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Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie Seite 1

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1. Arzneistoff: Acetylcystein Indikation: - Mukolytikum - Antidot bei Paracetamolintoxikation Chemische Struktur: - (2R)-2-Acetylamino-3-mercaptopropansäure - N-Acetylcystein Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - freie Sulfhydrylgruppe reduziert Disulfidbrücken zwischen Mukoproteinen

Folge: Depolymerisation des Schleims, Viskosität des Schleims nimmt ab, Abhusten wird erleichtert - stellt Körper Cystein zur Verfügung (wichtig bei Glutathion-Mangel, der z.B. bei Paracetamol-Überdosierung auftritt) - antioxidativ, Radikalfänger Biotransformation: - geringe orale Bioverfügbarkeit (10%) - Verteilung in Leber, Niere, Lunge - Metabolismus: schnelle Diacetylierung in Leber Cystein und Cystin entstehen

HS OH

O

HN H

H3C O

N-Acetylcystein


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zu Acetylcystein: Nasschemische Analytik: - unangenehmer Geruch & Geschmack (ACC 600® Brausetabletten, hier soll Himbeer-Aroma den Sulfid-Geruch und Geschmack übertünchen) - leicht löslich in Wasser u. Alkohol, keine Färbung - Löslich in NaOH, keine Färbung - löslich in HNO3, rosa-rote Färbung - unlöslich in H2SO4, keine Färbung - Mandelin: gelb grün hellblau - Marquis: keine Reaktion - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehalt: 0,140 g Substanz werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 ml verd. HCl versetzt. Nach Abkühlen in Wasser-Eis-Mischung wird 10 ml KI-Lösung zugegeben und anschliessend unter Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung mit Iod-Lösung (0,05mol/l) titriert. Hierbei wird die Thiol-Gruppe zum Disulfid oxidiert, gleichzeitig wird das I2 so lange reduziert, wie noch freie SH-Gruppen vorhanden sind. Ab dem Äquivalenzpunkt wird das Iod nicht mehr verbraucht, was durch die Blaufärbung des Iod-Stärke-Komplexes erkennbar ist.


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2. Arzneistoff: Acetylsalicylsäure Indikation: - Schmerzen - Fieber - akute und chronische Entzündungen - Thrombose-/Embolieprophylaxe - Prävention zerebraler Durchblutungsstörungen - KHK incl. akutem Koronarsyndrom u. Prävention Wirkmechanismus: - Acetylierung des Serin 530 im aktiven COX-Zentrum. Chemische Struktur: - 2-Acetoxybenzoesäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung des Ser530 im aktiven Zentrum der COX

Acetylsalicylsäure

O

O CH3

O

OH


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zu Acetylsalicylsäure Biotransformation: - ASS wird im Organismus rasch in Salicylsäure und Essigsäure gespalten - Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung - Ausscheidung: renal pH-abhängig, d.h. 5-10% bei saurem Urin (gute tubuläre Rückresorption) bis 85% bei alkalischem Urin Nasschemische Analytik: - Sprühreagenz: Cromocresol grünlich gelb - farblose, kristalline Substanz - schwer löslich in Wasser, Säuren - leicht löslich in Ethanol 96%, Alkalilauge - Identität: SS entsteht durch Verseifung bei Aufkochen von ASS mit verd.NaOH Violettfärbung mit Eisen(III)chlorid - Geruch nach Ethylacetat nach Erwärmen mit 2ml EtOH+2 ml konz. Schwefelsäure - ASS + konz. Schwefelsäure: hellgelbe Färbung - Froehde-Reaktion : Blauviolett - Mandelin-Reaktion: Olivgrün - Marquis-Reaktion: Rosa


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zu Acetylsalicylsäure Gehalt: 1,000g Substanz wird in einem Erlenmeyerkolben in 10 ml EtOH 96% R gelöst. Nach Zusatz von 50,0 ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) wird der Kolben verschlossen und 1h lang stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,2 ml Phenolphthalein-Lösung R wird mit Salzsäure (0,5 mol/l) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) entspricht 45,04 mg ASS Synthese:

Kolbe-Schmitt-Synthese


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3. Arzneistoff: Alendronsäure Indikation: - Postmenopausale Osteoporose Chemische Struktur: - Bisphosphonat, stickstoffhaltig Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - hemmt mit Pyrophosphat-ähnlicher P-C-P-Struktur verschiedene Proteine in Osteoklasten, die diese Bindung nicht hydrolysieren können

keine Resorption der Knochensubstanz durch Osteoklasten, keine Calcium-Freisetzung aus Knochen Biotransformation: - nur geringe intestinale Resorption bei oraler Einnahme (0,5-1%) - kurze HWZ im Blut (bis 2h) - 50% des aufgenommenen WS werden in Knochen eingebaut (HWZ dort 10 Jahre) - 50% des aufgenommenen WS werden fast vollständig unverändert renal eliminiert. Nasschemische Analytik: primäres aliphatisches Amin: Folins Reagenz oder Ehrlichs Reagenz Fällung des Calciumsalzes mit CaCl2 als Phosphonat Gehalt: HPLC im Vergleich zum Standard in einer Mischung aus Natriumcitrat x 2 H2O und Natriumhydrogenphosphat, mobile Phase: Acetonitril / Methanol

Alendronsäure

HOP P

OH

OH OH

NH2

HO

O O


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4. Arzneistoff: Allopurinol Indikation: - Urikostatikum zur Reduktion der Harnsäurebildung und damit Mittel der Wahl zur Dauerbehandlung der manifesten Gicht - Ferner zur Auflösung von Harnsäuresteinen, sowie zur Verhinderung der Bildung von Harnsäure- und Calciumoxalatsteinen. Chemische Struktur: 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Hemmer der Xanthinoxidase - Aufgrund der Ähnlichkeit (Strukturanalogon) zu Hypoxanthin bindet Allopurinol an die Xanthinoxidase. Diese wird in niedrigen Konzentrationen kompetitiv, in höheren Konzentrationen nicht kompetitiv gehemmt. Dadurch kommt es zu einem verminderten Abbau des Hypoxanthins zu Harnsäure und zur Akkumulation von Hypoxanthin und Xanthin, die besser wasserlöslich sind und renal eliminiert werden. Biotransformation: - Nach rascher Resorption erfolgt die Oxidation des Allopurinols durch Xanthinoxidase zu Oxipurinol. Oxipurinol ist ein ebenfalls aktiver und lang wirksamer Metabolit. - In geringen Mengen wird auch Allopurinol-Ribonucleotid gebildet. - Nach oraler Gabe werden 10% unverändert, etwa 70% als Oxipurinol renal und der Rest über die Fäces eliminiert. Nasschemische Analytik: - Beim Erhitzen einer Allopurinol-Lösung mit Nesslers-Reagenz (HgI2 und KI werden frisch gemischt, es entsteht K2[HgI4]) entwickelt sich ein gelber Niederschlag - Beim Versetzen mit Silbernitrat-Lösung entsteht eine weiße Fällung - Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: orangebraun - Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung: grünblau Gehalt: - Quantitative HPLC-Analyse (lt. PhEur) - Andere Bestimmungsmethoden:

• Titration als einbasige Säure mit 0,1 M- Tetrabutylammoniumhydroxid-Lösung unter potentiometrischer Endpunktanzeige • in DMSO mit propanolischer Kaliumhydroxid-Lösung gegen Azoviolett • Titration in Dimethylformamid mit 0,1N ethanolischer NaOH gegen Thymolblau bis zum Farbumschlag nach blau

Allopurinol

N

N NH

N

OH


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zu Allopurinol Synthese:

bzw. 4 (D) – 5-Aminopyrazol-4-carbonsäureethylester 11(A) – 5-Amino-1H-pyrazol-4-carboxamid 14 – Formamid 15 – Allopurinol


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5. Arzneistoff: Amantadin, Amantadin HCl Indikation: - Parkinson-Syndrom, medikamentös-induzierte extrapyramidale Symptomatik - Alzheimer Krankheit - Prophylaxe gegen Influenza A Chemische Struktur: - Adamantan-Derivat, primäres Amin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - lipophiler Teil ZNS-Gängigkeit Biotransformation: - keine Metabolisierung - Ausscheidung 90% renal

NH2

Amantadin


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zu Amantadin Nasschemische Analytik: (des Hydrochlorids) - leicht löslich in Wasser und EtOH - Zugabe Pyridin und Acetanhydrid, Erhitzen

Lösung in verd. HCl gießen, Abkühlen NS waschen, trocknen NS schmilzt bei 147-151 Grad

- mit 0,1 M HCl und Natriumnitrit: weißer NS - 0,2 g Substanz in 1 ml 0,1 molarer HCl lösen

1 ml 50 %-ige Natriumnitritlösung zugeben, das Nitrosyl-Kation entsteht; Diazotierung des Amins erfolgt, danach Hydrolyse des Diazomiumadamantans; weißer Niederschlag des Adamantanols fällt aus:

NH2

+ NO+

- H2O

N2+

+H2O

- H+

OH

- N2 - Identitätsreaktion auf Chlorid - Vanillin-Schwefelsäure: leicht entfärbt - Dragendorff: schwach orange, obwohl eigentlich ein primäres Amin vorliegt. - konz. Salpetersäure: gelb - konz. Schwefelsäure: Gasentwicklung - Ehrlichs Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine - Folins Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine Gehalt: - Substanz mit HCl und EtOH lösen - Titration mit 0,1M NaOH Potentiometrie


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6. Arzneistoff: Ambroxolhydrochlorid Indikation: - Sekretolyse bei bronchiopulmonalen Erkrankungen mit Störung der Schleimbildung/Schleimtransport Chemische Struktur: - N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-4-hydroxycyclohexanammoniumchlorid - Primäres arom. Amin, Sekundäres Amin, Alkohol, Halogen Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Wirkung nicht direkt ableitbar aus der Struktur. Biotransformation: 90% in Form von Metaboliten, renal. Ambroxol ist ein Metabolit von Bromhexin:

N H

H

HBr

NH2

Br

CH3

Bromhexin Nasschemische Analytik: - Diazo-Kupplung: Gelber NS und rotbraune Lösung - Vitali-Morin: Rotbraun - Konz. Salpetersäure: Gelb - Mandelin: Orangebraun, verblassen (bzw. Hydrochlorid: hellgrün) - Vanillin-H2SO4: gelblich - Ehrlich-Reagenz: braungelb - Dragendorff: orange - K-Permanganat: gelb - Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine mit Acetaldehyd und Nitroprussid-Natrium: positiv, farbiger Eisenkomplex Gehalt: - Titration mit 0,1M Natriumnitrit-Lsg. Gegen 1ml Tropaeolin 00

NH2

+OH

H

H

BrNH2

Br Cl-


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7. Arzneistoff: Amfetaminsulfat Indikation: Indirektes Sympathomimetikum zur Behandlung des ADHS-Syndroms Früher wurde es auch als Bronchospasmolytikum und Appetitzügler eingesetzt. Missbrauch als Rausch- und Aufputschmittel („Speed“) Chemische Struktur: Bis[(2RS)-1-phenylpropan-2-amin]-sulfat (Racemat), C18H28N2O4S Struktur-Wirkungs-Beziehung: Die Wirkung wird vor allem vom D-Enantiomer ausgelöst (Eutomer). Das weniger aktive L-Enantiomer wird demnach als Distomer bezeichnet. Lipophiles Phenylethylamin-Derivat ohne phenolische OH-Gruppen, daher sehr gut ZNS-gängig. Es bewirkt die vermehrte Ausschüttung der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin. Biotransformation: Abbau durch CYP2D6, Hydroxylierung am Aromat zu 4-Hydroxyamphetamin, 4-Hydroxynorephedrin und Norephedrin. Desaminierung und Weg-Oxidation der Seitenkette führt zu den Produkten Phenylaceton, Benzoesäure und Hippursäure. Ca. 30 % werden unverändert renal eliminiert. Nasschemische Analytik: Primäres Amin: Nachweis mit Formaldehyd-Schwefelsäure;

Ehrlichs Reagenz; Folins Reagenz

Sulfat: Nachweis aus HCl-saurer Lösung mit BaCl2 als BaSO4. Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Essigsäure.

NH2

H CH3

NH2

H CH32 2x H2SO4 X H2SO4+

Amfetaminsulfat (Racemat)


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8. Arzneistoff: Amiodaron Indikation: - Dauertherapie: therapieresistente supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen - Akuttherapie (i.v.) ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie, therapierefraktäres Kammerflimmern Chemische Struktur: - Benzofuran-Derivat (s. auch Benzbromaron) - Iod - Ketofunktion - tert. Amin - Etherstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - substituiertes aromat. System und ein basischer, bei physiol. pH protonierbarer N sind über eine in der Länge und im Substitutionsmuster variable Kette miteinander verbunden Biotransformation: - N-Desethylierung liefert aktiven Metaboliten - Deiodierung Nasschemische Analytik: - Identitätsreaktion auf Chlorid - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamine positiv - Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagentz - Ketofuktion durch Bildung des Hydrazons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin - IR Gehalt: - Lösen in HCl undEtOH, Titration mit NaOH, Potentiometrische Indizierung des Endpunktes

Amiodaron

OCH3

OO

N CH3

I

I

CH3


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9. Arzneistoff: Amitriptylin - HCl Indikation: - tricyclisches Antidepressivum bei endogenen Depressionen mit Erregung Chemische Struktur: - Dibenzocycloheptadien - tert. Amin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - basische Funktion in der Seitenkette, die mit dem Dibenzocycloheptadien-Ringsystem über eine exozyklische DOBI verknüpft ist Biotransformation: - Metabolismus hauptsächlich in der Leber - N-Demethylierung (CYP3A4) Hauptmetabolit Nortriptylin (pharmakologisch aktiv) - Hydroxylierung (von Amitriptylin und Nortriptylin) entstandene 10-Hydroxymetabolite (ca. die Hälfte der pharmakol. Aktivität von Amitriptylin) Nasschemische Analytik: - Farbreaktion: behandeln mit 10%iger H2SO4 mit KMnO4 Permanganat Farbe verschwindet; ein entstandener brauner NS wird dann in H2O gelöst. Nach Zusatz von NH3 und Chloroform färbt sich die Chloroform-Phase violett - als tert. Amin setzt sich A. nicht mit Chinhydron-Lsg zu einem farbigen Aminochinon um (Nortriptylin ergibt rote Färbung) - Helch-Rkt. positiv. Bildung eines Toluol-löslichen blauvioletten Farbkomplexes nach versetzen miot H2SO4, H2O2 und Kaliumdichromat-Lösung - Entfärbung von alk. KMnO4, hervorgerufen durch cis-Hydroxylierung der DOBI an C5 Gehalt: - Amitriptylin-1-HCl kann als einwertige Kationsäure mit NaOH (0,1 mol/l) in EtOH unter potentiometrischer Indizierung des Äquivalenzpunktes titriert werden

Amitriptylin

N


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10. Arzneistoff: Amlodipin-HCl Indikation: Zur Behandlung des Bluthochdrucks bei chronisch stabiler Angina pectoris (Belastungsangina) Chemische Struktur: 1,4-Dihydropyridinderivat (DHP) In der Praxis eingesetzt wird das Racemat, z.T als Hydrochlorid, z.T. auch als Besilat (= Salz der Benzolsulfonsäure) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Amlodipin gehört zur 3. Generation der DHP-Derivate und zeigt daher verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften. Wichtig hierbei sind Ester in Positionen 3 und 5, Dihydropyridin-Struktur, sowie der Cl-Substituent am aromatischen Ring. - Die basische Seitenkette an Position 2 ist dafür zuständig, dass der Stoff bei physiologischem pH als Kation vorliegt. Biotransformation: Der Stoff unterliegt einem hohen „First-Pass-Effekt“. Metabolite sind inaktiv und werden renal eliminiert.

Amlodipin

HNH3C

ONH2

OH3C

O CH3

OOCl

SO3H


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zu Amlodipin-HCl Nasschemische Analytik: - Ester: als Hydroxamsäure, ohne SOCl2 bereits positiv - primäres Amin: Ehrlichs Reagenz, Folins Reagenz - Chen-Kao-Reaktion positiv (Aminoethanol-Derivat) Gehalt: HPLC über Peakfläche Synthese: Anmerkung: Die Racematspaltung wird bei der technischen Synthese nicht durchgeführt, da das Racemat eingesetzt wird. Die Wirkform ist aber das L-Enantiomer.

ClOC2H5

O

O

+

4-Chloracetessigsäureethylester

HON3

NaHOOC2H5

O

O N3

1.)

2.) Hantzsch´sche Dihydropyridinsynthese ausProdukt aus 1.), (E )-3-Aminobut-2-ensäuremethylester und 2-Chlorbenzaldehyd:

4-(2-Azidoethoxy)-3-oxobuttersäureethylester

OOC2H5

O

O N3

CHOCl

H3COOC

NH2H3C

(E )-3-Aminobut-2-ensäuremethylester

CH3OH

NH

Cl

H3C

H3COOC COOC2H5

ON3

Zn / HCl oderH2 / Pd / CaCO3

NH

Cl

H3C

H3COOC COOC2H5

ONH2

Racematspaltung

NH

Cl

H3C

H3COOC COOC2H5

ONH2

Amlodipin


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11. Arzneistoff: Amoxicillin Indikation:

- Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis media, Bronchitis) - Harnwegsinfektionen - Gallenwegsinfektionen

Chemische Struktur: β-Lactamstrukur der Penicilline (2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - elektronegatives Heteroatom am α-C-Atom der Acyl-Funktion Säure-Stabilität ↑ - α-amino-benzyl-penicilline erweitertes Wirkspektrum (incl. grampositive Keime) - p-Hydroxylierung am aromatischen Ring des Ampicillins Resorption nach oraler Einnahme ↑ Biotransformation: - im Wesentlichen unveränderte, renale Elimination - durch Spaltung des β-Lactamringes entsteht entsprechende Penicillosäure Nasschemische Analytik: - Formaldehyd/Schwefelsäure-Reaktion intensive Gelbfärbung - Ca. 10 mg Substanz in 2 ml Wasser lösen, 2 min. im Wasserbad erhitzen und während des Erhitzens mit 0,5 ml Millons Reagenz R versetzen rote Lösung und roter Niederschlag entsteht - Hydroxamsäure-Reaktion des β-Lactams durch Ringöffnung mit NH2OH - primäres Amin: Folins Reagenz - phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Amoxicillin

NH

N

S

HOO CH3

CH3H

COO-O

+H3N H H


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zu Amoxicillin Gehalt: - HPLC - Mercurimetrie: β-Lactamring durch alkalische Hydrolyse bei RT zu Penicillosäure spalten (im GG mit Penamaldsäure). (Freie primäre Aminogruppe mit Acetanhydrid acetylieren). Penamaldsäure in acetatgepufferter Lösung 15 Minuten bei 35-40 °C mit 0,02 M Quecksilber-(II)-nitratlösung unter Bildung eines Hg-Mercaptids titrieren (potentiometrischer Endpunkt). Synthese:

• Ausgangssubstanz: Natriumsalz von (R)- 4- Hydroxyphenglycin (1) • Zugabe von Acetessigsäuremethylester→ Überführung ins Enamin (2) • Zugabe von trocknem Aceton oder Dichlormethan • Überführung in das gemischte Anhydrid (3) mit Chlorkohlensäureethylester (R= OC2H5) oder Pivaloylchlorid (R= (CH3)3C) bei – 10 bis -15°C in

Gegenwart eines basischen Katalysators • Das Anhydrid setzt man mit 6- Aminopenicillansäure als Triethylaminsalz in Dichlormethan um→ man erhält das N- geschützte Amoxicillin(5) • Hydrolyse in verdünnter HCl (pH 1,5- 2,5) bei 0°C zu Amoxicillin


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12. Arzneistoff: Ascorbinsäure Indikation: - Therapie von Vitamin-C-Mangelkrankheiten Chemische Struktur: - (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-on Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 1. Vinyloge Carbonsäure, daher stark saure Eigenschaften 2. Endiol-Struktur: starkes Reduktionsmittel, antioxidativ

Biotransformation: - unveränderte renale Eliminierung

Ascorbinsäure

O

HO OH

O

HOOH

H


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zu Ascorbinsäure Nasschemische Analytik: - Silbernitrat-Lösung zu salpetersauren Lösung der Substanz geben grauer Niederschlag - Leicht löslich in Wasser, stark reduzierende Lösung: Fehling-Probe positiv bereits ohne Erhitzen, Reduktion von ammoniakalischer AgNO3-Lösung (Silberspiegel), Entfärbung von KMnO4-Lösung - pH-Wert der Prüflösung 2,1-2,6 - Ninhydrin-Reaktion: schwach rot - Eisen-(III)-chlorid-Reaktion: violett zwischen ph6 und pH 8 (evtl. Zusatz von 1 ml 10%-iger methanolischer Pyridinlösung notwendig) - Zwikker-Reaktion: Schwach violett - Konz. HNO3: rot - Mandelin-Reaktion: lindgrün hellblau - Lösung von 5 mg Substanz in 5 ml Wasser entfärbt 10 ml Tillmanns Reagenz

Ebenso werden i.d. Kälte ammoniakalische Silbersalz-Lösungen, Fehling´sche Lsg, sowie Kaliumpermanganat-Lsg. reduziert Gehalt: - 0,150 g Substanz in einer Mischung von 10 ml Schwefelsäure 10% R und 80 ml kohlendioxidfreiem Wasser R lösen. Nach Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung R wird mit 0,1 N-Iod-Lösung bis zur bleibenden Blauviolettfärbung titriert (1 ml 0,1-N-Iodlösung entspricht 8,81 mg Ascorbinsäure)

Synthese:


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13. Arzneistoff: Atropinsulfat Indikation: Parasympatholytikum - bradykarde Herzrhythmusstörungen - Alkylphosphat-Intoxikation - Mydriasis i.d. Ophthalmologie - Minderung vagaler Nebenwirkungen anderer Pharmaka Chemische Struktur: (1R,3R,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Biotransformation: - bis zu 50 % innerhalb von 24 Std. unverändert renal eliminiert - Tropasäure nur geringfügig im Urin Nasschemische Analytik: - Vitali-Morin-Reaktion: blauviolett (Zugabe von rauchender Salpetersäure, bis zur Trockene eindampfen, Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzen) Nitrierbare Aromaten bilden das Meisenheimer Salz - Mandelin-Reaktion: Braun hellgrün - Sulfat-Nachweis nit BaCl2 - Carbonsäureester: Hydroxamsäöure-Reaktion (ohne SOCl2) Gehalt: - Titration des Sulfats in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure-Maßlösung

SO42- + CH3COOH2

+ HSO4-+ CH3COOH

Atropin

N

O

O

OH


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14. Arzneistoff: Azithromycin Indikation: Azithromycin gehört zu den Makrolid-Antibiotika. In vitro und im Tierexp. wurde ein breites antibakterielles Spektrum beschrieben (H. influenzae, N. gonorrhoae, S. aureus, B. catarrhalis, Campylobacter und Legionella spp., E. coli, Salmonellen, Shigellen, Yersinia, Streptokokken). Insgesamt entspricht die antibakterielle Akt. etwa der von Erythromycin, jedoch erweitert auf E. coli, Salmonellen, Shigellen und Yersinia enterocolitica. Chemische Struktur: Makrolid-Antibiotikum - ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14- heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(di-methylamino)-β-D-xylohexopyranolsyl]oxy]-1-oxa-6-aza-cylcopentadecan-15-on; - N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A; - 10-Dihydro-10-deoxo-11-methyl-11-azaerythromycin A; - 4''-Epi-9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a- homoerythromycin A) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - erhöhte Stabilität im Vergleich zu Erythromycin (Keine Spiroketal-Bildung möglich, da die Carbonylgruppe des Erythromycins nicht mehr exisiert.).

O O

O-CladinoseDesosamin-O

HOO

HO OH

-H2OOO

O O

Erythromycin Spiroketal

N1

467

1013

HO

Azithromycin Nasschemische Analytik: - 5 mg Substanz werden mit 5 ml einer 0,02%igen Lsg. von Xanthydrol in HCl 36%/HAc 30% (1+99 (V/V)) versetzt. Beim Erhitzen der Lsg. auf dem Wasserbad entsteht eine Rotfärbung - Dragendorff: rot - Schmelzp.: 113 bis 115°C, 142°C (Zers.).

O O

OOCH3

CH3OHOHH3C

CH3HO CH3N

H3C

H3CH3C

O

OOH

NH3C

H3C

H3COCH3

CH3CH3Azithromycin

CladinoseDesosamin

12

468

10 1114


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zu Azithromycin Gehalt:

1. HPLC: Stationäre Phase: Supelcosil LC-18-DB; mobile Phase: 0,002 M Ammoniumphosphat Puffer (pH 9,0)/2-PrOH/CH3CN (15+25+60); Detektion: Photodiodenarray-Detektor 215 nm.

2. HPLC: Stationäre Phase: Nucleosil C-18; mobile Phase: s.1.; Detektion: Variabler Wellenlängendetektor 215 nm. 3. HPLC: Stationäre Phase: Nova-Pak C18; mobile Phase: 56 mM NaAc-Puffer/CH3CN/MeOH (56+50+4), pH mit HAc auf 7,0 eingestellt; Detektion:

elektrochem. bei +0,9 V gegen Ag/AgCl-Elektrode. Anmerkung: Die beschriebene HPLC-Methoden eignen sich zum gleichzeitigen Nachw. von Synthesevorstufen und evtl. auftretenden Abbauprodukten.

Synthese: Halbsynth. aus Erythromycin A: Ringerweiterung des Erythromycin A durch Beckmann-Umlagerung, anschl. katalytische Hydrierung mit H2/PtO2 in EtOH oder HOAc unter Ringöffnung zum Azathromycin; N-Methylierung des Azathromycins in Position 11 mit HCHO/HCOOH nach Eschweiler-Clarke zum Azithromycin

O O

O-CladinoseDesosamin-O

HOO

HO OH1

467

1013

Erythromycin A

H2N-OH HON

HO

7

10HN

HO

OH

P-TSSN O

HO

7PtO2/H2

EtOH

NHOCHCl3

HCHO,HCOOH

Beckmann-Umlagerung Eschweiler-Clarke


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15. Arzneistoff: Benserazid-HCl Indikation: - Peripherer DDC-Hemmer (Dopa-Decarboxylase-Hemmer; Produkt-Analogon) bei Morbus Parkinson: - Benserazid gehört zu den peripheren Decarboxylasehemmern → Carbidopa. - Es wird außerdem in Kombination mit der aromatischen Aminosäure Levodopa peroral zur Behandl. des Morbus Parkinson sowie des postencephalitischen, toxischen oder arteriosklerotisch bedingten Parkinson-Syndroms verwendet. - Benserazid selbst hat keine direkten Effekte auf die Parkinson-Symptome, doch beeinflusst es die pharmakologischen Eigenschaften von Levodopa signifikant. Levodopa ist ein "Prodrug", das als Aminosäure die Blut-Hirn-Schranke überwindet, um so seinen Wirkort zu erreichen. Die Wirkung kann nach Umwandlung in das pharmakologisch aktive Dopamin eintreten. Levodopa aber bereits extracerebral zu mehr als 70 % decarboxyliert wird, gelangen letzendlich weniger als 1 % einer peroralen Dos. in das Gehirn. Darüber hinaus ist das außerhalb des ZNS gebildete Dopamin für einen großen Teil der UW verantwortlich. Bei gleichzeitiger Gabe des peripheren Decarboxylasehemmers Benserazid läßt sich die vorzeitige Aktivierung von Levodopa außerhalb des ZNS nahezu vollständig verhindern. Chemische Struktur: Serin-Derivat, über eine Hydrazyl-Gruppe mit Methylpyrogallol verbunden, bzw. Pyrogallol-Derivat ((RS)-Serin-[2'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid]; N1-[(RS)-Seryl]-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin; DL-Serin-2-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]hydrazid) (Eselsbrücke: Trihydroxybenzyl-serinyl-hydrazid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Benserazid ist ein Pyrogallol-Derivat. Polare Effekte der flexiblen Seitenkette werden durch den gewünschten Effekt der dritten Hydroxylgruppe ausgeglichen. - Der Km-Wert von Benserazid ist ähnlich dem 5-Hydroxydopamin, dem Pyrogallol-Analogon des Dopamins. (Lautala P, Ulmanen I, Taskinen J, Molecular mechanisms controlling the rate and specificity of catechol O-methylation by human soluble catechol O-methyltransferase, Mol Pharmacol. 2001;59(2):393-402)

Benserazid

OHHO

HO

NH

HN OH

O

NH2


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zu Benserazid Biotransformation: Prodrug: terminale Aminogruppe des Hydrazinelements ist mit Serin acyliert (Ausscheidung unveränderung zu 53 – 64 % renal, ca. 30 % in Fäzes) Nasschemische Analytik: - Stärkenachweis mti Jod funktioniert in Anwesenheit von Benserazid nicht!!! - phenol. OH-Gruppe mit FeCl3 - Fehling-Probe positiv (Hydrazin-Derivat mit reduzierenden Eigenschaften) - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate positiv - Cl--Nachweis mit AgNO3 ohne Lassaigne-Aufschluss positiv Synthese (nicht klausurrelevant): (RS)-Serinhydrazid wird mit dem Benzaldehyd (1) zum Benzalhydrazid (2) kondensiert. Anschl. Hydrogenolyse mit Pd/C und nachfolgende Hydrierung mit PtO2 führt zum Benserazid.

