dygnsdosen varannan eller var tredje dag. Abstinensrisk.

• Alltid obstipationsprofylax med Movicol och/eller drp Laxoberal 5-30 drp tn.

• Illamåendeprofylax med T Postafen 25 mg x 2. Försök med utsättning inom 1-2 veckor, kräkcentrum adapterar sig.

Morfin

25

• Oxikodon• 60 - 80% biotillgänglighet, (1,5 -) 2 gånger mer potent än

morfin.

• Ett bättre alternativ än ketobemidon vid nedsatt lever/njurfunktion.

• Finns som kapsel/mixtur OxyNorm (ges 4 gånger per dygn) och depottablett OxyContin (ges 2 gånger per dygn) samt injektionsvätska OxyNorm.

Oxikodon

26

Transdermalt fentanyl

• Ett alternativ vid stabil opioidkänslig smärta.• När patienten har svårt att ta tabletter:

• Sväljningssvårigheter• Illamående/kräkningar• Osäkert upptag från GI-kanalen

• Olämpligt:• Vid instabil smärta• Vid mycket höga opioiddoser• När ingenting annat hjälper

27

Transdermalt fentanyl

• Avbryta behandlingen:• Efter avlägsnande av plåstret har plasma-koncentrationen av

fentanyl sjunkit till 50% inom cirka 17 timmar.• I livets absoluta slutskede vid instabil smärta:

• Låt plåsterbehandlingen fortsätta.• Ge annan opioid subkutant via smärtpump. Dosen räknas fram med

hjälp av antalet givna extradoser.

28

Transmukosalt/sublingualt/intranasalt fentanyl• Abstral, Effentora

• Sublingual eller buckal tablett med upptag genom munslemhinnan.• Snabb, förutsägbar absorption

• Instanyl, PecFent• Nässpray med snabbt upptag.

• Effekt inom 10 min, duration cirka 1 timme, ingen skillnad mellan preparaten.

• På förhand svårt veta vilken dos som hjälper patienten – titrera!• Dessa läkemedel kan vara bra alternativ vid genombrotts-

smärtor, särskilt i hemsjukvård.• Dyrt…

29

Metadon

• Metadon har effekt på my & delta-opioidreceptorer, NMDA-receptor blockad, serotoninåterupptagshämmare.

• Fördelar:• Långverkande• Effekt även vid neuropatisk smärta, blandsmärta• Användbart vid dålig njurfunktion

• Nackdelar:• Varierande halveringstid• Ackumulationsrisk• Svårt beräkna ekvianalgetisk dos vid opioidbyte

30

Kombination av metadon och annan opioid• Vid otillräcklig smärtlindring med opioid där blandsmärta föreligger.• Behåll den första opioiden och lägg till peroralt metadon 2,5 mg x 2.• Dosökning till 5 mg x 2 (max 10 mg x 2) inom några dygn om

utebliven effekt.• Behåll metadondosen vid god smärtlindring – ”fast NMDA-blockad”

– och titrera fortsatt smärtlindring med den första opioiden.• Om pat blir smärtlindrad och sederad – minska dosen av den första

opioiden.

• McKenna M, Nicholson AB. Use of methadone as a coanalgesic. J Pain Symptom Manage 2011;42:e4-e6.• Davies MP. Evidence from basic research for opioid combinations. Expert Opin. Drug Discov. 2012;7(2):165-178• Wallace, E., et al., Addition of methadone to another opioid in the management of moderate to severe cancer pain:

a case series. J Palliat Med, 2013;16(3):305-9.• Courtemanche F, Dao D, Gagné F et al. Methadone as a Coanalgesic for Palliative Care Cancer Patients.

J Palliat Med. 2016 Jul 11

31

• Subkutan/intravenös dos = (1/3) - 1/2 av peroral dos.

• Vid behovs dosen av opioid är 1/6(-1/10) av den totala dygnsdosen.

Starka opioider – Glöm inte…

32

Opioider och njurfunktion

• Vid nedsatt njurfunktion:• De säkraste alternativen – metadon, fentanyl• Kan kräva dosjustering – hydromorfon, oxikodon• Bristfällig dokumentation - ketobemidon• Olämpligt – morfin

Kurita G, Lundström S, Sjögren P, et al. Renal function and symptoms/adverse effects in opioid treated patientswith cancer. Acta Anaesthestiologica Scandinavia. 2015 Sep;59(8):1049-59

33

Opioidrotation• När patienten är väl smärtlindrad men har besvärande

biverkningar:• Hallucinationer• Kognitiv svikt• Myoklonus• Uttalad trötthet

• Dosen av den nya opioiden skall vara 50 - 75 % av ekvianalgetisk dos enligt konverteringstabell.

• Vid otillfredsställande smärtlindring trots dosökning:• Annan smärtmekanism? Ny smärtanalys!• Byt opioid enligt konverteringstabell

Opioidbehandling i livets slutskede

• Svår smärta förkortar livet• Leder till svår stress• Nervsystemet och endokrina funktioner påverkas• Immobilisering och passivitet

• Höga opioiddoser förkortar INTE livet, snarare tvärtom…

34

35

36

Biverkningar vid opioidbehandling

• Vanliga biverkningar:• Muntorrhet• Förstoppning – förebygg!• Illamående – förebygg!• Trötthet – dosjustering?

• Mindre vanliga biverkningar:• Vattenkastningsbesvär• Svettningar• Klåda• Myoklonier• Kognitiv påverkan

37

Sammanfattning opioidbehandling

• De starka opioiderna är likvärdiga vad gäller effekter och biverkningar.

• Morfin bör vara förstahandsval

• Behandlingen kan inledas direkt med långverkande morfin (Dolcontin).