H3N

OH

O

NH

NH2 Cl +RO

OROR

O

(RS)-Serinhydrazid-HCl 2,3,4-Tribenzyloxy-benzaldehyd

H2N

OH

O

NH

N

ROOR

OR

1. H2/Pd-C2. H2/PtO2

Benserazid

Mit H2/Pd-C wird der Benzylrest hydrogenolytisch unter Abspaltung von Toluol abgespalten.


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16. Arzneistoff: Benzbromaron Indikation: - Benzbromaron ist das wichtigste Urikosurikum, das zur Behandlung der Hyperurikämie eingesetzt wird. - Benzbromaron ist etwa 10mal stärker wirksam als Probenecid. Die harnsäuresenkende Wirkung beruht auf einer Hemmung der Reabsorption von Harnsäure im proximalen Tubulus. Der Harnsäureplasmaspiegel wird sowohl beim Gesunden als auch bei Hyperurikämie um ca. 50 % gesenkt. Chemische Struktur: - Benzofuran-Derivat (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl-2-ethyl-3-benzofuranyl-keton; (2-Ethyl-3-benzofuranyl)-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)keton; (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-methanon) (vgl. von der Struktur her auch Amiodaron) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Urikosurikum: Steigerung der Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Urat (Harnsäure) im proximalen Tubulus Biotransformation: - Hauptmetabolit Benzaron u.a. als Glucuronid im Urin detektiert Nasschemische Analytik: - Rotviolette Färbung mit FeCl3-Lsg. Helv VII - Grüne Flammenfärbung beim Erhitzen am zuvor ausgeglühten Kupferdraht Ph. Eur. 4 - 0,1 g Substanz werden in NaOH-Lsg. (EtOH) mit Raney-Nickel erhitzt. Nach dem Abkühlen wird HNO3 zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit CHCl3 und Chloramin-T-Lsg. versetzt. Beim Schütteln färbt sich die CHCl3-Phase blau - Weißes oder sehr schwach gelbliches, geruchloses, kristallines Pulver - Schmelzp.: 149 bis 153°C - Löslichkeit: leicht löslich in Aceton, CHCl3, CH2Cl2, DMF, Dioxan; löslich in Ether; schwer löslich in EtOH, Isopropanol; fast unlöslich in H2O - UV: %1

1cmA = 450 (242 nm, NaOH)/ %11cmA = 517 (357 nm, NaOH)

- IR: 3080, 2945, 1600, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1270, 1230, 1160, 1030, 1000, 960, 920, 880, 800, 760, 720, 670 cm-1 (KBr). - Marquis: braun

Benzbromaron

O

O

CH3 Br

OHBr


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Zu Benzbromaron Gehalt: 0,3 g Substanz in 50 ml DMF gelöst, werden mit 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. titriert. Der Endpunkt wird potentiometrisch best. Helv VII/ 0,35 g Substanz, in 50 ml DMF werden mit 0,1 M Natriumethanolat-Lsg. gegen Thymolblau titriert. 1 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. bzw. 0,1 M Natriumethanolat-Lsg ≙ 42,41 mg Benzbromaron Synthese: Salicylaldehyd reagiert mit Chloraceton zum 2-Acetyl-1-benzofuran, das mit Hydrazin-Hydrat und Raney-Nickel als Katalysator reduziert wird. 2-Ethyl-1-benzofuran wird mit 4-Methoxybenzoylchlorid zu 2-Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran umgesetzt, dessen Methoxygruppe anschl. mit Pyridinhydrochlorid desalkyliert wird. Das entstandene Benzaron wird in Eisessig zu Benzbromaron bromiert.


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17. Arzneistoff: Benzocain Indikation: - Lokalanästhetikum Chemische Struktur: - p-Aminobenzoesäureethylester Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - ein atypisches Lokalanästhethikum ohne basische N,N-Diethylaminofunktion (Nicht-Löfgren-Struktur) Biotransformation: - Esterspaltung 4-Aminobenzoesäure, Konjugation mit Glucuronsäure und Glycin, renale Ausscheidung Nasschemische Analytik: - Diazo-Kupplungsreaktion: Rot - Hydroxamsäure-Reaktion: Rot - Iodoform-Reaktion: Positiv - Mandelin-Reaktion: Violett Braun Rot - 50 mg Substanz mit 3 Tropfen Eisessig und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure erwärmen Geruch nach Ethylacetat Gehalt: - Die primäre aromatische Aminogruppe wird nitritometrisch bestimmt - E1%

1cm in 0,1N-HCl: 790 bei 227 nm und 100 bei 272 nm Synthese:

Benzocain

H2N

O CH3

O


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18. Arzneistoff: Bezafibrat Indikation: - Lipidsenker (PPARα-Agonist) - Transkription ↑

o Enzyme der Fettoxidation o Proteine für den Fett Fettsäure-Transport durch Membranen o Proteine des Lipoprotein-Stoffwechsels (z.B. Apolipoproteine) o Enzyme für den Abbau von Triglyceriden (z.B. Lipoproteinlipase)

Chemische Struktur: - Clofibrinsäure-Derivat

Cl

O COOH

CH3 CH3

Clofibrinsäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Clofibrinsäure-Gerüst ist essentell für die Wirkung Biotransformation: - Wird schnell im GIT absorbiert, Elimination erfolgt renal: 40 % unverändert, der Rest als Glucuronide

Bezafibrat

HN

OOH

CH3H3C

Cl

O

O


Seite 30

zu Bezafibrat Nasschemische Analytik: - Schmelzpunktbestimmung: 155 – 156oC(Aceton) - IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3360,1715, 1608, 1540, 1226, 1143 cm-1 (KBr) - DC Gehalt: - Titration in verd. EtOH mit 0,1M-NaOH. Bestimmung des Endpunktes mit Phenolphtalein als Indikator Synthese:


Seite 31

19. Arzneistoff: Biotin Indikation: - Wasserlösliches Vitamin der Gruppe B - Prosthetische Gruppe bei Carboxy-Transferase

o Gluconeogenese o Fettsäurestoffwechsel o Carboxybiotin als „Energiespeicher“

Chemische Struktur: - bizyklisches Harnstoff-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Übertragung des aktiven CO2 erfolgt mit Hilfe N1-Atoms:

S

N

N

H

HHOOC

O

H

COOH

1-N-Carboxybiotin 1-N-Carboxybiotin ist Bestandteil von Carboxylasen, z.B. Pyruvat-Carboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase. Biotransformation: - Elimination erfolgt weitgehend renal und biliär als unverändertes Biotin

Biotin

NH

HN

S

HOOC HH

H

O


Seite 32

zu Biotin: Nasschemische Analytik: - Schmelzpunktbestimmung: 229 – 233oC - IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3270, 3080-2270, 2910, 1960-1910, 1630, 1450, 1310, 1280, 1270, 1000, 830, 760 cm-1 (KBr) - DC - 10 mg Substanz werden unter Erwärmen in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird erkalten gelassen. Nach Zusatz von 0,1 Bromwasser R wird dieses entfärbt - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehalt: - Titration in wasserfreiem Medium als schwache Säure mit potentiometrischer Endpunktanzeige Synthese:


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20.Arzneistoff: Bisacodyl Indikation: - Laxans Chemische Struktur: - 4,4´-(Pyridin-2-ylmethylen)bis(4,1-phenylen)-diacetat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Die freien Phenole wirken als Kontakt-Laxans im Dickdarm. Biotransformation: Nach oraler Gabe wird Bisacodyl durch intestinale und bakterielle Enzyme zum Desacetylbisacodyl hydrolysiert und im Dünndarm resorbiert. Nach Konjugation in der Leber wird das Glucuronid biliär sezerniert. Die hydrophilen Konjugate gelangen in den Dickdarm, wo sie mikrobiell in Desacetylbisocadyl gespalten werden.

Bisacodyl

N

OOH3C CH3

O O


Seite 34

zu Bisacodyl: Nasschemische Analytik: - Konz. H2SO4 oder konz. HCl Violett - Konz. HNO3 Nach 5 min gelb - Froehde-Reaktion Blauviolett - Mandelin- Reaktion Violett - Marquis-Reaktion Violett - Stas-Otto IB und II - DC: sichtbar unter UV Eisen (III)-chlorid-Iod-Reagenz ocker, braun Eisen(III)-chlorid-Kaliumhexacyanoferrat(III)-Reagenz türkis Schwefelsäure, methanolisch violett Vanillin-Schwefelsäure-Reagenz violett - Nachweis auf Pyridinderivate ist positiv (Zincke-König-Spaltung): 5mg Substanz werden mit 10mg 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol verrieben und kurz geschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 2ml 0,5 N-ethanol. Kalilauge gelöst. Es entsteht eine rote Färbung. - Hydroxamsäure-Reaktion Rotviolett Man versetzt 50-100mg der Substanz mit 1 ml 7%iger Hydroxylaminhydrochlorid-Lösung und gibt 2N-Methanol dazu. Kalilauge bis zum Umschlag nach blau. Schließlich fügt man einen Überschuß von 5 Tropfen der Lauge zu. Es wird kurz zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 3N-Salzsäure bis zum Verschwinden der Blaufärbung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen einer 10%igen Eisen(III)-chlorid-Lösung tritt Rotfärbung auf (Eisen-Hydroxamsäure- Komplex), zuweilen erst nach Zugabe weiterer Salzsäure. Säureamide und Säureanhydride ergeben die gleiche Reaktion. - 50mg Substanz werden nach Zusatz von 1ml Ethanol und 1ml konz. Schwefelsäure erhitzt. Es ist der Geruch von Ethylacetat wahrnehmbar - 50mg Substanz werden mit 1ml Ethanol, 3 Tropfen 3N-NaOH und 5 Tropfen frisch zubereiteter 5%iger Kaliumhexacyanoferrat(III)-Lösung versetzt. Die Mischung zeigt spätestens nach Erwärmen eine kräftige rotviolette Färbung.

Gehalt: - potentiometrischeTitration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure.

OO

CH3

N

O O

CH3

O-

N

O- O

N

O- O

-

N

O

[O]H2O, HO-

Bisacodyl Phenolat mesomeriestabilisiertes Anion


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21. Arzneistoff: Bromazepam Indikation: - Tranquillans, Sedativum, Schlafmittel und Muskelrelaxans Chemische Struktur: - 7-Bromo-5-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Wie Diazepam (s.u.) Biotransformation: - Halbwertszeit 11-16 h, allerdings geht die Wirkung schon nach 3-4 Stunden durch Umverteilung ins Fettgewebe verloren (Lipophilie!), fast 100 % Bioverfügbarkeit, - wird durch ein Enzym der CYP-450-Famillie (CYP3A4) zum Primärmetaboliten Hydroxybromazepam umgesetzt. Dann folgt Glucuronidierung und renale Ausscheidung. Nasschemische Analytik: Nach saurer Hydrolyse entsteht:

- Azokupplung der primären aromatischen Aminogruppe(NaNO2 / H+, mit β-Naphthol) - Zincke-König-Spaltung des Pyridin-Systems - Gelbfärbung nach Erhitzen mit HNO3 (vgl. Diazepam) Anmerkung: Die Zimmermann-Reaktion (s. Diazepam) fällt bei Bromazepam negativ aus, Grund unbekannt. Gehalt: - potentiometrische Titration in Eisessig mit 0,1 N HClO4 nach Zugabe von Acetanhydrid (Acetylierung des Amid-N, Titration des freiwerdenden Protons.

Bromazepam

N

HN

N

Br

O


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22. Arzneistoff: Budesonid Indikation: - Mittel der 1. Wahl bei Asthma bronchiale, COPD, allergischem Schnupfen, Nasenpolypen sowie rektale Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn Chemische Struktur: - Steroidgerüst, Prednisolon-Derivat mit Halbacetal-Gruppe Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Die Acetalisierung an C17 führt normalerweise zu einer hohen metabolischen Stabilität, Budesonid wird allerdings rasch zu 16-α-Hydroxyprednisolon metabolisiert, was schwächer wirksam ist. Acetale weisen normalerweise eine geringere Gewebsaffinität auf, Budesonid ist deutlich höher affin. Die zusätzliche Doppelbindung zwischen C1 und C2 im Ring A (Δ1-Doppelbindung) führt zur Abnahme der mineralocorticoiden Eigenschaften und zur Verstärkung der glucocorticoiden Eigenschaften im Verhältnis zu Cortisol, das diese Doppelbindung nicht hat. Die Halbacetalisierung erhöht die Lipophilie und damit die Möglichkeit, die Zellmembran zu permeieren. Biotransformation: - Haupteliminationsorgan ist die Leber. Metaboliten sind 6-ß- und 16-α-Hydroxybudesonid, welche pharmakologisch sehr schwach sind. Budesonid wird zu 60% renal ausgeschieden, fast ausschließlich in Form von Metaboliten. Halbwertszeit: 2,8h. Die Konzentration im Lungengewebe ist etwa 8 mal höher als im Plasma. Aufgrund eines hohen „First-Pass-Effekts“ beträgt die perorale Bioverfügbarkeit etwa 10%, während sie nach oraler Inhalation bei 73% liegt. Nasschemische Analytik: - IR - DC - Substanz + Schwefelsäure gelbe Färbung innerhalb von 5 Minuten, die nach 30 Minuten rotbraun wird. Nach Zugabe von Wasser verblasst die Färbung; Lösung bleibt klar - TTC-Reaktion auf Hydroxymethylketone - Fehling-Probe positiv, Hydroxymethylketon wird leicht zur 2-Oxocarbonsäure oxidiert. - Iodoform-Probe positiv Gehalt: - HPLC durch Peakflächen

O

HO OO

OH

O H

CH3

Budesonid


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23. Arzneistoff: Buprenorphin Indikation: - Indikation für Buprenorphin sind schwere Schmerzzustände nach Operationen und Traumen sowie bei Herzinfarkt und Tumoren. Buprenorphin wirkt am µ-Morphinrezeptor als Partialagonist und besitzt dort eine hohe Rezeptoraffinität (20- bis 30-mal stärker als Morphin) Partielle Agonisten sind aber auch immer partielle Antagonisten, daher Abschwächung der Wirkung von z.B. Morphin möglich bei gleichzeitiger Gabe.. Chemische Struktur: - Morphin-Grundstruktur, im Gegensatz zu Codein (phenol. OH-Gruppe methyliert) ist die aliphatische OH- Gruppe methyliert. - Cyclopropylmethylrest am N erhöht die Lipophilie. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Buprenorphin ist partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor, die Affinität ist ca. 20 – 30 mal stärker als die von Morphin. - Es gelten dieselben wirkungsbezogenen strukturellen Eigenschaften wie beim Morphin:

ein sterisch fixiertes, aromatisches System

Aromat als Substituent an einem quartären C-Atom

verbunden mit einem basischen N-Atom

der Abstand von zwei C-Atomen zwischen quartärem C-Atom und N-Atom

die S-Konfiguration des quartären C-Atoms

Biotransformation: - Buprenorphin wird in der Leber entweder direkt oder nach Desalkylierung zu Norbuprenorphin konjugiert (an Glucuronsäure). Diese Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Nur ein Teil (5 bis 25 %) des Buprenorphins wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Freies Buprenorphin erscheint nicht im Urin. Ein größerer Teil des Buprenorphins oder seiner Metaboliten unterliegt wahrscheinlich einem enterohepatischen Kreislauf, mit dem intaktes Buprenorphin, Norbuprenorphin und die entspr. Konjugate über die Faeces ausgeschieden werden. Das Maximum der faekalen Ausscheidung wurde 4 bis 6 Tage nach Applikation einer Einzeldosis beobachtet.

N

O

OH

OCH3

HO CH3

CH3CH3CH3

H

quartäres C-Atom mit S-Konf igurat ion

*

*

SR

Buprenorphin


Seite 38

zu Buprenorphin Nasschemische Analytik: - Hier gelten dieselben Nachweisreaktion wie beim Morphin.

Marquis: wird Buprenorphin mit Formaldehyd/Schwefelsäure versetzt, so entsteht eine Purpurfärbung, die nach violett umschlägt. Die Reaktionen nach

• Fröhde: Schwefelsäure/ammoniummolybdat • Husemann: Schwefelsäure/Salpetersäure • Mandelin: schwefelsäure/Ammoniumvanadat • Pellagri: Schwefelsäure/Neutralisation/Zugabe von Iod

fallen beim Buprenorphin negativ aus. Begründung: Bei den oben genannten Reaktionen kommt es zur Bildung von Apomorphin. Als Voraussetzung für den Start der Umlagerungsreaktion sind die Hydroxy-Gruppe in Position 6 und die Doppelbindung von 7 und 8. Außerdem muss in 13 ein quartäres C-Atom vorliegen und sich an der Position 14 ein Proton befinden und sich an der Position 14 ein Proton befinden. Da nur eine dieser Bedingungen für Buprenorphin gegeben ist, werden diese Nachweißreaktionen beim Buprenorphin negativ ausfallen.

Um zwischen Morphin und Buprenorphin unterscheiden zu können eignet sich eine DC, da ein anderes Fließverhalten für Buprenophin – aufgrund der zusätzlichen Hydroxylgruppe - zu erwarten ist. Die Reinheit wird ebenfalls über eine Flüssigkeitschromatographie bestimmt Gehalt: - 0,400 g Substanz, in 40 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst, werden mit Perchloressigsäure (0,1 mol/l) unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung R bis zum Farbumschlag von Violettblau nach Grün titriert. - 1 ml Perchloressigsäure (0,1 mol/l) entspricht 46,76 mg Buprenorphin (C29H41NO4) .


Seite 39

Synthese von Buprenorphin (zur Zeit nicht klausurrelevant):


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24. Arzneistoff: Carbamazepin Indikation: - Carbamazepin ist indiziert bei allen Formen der Epilepsie. Es ist Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgie. Carbamazepin ist wirksam gegen Schmerzen bei Tabes dorsalis (syphilisbedingte Rückenmarksschwindsucht), Krämpfe bei multipler Sklerose, posttraumatischen Parästhesien und Schmerzen bei diabetischen Neuropathien. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - In seiner Struktur ist es ein mit den tricyclischen Antidepressiva verwandtes Antiepileptikum. Während der Tricyclus der Dibenzazepine und Dhydrodibenzazepine in den antidepressiven Wirkstoffen eine charakteristische Seitenkettenstrukutur mit basischer Substitution aufweist, ist bei Carbamazepin eine Harnstoff-Struktur inkorporiert.

Biotransformation: - Carbamazein ist stark lipophil und verteilt sich daher in die meisten Organe, mit den höchsten Konz. in Leber und Nieren. - Carbamazepin ist ein starker Induktor des hepatischen Arzneimittelmetabolismus. Carbamzepin wird hauptsächlich durch einen komplexen hepatischen Metabolismus eliminiert. Die zahlreichen Metabolite des CBZ entstehen durch:

Epoxidierung Hydroxylierung Umlagerung/Ringkontraktion Hydrolyse Glucuronidierung

Nasschemische Analytik: - Vitali-Morin-Reaktion Die Substanz wird mit rauchender Salpetersäure zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzt, wobei eine Violettfärbung auftritt. Heute sind über 100 weitere Verbindungen bekannt, die unter gleichen Bedingungen ähnliche Färbungen ergeben. - Reaktion mit Salpetersäure: Eine Lösung von 0,1 g Substanz mit 2 ml HNO3 im Wasserbad 3 min erhitzt, färbt sich orange-rot. - Reaktion mit Natriumhypobromit: Eine Lösung der Substanz in 1 ml CHCl3 mit 0,2 ml NaOBr-Lösung 1 min geschüttelt, färbt sich blau-violett (Empfindlichkeit 250 μg/ml). - Mandelin-Reaktion: dunkelrot orange

Carbamazepin

N

O NH2


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zu Carbamazepin Gehalt: - DAB 10: 0,1000 g Substanz werden in MeOH zu 100,0 ml gelöst, 5,0 ml dieser Lösung werden mit MeOH zu 50,0 ml verdünnt, 5,0 ml dieser Verdünnung werden erneut auf 50,0 ml verdünnt und die Absorption dieser Lösung im Maximum bei 285 nm gemessen und der Gehalt an Carbamazepin (C15H12N2O) mit

Hilfe von 1%1cmA = 490 errechnet.

- EuAB: HPLC gegen eine Referenzlösung mit bekanntem Gehalt. Die Peakflächen werden verglichen.

Synthese:

Anstelle des giftigen Phosgens (COCl2) kann auch Chlorameisensäureamid eingesetzt werden. Der letzte Schritt mit der Umsetzung mit

Ammoniak entfällt dann.

Cl NH2

O

Chlorameisensäureamid(korrekt: Chlorkohlensäureamid)


Seite 42

25. Arzneistoff: Carbidopa Indikation: - DOPA-Decarboxylase-Hemmer (DDC-Hemmer), wird in Kombination mit Levodopa bei Morbus Parkinson eingesetzt. Chemische Struktur: - (S)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropancarbonsäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Das Strukturanalogon von L-DOPA hemmt kompetitiv die DOPA-Decarboxylase, die das DOPA in der Peripherie zu Dopamin abbaut. Dadurch wird mit gleichzeitiger Gabe von DOPA der DOPA-Spiegel erhöht, da der Abbau des DOPA hauptsächlich in der Peripherie erfolgt, ohne dass das ZNS erreicht wird. Biotransformation (Vickers, S., Stuart, E.K., Hucker, H.B., VandenHeuvel, W.J.A., J. Med.Chem. 1975, 18, 134-138):

HO

HO

COOH

NHNH2

H3C

Carbidopa


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zu Carbidopa: Eigenschaften: - Die Substanz ist schwer löslich in Wasser und Methanol, sehr schwer löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Aceton, Chloroform und Diethylether und löslich in verdünnten Mineralsäuren. Nasschemische Analytik: - Fehling-Probe positiv, die Hydrazinyl-Gruppe wirkt reduzierend. - Nachweis phenolischer OH-Gruppen positiv (Fe3+ oder Kupplung mit Sulfanilsäure zum Azofarbstoff) - Hydroxamsäurereaktion positiv, Nachweis auf Carbonsäuren Gehalt: - Wasserfreie acidimetrische Titration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig. Erfasst wird die basische, endständige NH2-Gruppe der Hydrazinylgruppe.


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26. Arzneistoff: Carbimazol Indikation: - Hyperthyreostatikum, das die Peroxidase und somit die Iodierung hemmt. Dadurch wird die Kupplung zu Diphenyletherstrukturen verhindert. Chemische Struktur: - 1-Ethoxycarbonyl-3-methyl-2-thioimidazol, zyklisches Thioharnstoff-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Zyklische Thioharnstoff-Derivate hemmen die Peroxidase in der Schilddrüse und damit die Iodierung. Sie verhindern außerdem die Kupplung zu Diphenyletherstrukturen. Biotransformation: - Carbimazol (Prodrug) wird zu Thiamazol metabolisiert, der Wirkform.

N

NS

OO

CH3

- CO2- HOAc

N

NS N

NSHH2O

H

CH3CH3

Thiamazol

Nasschemische Analytik: - IR - Dragendorff: 10mg Substanz werden in einer Mischung von 50 ml Wasser R und 0,05 ml verdünnter Salzsäure R gelöst. Nach Zusatz von 1 ml Dragendorffs Reagenz R entsteht ein roter Niederschlag. Gehalt: 50,0 mg Substanz werden in Wasser R zu 500,0 ml gelöst. 10,0 ml Lösung werden mit 10 ml verdünnter Salzsäure R versetzt und mit Wasser R zu 100,0 ml verdünnt. Die Absorption wird im Maximum bei 291 nm gemessen. Der Gehalt an C7H10N2O2S wird mit Hilfe der spezifischen Absorption errechnet (A1%

1cm= 557)

Carbimazol

N

NS

OO


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27. Arzneistoff: Carvedilol Indikation: - vasodilatierender β1 + β2−-Blocker, es werden aber auch auch α1-Rezeptoren blockiert (Vasodilatation). Das R-Enantiomer ist ausschließlich α1-Blocker. - Bei Hypertonie, KHK, Herzinfarkt-Prophylaxe, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen. Chemische Struktur: - Carbazol-System, verknüpft über eine Arylalkyletherfunktion mit dem 2- Hydroxy-1-Aminopropansystem. Das sekundäre Amin der β-Blocker wird durch eine weitere Arylalkyletherfunktion mit Brenzcatechinmethylether-Rest ergänzt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Carvedilol wirkt als kompetitiver Antagonist von Adrenalin und Noradrenalin an α1- und β1 und β2-Rezeptoren des Sympathikus. - Das freie Elektronenpaar des Carbazol-Stickstoffs kann im Gegensatz zu den β-Blockern ohne Pyrrolstruktur im Aromaten eine H-Brücke zumSerin-204-OH des aktiven Zentrums des β2-Rezeptors bilden (wie auch die die arom. OH-Gruppen von Adrenalin und Noradrenalin), wodurch die Affinität erhöht wird. Metabolismus: - Hepatischer Abbau des lipophilen Moleküls durch Hydroxylierung und Glucuronidierung am Aromaten in verschiedenen Positionen. Nasschemische Analytik: - Carvedilol ist als sekundäres Amin eine schwerlösliche Base. Durch Ansäuern mit HCl kann es in das leichtlösliche Hydrochlorid überführt werden. - Das Carbazolsystem weist als tricycisches heteroaromatisches System eine UV-Absorption im längerwelligen Bereich auf. - Charakterisierung über den Schmelzpunkt (114,5°C), UV, IR-Spektrum, HPLC - Sekundäres Amin: Folins Reagenz - Ethanolamin: Chen-Kao-Reaktion mit Cu2+ Gehalt: - UV-photometrisch

HN OHN

O

OCH3

OH

H


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28. Arzneistoff: Cefuroximaxetil, Cefuroxim-Natrium

Indikation: - Cefuroxim ist ein parenteral anwendbares, weitgehend lactamasestabiles Cephalosporin-Antibiotikum. Einsatz bei mittelschweren, nicht lebensbedrohlichen Infektionen. Chemische Struktur: - Cephalosporin-Grundstruktur. - Als Axetile werden Verbindungen bezeichnet, bei denen die Carbonsäurefunktion über ein Acetaldehyd-Acetal mit einem Acetylrest verknüpft ist. Dies erhöht im Vergleich zum Natriumsalz die Lipophilie stark und damit die Membrangängigkeit. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Oximether- Struktur in Kombination mit dem Aminothiazolring: besonders breites Wirkspektrum und Stabilität gegenüber vielen β-Lactamasen - (Z)- Konfiguration der Methoxyimino- Gruppe an der α- Position der 7- (2- Furyl- 2-methoxyimino) acetamido- Seitenkette: wichtige Voraussetzung für die bessere Stabilität Nasschemische Analytik: Identität:- IR- Spektroskopie →KBr- Pressling bzw. im Praktikum mit einer kleinen Menge Reinsubstanz - Positive Iodazidreaktion: Azide reagieren mit Iod nur in Gegenwart von Sulfhydryl- bzw. potentiellen Sulfhydrylverbindungen (Penicilline)

O

NOCH3

O

NH

N

SH H

O

CH3 O

O O

CH3

Cefuroximaxetil

OO

O

NH2 O

NOCH3

O

NH

N

S

COO-

H H

Na+

Cefuroxim Natriumsalz

OO

O

NH2


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zu Cefuroximaxetil / Cefuroxim Natriumsalz zu Analytik: Chromotropsäurereaktion positiv beim Axetil, hier wird anstelle von Formaldehyd Acetaldehyd abgespalten, der auch positiv reagiert. Gehalt: HPLC, gegen 3 Referenzlösungen a, b, und c mit bekanntem Gehalt, Vergleich der Peakflächen. (s. EuAB) Synthese:

• Ausgangssubstanz: 7- Aminocephemsäure • Acetylierung mit 2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoessigsäure zum Cefuroxim • Zugabe von Natriumlactat →Cefuroxim- Natrium


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29. Arzneistoff: Chinidinsulfat

Indikation: - klassisches Antiarrythmikum vom membranstabilisierenden Typ (Klasse 1A- Antiarrythmikum) Chemische Struktur: - C40H50N4O8S - Chinidin ist ein Diastereomer des Chinins - Unterschied in C8 und C9 →Chinin: 1R, 3R, 4S, 8S, 9R; →Chinidin: 1R, 3R, 4S, 8R, 9S - weitere Chiralität in C3 und C4 - zwei heterozyklische Ringsysteme: → planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus → überbrücktes Chinuclidin-System Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin- Struktur) Biotransformation: - Chinidin wird in der Leber zu 50 bis 90 % vorwiegend durch Ring-Hydroxylierung metabolisiert und in Form von Metaboliten ueber die Galle ausgeschieden. 30% erscheinen unveraendert im Harn. Die renale Elimination ist pH- abhängig→ bei erniedrigtem pH des Urins beschleunigt Nasschemische Analytik: - Konz. H2SO4: hellgrün - die mit 3N- Schwefelsäure versetzte wässrige oder alkoholische Lösung zeigt eine intensive blaue Fluoeszenz. Die Empfindlichkeit dieser Reaktion ist 1:100000 - Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung. Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot.

N

H3COH

HON+

HH

2 SO42-

Chinidinsulfat


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zu nasschemische Analytik Chinidinsulfat - Thalleiochin- Reaktion: 10 mg Substanz werden in 10 ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3 N Schwefelsäure gelöst, mit 0,3 ml 2%-igem Bromwasser und nach 1 Minute mit 2 ml 6 N Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich grün. (Störung durch Coffein bzw. Phenazon möglich)

N

OR

R

Br2N

OR

RBr

N

OR

ROH

OH-

N

OR

RO

N

OR

RO

H. N

OR

RO

HN H

OO R

HN

OR

RO

NH

OO R

Tautomerie

H+N

OR

RO-

NH+

O-

O R

Mesomerie

Thalleiochin-Reaktion:

Ox. mitBr2

N

OR

RO

N

OR

RO

H.

Dimerisierung

- Sulfatnachweis mit BaCl2-Lösung in HCl - Unterscheidung von Chinin durch DC- Verhalten möglich Gehalt: 0,200 g Substanz, in 20 ml Acetanhydrid R gelöst, werden nach Zusatz von 0,15 ml Naphtholbenzein- Lösung R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 24,90 mg C40H50N4O8S

Naphtholbenzein

OHO


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30. Arzneistoff: Chininhydrochlorid

Indikation: - Antimalariamittel (Chemotherapeutikum gegen Plasmodien) Chemische Struktur: - Gruppe der China-Alkaloide - vier Assymetriezentren: C3, C4, C8, C9 -Chinin ist ein Diastereomer des Chinidins →Unterschied in C8 und C9 - zwei heterozyklische Ringsysteme: → planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus → überbrücktes Chinuclidin-System Essentielle Bestandteile: - Chinolin-System - 4-Carbinolfunktion (ersetzbar durch Aminogruppe) - Chinuclidin-Ring durch einfache, protonierbare basische Seitenkette ersetzbar Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin-Struktur)


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zu Chininhydrochlorid Biotransformation: oxidative Biotransformation, renale Elimination Nasschemische Analytik: - Charakteristische blaue Fluoreszenz nach Ansäuern mit Schwefel- oder Essigsäure - DC - Thalleiochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 10ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3N- Schwefelsäure gelöst, mit 0,3ml 2%igem Bromwasser und nach 1 Minute mit 2ml 6N- Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich zunächst rot, die dann in eine smaragd- grüne Färbung übergeht. (Störung durch Coffein bzw. Phenazon möglich) (Mechanismus s. Chinidinsulfat) → positiv mit China-Alkaloiden, die am C-6 eine Sauerstofffunktion tragen - Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung. Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot. - Färbung nur kurze Zeit beständig - um Faktor 10 empfindlicher als Thalleiochin-Reaktion Reinheit: HPLC Gehalt: - Titration mit Natronlauge (0,1 mol/l) als Verdrängungstitration in Ethanol:

0,250 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5,0 ml Salzsäure (0,01 mol/l) werden mit Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen. 1 ml Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) entspricht 36,09 mg C20H25ClN2O2


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31. Arzneistoff: Chloroquindiphosphat (Resochin) Indikation: Antimalariamittel (wirksam gegen Blutschizonten) Chemische Struktur: - Chlorierung des Chinolin-Ringes → Erhöhung der Lipophilie - Chinolin-Ring in Position 4 substituiert mit 1,4-Diaminopentan-Partialstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Bindung an Erythrozytenmembran und intrazellulläre Anreicherung → lipophiles Bindungsareal des Chinolinteils mit hoher Affinität zu Lipidresten → kationisches Bindungszentrum der Seitenkette in einem dazu definierten Abstand → WW mit dem anionischen Kopfteil der Membranlipide • Amphiphile Struktur sensibel gegenüber pH-Schwankungen

Biotransformation: - rasche, vollständige Absorption - extrem lange HWZ (6-50 Tage) Nasschemische Analytik: - UV-Absorption - IR-Spektrum

NCl

HN

N

Chloroquindiphosphat


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zu Chloroquindiphosphat: zu nasschemische Analytik: - Mandelin- Reaktion: gelb - Phosphat- Nachweis:

→wird 1 ml der Lösung mit 2 ml Molybdat- Vanadat- Reagenz versetzt, entsteht eine gelbe Färbung, →werden 5 ml Lösung mit 5 ml Silbernitrat- Lösung R versetzt, entsteht ein gelber NS, dessen Farbe sich beim Kochen nicht verändert und der sich nach Zusatz von Ammoniak- Lösung 17% löst

- Dragendorff-Nachweis des tertiären Amins


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32. Arzneistoff: Chlorprothixen Indikation: - Neuroleptikum/Antipsychotikum; Unruhe, Erregunszustände, Schizophrenie, Psychosen Chemische Struktur: tricyclisches Antidepressivum mit Thioxanthen-Struktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Phenothiazinderivate und Thioxanthenderivate, bei denen der Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome beträgt, wirken neuroleptisch. Wenn der Abstand nur 2 C-Atome beträgt, treten periphere Wirkungen in den Vordergrund. Bei Substitution in 2-Stellung bleibt die Wirkungsqualität erhalten, die Wirkung wird verstärkt, wenn es sich um elektronenziehende Substanzen handelt (Cl, CF3). Bei einer Substitution mit elektronenschiebenden Resten (OCH3, SCH3) kommt es zu einer Wirkungsabschwächung. Einbau eines basischen N in einen Sechsring führt bei Abnahme der sedativen Wirkung zur Verstärkung der antipsychotischen Wirkung. Biotransformation: bilden große Zahl von Metaboliten Oxidation zum Sulfoxid, Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit nachfolgender Konjugation als Glucuronide sowie oxidative N-Desalkylierung von N-Alkyl-Seitenketten Nasschemische Analytik: - weißes, kristallines Pulver - löslich in Wasser und Ethanol 96 %, schwer löslich in Dichlormethan - Schmelztemperatur: 220°C - IR - mit Salpetersäure rot, nach Zusatz von Wasser grüne Fluoreszenz bei 365nm - Identitätsreaktion auf Chlorid - Tertiäres Amin: Dragendorff - Olefinische Doppelbindung: Bayersche Probe, entfärbt KMnO4-Lösung - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehaltsbestimmung Chlorprothixen: 0,300 g Substanz in einer Mischung von 5,0 ml Salzsäure (0,01 mol/l) und 50 ml Ethanol 96% gelöst, werden mit NaOH (0,1 mol/l) titriert. Das zwischen den beiden mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.

Chlorprothixen

S

N

Cl


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33. Arzneistoff: Ciclopirox (olamin) Indikation: - Lokales Antimykotikum (Haut, Schleimhaut, Nägel, vaginal) Chemische Struktur: - 2-(1H)-Pyridinon-Derivat, das Kation ist das protonierte Ethanolamin (einmalig bei Arzneimitteln) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Genauer Wirkmechanismus unklar, es dringt gut in tiefere Hornhautschichten und Nägel ein und hemmt wahrscheinlich die Aufnahme von Nährstoffen in den Pilzzellen. Biotransformation: - Elimination fast ausschließlich renal, überwiegend als Glucuronid Nasschemische Analytik: - weißes bis blassgelbes Pulver - wenig löslich in Wasser, sehr leicht löslich in Dichlormethan und Ethanol 96% - DC (Fließmittel: konz. Ammoniak, Wasser, wasserfreies Ethanol 10:15:75),besprühen mit eisen(III)-Chlorid-Lösung - pH: 8-9 - Zincke-König-Spaltung negativ, da das Pyridin-System oxidiert zum Pyridinon. Gehalt: - 0,250 g Substanz in 25 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure titriert. Endpunktbestimmung potentiometrisch.


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34. Arzneistoff: Ciprofloxacin Indikation: - Atemwegs-, Harnwegs-, Haut-, Weichteil-, Knochen-, Gelenk-, GIT- Infektionen, Sepsis, vor allem gegen gramnegative Bakterien Chemische Struktur: - Fluorchinolon-Derivat, Piperazin-Substituent in 7-Position Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Gyrasehemmer

• 1-Alkyl-4-oxopyridin-3-carbonsäure essentiell • in 5,6-Position: aromatischer oder heteroaromatischer 6-Ring, annelliert; kann verschiedene Substituenten tragen • Piperazinring an Position 7 erweitert Wirkspektrum um Pseudomonas-Arten • 6-Fluor-Substitution: Aktivität gegen grampositive Kokken

Biotransformation: hepatische Transformation: 20% renale Elimination (unverändert): 40-50%

Ciprofloxacin

HNN N

OCOOHF


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zu Ciprofloxacin: Nasschemische Analytik: - mit Salpetersäure: gelb, grüne Fluoreszenz - Mandelin: rotbraun - mit FeCl3: rot - DC: hellgelbe Eigenfarbe, nach Besprühen mit Dragendorff orange Gehalt: - 0,300 g Substanz in 80 ml Essigsäure 99% mit Perchlorsäure titriert (Potentiometrische Endpunktbestimmung Synthese:


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35. Arzneistoff: Citalopram * HBr (der tertiäre Amin-Stickstoff wird protoniert) Indikation: Antidepressivum (SSRI) Chemische Struktur: - Tricyclisches Antidepressivum, Besonderheit: der mittlere Siebenring ist zum Fünfring verengt. - Das Enatiomer mit S-Konfiguration am asymmetrischen C-Atom ist wirksamer (Escitalopram) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Für die Potenz des Citaloprams sind die beiden elektronenziehenden Substituenten an den aromatischen Ringen essentiell. Biotransformation: - Substrat von CYP 2C19, 3A4 Metaboliten: Citalopram-N-oxid Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram. Didemethylcitalopram Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram. Demethylcitalopram Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.

Citalopram

O F

NC

N


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zu Citalopram: Nasschemische Analytik: Lassaigne F- - Nachweis konz. H2SO4 schwach gelb konz. HNO3 farblos, nach 1min orange entfärbt sich wieder Froehde ---- Mandelin grün Marquis --- DC Sprühreagenz: Dragendorff (tert. Amin) Bayer-Probe: Entfärbung von KMnO4-Lsg. (Nitrilfunktion) Gehalt: UV-photometrisch


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36. Arzneistoff: Clonidinhydrochlorid Indikation: − α2-Agonist, Antihypertonikum, Migräne-/Glaukom-Mittel, Alkohol-/Opiat-Entzugsmittel

zentrale Unterdrückung des Sympathikus-Tonus Chemische Struktur: - Guanidin-Derivat, Imidazolidin-Derivat, formal ein Kondensationsprodukt aus 2,6-Dichloranilin, Guanidin und Ethylenglykol (vgl. auch Xylometazolin-HCl) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Lipophilie ZNS gängig Biotransformation: - gut und rasch resorbiert - Elimination vorwiegend renal - Hydroxylierung des Aromaten in o- und p-Position zu den Cl-Atomen - Hauptmetabolit:

Cl

ClOH

N

NH2

NH2

HN

HNCl

Cl

N

Clonidin


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zu Clonidin: Nasschemische Analytik:

- Identitätsreaktion auf Chlor - Beim Erhitzen der Substanz mit NaOH entsteht eine mit Ether extrahierbare Blaufärbung, die bei weiterem Erhitzen in Rotbraun übergeht und mit

Sulfanilsäure/NaNO2 einen tiefroten Farbstoff bildet Gehalt: - Potentiometrische Bestimmung: mit ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung Synthese:

NH

HN

S

cyclischerThioharnstoff

CH3I

NaOH NH

NH3CS

Methylthioether

ClNH2

Cl

2,6-Dichloranilin

HN

HN

N

Cl

ClClonidin


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37. Arzneistoff: Clotrimazol Indikation: Lokalantimykotikum mit breitem Anwendungsspektrum (Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze) Chemische Struktur: (2-Chlor-α,α-diphenylbenzyl)imidazol Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Halogen-Substitiution erhöht Lipidlöslichkeit und Penetrationsfähigkeit • Imidazolring (bzw.Triazolring, z.B. beim Itraconazol) für antimykotische Wirkung verantwortlich

Komplexierung des Fe(III) im Cytochrom mit dem N in Position 3 Substituenten an diesem Ring: ↓ Wirkung

Biotransformation:

• ca. 90 % Resorption aus dem GIT, aber • Ausgeprägter First-pass-Effekt (Abspaltung des Imidazol-Rings) Bioverfügbarkeit: 5 % • Induktion von CYP450-Isoenzymen BV sinkt bei wiederholter Anwendung noch zusätzlich • Resorption: Intakte Haut <1%, Vaginalschleimhaut 3-10% • 5 inaktive Metabolite werden biliär sezerniert und renal ausgeschieden • Eliminations-HWZ: 3,5-5 h

N Cl

NClotrimazol


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zu Clotrimazol: Nasschemische Analytik:

• Schmelzbereich: 141-144°C • Konz. Schwefelsäure: gelb → 2-Chlortritylium-Ion • Marquis: gelb • Fröhde: gelb • Mandelin: grün-gelb

Analoge Helch-Reaktion: 10 mg Substanz in 5 ml Wasser • + 5 Tr. 3N H2SO4 + 1 ml 3 %-ige H2O2-Lsg., • Analoge Helch-Reaktion: + ca. 1 ml 0,1N-KCrO3-Lsg., + 1 ml Toluol Schütteln

Toluolphase blau bis violett gefärbt z.B. bei: Amitryptilin, Bromazepam, Clotrimazol, Phenazon, Pilocarpin

Sprühreagenzien:

• Vanillin-Schwefelsäure: entfärbt • Dragendorff: hellorange • Kaliumpermaganat: lilarosa

Gehalt:

• Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium • Titraton in Essigsäüre gegen Naphtolbenzein mit • 0,1 N-Trifluormethansulfonsäure nach grün

Synthese:

Cl

O

Cl

Cl

O MgBr

Cl

OMgBr

Cl

OH

Cl

Cl

NH

NN

N

Cl

+AlCl3 +

Grignardelekroph. Subst.

H+/H2O+ SOCl2

nucleoph.Subst.

nucleoph.Subst.

+ nucleoph.Subst.

NEt3


Seite 64

38. Arzneistoff: Clozapin Indikation: -Atypisches Neuroleptikum (löst keine extrapyramidalen motorischen Störungen aus EPMS) - Einsatz gegen Schizophrenie - mittelpotentes Neuroleptikum - seltener bei Parkinson (wegen Ausbleiben der EPMS) - Agranulozytose-Risiko Chemische Struktur: - N-Methylpiperazin-Derivat - Dibenzodiazepin-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - potenter Antagonist an α1-Adrenozeptoren, muskarinischen Acetylcholin M1-Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren (insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C- Rezeptoren), Histamin H1-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren - geringere Affinität zu den D1-, D2- (stark antagonistische Wirkung typisch für „klassische“ Neuroleptika), D3- und D5-Rezeptoren Biotransformation: -Resorption: 90 % - Bioverfügbarkeit: 50-60 % - einzig wirksamer Metabolit Desmethylclozapin - HWZ: 8-14 h (durchschnittlich 12 h) - wird vom Cytochrom-P450 hepatisch verstoffwechselt (hauptsächlich CYP1A2) - vorwiegend renale Auscheidung

Clozapin

NH

NCl

N

N

Clozapin

NH

NCl

N

N


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zu Clozapin Nasschemische Analytik: - Löslichkeit in Wasser: unlöslich - löslich in Aceton und sehr gut in Chloroform - positiver Chlorid und Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne Aufschluss - Dragendorff-R. auf Amine - Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine - C=N-Doppelbindung des Siebenrings entfärbt KMnO4-Lösung Gehalt: - Potentiometrische Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Eisessig


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39. Arzneistoff: Codeinphosphat-Hemihydrat Indikation: - Analgetikum - Antitussivum (Wirksamkeit wird derzeit eher angezweifelt) Chemische Struktur: - Opium-Alkaloid, O-Methylmorphin - Phosphat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - µ-Opioid-Rezeptor-Agonist - T-förmige Struktur entscheidend - Amin-Funktion und phenolischer Sauerstoff haben Bindungsstellen am Rezeptor - quartäres Kohlenstoffatom essentiell für die Wirkung Biotransformation: - langsame metabolische Hydrolyse zum Morphin - schwacher First-Pass-Effekt - ein Großteil des Codeins wird unverändert renal ausgeschieden Nasschemische Analytik: - löslich in Wasser - Phosphatnachweis, z.B. mit MgCl2 und NH4Cl / NH3 als MgNH4PO4 - Dragendorff: tert. Amin - Nach Etherspaltung des Phenolethers mit H2SO4: Phenolnachweis mit FeCl3 - Apomorphin-Umlagerung Gehalt: - Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Essigsäure / Dioxan gegen Kristallviolett Synthese: - Halbsynthetisch aus Morphin durch selektive Methylierung der phenolischen OH-Gruppe mit Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol

OCH3

NH3C

O

OH

H3

PO43-

x 0,5 H2O

Codeinphosphat-Hemihydrat


Seite 67

40. Arzneistoff: Coffein Indikation: - Stimulans, Wirkstoffverstärkung und Wirkbeschleunigung von NSAIDs als Schmerzmittel Chemische Struktur: - 1,3,7-Trimethylxanthin (Xanthin-Derivat) - Methyltheobromin (stukturverwandt zu Theobromin und Theophyllin) - Purin-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Adenosin-Analogon - passiert die Blut-Hirn-Schranke, hemmt kompetitiv die Bindung von Adenosin an Rezeptoren. Dadurch wird die Leistung der Reizübertragung nicht gehemmt. - in hohen Dosen: Hemmung des enzymatischen cAMP-Abbaus (cAMP ist ein secon messenger, der die Ausschüttung von Adrenalin fördert). Biotransformation: - Bioverfügbarkeit 90-100 % - sehr schnelle Aufnahme - HWZ: 2,5 - 4,5 h - ca. 80 % wird zu Xanthin demethyliert (vollständige Demethylierung), welches weiter zur Harnsäure metabolisiert wird (Oxidation) - weitere 16 % werden nur zu Theobromin oder Theophyllin demethyliert (einfache Demethylierung) - im Urin kann man etwa ein Dutzend Metabolite von Coffein nachweisen, aber nur noch 3 % nicht metabolisierte Substanz Nasschemische Analytik: - sehr gut löslich in Wasser (vor allem in heißem) und Chloroform, mäßig in Ethanol und Aceton - schwache Base, allerdings keine alkalische Reaktion bei Lösung in Wasser - Murexid-Reaktion (s. Theophyllin) Gehalt: - Lösung in Essigsäure, anschließend Zugabe von Acetanhydrid im Überschuss und Toluol, Titration der frei werdenden Protonen mit 0,1 M Perchlorsäure, Endpunktbestimmmung potentiometrisch.

Coffein

N

N N

N

O

O


Seite 68

41. Arzneistoff: Colecalciferol, auch Cholecalciferol oder Calciol genannt, Vitamin D3 Indikation: 1 Rachitis-Prophylaxe 2 Osteomalazie 3 Vorbeugung gegen Osteoporose ( Ca-Homöostase-beeinflussende Wirkstoffe; Vitamin-D-Rezeptor-Agonist ) Biotransformation: ~ ist ein Prähormon : aktive Form durch zweifache Hydroxilierung an C25 (in Leber durch mitochondriale CYP 27A1 & CYP 3A4) und C1 ( durch CYP 27B1 in Niere) 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol, Wirkform)

H3C

CH3

HO Cholesterol

7-Dehydrocholesterol-

reduktase (Leber)

H3C

CH3

HO7-Dehydrocholesterol

h* , Haut

CH2

HO

H3C

Cholecalciferol (Vit. D3)

1.) Cholecalciferol-25-Hydroxylase (Leber)

2.) 25-Hydroxycholecalciferol-1 -Hydroxylase (Niere) CYP27B1CH2

HO

H3C

OH

OH

Calcitriol (Wirkform, D-Hormon)

Colecalciferol

CH2

HO

H


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Nasschemische Analytik: (1) Brockmann- und Chen-Reaktion: Etwa 1mg Substanz wird in 40 ml Dichlorethan gelöst; 4 ml Antimon-III-chlorid-Lösung R1

zu 1 ml der Lösung geben: Es ensteht eine orange Färbung, die allmählich rosa wird (Isotachysterol) (2) positive Baeyer-Probe (3) Referenzsubstanz: typisches Aussehen Gehalt: Flüssigchromographie (HPLC)


Seite 70

42. Arzneistoff: Cyanocobalamin (Vitamin B12) Anmerkung: Die Formel zeigt Hydroxycobalamin, beim Cyanocobalamin ist die OH-Gruppe am Co durch CN ersetzt. Indikation: - megaloblastäre Anämie

- funikuläre Myelose - Malabsorptionssyndrome - Anorexie - atrophische Glossitisund Gastritis - Ataxie

Chemische Struktur: Corrin-Ring (Vitamin B12) Biotransformation: - Speicherung in der Leber ( wegen dem geringen Verbrauch

decken die Speicher normalerweise den Bedarf für mehrere Jahre

- Transport im Blut: Transcobalamin - Ausscheidung: Galle, Harn

Aufgaben des Vit. B12: - Coenzym - Proteinstoffwechsel - Nucleotidstoffwechsel, DNA-Synthese - Nucleinsäurestoffwechsel - Beteiligung am Aufbau von Rückenmarksneuronen - Der Vitamin B12-Stoffwechsel ist eng mit dem Folsäurestoffwechsel verbunden. - Vitamin B12 steuert die Aufnahme von Folsäure in die Erythrozyten.


Seite 71

zu Cyanocobalamin: Nasschemische Analytik: Nachweis auf Co: - essigsaure bzw. neutrale Probelösung + Spatelspitze KSCN bzw. NH4SCN überschichten mit 1 ml Amylalkohol-Ether-Gemisch: ergibt in wässriger Lösung ( und org.Lömi) eine blaue Färbung. - blaue Boraxperle Gehalt: - 25 mg Substanz werden in Wasser R zu 1000 ml gelöst. Die Absorption der Lösung wird im Maximum bei 361 nm gemessen. Der Gehalt an Cyanocobalamin wird mit Hilfe der spezifischen Drehung berechnet ( A 1%,1 cm= 207)


Seite 72

43. Arzneistoff: Cyproteronacetat Indikation: - Aknetherapeutikum für weibl. Aknepatienten - in Kombination mit Ethinylestradiol Hemmung der hormonell bedingten Steigerung der Talgproduktion - Hemmung der Gonadotropin-Sekretion Senkung des Testosteron-Spiegels im Blut Chemische Struktur: - halbsynthetisches Steroidhormon, abgeleitet vom Progesteron

Progesteron Biotransformation: - voll wirksames Antiandrogen ( auch gestagene Eigenschaften ) Nasschemische Analytik: - (1) Cl-Fällung mit Silbernitrat (nach Lassaigne-Aufschluss) - (2) positive Baeyer-Probe auf Doppelbindungen - (3) positive Hydroxamsäure-Reaktion auf Ester - (4) Iodoform-Probe auf Methylketone positiv - (5) Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (Ring A-Analytik) (Mechanismus siehe Dienogest) Gehalt: - 50 mg Substanz werden in Methanol R zu 50 ml gelöst. 1 ml der Lösung wird mit Methanol R zu 100 ml verdünnt. Die Adsorption wird im Maximum bei 282 gemessen. - Der Gehalt an Cyproteronacetat wird mit Hilfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%, 1 cm= 414).

Cyproteronacetat

O

OO

O

Cl


Seite 73

44. Arzneistoff: Dexpanthenol Indikation: - Dermatikum, Wundbehandlung, Förderung der Epithelisierung, Prophylaxe von Hautentzündungen, Bronchitis Chemische Struktur:

- R-Enantiomer Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Dexpanthenol ist idie reduzierte Form der Pantothensäure, ebenfalls biologisch aktiv. - Essentiell für die Bildung des Coenzyms A sind die endständigen OH-Gruppen bzw. bei der Pantothensäure auch die COOH-Gruppe Biotransformation:

- Dexpanthenol ist stabiler als Pantothensäure und wird leichter resorbiert

- 2,4-Dihydroxy-N- (3-hydroxypropyl)-3,3-dimethyl-butanamid - Alkohol der Pantothensäure - Säureamidstruktur

- Im Organismus Oxidation zu Pantothensäure Bestandteil des Coenzyms A und 4-Phosphopantethein: - Coenzym A Cofaktor für viele enzymkatalysierte Reaktionen, die den Transfer von Acylgruppen betreffen - Acetyl-Coenzym A Transfer von Acetylgruppen - 4-Phosphopantethein fungiert als prosthetische Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins im Fettsäuresynthetase-Komplex

Dexpanthenol

HOHN OH

O

HO H


Seite 74

zu Dexpanthenol Nasschemische Analytik: - Sehr leicht löslich in Wasser - Leicht löslich in Ethanol 96% - pH der wässrigen Lösung ca. 5 - Keine Färbung mit konz. H2SO4 oder konz. HNO3 - Keine Färbung mit Mandelin-, Froehde- oder Marquisreagenz - Farbkomplexe mit Kupfersulfat-Lösung im natronalkalischen Milieu (7.5.) (Substanz + Wasser + verd. NaOH + Kupfersulfat-Lösung) blaue Färbung

Gehalt: - Substanz wird mit Perchlorsäure versetzt und unter Rückfluss erhitzt, nach Erkalten Dioxanzugabe, - NaphtholbenzeinLösung-Zugabe Titration mit Kaliumhydrogenphthalat-Lösung


Seite 75

45. Arzneistoff: Diazepam Indikation: - Tranquilizer, Muskelrelaxans, Schlafmittel, zur Narkoseeinleitung, anxiolytisch, antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedierend Chemische Struktur: - 1,4-Benzodiazepin kondensiertes Ringsystem aus einem Benzolring und einem zwei N-Atome enthaltenden Siebenring - schwache Base Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Für die Wirkung essentiell: Diazacycloheptanring u dessen Kondensation mit einem aromatischen Ring Benzolring kann durch Thiophenring oder 2-Pyridylrest ersetzt sein - Wirkverstärkung durch Methylgruppe in 1-Stellung, durch elektronenziehende Substituenten in 7-Stellung (CH3 < F < Cl< Br< NO2) und durch F oder Cl am 5-Phenylrest - Wirkverminderung durch größere Substituenten am Stickstoff und durch Substituenten in 3- oder 4-Stellung am 5-Phenylrest - Verkürzung der Wirkdauer durch OH- am C-3 Biotransformation: - in Leber oxidative Desalkylierung am Stickstoff und danach Hydroxylierung in 3-Stellung

N-Desmethyldiazepam (Nordiazepam) und Oxazepam renale Eliminierung als Glucuronid

- cave: einige Metabolite, zB. N-Desmethyldiazepam, haben ähnliche Wirkungen wie Diazepam, werden aber zT langsamer ausgeschieden Kumulation

Diazepam

N

NO

Cl


Seite 76

zu Diazepam Nasschemische Analytik: - Substanz + konz. HNO3 gelb - Färbung mit konz. HNO3 gelb (durch phenyloge Amidstruktur) - Färbung mit konz. HCl nach Erwärmen gelb (durch phenyloge Amidstruktur) - Zugabe von 3 ml konz. H2SO4 zu ca. 10 mg Substanz, unter der UV-Lampe bei 365 nm grünlichgelbe Floureszenz - Chloridnachweis nach Aufschluss mit Soda im Porzellantiegel und Aufnahme de Rückstandes in verdünnter Salpetersäure oder nach Lassaigne-Aufschluss - Zimmermann-Reaktion ethanolische Lösung der Substanz + 1,3- Dinitrobenzol + Kalilauge 2,4-Dinitrocyclohexadienat-Komplex rot Anmerkung: Die Zimmermann-Reaktion fällt bei Bromazepam negativ aus, Grund unbekannt.

Lösungen der Substanz sind instabil.

hydrolytische und photochemische Zersetzung beim Stehenlassen Farbänderung, erst violett, nach längerem Stehen wird die Lösung rot.