• Vissa patienter har nytta av att byta opioid.

Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta

• Cancerrelaterad neuropatisk smärta• Gabapentin• Amitriptylin (Saroten)• Duloxetin (Cymbalta)• Opioider (oxikodon, metadon)• Steroider

• Fokal perifer neuropatisk smärta med allodyni• Lidokainplåster (Versatis)

• Samtidig depression• Amitriptylin (eller duloxetin)

• Samtidig ångest• Pregabalin (Lyrica)

38Se också: Eisenberg E, Suzan E. Drug combinations in the treatment of neuropathic pain.Curr Pain Headache Rep. 2014;18(12):463.

39

Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta• Amitriptylin (Saroten)

• Effekt på noradrenalin-, serotonin-, histamin-1, dopamin-, antikolinerga-, alfa- och NMDA-receptorer.

• Initialt 10 – 25 mg/d, 25 – 50 mg/d ofta effektivt. • NNT (number needed to treat) 1,5 - 3

• Gabapentin (Neurontin, Gabapentin)• Hämmar transmittorfrisättningen presynaptiskt. Initialt 100 – 300

mg/d, effektiv dos ofta 900 – 1800 mg/d• NNT 3 - 6

• Pregabalin (Lyrica)• Liknande verkningsmekanism som gabapentin, effektiv dos

ofta 150 - 300 mg/d. • NNT 3 – 4

• Kortikosteroider, ketamin, TENS, nervblockader, spinal smärtbehandling

40

Genombrottssmärta

• En eller flera episoder av dagliga smärtgenombrott trots adekvat behandling av grundsmärtan.

• Förekommer hos cirka 2/3 av alla patienter med cancerrelaterad smärta.

• I genomsnitt tre episoder per dag, max intensitet inom 10 min, pågår vanligen upp till cirka 60 min.

• Olika typer:• Spontan• Vid rörelse• Procedurutlöst

• Påverkar livskvaliteten negativt• Ofta svårbehandlad

41

• Ileus, koliksmärtor• Mekaniskt hinder• Ödem i tarmväggen, ascitesvätska

• Behandling:• Dålig (ingen) effekt av opioider på intermittent komponent.

Bra mot kontinuerlig visceral smärta.• Antikolinergika – Buscopan 20 mg sc• COX-hämmare – Toradol (ketorolak) 30 mg iv/im/sc

(Dynastat 40 mg är alternativ)• Antiemetika – Haldol, Postafen, Betapred• Antisekretion (minska volym kräkningar) – Buscopan,

Sandostatin, Omeprazol

Hur behandla visceral intermittent smärta?

Hur behandla somatisk intermittent smärta?

• Omläggning av smärtande sår• Behandla grundorsaken, t ex infektion.• Basbehandling med paracetamol, COX-hämmare• Kortverkande opioid inför omläggning

• Abstral/Effentora/Instanyl

• Lokal morfinbehandling – öppna sår, inflammation• Morfinhydrokloridgel 1 mg/ml via apoteket• Appliceras direkt på sårytan, täckande förband• Effekt 12 – 24 timmar• Troligen litet systemiskt upptag

Graham T et al. How are topical opioids used to manage painful cutaneouslesions in palliative care? A critical review. Pain 154 (2013) 1920-1928

42

Smärta från skelettmetastaser

• Vanligaste orsaken till smärta hos cancerpatienter• 1/3 av patienterna med skelettmetastaser har smärta• Smärtmekanismer:

• Nociceptiv somatisk smärta pga bendestruktion och lokal inflammation sensitiserade perifera smärtfibrer

• Neuropatisk smärta pga tumörorsakad destruktion av perifera nervfibrer

sensitiserat smärtsystem konstant smärta + rörelserelaterad smärta påverkar funktionsförmågan och ADL

• COX-hämmare, opioider, bisfosfonater, antineuropatiska läkemedel, strålbehandling

43Kane CM, Hoskin P, Bennett M. Cancer induced bone pain.BMJ 2015;350:h315 doi: 10.1136/bmj.h315

Sammanfattande farmakologisk behandlingsstrategiSvår smärta som inte lindras av peroral behandling:1. Aktuell smärtmekanism(er)?

• Inflammatorisk smärta – COX-hämmare, steroider• Neuropatisk smärta – gabapentin m fl• Existentiell smärta – använd teamets resurser

2. Gå över till parenteral administrering av opioid (iv/sc)3. Opioidrotation?4. Tillägg av lågdos metadon?5. Försök med ketamin?6. Spinal smärtlindring?7. Perkutan kordotomi?8. Palliativ sedering?

44

45

Behandlingens mål vid cancerrelaterad smärta

• Smärtfrihet i vila.

• Patienten skall kunna erbjudas en god, eller åtminstone acceptabel nattsömn.

• Behandlingen skall ge en optimal och kontinuerlig smärtlindring, som inte sker på bekostnad av patientens livskvalitet genom t ex oacceptabla biverkningar.

Ett patientfall

• 58-årig gift man med nydiagnostiserad aggressiv icke-småcellig lungcancer, lever- och skelettmetastaser. Vårdas inneliggande, för dålig för kemoterapi.

• Ikterisk, stundvis förvirrad och orolig.• Diffusa molande smärtor i hela kroppen, ibland

krampartad smärta från buken.• Vill inte ta sina tabletter pga illamående.• Slet bort smärtpumpen du prövade imorse.

• Hur lindrar vi bäst hans besvär?

46

47

Tills slut…

• En bra smärtanalys är avgörande för resultatet!

• Lägg upp en behandlingsstrategi och gör ditt preparatval.

• Informera, utvärdera och justera.

• Våga fråga någon annan när du inte lyckas.