Gehalt: Titration in wasserfreiem Medium, Endpunktbestimmung potentiometrisch


Seite 77

Synthese von Diazepam:


Seite 78

46. Arzneistoff: Diclofenac-Na Indikation: Antiphlogistikum, Antirheumatikum Chemische Struktur: - Arylessigsäurederivat - Leitet sich vom Diphenylamin ab bzw. auch vom 2,6-Dichloranilin - nicht chiral, im Gegensatz zu Naproxen und Indomethacin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - bei 2-Arylpropionsäurederivaten: Wirkverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung α-Methylgruppe außerhalb des planaren Molekülteils besserer Angriff am Rezeptor - bei Diclofenac und Indometacin (Arylessigsäurederivate): sterische Funktion der α-Methylgruppe übernimmt o-ständiger Substituent (zB Chlor) Biotransformation: Hydroxylierung am Dichlorphenylrest (30 – 40 %), am Phenylessigsäureanteil (15 – 20 %) und an den beiden Phenylringsystemen (5 – 10 %)

Kopplung an Glucuronsäure

Diclofenac-Na

ONa

NHO

ClCl


Seite 79

zu Diclofenac-Na Nasschemische Analytik: • Smp 280°C unter Zersetzung • wenig löslich in Wasser, aber leicht löslich in Methanol, löslich in Ethanol, schwer löslich in Aceton. • Färbung mit konz. HNO3 dunkelrot • Natrium Nachweis mittels Flammenprobe • Substanz in alkal. Lösung + Kaliumhexacyanoferrat(III) gelb • Mandelin-Reaktion rotbraun • Marquis-Reaktion rotbraun • Substanz + NaNO2/HCl gelb (Hydrolyse, anschließend Diazotierung der freiwerdenden aromatischen Aminogruppe). • Pesez-Reaktion: Kaliumhexacyanoferrat(III) + Eisen(III)-Ionen braune Lösung, die als Reagenz auf Reduktionsmittel verwendet wird säuert man die Lösung an

Bildung von Eisen(II)-Ionen Berliner Blau, wobei Diclofenac zu einem farblosen Biphenyl-Derivat oxidiert Gehalt: Spektralphotometrisch, polarographisch, durch Fluoreszenzanalyse, gaschromatographisch, durch HPLC oder acidimetrisch Synthese:


Seite 80

47. Arzneistoff: Dienogest Indikation: in Kombination mit Östrogen zur Kontrazeption Chemische Struktur: Steroidsystem, abgeleitet vom Testosteron

O

CH3

CH3

H

H H

HOH

Testosteron Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - essentielle Strukturmerkmale:

C(3): Keto-Gruppe C(17): Substitution (CH2CN-Gruppe) Δ4-Doppelbindung

Biotransformation: - Metabolisierung in der Leber: Hydrierung der Δ4-Doppelbindung, Reduktion der Ketogruppe in Ring A, Glucuronidierung

Dienogest

O

OH

CH2CN


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zu Dienogest: Nasschemische Analytik: 1. Umberger-Reaktion: Versetzen der Substanz mit Isonicotinsäurehydrazid ⇒ Entstehen von fluoreszierenden Hydrazonen

2.a) Pagenstecher-Schönbeinsche Cyanid-Probe Ansäuern der gelösten Substanz mit Weinsäure in einem Erlenmeyerkolben, ein mit Guajakharz und Kupfersulfat imprägniertes Stück Reagenzpapier in den Kolben hängen und Gefäß verschließen ⇒ Entstehen einer blauen Färbung am Reagenzpapier durch Reaktion der freiwerdenden Blausäure mit Kupfersulfat zu Cu(II)CN und Verwandlung der Guajaksäure durch Reduktion zu Cu(I)CN in Guajakblau 2.b) Berliner-Blau-Probe Versetzen der gelösten Substanz mit Fe(II) und nach Ansäuern mit Fe(III) ⇒ Entstehen einer blauen Färbung 3.) Entfärbung von KMnO4 durch die CN-Dreifachbindung der Nitrilgruppe. Gehalt: Durch HPLC


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48. Arzneistoff: Digitoxin Indikation: chronische Herzinsuffizienz (NYHA III und IV), Tachyarrhythmie Chemische Struktur: Steroidsaponin mit Cardenolid-Lacton, monodesmosidisch mit einer Zuckerkette Struktur-Wirkungs-Beziehungen: essentielle Strukturmerkmale: - cis-trans-cis verknüpftes Ringsystem - C(3): OH-Gruppe - C(19): Methyl-Gruppe - Lactonring Biotransformation: Metabolismus in der Leber: Hydroxylierung an C(12) zu Digoxin, schrittweiser Abbau der Zucker zu Digitoxigenin, Hydrierung der Doppelbindung des Lactonrings, Sulfatierung oder Glucuronidierung Nasschemische Analytik: 1. Kedde- bzw. Raymond-Reaktion 0,5 mg Substanz in 0,2 ml Ethanol 60% lösen und mit 0,1 ml Dinitrobenzoesäure und 0,1 ml verdünnter NaOH-Lsg. versetzen ⇒ Entstehen einer violetten Färbung (Meisenheimer-Salz)

Me

OH

O

O

HH

acide H´s

NaOH Me

OH

O

O

H

COOH

NO2O2N Me

OH

O

O

HO2N

N+O--O

COOH

Meisenheimer Salz, violett

Me

ROH

H

Me

O

O

H

H

Me

RO

Me

OHO

O

OH

R =

Digitoxigenin

O OO

OO O

DigitoxigeninHO

OH OH

OHMe

Me

Me

Digitoxin


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zu nasschemische Analytik Digitoxin 2. Keller-Kiliani-Reaktion 0,5 mg Substanz mit 1 ml Essigsäure 99 % erwärmen, dann erkaltete Lsg. mit 0,05 ml Fe(III)Cl3-Lsg. versetzen und vorsichtig mit 1 ml Schwefelsäure 96 % unterschichten ⇒ Entstehen eines braunen Rings an der Berührungsfläche, später grüne und dann blaue Färbung der oberen Schicht 3. Legalsche Probe Versetzen der Substanz mit Nitroprussidnatrium (Na2(NO)Fe(CN)5, Fe hat die Ox.-Zahl +3) und NaOCH3 ⇒ Entstehen eines tiefroten Komplexes

4. Nachweis auf Digitoxose Versetzen der Substanz mit dem Pentose-Reagenz nach Bial (Orcin und Fe(III)-Ionen) ⇒ Farbreaktion (acido-basisches Indikatorverhalten) Gehalt: photometrische Bestimmung bei 495 nm in Ethanol unter Zusatz von alkalischer Natriumpikrat-Lösung


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49. Arzneistoff: Dihydrocodein (DHC) Indikation: - Antitussivum („Paracodin“) - Analgetikum Chemische Struktur: - Opium-Alkaloid, O-Methyl-Dihydromorphin - es wird als Hydrochlorid, Rhodanid oder als Hydrogentartrat eingesetzt (im Praktikum als Hydrogentartrat). Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - µ-Opioid-Rezeptor-Agonist - T-förmige Struktur entscheidend - Amin-Funktion und phenolischer Sauerstoff haben Bindungsstellen am Rezeptor - quartäres Kohlenstoffatom essentiell für die Wirkung Biotransformation: - langsame metabolische Hydrolyse zum Dihydromorphin - schwacher First-Pass-Effekt - ein Großteil des DHCs wird unverändert renal ausgeschieden Nasschemische Analytik: - löslich in Wasser - Dragendorff: tert. Amin - Nach Etherspaltung des Phenolethers mit H2SO4: Phenolnachweis mit FeCl3 - Apomorphin-Umlagerung negativ, weil die Doppelbindung, die nach H2O-Eliminierung das aromatische System vervollständigen würde, fehlt. Gehalt: - Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Essigsäure / Dioxan gegen Kristallviolett Synthese: - Halbsynthetisch aus Morphin durch selektive Methylierung der phenolischen OH-Gruppe mit Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol

OCH3

NH3C

O

OH

H

Dihydrocodein


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50. Arzneistoff: Diltiazem * HCl Indikation: KHK (Angina pectoris), arterielle Hypertonie, supraventrikuläre Tachykardie, Calciumantagonist, vgl. Verapamil Chemische Struktur: Benzothiazepinon-Struktur, außerdem Arylmethoxy-Derivat und acetylierte sek. Alkoholfunktion; tertiäres Amin, welches protoniert wird Struktur-Wirkungs-Beziehungen: essentielle Strukturmerkmale: 2S, 3S-Enantiomer Biotransformation: Metabolisierung in der Leber über CYP3A4 und 2D6 zu ebenfalls aktiven Metaboliten

Diltiazem

N

S

O

O

OO

N


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zu Diltiazem: Nasschemische Analytik: 1. Reaktion mit Reineckesalz-Lösung NH4

+[Cr(SCN)4(NH3)2]- 50 mg Substanz in 5 ml Wasser lösen und mit 1 ml Reineckesalz-Lsg. versetzen ⇒ rosa Niederschlag 2.a) Identitätsreaktion auf Chlorid aus der Ursubstanz Ansäuern der gelösten Substanz mit Salpetersäure 12,5%, mit 0,4 ml Silbernitratlösung versetzen und nach Schütteln stehen lassen ⇒ Entstehen eines weißen, sich zusammenballenden Niederschlags Zentrifugieren und drei Mal mir Wasser waschen, danach Rückstand in 2 ml Wasser suspendieren und mit 1,5 ml NH3 17% versetzen ⇒ Niederschlag löst sich auf oder 2.b) Identitätsreaktion auf Chlorid Versetzen der Substanz mit 0,2 g Kaliumdichromat und 1ml Schwefelsäure 96% in einem Reagenzglas und einen mit 0,1 ml Diphenylcarbazid-Lsg imprägnierten Streifen Filterpapier über die Öffnung halten ⇒ Entstehen einer violetten Färbung am Filterpapier 3. Schwefel in Ox.-Stufe -2: - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Gehalt: Titration mit 0,1-molarer Perchlorsäure in Acetanhydrid und wasserfreier Ameisensäure (30:1) und Bestimmung durch Potentiometrie


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51. Arzneistoff: Dimenhydrinat Indikation: Antiallergikum, H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Antiemetikum (Reisekrankheit), Antivertiginosum Chemische Struktur: N-(2-Diphenylmethoxyethyl)-N,N-dimethylammonium 8-chlorotheophyllinat Salz aus Diphenhydramin und 8-Chlortheophyllin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antihistaminika. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff- (Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4). Biotransformation: Dimenhydrinat wird hauptsächlich hepatisch eliminiert (Hydroxylierung am Aromaten, Glucuronierung) Nasschemische Analytik: - gut löslich in Ethanol und Dichlormethan, schwer löslich in Wasser und Diethylether - Stickstoff-Nachweis und Cl--Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss - Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagenz - Chen-Kao-Reaktion für Ethanolamin-Derivate positiv - Murexid-Reaktion für Xanthinderivate positiv (s. Theophyllin) - 8-Chlortheophyllin bildet ein schwerlösliches Silbersalz mit AgNO3. Gehalt: Beide Bestandteile des Salzes werden einzeln quantitativ erfasst. - Diphenhydramin: Wasserfreie Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Essigsäure. - 8-Chlortheophyllin: Zugabe eines Überschusses an AgNO3, Rücktitration des nicht umgesetzten AgNO3 nach Volhard mit NaSCN oder KSCN-Maßlösung. Es fällt AgSCN aus. Ist das Ag+ verbraucht, reagiert das nicht umgesetzte SCN- mit Fe3+, das als Indikator zugesetzt wird, zu rotem Fe(SCN)3.

O

N+H

CH3H3C

N

N N

NCl

O-

OCH3

H3C


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52. Arzneistoff: Dimetinden(maleat) Indikation: Antiallergikum, H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Antipruriginosum Chemische Struktur: Benzocyclopentadien-Struktur (Inden), indolähnlich, aber ohne N im Fünfring. Es liegt normalerweise als Maleat vor (Salz der Maleinsäure = cis-Ethendicarbonsäure). Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antihistaminika. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff- (Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4). Biotransformation: Hauptmetabolit: 6-Hydroxydimetinden Nasschemische Analytik: - Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss - Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagenz - Pyridin-Nachweis durch Zincke-König-Spaltung - Olefinische Doppelbindung im Inden: Entfärbung von KMnO4-Lösung (Baeyersche Probe) Gehalt: Dimetinden wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1 mol⋅l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.

NCH3

CH3

H3CN

Dimetinden


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53. Arzneistoff: Doxycyclin Indikation: Breitspektrumantibiotikum: Anwendung bei Infektionen der Luft- und Harnwege und des GIT Chemische Struktur: Name kommt durch Zusammenziehung von „Desoxytetracyclin“ zustande. Tetracyclische Struktur, die Ringe werden von links nach rechts mit D, C, B, A durchbuchstabiert. Der Ring D ist ein Phenolring, die Ringe C, B und A sind Cyclopentanon-Derivate, wobei die Carbonylgruppe des mittleren Rings B enolisiert ist. Die OH-Gruppe am Ring A ist eine vinyloge Carbonsäure, die dazugehörige Carbonylgruppe gehört gleichzeitig zu einem Säureamid. Außerdem besitzt der Ring C noch eine Methylgruppe, der Ring B eine sek. Alkoholfunktion und der Ring A eine tertiäre Aminogruppe. IUPAC-Name: (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(dimethylamino)-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracen-2-carboxamid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - bakteriostatisch, Blockierung der Andockung der Aminoacyl-t-RNA an der 30S-Untereinheit der bakt. Ribosomen. - Die einzelnen Tetracycline unterscheiden sich durch die Substituenten an C(5), C(6) und C(7), während die übrige essenzielle Struktur unverändert bleibt - Substituenten an C(1)-(3) und C(10)-(12) sind an der Bindung der Tetracycline an das Ribosom beteiligt. Veränderungen dieser funktionellen Gruppen führt in der Regel zu einer deutlichen Wirkungsabschwächung. - Wirkstoffe ohne Dimethylamino-Funktion an C(4) sind in vivo unwirksam - Einführung kleiner Substituenten an C(5) oder C(6) verändert die Pharmakokinetik und wirkt sich kaum auf die Pharmakodynamik aus. Raumfüllende Gruppen an C(6) führen zum Rückgang der Aktivität gegen gramnegative Erreger. - Elektronenziehende Substituenten an C(7) erhöhen die antibakterielle Aktivität Biotransformation: Doxycyclin wird zum größten Teil unverändert über den Darm oder im Harn eliminiert.

O O

NH2

OOH OHOH

HN

OH

H3C CH3

Doxycyclin

CH3H

OH


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zu Doxycyclin: Nasschemische Analytik:

• werden etwa 2 mg Substanz mit 5 ml Schwefelsäure R versetzt, entwickelt sich eine gelbe Färbung • konz. H2SO4: gelb • konz. HNO3: schwach gelb • 3N-NaOH: gelb • Marquis-Reaktion: gelb mit rotbraunen Punkten • Mandelin-Reaktion: braun • Froehde-Reaktion: schwach gelb • tert. Amin: Dragendorff • phenol. OH-Gruppe mit FeCl3

Gehalt: Gehaltsbestimmung mittels HPLC Synthese:


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54. Arzneistoff: Doxylaminsuccinat Indikation: H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Sedativum, Antiemetikum Chemische Struktur: Pyridin, tert. Alkylarylpyridyl-Ether, tert. Amin, Ethanolamin-Partialstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antagonisten. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff-(Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4). Biotransformation: - Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber. N-Desmethyldoxylamin, N,N Didesmethyldoxylamin und deren N-Acetyl-Konjugate wurden

nachgewiesen.

CH3O

N

N+CH3

CH3H

-OOCCOOH

Doxylamin-MonosuccinatRacemat

*


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zu Doxylamin Nasschemische Analytik: - Mandelin-Reaktion: gelbgrün→ blaugrün - N-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolaminderivate positiv - Dragendorff-Probe auf tertiäre Amine - Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten Gehalt: Doxylamin wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1 mol⋅l-1) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Synthese:

1. 2-Acetylpyridin wird mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt→ Grignard-Reaktion 2. Der entstandene Alkohol wird durch Zugabe von Natrium in das Natriumsalz umgewandelt und anschließend mit N-(2-Chloroethyl)dimethylamin alkyliert.


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55. Arzneistoff: Enalapril Indikation: Antihypertensivum (ACE-Hemmer) Chemische Struktur: Imitation einer Angiotensin-I-Partialstruktur der Peptidkette, falsches Substrat für das Angiotensin Convertig Enzyme Peptid aus den 3 Aminosäuren um ein C-Atom erweitertes Phenylalanin – Alanin – Prolin, wobei das erweiterte Phenylalanin als Ethylester vorliegt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Enalapril ist ein Produrg-> durch Esterhydrolyxe entsteht die wirksame Säure (Enalaprilat) Prolin-Struktur passt ins aktive Zentrum von ACE (= Angiotensin-Konversions-Enzym) Carboxylat-Rest: wrid am Zink-Kation gebunden Phenylethylrest: entspricht dem Phenylalaninrest von AT I Sterochemie ist wichtig; stereospezifische Bindung v.a. bei 2. Methylgruppe Enalapril ist das SSS-Enantiomer

Biotransformation: Die Elimination erfolgt zu > 60% über die Niere

Enalapril

ONH

N

O O COOHH


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zu Enalapril Nasschemische Analytik:

1. Etwa 30 mg Substanz werden in 3 ml Wasser R gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Bromwasser R versetzt, auf dem Wasserbad erwärmt, bis das Brom vollständig verflüchtigt ist, und dann abgekühlt. Werden 0,2 ml Lösung mit 3 ml einer Lösung von Resorcin R (3f/l) in Schwefelsäure R versetzt und auf dem Wasserbad 15 min erhitzt, entwickelt sich eine rötlich braune Färbung.

2. Etwa 30 mg Substanz werden mit 0,5 ml einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid R (100 mg/l) in Methanol R und 1 ml einer Lösung von KOH R (100 mg/l) in Ethanol 96% R versetzt und zum Sieden erhitzt. Wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 0,2 ml einer im Verhältnis 1 zu 10 verdünnten Eisen(III)chlorid-Lösung R1 versetzt, entsteht eine rötlichbraune Färbung.

(Quelle: EuAB) Gehalt: 0,1 g Substanz, in CO2 –freiem Wasser R zu 30 ml gelöst, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie gestimmt. Die Titration wird bis zum 2. Wendepunkt durchgeführt.


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56. Arzneistoff: Ephedrinhydrochlorid Indikation: Als indirektes Sympathomimetikum bei: Asthma bronchiale, Husten, Rhinitis, allergischen Erkankungen(Heuschnupfen) und Kreislaufschwäche Chemische Struktur: Phenylethylaminderivat, ähnlich der Adrenalinstruktur, aber ohne phenolische OH-Gruppen Struktur-Wirkungs-Beziehungen: OH-Gruppe -> erhöhte Hydrophilie -> erschwerte Überwindung der Blut-Hirn-Schranke -> geringere psychische Abhängigkeit im Vergleich zu anderen Psychostimulatien vom Amphetamintyp Biotransformation: • Oxidative Entalkylierung am Stickstoff und/oder Hydroxylierung am Benzolring • Elimination als Glucuronide

Ephedrinhydrochlorid

HO

HN


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zu Ephedrin-HCl Nasschemische Analytik: (weiße Nadeln) 1. Ninhydrin-Reaktion: Rote bzw. violette Färbung 2. Chen-Kao-Reaktion: Violetter Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung Nach Zusatz von 1 ml Ether und Umschütteln färbt sich die organsiche Schicht purpurrot, während die wässrige Schicht eine blaue Farbe annimmt 3. Geruch von Benzaldehyd, wenn die wässrige etwa 0,2 %-ige Lösung mit 3 Tropfen 3N NaOH und 3 Tropfen 5%-iger Kaliumhexacyanoferrat (III)-Lösung erwärmt wird (entweichende Dämpfe färben angefeuchtetes rotes Lackmuspapier blau) (Smp.: 217-220°C) Gehalt: 0,15 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5 ml HCl (0,01 mol/l) versetzt, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Das zwischen den beiden mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen. Synthese (nicht klausurrelevant)


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57. + 58. Arzneistoff: Estradiol und Estradiolbenzoat

Indikation: 1. Substitutionstherapie z.B. bei primärer Amenorrhoe, verzögertem Pubertätseintritt 2. Behandlung von Carzinomen der Prostata und der Brust nach Eintritt der Menopause 3. bei klimakterischen Beschwerden 4. in hormonellen Kontrazeptiva Chemische Struktur: Estrogen-Steroid mit phenolischem Ring A, die phenolische OH-Gruppe verestert mit Benzoesäure zur Erhöhung der Lipophilie Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Durch folgende partialsynthetische Veränderungen wird die Wirkdauer bei oraler Einnahme verlängert: 1. 17α-Ethinylgruppe (Ethinylestradiol s. u.) 2. Veretherung der 3-OH-Gruppe (Mestranol) 3. Veresterung von 3-OH und 17β-OH -> Depotöstrogene

Estradiol

HO

OH


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zu Estradiol und Estradiolbenzoat Auch Stilben-Derivate haben Östrogenwirkung (z. B. Fosfestrol, Diethylstilbestrol)

Biotransformation: • Estriol ist gemeinsames Biotransformationsprodukt (10 % der Estrogenwirkung). Es entsteht durch 16α-Hydroxylierung • Neben dem Hauptmetabolit Estriol entsteht außerdem Estron, das durch die Estradiol-17β-Dehydrogenase entsteht • Renale Elimination als Glucuronide oder Sulfate

Nasschemische Analytik: 1. Froehde-Reaktion: Blaufärbung bei 17β-Estradiol Gelblich-grüne Färbung mit stark grüner Fluoreszenz bei 17α-Estradiol 2. Reaktion mit konzentrierter H2SO4:

Charakteristische Färbung -> Blindversuch (Kober-Reaktion) Kober-Produkt: rot, mit grünlicher Fluoreszenz bei 365 nm: 3. Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure (Phenol-Nachweis) Rote Färbung Gehalt (für Estradiolbenzoat) Photometrisch: 25 g Substanz werden in wasserfreiem Ethanol R zu 250 ml gelöst. 10 ml Lösung werden mit wasserfreiem Ethanol R zu 100 ml verdünnt. Die Absorption wird bei 231 nm gemessen.


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59. Arzneistoff: Ethacridinlactat

N+

ONH2

H2NH

COO-H3C

OHH Indikation: Desinfektionsmittel; bewährt sich besonders bei der Behandlung infizierter Wunden und Pyrodermien (Abszesse, Furunkel); auch in Zahnheilkunde zur Wundversorgung als Implantat; teilweise auch zu Blasen- und Vaginalspülungen verwendet; Konz. in Salben: 0,2%; Konz. in Spülungen/Verbänden: 0,05 % - 0,1 % Nebenwirkungen: häufig Kontaktallergien Wird auch als Desinfiziens bei Diarrhöen eingesetzt. Chemische Struktur: Acridin-Struktur (Acridin = Dibenzopyridin)mit 2 aromatischen primären Aminogr. und einer Ethoxygruppe. Der Acridin-Stickstoff ist der basischste und wird von der L-Milchsäure protoniert. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der Wirkmechanismus ist nicht sicher bekannt. Es wird vermutet, dass das Kation mit Nukleinsäuren der Erreger reagiert. Ein systemischer chemotherapeutischer Effekt fehlt der Substanz, Biotransformation: größtenteils unverändert z. T. Oxidation zu Acridonderivaten, die renal eliminiert werden.


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zu. Ethacridinlactat: Nasschemische Analytik: Aussehen: Gelbliches Pulver, das ein Monohydrat bildet und bei etwa 230°C unter Zersetzung schmilzt Löslichkeit: Wasser: gut löslich Ethanol: schwer löslich 3N H2SO4: nicht löslich (?) (mit 10 %-iger H2SO4: Bildung des schwerlöslichen Ethacridinsulfat→orange) 3N HNO3: nicht löslich (?) pKs: 11,04 Stas-Otto: Fraktion V

• Die wässrige Lösung fluoresziert im UV-Licht (356 nm) intensiv grün. Diese Fluoreszenz bleibt besetehen, wenn man die Lösung mit 1M Salzsäure ansäuert, verschwindet dagegen, wenn mit Alkalilauge versetzt wird.

• Mit Cobalt(II)Chlorid- und Kaliumhexacyanoferrat(II)-Lösung entsteht ein grün gefärbter Komplex • Durch Zusatz von Iod entsteht ein rotes Diazoniumsalz • Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: Kirschrot • Tüpfeln mit Diazo-Reagenz I: intensiv rot • Fröhde-Reaktion: Dunkelbraun • Mandelin-Reaktion: Braun-Schwarz • Marquis. Dunkelrot-braun • konz. H2SO4: orange • konz. HNO3: rotbraun

Gehalt: 0,2 g Substanz werden in 5 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Unmittelbar nach Zugabe von 60 ml Acetanhydrid + 0,3 ml Kristallviolett-Lösung wird nach Titration in wasserfreiem Medium mit 0,1 N Perchlorsäure titriert, wobei nach einem allmählichen Farbwechsel von fluoreszeierendem Weinrot über Dunkelgrün nach Hellgrün der Farbumschlag von Hellgrün nach Gelbgrün erfolgt. 1 ml 0,1 N Perchlorsäure entspricht 34,34 mg Ethacridinlactat.


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60. Arzneistoff: Ethinylestradiol Indikation: hormonelle Kontrazeption Die kontrazeptive Wirkung von Estrogenen (in Kombination mit Gestagenen) beruht auf der Unterdrückung der Ovulation durch einen antigonadotropen Effekt, einer Verhinderung der Einnistung des Eies, wenn eine Ovulation noch stattfinden sollte und der Hemmung des Penetrationsvermögens der Spermien durch Viskositätserhöhung des Zervikalschleims. Chemische Struktur: Partialsynthetisches Estrogen mit Ethinylierung am C17, OH-Gruppe am C-17, R-Konfiguration Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Ethinylierung von Estrogenen in Position 17 führt zu Produkten, in denen der eingeführte Rest die α-Position einnimmt und die OH-Gruppe β-ständig bleibt wie in den nativen Estrogenen. Dies spricht für die gute Absorption als auch systemische Wirkung der Verbindung. Biotransformation: Estrogene werden in der Leber metabolisiert durch Hydroxylierungen und Dehydrierungen sowie Konjugationen mit aktivierter Glucuronsäure und aktivem Sulfat. Estradiol wird in der Leber zum Estron dehydriert und durch Hydroxylierung in Position 16α zum Estriol abgewandelt. Eine Hydroxyleriung ist auch in Position 2 möglich. Die Estrogene werden glucuronidiert oder mit Sulfat konjugiert und die Konjugate renal eliminiert und z.T. in den entero-hepatischen Kreislauf eingeschleust Bioverfügbarkeit: 50% t1/2: 10h,

Ethinylestradiol

HO

OHC CH


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zu Ethinylestradiol Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis schwach-gelblich-weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%; die Substanz löst sich in verdünnten Alkalihydroxidlaugen Schmelzpunkt: 185°C (wasserfreie Form) 140 - 150°C (Hemihydrat) pKs der phenolischen Hydroxy-Gruppe: 10, 40 Nachweise:

• 1 mg in 1 ml Schwefelsäure 96 % gelöst: es entsteht eine orange-rote Färbung mit grünlicher Fluoreszenz im ultravioletten Licht bei 365 nm. Wird die Lösung in 10 ml Wasser gegebe, schlägt die Farbe in Violett um und ein violetter Niederschlag bildet sich. (Kober-Reaktion), s. Estradiol

• Mandelin-Reaktion: tiefes Weinrot bis violett (?) • Marquis-Reaktion: weinrot bis lila • konz. H2SO4: leuchtend rot • konz. HNO3: orange-rot • Phenolnachweis durch Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure • Bayersche Probe mit KMnO4-Lösung positiv wegen der C-C-Dreifachbindung. •

Gehalt: 0,200 g Substanz in 40 ml Tetrahydrofuran R gelöst, werden nach Zusatz von 5 ml einer Lösung von Silbernitrat R (100 g/l) mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) entspricht 29,64 mg Ethinylestradiol. Synthese:

Man gewinnt Ethinylestradiol in hohen Ausbeuten durch Umsetzung von Estron mit Lithiumacetylid in flüssigem Ammoniak oder in Tetrahydrofuran/ter-Butanol. Estron ist totalsynthetisch oder durch Aromatisierung von Androstandion zugänglich.


Seite 103

61. Arzneistoff: Fentanylcitrat

Indikation: Opioid-Analgetikum (reiner Agonist aus der Familie der Phenylpiperidine); ca. 100-mal stärker wirksam als Morphin; Fentanyl zeichnet sich aus durch starke analgetische und atemdepressive Wirkung. Es hat eine kurze Wirkdauer (1-2 h) und Plasmahalbwertszeit (t1/2: 30 min). Fentanyl ist gut fettlöslich, tritt deshalb schnell ins ZNS ein, verlässt es aber auch bald durch Umverteilung in andere Gewebe. Einsatzgebiet ist bei Operationen wegen der kurzen Wirkdauer oder in der palliativen Krebstherapie in Form von Transdermalen Therapeutischen Systemen mit einer Analgesie von 72 h. Chemische Struktur: Phenylpiperidinderivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: N-Alkyl-substituiertes Piperidin-Derivat; ist in seiner analgetischen Aktivität etwa 100-mal stärker als Morphin, hat jedoch nur eine kurze Halbwertszeit (ca. 30 min). Wie Morphin bindet es im ZNS vorwiegend an µ-Rezeptoren und zeigt somit auch die typischen Begleitwirkungen. Im Vergleich mit Morphin ist Fentanyl wesentlich lipophiler, was die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht. Biotransformation: über CYP3A4 zu Norfentanyl (aktiv) und Phenylacetaldehyd; Der Wirkstoff wird auch zu einem 4-Anilino-Piperidin-Derivat (aktiv) und Propionsäure hydrolysiert. Ausscheidung: vorwiegend renal (< 10 % unverändert)


Seite 104

zu Fentanylcitrat Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver Löslichkeit: löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Ethanol 96%; schwer löslich in Aceton; sehr schwer löslich in Diethylether Schmelzpunkt: 152°C (schmilzt unter Zersetzung) pKs 8,4 Carbonsäurenachweis (Citrat) mit der Hydroxamsäure-Bildung (Thionylchlorid, dann Hydroxylamin, schließlicht Zugabe von Fe3+) Spezieller Citrat-Nachweis kann auch durch Behandlung mit KMnO4-Lösung erfolgen, die Citronensäure verliert alle 3 COOH-Gruppen durch Decarboxylierung, das verbleibende Isopropanol wird zu Aceton oxidiert (Geruch); außerdem Nachweis des CO2 mit Barytwasser. Fentanyl-Teil: Sek. Amin mit Simon-Awe Reaktion nachweisbar. Gehalt: 0,300 g Substanz, in 50 ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Naphtholbenzein-Lösung R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. 1ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 52,86 mg Fentanylcitrat


Seite 105

62. Arzneistoff: Fexofenadin-HCl Indikation: allergische Reaktion, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, Urtikaria, H1-Rezeptorantagonist der zweiten Generation. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Histamin Grundstruktur der H1-Rezeptor Antagonisten

NNH NH2

X

NR4

R3R1

R2 X = N, C, O Histamin: hydrophiles Molekül, basischer Imidazolring + Ethylamingruppe H1-Antagonisten: lipophile Stickstoffbasen + eine aliphatische Seitenkette, Gemeinsam mit Histamin ist das substituierte Ethylamin-Grundgerüst Ethylamingruppe: ist essentiell für die H1-Antagonisten; sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1, R2),

die über N, C, O mit dem Ethylamin-Strukturelemt verknüpft sind Aminfunktion: ist immer ein tert. Amin (R3, R4) im Gegensatz zum Histamin; Ihre Basizität beeinflusst die Aktivität der Verbindung pkA-Werte: im Bereich 8.6 1.Generation: sehr lipophil passieren gut die BBB + erhebliche NW

v.a. zu Beginn: 1. Sedierung Beeinträchtigung der Vigilanz (Wachsein) + Verkehrsuntüchtigkeit 2. anticholinerge Wirkungen

2.Generation: aufgrund Polarität als Zwitterion keine Sedierung mehr u. keine relevanten anticholinergen Effekte CAVE: kardiotoxisches Potential Biotransformation:

• Aktiver Metabolit von Terfenadin • Liegt unter physiologischen Bedingungen dissoziert vor • Wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert • Kaum Metabolisierung • 12 % des unveränderten Wirkstoffes renale Ausscheidung • 80 % biliäre Elimination

Fexofenadin

N

OH

OH

COOH


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Zu Fexofenadin-HCl Nasschemische Analytik: Aussehen: sauber weiß, pulvrig mit kleinen Klümpchen Löslichkeit: nicht löslich in H2O, NaOH, H2SO4 Färbereaktionen: - 3 N NaOH keine Färbung - konz. H2SO4 leicht gelb - konz. HNO3 keine Färbung - Froehde helllila - Mandelin dunkles rot-braun - Marquis orange-rot Nachweise: - Carbonsäure (Hydroxamsäure) - tertiäres Amin (Dragendorff) - Chlorid-Nachweis mit Silbernitrat aus salpetersaurer Lösung Gehalt: Potentiometrische Titration in wasserfreier Essigsäure mit 0,1 N Perchlorsäure


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63. Arzneistoff: Fluoxetinhydrochlorid Indikation: Depression, Bulimia nervosa (neueste Studien besagen keine bessere Wirkung als Placebo), Zwangsneurose Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Gehört zu den Nichttricyclischen Antidepressiva • Ist ein Phenoxypropylamin-Derivat, dh. Besitzt ein Phenoxypropylamin-Gerüst mit sek. Aminogruppe • Räumliche Anordnung der Phenoxy-substituierten C3-Kette ist für optimale Bindung an Rezeptor nötig • Die Selektivität für SERT hängt vom Substitutionsmuster am Phenoxy-Ringsystem ab • Mono-Substitution in para-Position erhöht Selektivität für SERT • Mono-Substitution in ortho-Position erhöht Selektivität NERT • Disubstitution in ortho- oder meta-Position hat keinen Einfluss auf die Selektivität

Biotransformation:

• Geringfügiger FPE BV 85% • Hohe Lipophilie passiert BBB

Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: Wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Dichlormethan In 3 N NaOH nicht löslich und 3 N H2SO4 nicht löslich, pKS1 = 9,5 Färbereaktionen: - 3 N NaOH keine Färbung Gehalt: - konz. H2SO4 gelblich Nach EuAB mit der Flüssigchromatographie (HPLC) - konz. HNO3 leicht grüngelb - Froehde gelb - Mandelin grau-braun - Marquis rost-rot

Fluoxetin

O

HN

CF3


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Identifizierung von Fluoxetin: - IR, Chlorid-Nachweis, sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion; - nach Lassaigne-Aufschluss: Fluorid-Nachweis durch Umfärbung von Zr-Alizarin-Farblack von rot nach gelb. Synthese von Fluoxetin:


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64. Arzneistoff: Fluphenazindihydrochlorid (Fluphenazin x 2 HCl) (Beide Piperazin-N´s sind protoniert) Indikation:

Endogene und exogene Psychosen, Schizophrenie, Manie, Zentrales Erbrechen, Angst- und Erregungszustände, Tranquillisierende Therapie bei Erkrankungen wie Gastritis, Magengeschwüren, Angina pectoris

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Allgemein:

• Alle Phenothiazin-Derivate leiten sich vom Promazin ab: • 3 Strukturkomponenten: Ringgerüst, Kohlenstoff-Kette mit 3 C-Atomen, Amino-Komponente • Variationsmöglichkeiten und Einflüsse:

o Variation Amino-Komponente Neuroleptische Potenz steigt, z.B. Einführung N-substituierten Piperazin-Ringsystem o Variation der Kohlenstoff-Kette Veränderung im Wirkspektrum, wobei die Anzahl C-Atome zw. Tricyclus und Amin-Komponente in

Seitenkette bestehen bleiben muss o Substitution am Phenothiazin-Rest hat einen starken Einfluss auf die Bioreaktivität des Tricyclus

Fluphenazin: • Phenothiazin-Derivat mit Piperazinyl-Alkyl-Seitenkette aus der Perphenazin-Gruppe • Wirken weniger selektiv auf D2-Rezeptoren als Butyrophenone • Blockieren muscarinerge und histaminerge Rezeptoren sediernede und vegetative NW • Durch Piperazinrest in Seitenkette Steigerung antipsychotischen Potenz • EPMS häufig

Fluphenazinhydrochlorid

S

N

N

N

OH

CF3


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zu Fluphenazin x 2 HCl Biotransformation:

• Veränderung schon während FPE, da ausgeprägte Reaktivität der Phenothiazine gegenüber oxidativen Biotransformationsreaktionen. BV gering • Erhöhung der neuroleptischen Potenz durch Verringerung der Bioreaktivität, z.B. Verringerung der Redoxaktivität des Tricyclus (z.B. bei CF3-

Substitution) • Entgegengesetzt wirken Substituenten, wie - O – CH3 bzw. – S CH2 – CH3 Wichtigste Reaktionen, die zu polaren bzw. unwirksamen Metaboliten führen bei Derivaten des Promazin-Typs:

1. Sulfoxidation 2. Hydroxylierung und Konjugation

Nasschemische Analytik: Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Dichlormethan und Ethanol 96% In 3 N NaOH schwer löslich bis gar nicht und 3 N H2SO4 gelöst Färbereaktionen:

3 N NaOH leicht gelb konz. H2SO4 hellorange konz. HNO3 kurz braun, dann gelb Froehde dunkelbraun-scharz Mandelin rotbraun Dragendorff: positiv (tert. Amin) primärer Alkohol, oxidierbar mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, gleichzeitig Grünfärbung durch Bildung von Cr3+-Ionen Fluorid-Nachweis positiv nach Lassaigne-Aufschluss (z.B. mit Zr.-Alizarin-Farblack), außerdem S-Nachw. positiv. Chen-Kao-Reaktion positiv, Ethanolamin-Derivat Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Gehalt:

• 0,220 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreien Ameisensäure R und 40 ml Acetanhydrid R gelöst,werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert.

• Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potetiometrie (2.2.20) bestimmt. • 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 25,52 mg C22H28Cl2F3N3OS


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NH

R1 R1NH

S

Diphenylamin mit R1 = CF3

Schwefelpulver Hitze Cl Cl

S

N R1

Cl

Alkylierung

S

N R1

NN

OH

NH

N

OH

Phenothiazin-Grundgerüst

NaNH2

Synthese von Fluphenazin x 2 HCl:


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65. Arzneistoff: Fluvastatin-Na Indikation: - CSE-Hemmer, bei Hypercholesterolämie Chemische Struktur: - Indolderivat - p-Fluorphenylsubstituent am Indolfünfring - Isopropylgruppe am Indol-Stickstoff - Seitenkette Dihydroxacarbonsäure, mevalonsäureähnlich, mit einer Doppelbindung (trans) zur sterischen Fixierung Wirkmechanismus: - Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Ähnlichkeit mit der Mevalonsäure, passt in die Bindungstasche).

Analytik: - t.- Amin: Dragendorff - Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen mit KMnO4 positiv - Carbonsäurenachweis durch Hydroxamsäurebildung mit SOCl2 und Hydroxylamin sowie FeCl3 positiv - gelbe Flammenfärbung durch Na+

N

F

COONaOH OH

Fluvastatin Natriumsalz


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zu Fluvastatin-Na.: Biotransformation: - Metabolismus über CYP2C9, also Interaktionen mit anderen CYP-Hemmern möglich - Elimination zu über 90 % biliär, ca. 6 % renal Gehalt: HPLC oder potentiometrische Titration mit HClO4 in Eisessig.


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66. Arzneistoff: Folsäure Indikation:

• Gehört zu den Vitaminen der B-Gruppe • Folsäure-Prophylaxe in der Schwangerschaft zur Verminderung des Risikos

von Neuralrohrdefekten • Folsäure-Hypovitaminosen • Alkoholismus • Bei Gabe bestimmter Pharmaka („Interaktionen“)

Chemische Struktur: Besteht aus den Partialstrukturen (S)-Glutaminsäure, 4-Aminobenzoesäure (PABA), 6-Methylenpterin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Pteroylglutaminsäure • 6-Methylenpterin und 4-Aminobenzoesäure bilden zusammen die Pteroinsäure • Glutaminsäure ist peptidartig mit p-Aminobenzoesäure verknüpft • p-Aminobenzoesäure am Stickstoff mit 2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridin substituiert • Wirkform: Tetrahydrofolsäure

Biochemie:

• Folsäure (FS) wird durch Folsäure-Reduktase zur 7,8-Dihydrofolsäure (DHF) • DHF wird durch Dihydrofolsäure-Reduktase zur 5,6,7,8 –Tetrahydrofolsäure (THF) • THF dient als Überträgersubstanz für C1-Bausteine: Methylgruppen, Methylengruppen und Formylgruppen

wichtig für DNA-Synthese

Biotransformation: • mit der Nahrung zugeführte Folsäure wird durch aktiven Transport nach Dekonjugation im Dünndarm resorbiert • aktiver Mechanismus an dem Glucose- und Natriumionen beteiligt sind • folgt einer Sättigungskinetik • in der Leber gebildete Folsäure unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf; wird quantitativ rückresorbiert • Elimination erfolgt renal • HWZ = 45 min

HOOCHN

Folsäure

OHOOC

HN

N

N

NH

N

O

NH2

4-Amino-benzoesäure 6-Methylenpterin(S)-Glutaminsäure

Pteroinsäure


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zu Folsäure Nasschemische Analytik: Farbreaktion Färbung

Froehde Keine Färbung

Mandelin Hellgrün

Marquis Braun-lila

H2SO4 konz. Gelb

HNO3 konz. Zitronengelb

Löslichkeit Bewertung

Wasser - (nicht löslich)

3N-NaOH ++ (gut löslich)

3N-H2SO4 + (schlecht löslich)

• Folsäure gib in verd. NaOH nach Zusatz von 1 Tropfen KMnO4-Lösung eine blaue Fluoreszenz • Im UV-Licht bei 365 nm zeigt Folsäure einen gelben Fleck • In einer Lösung der Substanz in 0,1 N-NaOH bildet sich auf Zusatz von CuSO4-Lösung ein gelbgrüner, flockiger NS • phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 • primäres aromatisches Amin: Azokupplung nach Hydrolyse zu p-Aminobenzoesäure

Gehalt:

• Flüssigchromatographie • Reduktive Spaltung, Diazotierung der erhaltenen p-Aminobenzoesäure, Kupplung mit Naphtylethylendiamin, Messung der Absorption bei 550 nm • Messung der Absorption in schwach alkalischer Lösung bei 256 nm


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67. Arzneistoff: Furosemid Indikation:

• Schleifendiurtikum • Akute kardiale, renale und hepatogene Ödeme • Akute Herzinsuffizienz • Niereninsuffizienz • Hypercalcämie • Schnelle, kurze und starke Wirkung geeignet für Akuttherapie • Blockieren den Na+ / K+ / 2Cl- Cotransport an der luminalen Seite des aufsteigenden Schenkels der Henlen-Schleife • Hemmen reversibel die Rückresorption von Natrium-, Kalium- und Chloridionen

Chemische Struktur: 2-Amino-4-Chlorbenzoesäurederivat mit Sulfonamidgruppe in 5-Position, die Aminogruppe ist mit einem Furanomethylrest verknüpft. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• O-Aminobenzoesäure-Derivat • Sulfanilamid-Struktur mit elektronenziehenden Substituenten in o-Stellung zur Sulfonamid-Gruppe • freie Carboxylgruppe • Position 2 mit Furfurylamino-Gruppe substituiert

Biotransformation:

• perorale oder parenterale Applikation möglich • Metabolisierungsrate in der Leber beträgt 50 % • Hauptmetabolit ist das Esterglucuronid • Bioverfügbarkeit 50 – 80 % • Eiweißbindung 95 – 98 % • t max (h) = 0,6 -1 • HWZ (h) = 0,75 – 1,5

Furosemid

SH2N

OO

Cl

COOH

NH

O


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Nasschemische Analytik: Farbreaktion Färbung

Froehde Braun-grau

Mandelin Dunkelgrün schwarz

Marquis Hellbraun schwarz

H2SO4 konz. Braun

HNO3 konz. Schwarz


Wasser -

3N-NaOH +

3N-H2SO4 -

• Diazo-Kupplungsreaktion: nach Hydrolyse orange • Zwikker-Reaktion (Sulfonamide): blau • 10 mg werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit einigen Tropfen 0,1%-iger Dimethylaminobenzaldehyd-Lösung (Ehrlichs R.) versetzt: grün rot

Gehalt: 0,25 g Substanz, in 20 ml Dimethylformamind R gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Bromthymolblau-Lösung R2 mit Natriumhydroxid-Lösung 0,1 mol * l 1-) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol * l 1-) entspricht 33,07 mg C12H11ClN2O5S


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Synthese:


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68. Arzneistoff: Gabapentin Indikation:

• Antiepileptikum • Monotherapeutikum und Add - on -Therapie bei einfachen und komplexen fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung • GABA-mimetische Eigenschaften • Wirkmechanismus unbekannt

Wirkstoff ohne Affinität zum GABA- oder NMDA-Rezeptor Keine Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle Keine direkten oder indirekten GABA-Wirkungen

Chemische Struktur: Cyclohexylsubstituierte 4-Aminobuttersäure (= Gammaaminobuttersäure, GABA) Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• 1-(Aminoethyl)cyclohexylessigsäure • Analogon der GABA • Passiert im Gegensatz zu GABA die Blut-Hirn-Schranke • Strukturelle Ähnlichkeit mit den verzweigten Aminosäuren Leucin und Valin • Wenig Interaktionen mit andern Arzneistoffen

Biotransformation:

• Gastrointestinale Aufnahme erfolgt über Aminosäuretransporter • wird nicht metabolisiert • bindet nicht an Plasmaeiweiße • Elimination erfolgt unverändert vorwiegend renal • Bei höheren Dosen sowohl renale und biliäre Ausscheidung möglich • Bioverfügbarkeit 60 bis 70 % • t max (h) = 2 – 3 • HWZ (h) = 5 – 7

Gabapentin

COOHH2N


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zu Gabapentin: Nasschemische Analytik:

Farbreaktion Färbung

Froehde Keine Färbung

Mandelin Sonnengelb

Marquis Keine Färbung

H2SO4 konz. Keine Färbung

HNO3 konz. Keine Färbung


Wasser ++

3N-NaOH ++

3N-H2SO4 ++

außerdem: Nachweis der folgenden funktionellen Gruppen: - Carbonsäure (Hydroxamsäure) - primäres aliphatisches Amin mit Folin´s Reagenz oder Ehrlich´s Reagenz Gehalt: HPLC


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69. Arzneistoff: Glibenclamid Indikation: Orales Antidiabetikum der 2. Generation mit zusätzlich extrapankreatischem Effekt Bei normalgewichtigen Typ II Diabetikern Mittel der 1. Wahl Chemische Struktur und Eigenschaften: Sulfonylharnstoff-Derivat Säure: Sulfonamid – Derivat Fraktion: II, III Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer löslich in Ethanol und Methanol; praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4 Färbereaktionen:

konz. H2SO4 keine Färbung konz. HNO3 keine Färbung Froehde keine Färbung Mandelin gelb–grünliche Färbung Marquis schwach gelbliche Färbung

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Durch die p-Substitution im Benzolring geht im Vergleich zu Carbutamid die antibakterielle Wirkung verloren. Durch Einführung geeigneter lipophiler Reste wurde die Bindungsaffinität für die KATP – Kanäle signifikant erhöht (höchste Affinität aller Sulfonylharnstoffe). Interagiert sowohl mit der Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle als auch mit der Benzamino-Bindungsstelle mittels p-Substituent. Die aromatische Sulfonylharnstoff-Teilstruktur ist für die Wirkung essentiell. Biotransformation: Vollständig durch Hydroxylierung an unterschiedlichen Stellen am Cyclohexanring u.a. zum 4-trans (Hauptmetabolit) und 3-cis Derivat metabolisiert. Substrat von CYP 2C9. Rasche enterale Resorption, vollständige BV, Plasma-HWZ 2 h, biologische HWZ 8-10 h, Plasmaproteinbindung 99 %, Elimination 50 % renal und 50 % biliär.

Glibenclamid

NH

SNH

NH

OCl

O

OOO


Seite 122

zu Glibenclamid: Nasschemische Analytik:

20 mg Substanz werden in 2 ml Schwefelsäure R gelöst. Die Lösung ist farblos und zeigt eine blaue Fluoreszenz im UV-Licht bei 365 nm. Nach Zusatz von 0,1 g Chloralhydrat R entwickelt sich nach etwa 5 min eine intensive Gelbfärbung, die nach etwa 20 min in Braun übergeht.

Nach Umsetzung mit Liebermann-Reagenz (KNO2 in konz. H2SO4 - Nitrosierungsreagenz) gibt die Substanz eine orange Färbung. Zwikker-Reaktion positiv (N-H acide Verbindung)

Gehalt: 0,400 g Substanz, unter Erwärmen in 100 ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 1,0 ml Phenolphthalein-Lsg R mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) bis zum Umschlag nach Rosa titriert. Synthese:


Seite 123

70. Arzneistoff: Glimepirid Indikation: - Orales Antidiabetikum der 2. Generation Chemische Struktur: - Sulfonylharnstoff-Derivat, zweite Harnstoffstruktur im p-Substituent des Phenylethylamins. - Zusätzliche Methylgruppe am Cyclohexylrest. Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Biotransformation: - ähnlich wie Glibenclamid, aber Hydroxylierung des Cyclohexanrings in 4-Position wegen der Methylgruppe unmöglich, längere HWZ nasschemische Analytik: - Baeyersche Probe positiv (Doppelbindung im Dihydropyrrolon-System) - Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid-Struktur) - Vitali-Morin-Reaktion positiv (nitrierbarer Aromat) - Simon-Awe-Reaktion positiv, obwohl es kein sekundäres Amin ist

Gehalt: HPLC

N

O

O

NH

SO O

NH

O

NH

CH3

Glimepirid


Seite 124

71. Arzneistoff: Haloperidol Indikation: Klassisches, stark antipsychotisches Neuroleptikum, nur geringe Sedation, Gefahr ausgeprägte EPS (Parkinsonoid), kaum anticholinerg. Standardneuroleptikum der Butyrophenone Eigenschaften: Base Fraktion: II, III, IV Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, schwerlöslich in Dichlormethan, Ethanol 96% und Methanol; praktisch unlöslich in 3 N H2SO4

löslich in 3 N NaOH Färbereaktionen:

konz. H2SO4 gelbliche Färbung konz. HNO3 keine Färbung Froehde keine Färbung Mandelin hellgrüne-türkise Färbung Marquis schwach gelbliche Färbung

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - klassisches Neuroleptikum, Butyrophenon-Derivat. (Vgl. auch H1-Antihistaminika wie Fexofenadin und synthetische Opioide wie Pethidin) Biotransformation: Nach guter bis nahezu vollständiger Resorption unterliegt die Substanz einem ausgeprägten First Pass Effekt ( BV 60%). Es wird primär hepatisch eliminiert, die unveränderte renale Ausscheidung ist vernachlässigbar klein. Haloperidol ist Substrat von CYP 2D6 und CYP 3A4 und gleichzeitig CYP 2D6 – Inhibitor. Tmax 3-6 h; HWZ 14-20 h

Haloperidol

F

ON

OH

Cl


Seite 125

zu Haloperidol: Nasschemische Analytik:

Etwa 10 mg Substanz werden in 5 ml wasserfreiem Ethanol R gelöst. Nach Zusatz von 0,5 ml Dinitrobenzol-Lösung R und 0,5 ml ethanolische Kaliumhydroxid-Lösung (2 mol/l) R entsteht eine violette Färbung, die innerhalb von 20 min rotbraun wird (Janovski-Reaktion für CH-acide Verbindungen). Die aciden H´s sitzen am aliphatischen C neben der Carbonylgruppe.

0,1 g Substanz werden in einem Porzellantiegel mit 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat R versetzt (Sodaaufschluss als Alternative zum Lassaigne-Aufschluss) und anschließend über offener Flamme10 min lang erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in 5 ml verd. Salpetersäure R aufgenommen und die Mischung filtriert. 1ml Filtrat mit 1ml Wasser gibt die Identitätsreaktion a auf Chlorid.

Gehalt:: 0,300 g Substanz in 50 ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon R gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Naphtholbenzeinlsg. R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. 1 ml Perchlorsäure entspricht 37,59 g Haloperidol


Seite 126

72. Arzneistoff: Hydrochlorothiazid (HCT) Indikation: Low-ceiling Diuretikum hemmt reversibel einen Na+Cl- Carrier im proximalen Teil des distalen Tubulus mit Wirkung von luminal. Anwendung bei Hypertonie und Ödemen. Eigenschaften: Säure: Sulfonamid Fraktion: I, V Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: sehr schwer löslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, löslich in Aceton; praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4

Färbereaktionen:

konz. H2SO4 keine Färbung konz. HNO3 keine Färbung Froehde keine Färbung Mandelin schwach grünliche Färbung Marquis keine Färbung

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Thiazide binden wahrscheinlich kompetitiv an die Chlorid-Bindungstelle, oder in unmittelbarer Nähe dazu und inhibieren so den Natrium-Rücktransport. Gemeinsam ist den Thiaziden die Doppelringstruktur mit den beiden Sulfonamidstrukturen, wie in der Formel gezeigt. Sie unterscheiden sich im Wesentlichen nur durch die Substituenten in 3 und 6 Position (3 = H, 6 = Cl); Biotransformation: Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert. BV 70 % tmax 2-5 h HWZ 6-8 h

Hydrochlorothiazid

NH

NHS

Cl

SH2N

O O OO


Seite 127

zu Hydrochlorothiazid (HCT) Nasschemische Analytik:

Wird etwa 1 mg Substanz mit 2 ml einer frisch hergestellten Lösung von Chromotropsäure-Natrium (0,5 g/l) in einer abgekühlten Mischung von 35 Volumenteilen Wasser R und 65 Volumenteilen Schwefelsäure R vorsichtig erwärmt, entsteht eine violette Färbung (Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd)

0,1 g Substanz werden mit 0,5 g Na2CO3 geschmolzen, das entweichende NH3 färbt Lackmuspapier blau; in der wässrigen Lösung des Rückstands lässt sich Chlorid (mit AgNO3) und nach Zusatz von konz. Wasserstoffperoxid-Lösung auch Sulfat (mit BaCl2) nachweisen.

Zwikker-Reaktion positiv (acide N-H-Bindungen der Sulfonamide)

Gehalt: 0,120 g Substanz, in 50 ml Dimethylsulfoxid R gelöst, werden mit 2-propanolischer Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. (0,1 mol/l) bis zum zweiten Wendepunkt titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt. 1 ml 2-propanolische Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg (0,1 mol/l) entspricht 14,88 mg Hydrochlorothiazid


Seite 128

73. Arzneistoff: Ibuprofen Indikation:

Analgetikum, Antirheumatikum Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

Wirkungsverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung ( vermutlich weil dadurch COOH-Gruppe vom planaren Teil „weggekippt“ wird) Stereochemie: Eutomer: S im Organismus Inversion von R zu S; im Handel als Racemat (Ausnahme: Dexibuprofen®)

Biotransformation:

Hydroxylierung d. i-Butyl-Seitenkette, Oxidation d. endständigen Methylgruppen; teilweise Glucuronidierung

Nasschemische Analytik: Analysenfall: IA Aussehen: weißes Pulver oder Kristalle, charakteristischer Geruch Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; gut löslich in organischen LSM Nachweise: Marquis: hellgelb-bräunlich

Mandelin: grünbraun Liebermann-Rk. (konz. H2SO4 und NaNO2): braun-orange

Gehalt: Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein

Ibuprofen

COOH


Seite 129

Ibuprofen-Synthese:

alternativ:


Seite 130

74. Arzneistoff: Imipraminhydrochlorid (Protoniert wird der Stickstoff des tert. Amins außerhalb des Rings) Indikation: - Tricyclisches Antidepressivum, Dihydrodibenzazepin mit aliphatischer Seitenkette mit tert. Amin - Auch als Schmerzmittel einsetzbar Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Gewinkeltes Ringsystem korreliert entgegen früherer Meinung nicht mit Wirkstärke. - Es führt zur Erhöhung der Serotonin- und Noradrenalin-Konzentration bei den ensprechenden Synapsen. Biotransformation: - hepatischer Metabolismus: - N-Demethylierung (Produkt: Desipramin), Hydroxylierung des Benzolrings v.a. in Position 2 - Hauptmetabolit: 2-Hydroxy-N-demethyl-Imipramin, - weitere Ring- und Seitenketten-Hydroxylierungen, z.T. Glucuronidierung Nasschemische Analytik:

Analysenfall: II Aussehen: weißes kristallines Pulver Löslichkeit: leicht löslich in Wasser; löslich in EtOH, wenig löslich in Aceton pKa: 9,5 Nachweise: konz. H2SO4: blaugrün Konz. HNO3: blauschwarz (Radikalbildung der Iminodibenzylderivate, delokalisiertes Radikal über das freie EP des Ring-N)

Fröhde: grün Mandelin: gelb rotbraun Marquis: grün Zwikker: hellgrün FeCl3: hellgrün KMnO4: + Dragendorff: Nachweis tertiärer Amine positiv Umsetzung mit Oxidationsmitteln in saurer Lsg: tiefe Blaufärbung (Radikalbildung) Umsetzung mit 1,4-Benzochinon ergibt unter oxidativer Kondensation farbige 2-Amino-1,4-Benzochinone Chloridnachweis aus der Ursubstanz

Imipraminhydrochlorid

N

N


Seite 131

zu Imipramin HCl Gehalt: - Titration in Chloroform unter Zusatz von Hg(II)acetat mit Perchlorsäure gegen Metanilgelb Synthese:


Seite 132

75. Arzneistoff: Indomethacin Indikation:

NSAID: Antirheumatikum, akuter Gichtanfall, analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

COX-hemmende Wirkungsverstärkung durch zur Carboxy-Funktion o-ständigen Substituenten (vgl. Ibuprofen) Stereochemie: Kein Asymmetriezentrum

Biotransformation:

O-Demethylierung, N-Desacetylierung; Konjugation mit Glucuronsäure

Nasschemische Analytik: Analysenfall: IA Aussehen: weißes bis gelbbraunes kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; löslich in organischen LSM Nachweise: Konz. HNO3: Hellgrün schwarz

Fröhde: Orange Mandelin: gelbgrün schwarz Marquis: gelb orange Hydroxamsäure-Reaktion mit SOCl2, Hydroxylamin HCl und FeCl3: Rotviolett Van Urk-Reaktion: Mit salzsaurer 4-Dimethylaminobenzaldehydlsg.: Graugrüne Färbung und Niederschlag: Mechanismus siehe nächste Seite

Indomethacin

N

OH

OH3C

O

O

Cl

CH3


Seite 133

Mechanismus van Urk-Reaktion bei Indomethacin und Sumatriptan:


Seite 134

zu Indomethacin: Gehalt:

Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein Synthese Indomethacin:

Der erste Schritt ist eine Fischer Indolsynthese. DCC = Dicyclohexylcarbodiimid (Wasserentzieher, Kondensationsmittel)


Seite 135

76. Arzneistoff: Ipratropiumbromid Indikation: Parasympatholytikum; bei Asthma bronchiale und chron. obstruktiven Lungenerkrankungen Chemische Struktur: N-quartäres Esteralkaloid; partialsynthetische Abwandlung von Tropanalkaloiden Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Aufgrund der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung (keine Überschreitung der Blut-Hirn-Schranke). Biotransformation: Das Tropan Atropin wird bis zu 50%, das Tropan Scopolamin bis zu 2% unverändert im Harn ausgeschieden; Tropasäure nur in geringen Mengen im Urin Nasschemische Analytik: Löslich in Wasser; leicht löslich in Methanol; schwer löslich in Ethanol Vitali-Morin: Violett Marquis: Hellgelb Mandelin: Gelb Identitätsreaktion auf Bromid Reaktion mit Kaliumdichromat unter Grünfärbung (primäre Alkohole) Hydroxamsäurereaktion ohne Thionylchlorid, Carbonsäureester Gehalt: 0,350 g Substanz, in 50 ml Wasser R gelöst, werden nach Zusatz von 3 ml verdünnter Salpetersäure R mit Silbernitrat-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Silbernitrat-Lösung entspricht 41, 24 mg Ipratropiumbromid.

Ipratropiumbromid

N

O

O

OH

+ Br-


Seite 136

77. Arzneistoff: Isosorbiddinitrat (ISDN) Indikation: Antianginosum bei Angina pectoris und Prinzmetal-Angina Chemische Struktur: Das bicyclische Isosorbid entsteht durch intramolekulare Kondensation des linearen Sobitols; die Hydroxylgruppen sind mit Salpetersäure verestert. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Mononitrate werden aus sterischen Gründen wesentlich langsamer abgebaut als ISDN: exo-ständige Estergruppe an C2 kann leicht enzymatisch angegriffen werden, endo-ständige Salpetersäureester-Funktion an C5 ist durch das gefaltete Zucker-Grundgerüst vor enzymatischem Angriff besser geschützt Biotransformation: Nitritabspaltung durch Glutathion-S-Transferase Es entstehen Isosorbid-5-mononitrat (IS-5-MN)und Isosorbid-2-mononitrat (IS-2-MN) Endmetabolite: IS-5-MN-Glucuronid, Isosorbid, Nitrit, Nitrat: werden renal ausgeschieden Nasschemische Analytik: - Löslich in Wasser; leicht löslich in Aceton, Ethanol und Ether - Marquis: Hellgelb - Mandelin: Gelb - Nach Spaltung des Salpetersäureesters im Alkalischen (Erhitzen mit verd. NaOH)

Nachweis des Nitrats nach Ansäuern mit Essigsäure und Zugabe von Zinkstaub und Lunge´s Reagenz 1 + 2 - Zucker-DC mit Thymol färbbar Gehalt: Flüssigchromatographie

ISDN

O

O

O

O

O2N

NO2

H

H


Seite 137

78. Arzneistoff: Isoniazid (INH) Indikation: Antimykobakterieller Wirkstoff; Antituberkulotikum Chemische Struktur: Pyridin-Derivat, Isonicotinsäuresäurehydrazid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Wirkung ist an Isonicotinsäurederivat gebunden; α- und β- Pyridincarbonsäurederivate sind wenig wirksam. Es ist ein Prodrug, das eigentliche Reagens, durch Katalasen und Peroxidasen unter N2-Abspaltung freigesetzt, ist das Isonicotinyl-Radikal, das NAD+ acyliert und deaktiviert:

N

O .

Isonicotinyl-Radikal N

NH2

OHO+ NAD+

acyliertes NAD+

N

NH

N

OH

ORingschluss

irreversibel deaktiviertes NAD+

Durch die Blockade des NAD+ wird die Mykolsäurebiosynthese der Tuberkulosebakterien verhindert. Biotransformation: Hepatische N-Acetylierung (zu 63–93%) (Weitere Metabolite: Isonicotinsäure, Isonicotinursäure und weitere Hydrazin-Derivate) Nasschemische Analytik: Leicht löslich in Wasser; wenig löslich in Ethanol, schwer löslich in Ether Reduktion von ammoniakalischer Silbernitrat-Lösung zu metallischem Silber (Tollens-Reaktion) Reduktion von Fehling-Reagenz sowie Kaliumpermanganat-Lösung Positiver Nachweis auf Pyridinderivate: Zincke-König-Spaltung Froehde: Grün Mandelin: Gelborange Eisen(III)-chlorid: Orange

Isoniazid

N

NH

ONH2


Seite 138

zu Isoniazid, nasschemische Analytik Ninhydrin: Gelbrot Beilstein-Probe positiv Gehalt: 0,250 g Substanz werden in Wasser R zu 100,0 ml gelöst. 20,0 ml Lösung werden mit 100 ml Wasser R, 20 ml Salzsäure R, 0,2 g Kaliumbromid R und 0,05 ml Methylrot-Lösung R versetzt. Die Mischung wird unter fortgesetztem Schütteln tropfenweise mit Kaliumbromat-Lösung (0,0167 ml/l) titriert, bis die rote Färbung verschwindet. 1 ml Kaliumbromat-Lösung entspricht 3,429 mg Isoniazid. Synthese von Isoniazid:


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79. Arzneistoff: Kaliumiodid Indikation: Expektoranz, auch bei Schilddrüsenunterfunktion in kleiner Dosis eingesetzt, hochdosiert zur Verhinderung der Einlagerung von radioaktiven Iod-Isotopen in die Schilddrüse (z.B. bei 131I-Freisetzung bei Kernkraft-Unfällen) Chemische Struktur: KI, anorganisches Salz Struktur-Wirkungs-Beziehungen: keine Biotransformation: Iodide werden zum größten Teil renal relativ schnell eliminiert. Der Rest befindet sich jedoch noch 10 bis 20 Tage im Körper. Das nichtgespeicherte Iod wird durch die Nieren mit einer biol. HWZ von etwa 6 h ausgeschieden. Ein Teil der Iodide wird auch durch die Speichel-, Schweiß-, Talg- und u.U. auch durch die Milchdrüsen eliminiert. Nasschemische Analytik: Kalium: 1. befeuchten mit HCl violette Färbung der nicht leuchtenden

Bunsenflamme Cobaltglas, weil geringe Mengen Natrium Kalium überdecken. 2. Zur Lösung mit Kalium Na2CO3 + Na2S kein Niederschlag Zugabe Weinsäure/ Natriumacetatgemisch Kühlung mit Eiswasser weißes

Kaliumhydrogentartrat 3. In neutraler bis essigsaurer Lösung mit Natriumhexanitrocobaltat(III) zitronengelber Niederschlag 4. In schwach salzsaurer Lsg. geben Kaliumionen mit Perchloraten in der Kälte einen weißen Niederschlag von Kaliumperchlorat Iodid: 1. Iodid-haltige Probelösung + AgNO3 blassgelbes AgI schwer löslich in konz.NH3 und verdünnter HNO3, löst sich in Cyanid- und konz.

Thiosulfat-Lösungen 2. Iodid-Ionen werden in verdünnt mineralsaurer Lösung von Kaliumdichromat zu elementarem Iod oxidiert, das sich in Chloroform mit violetter Farbe

löst. Gehalt: 1. Iodmonochlorid-Methode nach Andrews 2. Indirekt iodometrisch nach Winkler 3. Argentometrisch nach Volhard


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80. Arzneistoff: Lactulose Indikation: osmotisch wirkendes Laxans; Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzephalopathie; Obstipation, die nicht durch diätetische Ernährungsumstellung beeinflusst werden kann; Sanierungsversuch bei Salmonellenausscheidern Chemische Struktur: C12H22O11 4-O-ß-D-Galactopyranosyl-ß-D-fructofuranose, ein Dissaccharid aus ß-D-Galactose und D-Fructose Die Ketofunktion des Fructose-Teils ist nur halbacetalisch gebunden, daher liegt auch immer in wässriger Lösung ein Teil in der ringoffenen Form vor. Die Aldehydfunktion der Galactose ist auch an der glykosidischen Bindung beteiligt, daher in wässriger Lösung keine Ringöffnung. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Im Vergleich zu Sacccharose, wo die Fructose mit ihrer OH-Gruppe am C-5 an der Glucose hängt, ist die Fructose hier mit der OH-Gruppe an ihrem C-Atom 4 mit der Galactose verknüpft. Diese 1,4-glykosidische Verknüpfung wird von menschlichen Verdauungsenzymen nicht gespalten.

Saccharose Biotransformation: Im Dickdarm wird Lactulose bakteriell verstoffwechselt, es entstehen verschiedene Gase, Lactat und kurzkettige Fettsäuren, Fettsäuren werden zum Teil resorbiert.

Lactulose

OOH

HOOH

O

OHO

OH

OHOHOH


Seite 141

zu Lactulose: Nasschemische Analytik: - löslich in 3N-NaOH, farblos - löslich in 3N-H2SO4 - löslich in Wasser - konz. H2SO4 gelb nach braun - keine Färbung in konz. HNO3 - Mandelin: braun - Marquis: braun - Fehling positiv nach kurzem Erhitzen (Fructose-Teil laget sich tautomer in Glucose um, s. Fehling-Reaktion bei den Hilfsstoffen) 1. DC Untersuchungslösung: 50 mg Substanz + Wasser zu 10ml Referenz: 50 mg Lactulose + Wasser zu 10ml

Fließmittel: 10 Volumenteile (VT) Essigsäure, 15 VT einer Lsg. von Borsäure R, 20 VT MeOH + 55 VT Ethylacetat Laufstrecke: 15 cm Platte 5min 100-105°C getrocknet, mit Lsg. von 1,3-Dihydroxnaphthalin R in Mischung von 10 VT H2SO4 + 90 VT MeOH besprüht + 5 min bei 110°C

2. 50 mg Substanz + 10 ml Wasser 3ml Fehlingsche Lösung + Erhitzen roter Niederschlag 3. 0,125 g Substanz + 5 ml Wasser Lösung + NH3 + 10 min im Wasserbad bei 80°C erhitzt roter Niederschlag Gehalt: 1. Enzymatische Bestimmung der Fructose nach Spaltung des Disaccharids durch β- Galactosidase 2. HPLC


Seite 142

81. Arzneistoff: Lamotrigin Indikation: Antiepileptikum; verhindert durch Angriff an präsynaptischen Na-Kanälen die Ausschüttung von exzitatorischem Glutamat und Aspartat. Chemische Struktur: C9H7N5Cl2 ; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin, ähnelt strukturell Folsäureantagonisten Pyrimethamin und Trimethoprim (s.u.)

N

N

Cl

C2H5

NH2

H2N

Pyrimethamin

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Es verhindert durch Angriff an präsynaptischen Natriumkanälen die Ausschüttung von exzitatorischem Glutamat und Aspartat., durch die Struktur nicht direkt erklärbar Folsäure wirkt prokonvulsiv, daher als Folsäureantagonist aufzufassen. Biotransformation: Hauptmetabolit ist das Lamotrigin-N-Glucuronid. Nur geringer Teil der verabreichten Dosis bleibt unverändert. 70% der gesamten Dosis werden im Urin als Metaboliten und Konjugate gefunden, 10 % werden unverändert ausgeschieden Nasschemische Analytik: - Beilstein- Flammenprobe - Lassaigne Nachweis von Halogenen uns Stickstoff - Analoge Simon-Awe-Reaktion (zwar für sekundäre Amine, aber bei primären Aminen wird die Lösung pinkfarben) - Diazo-Kupplungsreaktion Nachweis primärer aromatischer Amine - Ehrlich-Reagenz positiv (primäre aromatische Amine mit p-Dimethylaminobenzaldehyd) - Zincke-König-Spaltung für aromatische n-Heterocyclen Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N HClO4 in Eisessig oder HPLC

Lamotrigin

N

NN

ClCl

H2N NH2

OO

ON

N

NH2

NH2

Trimethoprim


Seite 143

82. Arzneistoff: Levodopa Eigenschaften: Weißes bis schwach cremefarbenes , kristallines Pulver, schwer lösl. in Wasser, prakt. unlösl. in EtOH, leicht lösl in 1 N HCl Schmelzpunkt 270-286°C Indikation: Morbus Parkinson (L-Dopa als Dopaminvorstufe) Chemische Struktur: Aminosäure, Tyrosinderivat, DOPA = 3,4-Dihydroxyphenylalanin Hohe optische Reinheit nötig, da R(+)-DOPA Granulozytopenie verursachen kann Biotransformation: s. nächste Seite

Levodopa

HO

HO

COOH

NH2


Seite 144

zu Levodopa, Biotransformation

COOH

NH2

COOH

COOH

NH2

COOH

NH2

COOH

O

HO

HO

HO

HO

HO

O

HO

HO

HO

HO

HO

HO

HO

O

HO

HO

O

NH2

NH2

NH2

NH2

COOH

PeripherieBlut-HirnSchranke ZNS

COMT COMT

DDC

Levodopa Levodopa

Dopamin Dopamin

DOPAC HVA

DDC

MAOB MAOB

3-MT

COMT – Catechol-O-Methyl-transferase DDC – Dopa-Decarboxylase DOPAC – Dihydroxyphenylessigsäure HVA – Homovanillinsäure MAO-B – Monoamino-Oxidase B 3-MT – 3-Methoxythyramin


Seite 145

zu Levodopa L-Dopa passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird durch die DDC zu Dopamin decarboxyliert. Abbau und Inaktivierung des Dopamins in den dopaminergen Neuronen des ZNS durch MAO-B und COMT. Nasschemische Analytik:

• Vorproben: Froehde: minimal gelb-beige Marquis: intensiv violett 3 N Schwefelsäure: keine Reaktion 3 N NaOH : orange, später braun Mandelin: gelb-orange Salpetersäure konz.: rot

• Nachweis der Phenolfunktion mit Eisen(III)chlorid in Wasser Grünfärbung (charakt. für ortho-Diphenole). NH3 zugeben Blauviolett • Saure Prüflösung mit Natriumnitrit und Ammoniummolybdat versetzen gelb. Natronlauge dazu rot. • Nachweis der α-Aminosäure: Umsetzung mit 4-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin/Wasser. Dann Na-carbonat dazu violett • Positive Ninhydrin-Reaktion

Gehalt: 0,180 g Subastanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml wasserfeier Essigsäure und 25 ml Dioxan versetzt und unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung mit Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün titriert. 1 ml Perchlorsre entspricht 19,72 mg Substanz. Synthese:

OH OH

HO

OHO

HO

O

NH2 NH2

(S)-Tyrosin Levodopa ; (S)-(-)-DOPA Einführung einer weiteren phenolischen OH-Gruppe in 3-Position durch entweder enzymatische Hydroxylierung oder photochemisch mit Wasserstoffperoxid/Eisen(II)sulfat.


Seite 146

83. Arzneistoff: Levomepromazin(hydrogen)maleat Eigenschaften: Weißes bis schwach gelbliches, kristallines Pulver Schwerlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer lösich in Ethanol, praktisch unlöslich in Ether Schmelpunkt 186°C Indikation: Neuroleptikum, niedrigpotent Chemische Struktur: Salz des Levomepromazin mit Maleinsäure, wobei nur ein Proton abgespalten wird (1:1-Verhältnis Levomepromazin : Maleinsäure), korrekter Name wäre Levomepromazinhydrogenmaleinat. Phenothiazin mit Propylaminseitenkette

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Allgemein Neuroleptica von Phenothiazin-Typ:

• Wenn Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome neuroleptische Wirkung • Wenn Abstand nur zwei C-Atome periphere Wirkungen im Vordergrund • Substitution in 2-Position

elektronenziehende Gruppen führen zur Wirkungsverstärkung elektronenschiebende Reste führen zur Wirkungsabschwächung

Biotransformation: Bildung einer großen Zahl von Metaboliten. Wichtigste Reaktionen: Oxidation zum Sulfoxid

Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit anschließender Konjugation (Glucuronide) Oxidative N-Desalkylierung von N-Alkylseitenketten

Levomepromazinmaleinat

S

N

N

O


Seite 147

zu Levopromazinmaleat Nasschemische Analytik:

• Vorproben: konz. Schwefelsäüre: violett Konz. Salpetersäure: violett blau Froehde: rotviolett Mandelin: violett schwarz Marquis: blau

• Eisen(III)chlorid: violett • Vitali-Morin: rot-orange • • Etwa 10 mg Substanz werden mit 2 ml 20%iger Ammoniumperoxid-Lösung (NH3 + H2O2) im siedenden Wasserbad erwärmt. Im Gasraum des

Reagenzglases befindet sich ein Glasstab mit hängendem Reagenztropfen, bestehend aus einer gesättigten Lösung aus Na-chromotropat in konz. Schwefelsäure. Nach 1 min tritt Blauviolettfärbung auf.

Gehalt: Nach EuAB: 0,350 g Substanz, in 50 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Perchlorsäure entspricht 44,46 mg Substanz.


Seite 148

84. Arzneistoff: Levonorgestrel Eigenschaften: Weißes bis fast weißes krisallines Pulver. Praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer löslich in Ethanol 96%. Indikation: Kontrazeption, Hormonsubstitution in Postmenopause, Hormonstörungen Chemische Struktur: Steroid, Gestagenderivat (D)-(-)-Norgestrel linksdrehendes Enantiomer des Norgestrels (nur das ist wirksam). Vorsilbe Nor, weil eine Methylgruppe zwischen Ring A und B fehlt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

O

O

H

H

H

Progesteron

=O

O

3

4 5

17

Allgemein Gestagene:

• C3-O-Funktion, C19-Methyl und C17-Acylrest nicht für gestagene Wirkung essentiell • C13- Methyl durch Ethyl ersetzen Steigerung der oralen Wirksamkeit • An C17 häufig α-ständige Ethinylgruppe (-C≡CH)

Levonorgestrel

O

OHC CH


Seite 149

zu Levonorgestrel Biotransformation: Drei reduktive Prozesse in der Leber:

1. Hydrierung der Δ4-Doppelbindung 2. Reduktion der Ketogruppe in Ring A 3. Reduktion der Ketogruppe an C 17

Dabei Bildung von 5β-Pregnan-3α, 20R-diol, dessen Glucuronid den Hauptmetaboliten darstellt und renal ausgeschieden wird. Nasschemische Analytik:

• DC: Laufmittel: 20 T Ethylacetat + 80 T Dichlormethan Besprühen mit Molybdatophosphorsäure in Ethanol 96% (100g/l), danach erhitzen Baeyer-Probe positiv (Ethinylgruppe) Ring A-Analytik: Die Reaktion mit Isoniazid liefert ein Hydrazon. (Umberger-Reaktion):

Gehalt: nach EuAB: 0,200 g Substanz, in 45 ml Tetrahydofuran gelöst, werden in 1 min nach Zusatz von 10 ml einer 10 %-igen Lösung von Silbernitrat (100 g/l) mit NaOH (0,1 mol/l) titriert. Endpunktbestimmung mit Hilfe der Potentiometrie. Blindtitration durchführen. 1 ml NaOH (0,1 M) entspricht 31,25 mg Levonorgestrel.


Seite 150

85. Arzneistoff: Levothyroxin-Na (T4) Indikation: Schilddrüsenhormon, Substitutionstherapie bei Hypothyreose Chemische Struktur: Derivat der Aminosäure Thyronin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- L-Konfiguration ist für Wirkung essentiell - Wegen voluminöser Iod-Atome liegen beide Ringe nicht in einer Ebene essentiell für Wirkung

- D-Enantiomer wirkt lipidsenkend Biotransformation: - Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat in der Leber. Dann biliäre Eliminierung. - Deiodierung durch Deiodasen--> siehe 1. und 2. Reverses T3 ist inaktiv - In der Niere oxidative Desaminierung--> siehe 3. Tetraiod-thyreoessigsäure ist kaum aktiv

Levothyroxin-Na

O

COOH

NH2

HOI

I

I

I

1

2

3


Seite 151

Nasschemische Analytik: - Bei der Reaktion mit konzentrierter H2SO4 entweichen violette Iod-Dämpfe. - Die Natrium-Ionen können nach Veraschen der Substanz als Natriumhexahydroxoantimonat oder über die Flammenfärbung nachgewiesen werden. - Nach der Lassaigne-Probe bildet sich bei Zugabe von salpetersaurer AgNO3-Lösung ein braungelber Niederschlag. - Ninhydrin-Reaktion auf Aminosäuren positiv. - Hydroxamsäurenachweis mit Thionylchlorid positiv (Carbonsäure) Gehalt: - Bestimmung über die Drehung linear polarisierten Lichtes im Polarimeter Synthese Teil 1 nach EuAB:


Seite 152

Synthese Teil 2 nach EuAB:

Variante in der Vorlesung (auch intertessant, aber nicht klausurrelevant):


Seite 153

86. Arzneistoff: Lidocainhydrochlorid Indikation: Lokalanästhetikum, Antiarrhythmikum Klasse IB Chemische Struktur: - Basisch substituiertes Anilid aus Xylidin und am N diethylierten Glycin, Säureamid-Typ (Löfgren-Struktur) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Lange Wirkdauer, da hohe Hydrolysestabilität der Anilidgruppe - Erhöhung der Hydrolysestabilität der Anilidgruppe durch Substituenten am Aromaten in Position 2 und 6 - Baukastenprinzip nach Löfgen: Verbindung eines lipophilen Restes über eine kleine Kohlenstoff-Kette mit einem hydrophilen basischen Rest Biotransformation: - Oxidative N-Desalkylierung, Hydrolyse, Hydroxylierung - Endprodukte sind N-Ethylglycin, 4-Hydroxy-2,6-xylidin und deren Konjungate

HN

CH3

CH3O

N+

H

Cl-

HN

CH3

CH3O

N+

Xylidin N,N-Diethylglycin

Aufbau von Lidocain:

H

Cl-


Seite 154

zu Lidocain-HCl Nasschemische Analytik: - N-Nachweis mittels Lassaigne-Probe - Vitali-Morin-Reaktion: Zugabe von konz. HNO3 --> Zugabe von Aceton/NaOH --> grüner Meisenheimerkomplex Gehalt: - Titration in wasserfreiem Ethanol mit 0,1 M NaOH Synthese (zur Zeit nicht klausurrelevant):


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87. Arzneistoff: Loperamidhydrochlorid, protoniert wird der N im Sechsring, nicht der Amid-Stickstoff. Indikation: Zur symptomatischen Therapie (sofern nicht kausal behandelt werden kann) bei akuten und chronischen Durchfallerkrankungen. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (z.B Colitis ulcerosa) und bei Durchfall nach Operation (Magen, Dünndarmresekretion) sowie Ileostomie. Chemische Struktur: C29H34Cl2N2O2 - Opioid vom Pethidin-Typ

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Opioide bewirken allgemein eine Verringerung der Darmmotilität. Loperamid ist im Gegensatz zu vielen anderen Opioiden nicht ZNS-gängig, daher Wirkungsbeschränkung weitgehend auf die µ-Opioid-Rezeptoren des Darms, d.h. kein analgetischer Effekt, nicht hustenstillend, nicht miotisch und keine Atemdepression. Biotransformation:

- Im Darm treten die erste Metabolisierungsschritte oxidative N-Demethylierung und N-Desalkylierung auf - In der Leber werden auch Glucoronide gebildet, die nach biliären Ausscheidung einem entero-hepatischen Kreislauf unterliegen können - HWZ. 7-15 Std. - Die Ausscheidung erfolgt zu 30-50 % unverändert und zu 50-70 % als Metabolite über Fäzes, weniger als 2 % einer Dosis werden renal eliminiert.

Nasschemische Analytik: Aussehen: Weißes– schwach hellgelbes Pulver Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%, Dichlomethan, Isopropanol und Methanol. Löslich in 3N H2SO4. Cl-Nachweis ohne Lassaigne-Aufschluss bereits positiv tert. Amin: Dragendorff

Loperamidhydrochlorid

N

OH

ClNO


Seite 156

Gehaltsbestimmung von Loperamid-HCl: Gehalt: Alkalimetrische Titration als Kationsäure. 0,400 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 5,0 ml HCl (0,01 mol.l-1) mit 0,1 molarer NaOH-Maßlösung titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Das zwischen den beiden Wendenpunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen. 1 ml NaOH- Lösung (0,1 mol. l-1) entspricht 51,35 mg C29H34Cl2N2O2


Seite 157

88. Arzneistoff: Loratadin Indikation:

- Antiallergisch-antientzündliche Wirkung durch Mastzellstabilisierung zustande, wodurch die Freisetzung von Histamin blockiert wird.

H1- Antihistaminika und H1- Rezeptor -Antagonisten Chemische Struktur: Die Struktur erinnert stark an tricyclische Antidepressiva, z.B. Amitriptylin HCl:

Unterschiede: a): Loratadin hat ein Cl am linken Aromaten b) der rechte Aromat bei Loratadin ist ein Pyridin-System. c) Ringschluss der Seitenkette bei Loratadin zum Piperidin-System d) der Stickstiff der Seitenkette ist carbamoyliert (Ester der Carbaminsäure: Prodrug), nicht dimethyliert wie beim Amitriptylin. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Lipophilie ist gering, daher fast ausschließlich wirksam an H1-Rezeptoren der Peripherie.

Loratadin

N

N O

O

Cl


Seite 158

zu Loratadin-HCl Biotransformation:

- Loratadin wird durch CYP 3A4 und CYP 2D6 in der Leber zur wirksamen Desloratadin metabolisiert (Abspaltung der Carbonsäure zum sek. Amin) - Desloratadin besitz eine sehr hohe Affinität und Selektivität für H1- Rezeptor und Überschreiten die Blut- Hirn- Schrank nicht. - HWZ: 10h

Nasschemische Analytik: Löslichkeit: schwer löslich in Wasser und 3N NaOH. Löslich in Aceton, Diethylether und Dichlormethan. Konz. H2SO4: farblos Konz. HNO3: farblos Fröhde Reaktion: farblos Mandelin Reaktion : rot Marquis Reaktion: hell orange-gelb FeCl3 Reaktion: hellgelb Vitali- Morin: positiv, nitrierbarer Aromat Zwikker Reaktion: Hell-gelber Niederschlag, obwohl keine acide N-H-Bindung im Molekül vorhanden ist. Zincke-König-Spaltung des Pyridinrings Sekundäres Amin: Simon-Awe positiv. Gehalt: Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.


Seite 159

Synthese von Loratadin: (Für die Substitution der Methylgruppe am Piperidin durch Chlorameisensäureethylester im letzten Schritt: mehrere US-Patente F.J. Villani et al. 1981 – 1983, s. EuAB 6, keine Erklärung des Mechanismus)


Seite 160

89. Arzneistoff: Losartan Indikation: Antihypertonikum Angiotensin-1-Rezeptorantagonist (Sartane) Chemische Struktur: - Biphenyl-Imidazolderivat (Sartane) / benzylierte Imidazolylessigsäure-Derivate, - Tetrazol-System (Bioisosterie zur Carboxylgruppe) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Hemmen spezifisch das Renin-Angiotensin-System durch AT1-Rezeptor-Blockade. Keine intrinsische Aktivität. Nicht peptidische Struktur eignet sich zur oralen Applikation. Struktureller Aufbau:

- benzylierter Stickstoff, Teil eines Imidazolringes oder einer Amidgruppe - am Fünfringheterozyklus gebundenes n-Butyl- oder n-Propylrest als lipophile Seitenkette → Wirksamkeit beeinflussender Bestandteil - Carboxygruppe direkt am Benzylteil oder am terminalen Phenylring des für die Substanzklasse typischen Biphenylsystems. Bioäquivalent ersetzbar

durch Tetrazolring mit sauren Eigenschaften. - Carboxylgruppe in Nachbarschaft zum benzylierten Stickstoff → Wirksamkeit beeinflussend

Biotransformation: First-Pass-Metabolismus; Hauptmetabolit: E-3174 mit einer 5-Carboxygruppe, ist länger und stärker wirksam.

Losartan

NN

N N- K+

N

NHO

Cl


Seite 161

zu Losartan: Nasschemische Analytik: - Oxidation des primären Alkohols mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, das entstehende Cr3+ ist grün gefärbt. - Kaliumnachweis durch rote Flammenfärbung - Im Lassaigne-Aufschluss N und Cl nachweisbar. Gehalt: PotentiometrischeTitration des Tetrazolid-Anions mit wasserfreier Perchlorsäure in Eisessig oder HPLC


Seite 162

Synthese Losartan (1):

N

NH

Cl

O

H

Imidazolylaldehyd

+

CH2Br

Brp-Brombenzylbromid

K2CO3,N,N-Dimethylacetamid

-HBr

N

N

Cl

O

HCH2

Br

N

N

Cl

O

H

CH2

Br

97 %3 %

Nebenprodukt aus tautomerem Edukt

+

NaBH4, MeOH

N

N

Cl

OH

CH2

Br

1.)

2.)CN

Benzoesäurenitril

+ HN3

NNHN

N+ Ph3C-Cl

NEt3, THF,30-35°C- HCl

NNN

N

+ BuLi < -20°C- n-Butan

NNN

N

Li

+B(O-iPr)3< -25°C

- LiO-iPr

NNN

N

B(OiPr)2

NNN

N

B(OH)2

NH4Cl, H2O

TBTC

(TBTC = Tributylzinnchlorid)


Seite 163

Synthese Losartan (2):


Seite 164

90. Arzneistoff: Menadion (Vitamin K3) Indikation: Vitamin-K-Mangel, Antidot für Vitamin-K-Antagonisten/Antikoagulantien Chemische Struktur: 2-Methyl-1,4-naphthochinon Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Alle natürlichen K-Vitamine zeigen eine 1,4-Naphtho- bzw. eine Naphtohydrochinonstruktur und können mit einer isolierten Doppelbindung in der 1,4-Naphthochinonstruktur ein Epoxid bilden. Vitamin K-Zyklus:

OH

OH

CH3

Vitamin K-Hydrochinon

OCH3

GlutaminsäureO2,CO2

-Carboxyglutaminsre.OH-

-O OH

O

Vit.K-Alkoxid

OCH3O

OVitamin K-Epoxid

OCH3

OVitamin K (Chinon)

Vit.K-Epoxidreduktase

hemmbar durchCumarine

Vit.K-Chinonreduktasehemmbar durch Cumarine

Biotransformation: Kann zu 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-1,4-diglucuronid oder 4-Hydroxy-2-methyl-1-Naphthylsulfat werden. Diese Metaboliten werden renal eliminiert.

Menadion

O

O


Seite 165

zu Menadion Nasschemische Analytik:

- Konz. H2SO4: blaue Schlieren - Konz. HNO3: hellgelb - Froehde-Reaktion: Gelbrot - Mandelin-Reaktion: Gelbrot - Craven-Reaktion: 1 - 2 mg Substanz werden in 5 ml Ethanol gelöst. Beim Versetzen mit einigen Tropfen Cyanessigsäureethylester und 2 ml konz.

Ammoniak entsteht eine intensive Blauviolettfärbung. Beim Ansäuern mit konz. HCl entfärbt sich die Lösung wieder.

OCH3

O

COOEtH2C

CN

Craven-Reaktion

OH-

Michael-Add.

O-

CH3

OH

Menadion Cyanessig-säureethyl-ester

H

NCCOOEt

H

+Dehydrierungmit Menadion(noch in d.Lösung)

OH

OH

CH3

CN

O-

OEtdelokalisierte negativeLadung:blaues Anion

H+

O

O

CH3

COOEtCN

farblos nach Ansäuern - Die Lösung von 5 mg Substanz in 1 ml Ethanol gibt nach Zusatz von 1 ml konz. HCl und anschließendem Erhitzen im Wasserbad eine Rotfärbung.

Gehalt:

- Cerimetische Titration nach Ph. Eur. 6 nach Reduktion mit Zn / HCl zum Hydrochinon - UV-Vis: E1%

1cm in Ethanol: 1080 bei 245 nm, 1100 bei 250 nm, 800 bei 263 nm und 160 bei 333 nm; in 0,1N-HCl: 1130 bei 250 nm und 160 bei 340 nm


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91. Arzneistoff: Metamizol-Na Indikation:

• Starke, akute Schmerzen • Postoperative und Tumorschmerzen • Koliken der Gallen- und ableitenden Harnwege • Therapierefraktäres hohes Fieber

Chemische Struktur:

• Pyrazolin-3-on (vgl. Phenazon) • - Anmerkung: Die Zählweise des Fünfrings ist strittig, in vielen Texten bekommt das Carbonyl-C-Atom die Nr. 5, wenn man das N mit dem Phenylring

ranghöher als das N mit der Methylgruppe einstuft. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• lipophile Struktur aromatische bzw. heteroaromatische Ringsysteme • anionische Struktur

Biotransformation:

• Metamizol = Prodrug nach oraler Applikation bereits im Magensaft zum Hauptmetaboliten 4-Methylaminoantipyrin hydrolysiert schnelle Resorption (93 %)

• nach peroraler Gabe keine Muttersubstanz, nach intravenöser Gabe unverändertes Metamizol im Plasma / Serum nachgewiesen Plasma HWZ ca. 15 min

• in der Leber Oxidation von 4-Methylaminoantipyrin zu 4-Formylaminoantipyrin (pharmakol. inaktiv) und CYP-abhängige Demethylierung zu 4-Aminoantipyrin (pharmakol. aktiv)

• Acetylierung von 4-Aminoantipyrin zu 4-Acetylaminoantipyrin keine analgetische Wirkung mehr

Metamizol-Na

NN

ONSO3

- Na+


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Nasschemische Analytik:

• Metamizol Erhitzen mit Säure SO2, Formaldehyd Schiffs Reagenz Violettfärbung; außerdem Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd positiv.

• wässrige Lsg + konz. H2O2-Lsg Blaufärbung Verblassen Rotfärbung • wässrige Lsg + verd.HNO3 + NaNO2 + AgNO3 charakt. Farbspiel (blau, grün, gelb), allmähliche Abscheidung von metallischem Silber

Gehalt:

• Iodometrische Bestimmung Ansäuern mit HCl (0,01 mol·l-1) und langsame Titration mit Iod-Lösung (0,01 mol·l-1) unterhalb 20ºC

Synthese:

• als Retrosynthese aus den bei der sauren Hydrolyse entstehenden Komponenten 4-Monomethylaminophenazon, Formaldehyd und schwefelige Säure

• Phenazon wird in schwefelsaurer Lösung mit Natriumnitrit zu 4-Nitrosophenazon ungesetzt, unmittelbar mit Natriumhydrogensulfit zu 4-Sufaminophenazon reduziert und durch Kochen mit überschüssiger Schwefelsäure unter Durchleiten von Luft in 4-Aminophenazon umgewandelt. Kondensation von 4-Aminophenazon mit Benzaldehyd liefert 4-Benzaliminophenazon, das durch Erhitzen mit Dimethylsulfat zum Iminiumsalz methyliert und mit heißem Wasser zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert wird. Daraus erhält man durch Erwärmen mit Natriumhydrogensulfit und Formaldehyd nach einer Art Mannich-Reaktion Metamizol-Natrium.


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92. Arzneistoff: Methamphetaminhydrochlorid Indikation: zentrales Sympathomimetikum, Stimulans. Mißbrauchpotential (Drogenszene), daher offiziell nach BTM-Recht zwar verkehrsfähig, aber nicht verschreibungsfähig. (Anlage II des BtMG) Diesen Status haben normalerweise BTMs, die als Ausgangsstoffe für Synthesen verschreibungsfähiger Arzneimittel verwendet werden, selbst aber nicht verordnet werden dürfen. „Handelsname“ in der Drogenszene: Yaba, Meth, Crystal, Crystal Meth Chemische Struktur: - C10H15N HCl - N-Methyl-alpha-methylphenylethylamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Phenylalkylaminstruktur, Strukturanalogon zu Adrenalin - Fehlen von Hydroxylgruppen am Benzenring Amphetaminderivate sind wenig polar rasche Resorption nach peroraler Verabreichung, passieren gut die Blut-Hirn-Schranke - Die rechtsdrehende Form wirkt drei- bis viermal stärker zentral stimulierend als die linksdrehende Form. Biotransformation: - N-Demethylierung durch CYP2D6 zu Amphetamin - Tubuläre Reabsorption ist abhängig vom pH-Wert des Primärharns - Im schwach Sauren wird Methamphetamin in größeren Mengen ausgeschieden, da es als wasserlösliches Kation vorliegt. - Diese Kation wird nicht mehr tubulär reabsorbiert.

NH

H CH3

Methamphetamin


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zu Methamphetamin-HCl Nasschemische Analytik: Weißes, kristallines Pulver Löslichkeit: Wasser (1+2) Ethanol (1+4) Ether: unlöslich Dichlormethan (1+100) Mandelin gelb-grün blau Marquis Rot braun olivgrün Simon-Awe-Reaktion auf sek. Amine positiv Vitali-Morin-Reaktion für nitrierbare Aromaten positiv, Meisenheimer Salz. Gehalt: Argentometrische Titration: Es wird verdünnte Salpetersäure, Silbernitrat im Überschuss und Nitrobenzol zugegeben. Nach Zusatz von Ammoniumeisensulfat wird mit 0,1 N Ammoniumthiocyanatlösung zurück titriert.


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93. Arzneistoff: Metformin-HCl Indikation: orales Antidiabetikum bei Typ 2-Diabetes Chemische Struktur: C4H12ClN5 1,1-Dimethylbiguanid-hydrochlorid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Anreicherung in der Mitochondrienmembran, Hemmung der Zellatmung, der Gluconeogenese und der Lipidsynthese, außerdem Verbesserung der Glucoseaufnahme sowie deren Verwertung in den Muskelzellen. Wirkung aus der Struktur nicht direkt ableitbar. Biotransformation: Metformin wird nach peroraler Gabe zu 50-60 % resorbiert, HWZ = 1,5 – 3 h Schnelle Verteilung, Anreicherung in der Muskulatur, in intestinalen Geweben und der Leber. Metformin wird unverändert renal eliminiert Nasschemische Analytik: - Farbreaktion nur mit Mandelin: orange und Marquis: leicht gelblich. - Dragendorff-Reaktion auf tert. Amine positiv. - Simon-Awe-Reaktion fraglich, kein sekundäres Amin im eigentlichen Sinne. - Zwikker-R. auf NH-acide Verbindungen positiv - Nachweis des Chlorid mit AgNO3 Gehalt: potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in wasserfreier Ameisensäure nach Zusatz von Acetonitril.

Metformin

HN NH2N

NH NH


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94. Arzneistoff: Methadonhydrochlorid (Einsatz als Racemat) Indikation: Substitutionstherapie für Heroinabhängige, starkes Opioid-Analgetikum, BTM Chemische Struktur: C21H28ClNO, (6RS)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-on-hydrochlorid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Lipophiles Opioid mit „abgespeckter“ Morphin-Struktur, das quartäre C-Atom und das aromatische System sind erhalten, der Piperidin-Ring ist abgebaut, außerdem keine OH-Gruppen vorhanden, was die Lipophilie erhöht. Reiner Agonist am μ-Opioid-Rezeptor, als UAW außerdem Bindung am HERG-Kaliumkanal der Herzmuskelzellen, wodurch der Kaliumeinstrom verlangsamt wird und eine QT-Zeit-Verlängerung eintreten kann (Torsade de pointes Arrhythmien) Biotransformation: Methadon HCl wird durch CYP2B6 am N demethyliert und dadurch unwirksam. Eliminierung danach renal und biliär. Nasschemische Analytik: - Tertiäres Amin: Dragendorff - Chloridnachweis mit AgNO3-Lösung - Nachweis des Ketons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin (Hydrazonbildung) - Methadon ist als Thiocyanat fällbar (.mit NH4SCN-Lösung in HCl-saurer Lösung): Weißer Niederschlag, der nach einigen Minuten Rühren kristallin wird. - Morphin-Nachweise nach Kiefer und Apomorphin-Umlagerung negativ. Gehalt: Wasserfreie Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.

CH3

CH3N+

H3CH3C

HCl-

Methadon-HCl

H O*


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95. Arzneistoff: Methylphenidat-HCl Indikation: Hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters (Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, ADHS) und Narkolepsie (BTM) Chemische Struktur: C14H19NO2 ; Methyl-alpha-phenyl-alpha-(2-piperidyl)-acetat 2 asymmetrische C-Atome, 2 chirale Zentren

4 verschiedene Formen: (+)- und (-)-Erythromethylphenidat, und (+)- und (-)-Threomethylphenidat angewendet wird Methylphenidat in der threo-Form als Razemat (potenteres d-(+)-Enantiomer (d-

Methylphenidat) und weniger potentes l-(-)-Enantiomer (l-Methylphenidat) ) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Amphetamin-Derivat; die Aminfunktion der Phenylethylamin-Struktur ist in einen Piperidinring korporiert, zusätzliche Estergruppierung Methylphenidat setzt stärker Serotonin frei als Amphetamin und hemmt ebenfalls die Wiederaufnahme von DA und NA Biotransformation: - Hauptmetabolit: Ritalinsäure; entsteht durch Esterspaltung

(Nach oraler Verabreichung findet ein erheblicher First-Pass-Metabolismus und / oder eine Esterabspaltung im Darm statt.) - Oxidation, Hydrolyse und Konjugation (bilden nur geringen Teil der Methylphenidat-Metaboliten ; keine pharmakologische Aktivität ) Nasschemische Analytik: - löslich in Ethanol, unlöslich in Wasser - Farbreaktion: Nur Marquis: sehr leicht orange - Esternachweis als Hydroxamsäure mit Hydroxylamin ohne Thionylchlorid - sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion - Cl--Nachweis mit AgNO3 ohne Lassaigne-Aufschluss positiv Gehalt: Substanz in Eisessig lösen. Zugabe von Hg(OAc)2 und p-Naphtholbenzein. Titration mit 0,1 N Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün.

HN

OH3COH

R R

Dexmethylphenidat

HN

OH3COH

S S

Methylphenidat(RR, SS)


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96. Arzneistoff: Metoclopramid-HCl, protoniert wird der tert. Stickstoff der Seitenkette Indikation: Im Verdauungssystem als Prokinetikum und Gastroprokinetikum Chemische Struktur: p-Aminobenzoesäurederivat mit Lokalanästhetikum-Partialstruktur, Säureamid-Typ nach Löfgren. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Antiemetisch: Dopamin (D2) + 5(HT)3-Antagonist, ZNS-gängig; prokinetisch: 5(HT)4-Agonist. Struktur eines Löfgren-Lokalanästhetikums der Säureamidstruktur Biotransformation: Hauptmetabolit: 4- Sulfat- Konjugat Gering: N(4)- Glucuronid Nasschemische Analytik: Diazo-Kupplungsreaktion (primäres aromatisches Amin): rotorange Vitali-Morin-Reaktion 8nitrierbare Aromaten): rotbraun Konz. H2SO4: zitronengelb Konz. HNO3: zitronengelb Mandelin-Reaktion: rotbraun Marquis-Reaktion: hellgelb Dragendorff-Reaktion positiv (tertiäres Amin) Zwikker-Reaktion auf Carbonsäureamide positiv. Gehalt: photometrisch nach folgender Formel: E1%

1cm in 0,1 N-NaOH: 420 bei 271 nm und 333 bei 308 nm

Metoclopramid

Cl

H2N O

NH

ON


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97. Arzneistoff: Metoprololtartrat (Anion: Dianion der Weinsäure)

Indikation: ß-Blocker Chemische Struktur: Aryloxypropanolamin- Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- Etherbrücke zwischen Arylrest und Seitenkette ist esssentiell - Als N-Substituent ist ein Isopropylrest besonders geeignet - Substitution der 4-Stellung des Arylrestes erhöht die Kardioselektivität

Biotransformation: - Oxidative Desalkylierung des Stickstoffs - Hydroxylierung des Aromaten in 4-Stellung - Metabolite werden als Konjugate renal eliminiert Nasschemische Analytik: Eisen(III)-chlorid-Reaktion: zitronengelb Vitali-Morin-Reaktion: rotbraun Konz. HNO3: zitronengelb Mandelin-Reaktion: violett Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett Mohler-Pesez-Reaktion für Tartrat: Zugabe von KBr, Resorcin und H2SO4; 5-10 Min erwärmen => dunkelblaue Färbung. Nach Abkühlen, in Eiswasser schütten => rote Färbung (Mechanismus s. Zolpidem-Tartrat) Gehalt: - potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig..

Metoprololtartrat

O

OHN

OH


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Synthese von Metoprololtartrat:


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98. Arzneistoff: Metronidazol Indikation: - bakterizid wirkendes Antiinfektivum Chemische Struktur: - 5-Nitroimidazolderivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - 5-Nitroimidazol-Grundkörper ist für die Wirkung essentiell - Alkylsubstitution in 1- und 2-Position ist ohne Wirkungsverlust möglich - Insbesondere kann der Substituent am N1 stark variiert werden Biotransformation: - Renale Elimination der Konjugate, wobei Anteil an unverändertem Wirkstoff unter 10% liegt Nasschemische Analytik: - Farbreaktionen: nur Mandelin: zitronengelb. - Nach Reduktion mit Zn / HCl: Diazotierung mit NaNO2/HCl, anschl. Azokupplung mit 2-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz. - primäre aliphatische Hydroxylgruppe durch Reaktion mit K2Cr2O7 nachweisbar, Grünfärbung durch Cr3+. Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig

Metronidazol

N

N

OH

O2N


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99. Arzneistoff: Mirtazapin Indikation: depressive Syndrome

(tetrazyklisches Antidepressivum) Chemische Struktur: Tetrazyklus: Benzol, Azepin, Pyridin, Piperazin, ein asymm. C-Atom; es wird als Racemat eingesetzt. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: strukturelle Ähnlichkeit mit TCA - S-Enatiomer blockiert präsynaptische α2-, 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren. - R-Enatiomer blockiert 5-HT3-Rezeptoren. Biotransformation: - Oxidation zu 8-Hydroxy-Metaboliten (CYP1A2, CYP2D6) - N-Demethylierung zum Demethylmirtazapin - N-Oxidation (CYP3A4) - versch. Konjugationen, renale Elimination der Metaboliten Nasschemische Analytik: - Pyridin-Nachweis: Zincke-König-Spaltung - tert. Amin: Dragendorff - nitrierbarer Aromat: Vitali-Morin-Reaktion Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig


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100. Arzneistoff: Molsidomin Indikation: Angina pectoris, Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie “Langzeitnitrat”, keine Toleranzentwicklung Chemische Struktur: - arom. Sydnoniminring, Morpholinring - chemisch gesehen kein Nitrat, also kein Ester der Salpetersäure, aber NO-Donator. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - wirksam ist das freigestzte NO, das stark vasodilatatorisch wirkt. Es wird, im Gegensatz zur NO-Freisetzung aus Nitraten, ohne Glutathion-Verbrauch freigesetzt. Biotransformation: - first-pass NO-Freistzung: - Molsidomin SIN-1, SIN-1A (Nitrosohydrazin), SIN-1C (Acetonitrilderivat) + NO

- renale Elimination der Metaboliten

Molsidomin

NON+

N-ONO

O


Seite 179

zu Molsidomin: Nasschemische Analytik: - Mandelin gelb - Ester-Nachweis mit Hydroxylamin ohne SOCl2 - Chen-Kao-Reaktion positiv mit der Morpholingruppe. - die ungewöhnliche Struktur stört viele Nachweise. Gehalt: Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig oder HPLC


Seite 180

101. Arzneistoff: Mometasonfuroat Indikation: topisches Glucocorticoid: Alopezia areata, Ekzeme, Granuloma anulare, Lichen ruber, Lupus erythematodes, Cutaneum disoides, Psoriasis, Sonnenbrand Chemische Struktur: - Partialsynthetisch abgewandeltes Steroid-Grundgerüst Prednisolon-Typ Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Die zweite Doppelbindung im Ring A erhöht die glucocorticoiden Eigenschaften, ebenso die zusätzliche Methylgruppe am C16. - Die Veresterung mit der Furan-2-carbonsäure erhöht die Lipophilie, ebenso das Cl am C9-Atom. Der Ester hat Prodrug-Funktion. Biotransformation:

Mometasonfuroat

O

HO O

OClH2CO

Cl

O


Seite 181

zu Momethasonfuroat: Nasschemische Analytik: - DC - Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv, Mechanismus siehe: s. Levonorgestrel - Ring C-Analytik: Färbung mit H2SO4, wenn am C-11 eine OH-Gruppe steht. - Methylketon: Iodoform-Probe positiv, außerdem Meisenheimer-Salzbildung mit m-Dinitrobenzol (Vitali-Morin-R. ohne Aceton, diese Rolle übernimmt das Methylketon.) - 2 mg in 2 ml H2O2 innerhalb von 15 min entwickelt sich eine hellgelbe Färbung - 80 mg mit 0,3 g Na2CO3 so lange glühen bis der Rückstand fast weiß ist, nach dem Erkalten in 5 ml verd. HNO3 lösen, filtrieren, 1 ml Filtrat mit 1 ml H2O verdünnt gibt Identitätsreaktion auf Chlorid - Baeyer-Probe positiv (olefin. Doppelb. mit KMnO4) - Esternachweis mit der Hydroxamsäurereaktion. Gehalt: UV-vis photometrisch.


Seite 182

102. Arzneistoff: Morphinhydrochlorid

5R, 6S, 9R, 13S, 14R)-4,5-Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3,6-diol) Indikation: starkes Analgetikum (BtM) Chemische Struktur: 5 asymmetrische C-Atome, die direkt nebeneinander liegen Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- sterisch fixiertes aromatisches System als Substituent an einem quartären C-Atom, verbunden mit basischem N-Atom - Abstand zwischen quartärem C-Atom und N-Atom: 2 C-Atome - S-Konfiguration

Biotransformation:

- Glucuronidierung an phenolischer und alkoholischer OH-Gruppe - Oxidative N-Demethylierung (untergeordnete Rolle)

Morphinhydrochlorid

N OHH

O

OH


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Nasschemische Analytik von Morphin-HCl:

• Eisen (III)- chlorid- Reaktion: Blau bis grün Mit 10%iger FeCl3- Lsg in konz. Schwefelsäure: blau bis violett

• Konz.H2SO4: Orange gelb • Dragendorff- Reaktion auf Alkaloide, tert. Amine • Baeyer-Probe auf olefin. Doppelbindungen, Entfärbung v. KMnO4 • Froehde- Reaktion: Violett (säurekatalysierte Umlagerung zu Apomorphin) • Mandelin- Reaktion: Braunviolett • Marquis- Reaktion: Rotviolett


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zu Morphin-HCl, Analytik: Kiefers- Reaktion: 5 mg Substanz werden in 5 ml Wasser gelöst und mit 3-4 Tropfen Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lsg, die je 1 Tropfen FeCl3- Lsg enthält, versetzt. Es entsteht sofort eine blaugrüne Färbung (Berliner Blau):


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zu Morphin-HCl, Analytik: • Apomorphin-Umlagerung

Gehalt:

0,350 g Substanz werden in 30 ml wasserfreier Essigsäure gelöst und nach Titration in wasserfreiem Medium unter Zusatz von 6 ml Quecksilber(II)acetat-Lösung und 0,1 ml Kristallviolett-Lösung mit 0,1N Perchlorsäure titriert.


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103. Arzneistoff: Naloxon Indikation: Reiner Opioid-Antagonist; hebt bei akuten Vergiftungen mit Opiaten die Atemdepression auf, wird auch mit Tilidin zusammen verabreicht, um das Abhängigkeitspotential zu senken. Bei Überdosierung tritt der antagonistische Effekt des Naloxons in den Vordergrund. Chemische Struktur: (5R, 9R, 13S, 14S)-4, 5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)-morphinan-6-on Base: C19H21NO4 (327,4) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der Ersatz der N-ständigen Methylgruppe des Morphins durch bestimmte Substituenten wie die Allylgruppe (Naloxon) oder die Cyclopropylmethylgruppe (Nalbuphen) führt zu Wirkstoffen, die ihre Rezeptoraffinität behalten aber ihre rezeptoraktivierende Fähigkeit ganz (Naloxon) oder teilweise einbüßen. Die antagonistische Wirkung ist umso stärker, je höher die agonistische Wirkung der Ausgangsverbindung ist. Zu große N-Substituenten (Hexylrest) führen wieder zu agonistisch wirksamen Substanzen. Biotransformation: O-Glucuronidierung Naloxonglucuronid Nasschemische Analytik:

• Vitali-Morin-Reaktion: Gelb Orange • Froehde-Reaktion: Blau • Mandelin-Reaktion: Rot Braun • Marquis-Reaktion: Braunrot • Dragendorff auf tert. Amine positiv • Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen • Phenol. OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs-Reagenz • Smp:177-180°C

Gehalt:

• Titration in Eisessig und Acetanhydrid (4+1) mit 0,1N Trifluormethansulfonsäure gegen Methylviolett

Naloxon

N

O O

OH

OH


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104. Arzneistoff: Naproxen Indikation: COX-1 selektives NSAID (hoher Stellenwert in der Rheumatherapie im angloamerikanischen Bereich) Chemische Struktur: Arylpropionsäurederivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Naproxen ist das einzige Propionsäurederivat, das als S(+)-Enantiomer vorliegt. Alle anderen werden als Racemate verwendet. Die in 2-Stellung vorhandene Methylgruppe der Arylpropionsäurederivate führt zu einer Wirkungsverstärkung gegenüber den Essigsäurederivaten. Die aus der planaren Ebene herausragende Methylgruppe ist für eine stärkere Rezeptorbindung verantwortlich. Biotransformation:

- Glucuronidierung - Demethylierung zum inaktiven 6-Oxy-desmethylnaproxen


• Konz. H2SO4: Gelb • 2mg Substanz werden in 2ml Schwefelsäure gelöst. Die Lösung ist gelb. 50mg Chloralhydrat werden zugesetzt und unter Schütteln gelöst. Die

Lösung färbt sich orange, danach rotorange. • NW mittels DC • pos. Nachweis auf Carbonsäuren mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3.

Gehalt: - Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein

Naproxen

O

COOH


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Synthese von Naproxen (eine Möglichkeit):


Seite 189

105. Arzneistoff: Niclosamid Indikation: Antihelmintikum; bei Infektionen mit Rinder-, Fisch-, Schweine-, Zwergbandwurm Chemische Struktur: 5-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamid; Salicylsäurederivat Eigenschaften:

- fast unlöslich in Wasser; schwer löslich in Ethanol - hellgelbes, schwach grünlich gelbes oder bräunlich gelbes, kristallines oder mikrokristallines Pulver - α-Modifikation ist thermodynamisch stabiler: TSmp.,α= 227°-232°C; TSmp.,β=86°-92°C

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Hemmung der Glucoseaufnahme der Würmer, Niclosamid fördert die Glykolyse in den Zellen der Würmer und hemmt den Citratzyklus, die Würmer verlieren den Schutz gegen die Darmenzyme des Wirts; der Scolex (Vorderende des Wurms zur Anheftung an die Darmwand) stirbt ab, die Würmer verlieren ihren Halt und werden ausgeschieden. Biotransformation: Niclosamid wird kaum resorbiert, weshalb es nur auf die Würmer im Darm wirkt. Nasschemische Analytik:

- Beilstein-Probe: grüne Flamme (Chlor) - Nach Zinkstaubreduktion, Diazoniumsalz-Bildung und Azo-Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz (Reaktion mit N-(1-Naphtyl)ethylendiamin-

dihydrochlorid zum Azofarbstoff) - Fraktion (Stas-Otto; Auterhoff/Kovar): Ia, Ib

Färbungen:

- Mandelin-Reagenz: schmutzig gelb/grün - Marquis-Reagenz: leicht gelb - Konz. Schwefelsäure: gelb/beige - 3N NaOH: gelb (mesomeriestabilisiertes Anion, das amidische H wird abgespalten)

Niclosamid

Cl

OH

O

NH Cl

NO2


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zu Niclosamid Gehalt: Titration im wasserfreien Medium: Lösen in Aceton/Methanol und Titration gegen Tetrabutylammoniumhydroxid. Nutzung der N-H-Acidität der Verbindung: freies Elektronenpaar wird in im delokalisierten π-Elektronensystem des elektronenarmen Aromaten mit einbezogen Mesomeriestabilisierung der deprotonierten Form.


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106. Arzneistoff: Nicotinamid (Vitamin B3) Indikation: Vitamin der B-Gruppe, Mittel gegen Pellagra Chemische Struktur: Pyridin-3-carboxamid Schwache Base (pKs-Wert: 3,35) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Nicotinamid stellt die wirkungsbezogene Partialstruktur der wasserstoffübertragenden Coenzyme NAD+ (Nicotinamid-Adenindinucleotid) und NADP+ Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat) dar und ist somit der wichtigste Elektronen-Carrier ders Intermidiärstoffwechsels.

Biotransformation: Systemisch: Überführung von Nicotinamid in NAD+ und NADP+ (Speicherung in Leber, Erythrocyten und anderen Geweben) Biotransformation: in der Leber zu Niacin über den Tryptophan-Stoffwechesl (2/3 des Nicotinamid-Bedarfs) Hauptausscheidungsmetabolit: polare N-Methyl-nicotinium-Verbindung

Nicotinamid

N

O

NH2


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Nasschemische Analytik von Nicotinamid: Nachweis auf Pyridinderivate: positiv Eisen(III)chloridrkt.: orange 3N NaOH: orange, beim Erhitzen mit 6N NaOH entwicklt sich Ammoniak Mandelin: gelb König-Reaktion mit Bromcyan und Anilin:


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Gehaltsbestimmung von Nicotinamid: Titration im wasserfreien Medium mit HClO4 (0,1 mol*l-1). Protoniert wird der Ring-Stickstoff. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch von Eisessig mit Acetanhydrid verwendet. Acetanhydrid soll evtl. vorhandenes Wasser binden.


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107. Arzneistoff: Nitrazepam Indikation: Nur als Hypnotikum Chemische Struktur: Benzodiazepin vom 2-Keto-Typ (1,4-Benzodiazepin-2-one)

Mit Nitrogruppe in Position 7 Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 2-Keto-Derivat lipophiler als die 3-Hydroxy-Benzodiazepine, deshalb ZNS-gängig trotz nicht-alkyliertem N1 jedoch nur unvollständige Resorption

Nitrogruppe in Positon 7 stärkere Wirkung erzeugt durch –M-Effekt Elektronenmangel in Position 1 Acidifizierung in N1 leichte Löslichkeit in Laugen resonanzstabilisiertes Anion (vgl. Kasten unten)

2` mit H-Substituent stärkere Wirkung Biotransformation: Reduktion zur Aminogruppe, dann N-Acetylierung oder N-Glucuronidierung

N

NOH

HH

O2N

Nitrazepam

CYP3A4CYP2D6

Reduktion N

NOH

HH

H2NN-AcetylierungN-Glucuronidierung

Nitrazepam

N

HN

O2N

O


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zu Nitrazepam Nasschemische Analytik: gelbes kristallines Pulver

pKS1 = 2,94; pKS2 = 11,0 nicht in Wasser, jedoch in Alkalilaugen löslich (intensive Gelbfärbung in verdünnter NaOH) Schmelztemperatur 226-230°C

+ NaOH sofort intensiv giftgelb + Marquis blassgelb die anderen Vorproben ohne Reaktion

EuAB: Erhitzen mit HCl, dabei Hydrolyse zum 2-Aminobenzophenonderivat, Diazotierung und

Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz zum rot-violetten Azo-Farbstoff: 20 mg Substanz in 5 ml HCl R und 10 ml Wasser lösen; 5 min zum Sieden erhitzen, abkühlen lassen und mit Natriumnitritlösung (1 g/l) versetzen; nach 1 min 1 ml Sulfaminsäure-Lösung (5 g/l) zusetzen; nach 1 min 1 ml N-(1-Naphthyl)ethylendiamin-Dihydrochloridlösung zusetzen; jetzt entsteht Rotfärbung

EuAB: 10 mg Substanz in 1 ml Methanol lösen (eventuell Erwärmen) nach Zusatz von 0,05 ml verd. NaOH-Lösung R entsteht intensive Gelbfärbung

Reaktion zum intensiv gelb gefärbten Anion in Laugen (deshalb in Laugen gute Löslichkeit)

N

NOH

HH

O2N+ OH-

-H2O N

N- OHH

O2N N

NO

HH

N+-O

O-

mesomeriestabilisiertes Anion, intensiv gelb gefärbt

Gehalt: Lösen in Acetanhydrid und titrieren gegen Perchlorsäure und Endpunktbestimmung durch Potentiometrie


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108. Arzneistoff: Nitrofurantoin Indikation: Reservetherapeutikum bei Harnwegsinfektionen

(schlecht verträglich, schlecht wirksam) Chemische Struktur: 5-Nitrofuran-Derivat, Hydantoin-Partialstruktur Biotransformation: Hepatische Metabolisierung (50 %) zu unwirksamen Metaboliten;

mit N-Acetylierung und Glucuronidierung; praktisch vollständig renal eliminiert (hauptsächlich tubulär sekretiert, aber auch filtriert

Nasschemische Analytik: - Gelbes, kristallines Pulver - Löst sich in Wasser und Ethanol nur wenig; beste Löslichkeit in DMF (Dimethylformamid) - Lichtempfindlich (verfärbt sich durch Zersetzung) - Schmelzen unter Zersetzung (Kapillare: 253 – 257°C)

+ H2SO4 gelb + NaOH erst gelb, dann Verfärbung nach orange bis braun + Mandelin giftgrün + HNO3 gelb mit Froehde und Marquis keine Reaktion

EuAB: Entstehung eines farbigen Meisenheimerkomplexes im Basischen:

10 mg der Substanz in 10 ml DMF lösen; 1 ml der Lösung mit 0,1 ml ethanolischer Kalilauge (0,5 mol/l) versetzen; jetzt entsteht braune Färbung (Beschreibung im DAB: zunächst gelb, dann orange bis dunkel rotorange)

- Zwikker-Raktion positiv (Imid-Struktur) - Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Zn/HCl und Zugabe von Diazo-Reagenz I + II: roter Azofarbstoff

- Eine Lsg. der Substanz in DMF/Wasser gibt mit einigen Tropfen 3N NH3 und 2 ml AgNO3 einen gelben, flockigen Niederschlag - Nach Zusatz von 1 %-iger CuSO4-Lsg und einigen Tropfen Pyridin zeigt die Lösung eine grüne, in Chloroform lösliche Färbung

Gehalt: Gehaltsbestimmung über UV-Spektrometrie bei 367 nm (spezielle Prüflösung)

O N N NH

O

O

O2N

Nitrofurantoin


Seite 197

108. Arzneistoff: Noscapin Indikation: zentrales Antitussivum (bei trockenem Reizhusten zur Unterdrückung des Hustenreizes Chemische Struktur: Benzylisochinolin-Alkaloid aus Papaver somniferum (Schlafmohn) mit Tetrahydroisochinolin-Partialstruktur, die ein Methylpiperidin beinhaltet. Phenolether Formaldehydacetal Lactonstruktur Obwohl Noscapin zentral antitussiv wirkt, wird es nicht zu den Opioiden gerechnet. 2 Asymmetriezentren, jeweils mit R-Konfiguration. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - tertiärer Stickstoff wichtig für Rezeptorbindung - kein überbrücktes Ringsystem wie beim Codein, kein quartäres C-Atom, daher Affinität vor allem zu δ- und κ-Rezeptoren: nicht analgetisch, nicht ermüdend. Biotransformation: N- und O- Demethylierung Nasschemische Analytik: Marquis: grüngelb Mandelin: braunrot Vitali-Reaktion: orangerot Froehde-Reaktion: grün, beimErwärmen rot Vanillin/ Schwefelsäure: Orangefärbung Konz. Salpetersäure: gelb Konz. Schwefelsäure: grüngelb, schlägt beim Erwärmen über rot nach violett um Chromotropsäure/ Schwefelsäure (abspaltbarer Formaldehyd): violett Formaldehyd/ Schwefelsäure: purpurne Färbung, die nach Gelbbraun umschlägt Hydroxamsäurereaktion positiv ohne Thionylchlorid: Lacton = cyclischer Ester Dragendorff: tertiäres Amin positiv. Gehalt: Potentiometrische Titration der Noscapin-Base mit Perchlorsäure, Indikator: Kristallviolett

Noscapin

NO

O

O

CH3

OCH3

OCH3

O

OH3C

HH


Seite 198

110. Arzneistoff: Omeprazol Indikation: Als Protonenpumpen-Hemmer zur Behandlung säurebedingter Magen-Darm-Erkrankungen (Ulkus) Chemische Struktur:

- Benzimidazol-Struktur - 2-pyridinomethyl-substituiertes Sulfoxid - Chiralitätszentrum am Schwefel, das freie Elektronenpaar ist der vierte Substituent. - Wirksam ist vor allem das S-Enantiomer (Esomeprazol) - Thioharnstoff-Partialstruktur

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Omeprazol ist ein Prodrug, das sich von der Blutseite zu den Belegzellen hinbewegt, wo es die H+/K+-ATPase blockiert. Magensaftresistente Galenik notwendig Biotransformation und Aktivierung s. nächste Seite. Nasschemische Analytik: Mandelin: braunviolett Vitali-Morin-Reaktion: orangerot Konz. Schwefelsäure: hellgelb Analoge Helch-Reaktion: blau bis violett In methanolischer Lsg von HCl: pink DC: Detektion der Flecken durch Kontakt mit Essigsäuredämpfen: braun Zincke-König-Spaltung des Pyridinsystems Nach saurer Phenoletherspaltung Phenolnachweis mit Gibbs Reagenz oder FeCl3 Gehalt: Als schwache Säure in wässrigem Ethanol lösen und mit 0,5 N NaOH titrieren. Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch

S-Omeprazol

N

HN

SO

N

O

O


Seite 199

Biotransformation und Aktivierung v on Omeprazol:

N

HN

SO

H3CN

CH3

H3C O CH3

O + H+

- H+ N

N

H3COS

H

H O

N

CH3OCH3

CH3

NH

HN

S

N+

CH3OCH3

CH3

H3COO

spiranartigesDihydrobenzimidazol

NH

N

S

N+

CH3OCH3

CH3

H3CO

HOSulfensäure (aktiver Metabolit)

+ H2O

- H2ON

N

S

N+

H3COCH3

OCH3

CH3

Sulfenamid (aktiver Metabolit)

NH

N

S

N+

CH3OCH3

CH3

H3CO

SH+/K+-ATPasegemischtes

Disulfid - Prodrug, aktive Form: Sulfensäure und Sulfenamid - Metabolismus: Oxidation einer Methyl-Gruppe


Seite 200

111. Arzneistoff: Opipramol-HCl Indikation: Tricyclisches Antidepressivum (TCA) zur Behandlung leichter depressiver Verstimmungen, als Alternative zu den Benzodiazepinen Sedativum, Anxiolytikum Chemische Struktur: Dibenzazepin-Struktur mit Piperazinring in der Seitenkette, endständige primäre Alkoholfunktion Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Opipramol ist ein Imipramin-Analogon, Reuptake-Hemmung von Serotonin und Noradrenalin, außerdem antihistaminerge, antimuscarinerge sowie auch α1-blockierende Eigenschaften. Der Piperazinring bewirkt zusätzlich antipsychotische Eigenschaften. Biotransformation: - Deshydroxylierung durch CYP2D6, Bei Poor Metabolizern: Plasmakonzentration bis zu 2,5 fach erhöht. Nasschemische Analytik: - Chloridnachweis aus der Ursubstanz - Tertiärer Stickstoff: Dragendorff - Ethanolamin: Chen-Kao - primärer Alkohol: Nachweis mit K2Cr2O7 - olefinische Doppelbindung: KMnO4-Entfärbung Gehalt: Wasserfreie Titration mit Perchlorsäure in Eisessig, Endpunktsbestimmung potentiometrisch.

Opipramol

N

N

N

OH


Seite 201

112. Arzneistoff: Paracetamol Indikation: leichte bis mäßige Schmerzen, Fieber Chemische Struktur: Phenol, Amidstruktur, N-Para-acetyl-aminophenol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - lipophiles aromatisches System

- Säureamidstruktur Biotransformation:

Paracetamol

HO

HN

O


Seite 202

zu Paracetamol: Nasschemische Analytik: - Eisen(III)-chlorid bläulich - Vanillin-Schwefelsäure leicht gelblich - K-Permanganat entfärbt hell, Oxidation des Systems zum Chinonimin. - konz. Salpetersäure rot - Fröhde hellblau - Mandelin dunkelolive - Blaufärbung nach Zugabe wässriger Eisen(III)chlorid-Lsg. Eisenkomplex - Saure Hydrolyse zu 4-Aminophenol + Oxidation mit K-Dichromat und Violettfärbung (Merocyanin)

- Kupplung mit Diazoniumsalzen zu farbigen Azoverbindungen Gehalt: Cerimetrie: - Hydrolyse in schwefelsaurer Lsg. (Erhitzen) zu 4-Aminophenol durch Cer(IV)-Ionen zu 1,4-Benzochinonimin oxidiert


Seite 203

Synthese von Paracetamol:


Seite 204

113. Arzneistoff: Pethidinhydrochlorid Indikation: Zentral wirksames Opioid-Analgetikum Bei starken akuten, kolikartigen Schmerzen der ableitenden Gallen- und Harnwege (nach vorheriger Gabe von Spasmolytika) und zur Unterbrechung von postoperativen Frier-Reaktionen. Chemische Struktur: 1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Agonist an Opiatrezeptoren (v.a.µ-Rezeptoren). Enthält alle charakteristischen Partialstrukturen für eine Morphin-artige Wirkung (quartäres C-Atom, an dem ein Aromat gebunden und im Abstand von 2 weiteren C-Atomen eine tertiäre Aminogruppe lokalisiert ist) Bei Bindung des Pethidins an den Opiatrezeptor mögliche Konformationsänderung des Benzenrings von äquatorialer in axiale Position und dadurch sterische Übereinstimmung mit Morphin. ( Morphinartige Wirkung) Biotransformation: Gute Resorption nach oraler oder parenteraler Applikation und Metabolisierung zu Norpethidin durch Demethylierung. Außerdem erfolgt Ester-Hydrolyse in der Leber. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal. Wenig Pethidin wird unverändert ausgeschieden.

N

O O

Pethidinhydrochlorid


Seite 205

zu Pethidin-HCl: Nasschemische Analytik:

• Beim Erhitzen mit konz. H2SO4: rot und Geruch nach Essigester • Mandelin – Reaktion: Rotorange • Marquis – Reaktion: Rot (Fluoreszenz) • Hydroxamsäure – Reaktion: Violett

Gehalt:

• Titration als Kationensäure unter Verbrauch eines Äquivalents Natriumhydroxid (lt.PhEur) oder • Titration mit 0,1M Perchlorsäure in Eisessig unter Zusatz von Quecksilber(II)-acetat

Synthese:

1 – Benzylcyanid 2 – Bis-(2-chlorethyl)methylamin 3 – 1-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonitril 4 – Pethidin


Seite 206

114. Arzneistoff: Phenazon Indikation: - Schmerzen, Fieber Chemische Struktur: - erstes Pyrazolinon-Derivat (1,2-Dihydropyrazol-3-on), seit 1888 in der Anwendung. - Anmerkung: Die Zählweise des Fünfrings ist strittig, in vielen Texten bekommt das Carbonyl-C-Atom die Nr. 5, wenn man das N mit dem Phenylring ranghöher als das N mit der Methylgruppe einstuft. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Essentiell ist die Carbonylgruppe in Position 3 des Rings sowie der Phenylrest am N-2-Atom. Strukturverwandtschaft zu den Coxiben. Biotransformation:

- Umwandlung in inaktive Metabolite wie 3-Hydroxymethylphenazon bzw 4-Hydroxyphenazon - Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Eliminierung

NNCH3

H3C

H OPhenazon


Seite 207

zu Phenazon: Nasschemische Analytik: - Bildung von Nitrosophenazon: Umsetzung mit salpetriger Säure --> grün - mit FeCl3 entsteht ein tiefroter Komplex. - analoge Helch-Reaktion mit K2Cr2O7 und H2O2: blauvioletter Chromperoxid-Komplex - Pyrazol-Nachweis mit Ehrlichs Reagenz - Zimmermann-Reaktion mit Dinitrobenzol und NaOH zum Nachweis CH-acider Verbindungen (Methylgruppe am Ring vinylog benachbart zur Carbonylgruppe) - Vitali-Morin-Reaktion zum Nachweis nitrierbarer Aromaten: Rotbraune Färbung - Konz.: H2SO4: Gelbgrün - Konz. HNO3: grüngelb - Mandelin: Hellgrün Gehalt: - Umwandlung mit Iod-Maßlösung im Überschuss in 4-Iodphenazon, das mit Dichlormethan ausgeschüttelt wird. Das nicht umgesetzte Iod wird mit Na2S2O3-Maßlösung zurück titriert.


Seite 208

Synthese von Phenazon:


Seite 209

115. Arzneistoff: Phenoxymethylpenicillin Indikation: Oral verfügbares Antibiotikum, gut wirksam gegen grampositive Keime; Anwendung: leichte Infektionen mit penicillinempfindlichen Keimen wie Scharlach, Angina Chemische Struktur: β-Lactamantibiotikum (Pharmakophor), das Penicillinsystem ist durch die Veresterung mit der Phenoxyessigsäure säurestabil. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der β-Lactamring ist für die antibakterielle Wirkung essentiell; der Thiazolidinring mit seinen Substituenten erhöht die Affinität und Selektivität für bakterielle Transpeptidasen ( durch Imitation des natürlichen Substrates D-Ala-D-Ala); durch die Aryl-oxy-Substitution ist Phenoxymethylpenicillin säurestabil, aber nicht β-lactamasestabil. Allergiegefahr durch Haptenbildung:

Phenoxymethylpenicillin

N

SNH

O

COOHO

HH

O


Seite 210

zu Phenoxymethylpenicillin: Biotransformation:

Wird zu einem großen Teil unverändert renal ausgeschieden Durch Spaltung des β-Lactamrings entsteht als Hauptprimärmetabolit die entsprechende Penicillosäure.


Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. Modifizierte Hydroxamsäure: Versetzt man eine Lösung von 15mg Substanz in 3 ml 3 N-NaOH und lässt 5 min stehen, so färbt sich die mit einigen

Tropfen 6 N-HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1 ml 1%iger Eisen(III)-chlorid-Lsg. schmutzig rotviolett Vitali-Morin-Reaktion: orangebrauner Niederschlag Konzentrierte HNO3: gelb Mandelin-Reaktion: gelb → blau Marquis-Reaktion: rot Nach Anfeuchten mit H2O, Versetzen mit Formaldehyd / H2SO4 und Schütteln → bei RT farblos, nach kurzem Erhitzen im Wasserbad→ intensiv braunrot

Gehalt:

HPLC Spektralphotometrie in hydrogenvarbonathaltiger Lösung: Durch Zusatz von Schwefelsäure werden Fremdpenicilline entfernt, nach Filtration erneut die

Lichtabsorption bzw. Extinktion gemessen und die korrigierten Extinktionen berechnet Acidimetrie in wasserfreiem Dimethylformamid mit Methylat als Maßlösung


Seite 211

116. Arzneistoff: Phenprocoumon Indikation: Indirektes Antikoagulans (Vitamin K-Antagonist), bei Thrombosen, Thrombosegefahr, Lungenembolie, Herzinfarkt Chemische Struktur: Chirales Cumarinderivat; INN-Name: 3(α-Ethylbenzyl)-4-hydroxycumarin, das S-Enantiomer ist 2-5 mal wirksamer Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

lipophiler Substituent, i.d.R. ein substitierter Benzylrest an Position 3 führt zur Wirkungsverlängerung Hydroxylgruppe in Position 4 muss „frei“ bleiben

Biotransformation: Hydroxylierung, Glucuronidierung, Sulfatierung Nasschemische Analytik:

Vitali-Morin-Reaktion: rot (nitrierbarer Aromat) Mandelin-Reaktion: dunkelrot Marquis-Reaktion: Braunrot Lacton: Cyclischer Ester als Hydroxamsäure ohne Thionylchlorid

Gehalt:

Titrimetrisch: 200 mg Substanz werden in 15 ml Pyridin gelöst und gegen Bromphenolblau-Lsg. mit 0,1N NaOH bis zum Farbumschlag nach blau titriert

Photometrisch: E (1 %;1 cm) in Ethanol:400 bei 285 nm und 440 bei 310 nm; in 0,1 N-NaOH: 540 bei 310 nm

Phenprocoumon

O O

OHH

*


Seite 212

Synthese von Phenprocoumon:


Seite 213

117. Arzneistoff: Phenytoin Indikation: Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (infolge einer Herzglykosid-Vergiftung) Chemische Struktur: Imidazolidin-2,4-dion(= Hydantoin) -Derivat mit cyclischer Acylharnstoffstruktur; INN: 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion; schwache Säure (N-H-acid) Prochirales C-Atom, bei der Metabolisierung wird nur ein Phenylring hydroxyliert, dadurch wird das Molekül chral. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Ein Aryl-Rest an C-5 ist für die antiepileptische Wirkung essentiell Biotransformation: Hydroxylierung zu 5-(4-Hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin. Die Bildung der Enantiomere erfolgt im VerhältnisS:R 10 : 1. Glucuronidierung und renale Ausscheidung zu 70 - 80 %; 1 - 5 % werden unverändert ausgeschieden Nasschemische Analytik:

Zwikker-Reaktion: Violett (Hydantoin, NH-acide Verbindung) Ammoniakalische Kupfersulfatlösung führt zu einem rosafarbenen, kristallinen Komplex-Niederschlag. Konzentrierte H2SO4: Hellgelb Marquis-Reaktion: Beim Erwärmen braunorange (Fluoreszenz in gleicher Färbung)

Gehalt: Acidimetrische Titration in Dimethylformamid mit Natriumethanolat (0,1 mol*l –1), Endpunktsbestimmung potentiometrisch.

Phenytoin

NH

HN

O

O


Seite 214

118. Arzneistoff: Pilocarpinhydrochlorid (Protonierung erfolgt am N-Atom 3, das an der Doppelbindung beteiligt ist) aus Pilocarpus pennatifolius, Rutaceae Indikation: Cholinergikum – direkt wikendendes Parasymphathomimetikum;

Lokal als Antiglaukom-Mittel (erleichtert den Kammerwasserabfluss, verringert intraokularen Druck) Glaukoma chronicum simplex, akutes Glaukom bei engem Kammerwinkel, nach Kataraktextraktionen, nach diagnostischer Mydriasis

Chemische Struktur: (3S, 4R)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]dihydrofuran-2(3H)-on-hydrochlorid (Butyrolacton)

Imidazol-Derivat (nicht verwechseln mit Isopilocarpin: 3R, 4R – Konfiguration => Unterscheidung durch spezifische Drehung ) cis-ständige Substituenten am Butyrolacton-Ring

Eigenschaften:

• farblose Kristalle oder weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch • leicht löslich in Wasser, Ethanol, schwer löslich in Ether, Chloroform • Pilocarpin-Base: Stabilitätsoptimum bei pH 3-4, bis pH 5 stabil, im alkalischen Milieu Ringöffunung; • Anteil an Isopilocarpin nimmt mit steigendem pH zu • bildet stabile Salze; pKs = 7,05 (entspricht etwa dem des Imidazols) • Schmelzpunkt bei 34°C • In Lösung stellt sich ein GG zwischen Pilocarpin u. Pilocarpinsäure ein; bei niedrigem pH GG auf der Seite von Pilocarpin =>

Macrogol oder 1,2-Propandiol verbessern Stabilität der Lösung (Augentropfen mit physiologisch günstigerem pH bis 6,4 möglich) • beim Erhitzen oder einer Behandlung mit Alkali erfolgt teilweise eine Umlagerung in Isopilocarpin (thermodynanisch stabiler) • Licht beschleunigt den Abbau von Pilocarpin

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Substituenten am Butyrolactonring sind cis-ständig

Absolute Konfiguration: 3S, 4R Biotransformation: In physiologischem Milieu erfolgt Protonierung an N (3´) => mesomeriestabilisiertes Amidiniumion

Pilocarpinhydrochlorid

N

N

O O


Seite 215

zu Pilocarpin-HCl Nasschemische Analytik:

• Helch-Reaktion => Basen, die gegen Chromperoxid stabil sind und sich sowohl in Wasser als auch in Chloroform lösen, bilden in Anwesenheit von Dichromat und Wasserstoffperoxid blauviolett gefärbte Komplexe aus Chromperoxid und Base, die mit Chloroform ausschüttelbar sind. (Positiv auch mit Phenazon oder Pyridin) Die Helch-Reaktion wurde ursprünglich speziell für Pilocarpin entwickelt.

• Prüfung nach Ekkert: wässrige Lösung von Pilocarpinsalzen + Zusatz von Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) und Alkali => Ansäuern => weinrote Färbung; nach Zugabe von Thiosulfat => Grün, oder bei Zusatz von Oxidationsmitteln => Karminrot

• Hydroxamsäure-Reaktion: Violettrot • Dragendorff positiv (tertiäres Amin)

Gehalt:

- Alkaloid-Kation alkalimetrisch in Ethanol/Chloroform titrieren (DAB 7). Spaltung des Lactonrings mit Alkali und Rücktitration auch möglich - Verdrängungstitration mit Ethanol mt 0,1M NaOH; der Zusatz von 0,01 M Salzsäure verursacht den 1.Wendepunkt - Kolorimetrie unter Ausnutzung der Helch-Reaktion - Kolorimetrische Bestimmung mit Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) sowie mit Hydroxylamin/Eisen (III)-chlorid über Hydroxamsäure


Seite 216

119. Arzneistoff: Piperazincitrat Indikation: Anthelmintikum, Behandlung intestinaler Fadenwürmer (Nematoden),

insbesondere Spulwürmer, Madenwürmer Chemische Struktur: Piperazin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat Eigenschaften:

• weißes, körniges Pulver • kristallwasserhaltig, enthält wechselnde Mengen an Wasser • die wässrige Lösung des Salzes ist schwach sauer; kann durch Zusatz von Sorbitol-Glycerol-Mischung oder Zugabe von Antioxidantien stabilisiert

werden; bei pH < 5 Gelbfärbung, bei pH 7,8 Niederschlag; Lichtschutz notwendig • leicht löslich in Wasser (in 15 Teilen), fast unlöslich in Ether, Ethanol • Wasserfreie Base sehr hygroskopisch; Schmelzpkt.: 106°C; Piperazin ist eine zweiprotonige Base mit pKs = 5,6 und pKs = 9,8; kann CO2 aus der Luft

absorbieren Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Piperazin ist selektiver Agonist der GABA-Rezeptoren an Muskelmembranen des Wurms. Die Muskelerschlaffung führt zu Lähmungserscheinungen des Wurms, so dass er sich nicht mehr festhalten kann und ausgeschieden wird. Bei Überdosierung auch beim Menschen GABAerge Wirkung. Biotransformation: Im Magen wird z.T. N-Nitrosopiperazin, poteniell mutagen, kanzerogen. In der Leber Transformation zu N-Nitroso-3-hydroxypyrrolidin (NHPYR).

NH

HN

NH

HN

NH

HN

O

HO

OH

O

OHOOH

O

OH

HO

O

HOOHO

Piperazincitrat


Seite 217

zu Piperazincitrat: Nasschemische Analytik:

• Umsetzung mit Benzoylchlorid in alkalischer Lösung => N,N´-Dibenzoyl-piperazin entsteht (Smp:191-196°C) • Nitrosierung in salzsaurer Lösung => N,N´-Dinitropiperazin über Schmelzpunkt identifizieren • Gruppenreaktion auf sekundäre aliphatische u. alicyclische Amine => in Gegenwart von Aldehyden und Dinatriumpentacyanoferrat (II) blaue

Färbung. Gebräuchliche Carbonyl-Verbindung ist Acetaldehyd (Simon-Awe-Reaktion, s. u.) • Nachweis von Citronensäure mittels Farbreaktion: mit Acetanhydrid und Pyridin => Rotfärbung (nicht sehr spezifisch) • (Identifizierung: DC: Detektion mit Ninhydrin)

Gehalt: USP: Mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) in Eisessig => lassen sich beide Aminogruppen erfassen; Indikator: Naphtholbenzein EuAB: 0,7 g Substanz in 100 ml CO2-freiem Wasser lösen und mit 0,5M Salzsäure potentiometrisch titrieren (evtl. gegen Methylorange)


Seite 218

120. Arzneistoff: Pramipexol-Dihydrochlorid Indikation: - zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (in Kombination mit Levodopa) - Dopamin-Agonist; hohe Selektivität für die Unterfamilie der D2-Rezeptoren, bindet bevorzugt an D3; - keine Affinität zu α2-adrenergen, 5-HT1A- und Histamin(H2)-Rezeptoren Chemische Struktur: - (S)-2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)–benzothiazol, sekundäres Amin, Thioharnstoff-Struktur im 5-Ring - Aminobenzothiazol-Derivat; MG = 302,27 Eigenschaften:

• Weißes Pulver, Smp: 296 - 301° C • Zu 20 % löslich in Wasser, 8 % in Methanol, 0.5 % in Ethanol, praktisch unlöslich in Dichloromethan.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Chirales Zentrum: S-Enantiomer wird eingesetzt. Biotransformation: - BV = > 90 %; nur in geringem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden (15 %) - 20 – 50 % Biotransformation: v.a. Dealkylierung, Hydroxylieung und Glucuronid-Konjugation; - hauptsächlich renale Elimination (90 % unverändert). Nasschemische Analytik: - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - Sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion - Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv - Primäre aromatische Amine mit Azokupplung nachweisbar. Gehalt: Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.

Pramipexol

N

SNH2

HN


Seite 219

121. Arzneistoff: Pravastatin-Natrium Indikation:

- Lipidsenker (CSE-Hemmer), kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase Hemmung der Cholesterolbiosynthese LDL-Rez. LDL und Cholesterol im Blut sinkt (hemmt außerdem noch die VLDL-Bildung) - Bei primärer (TypIIa) und kombinierter (Typ IIb) Hypercholesterinämie - Zur primären Prävention von Myokardinfarkten - Bei Kindern zur Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesrerinämie

Chemische Struktur:

- Pharmakophor 3,5-Dihydroxycarbonsäure, die Stereochemie ist wichtig: 3R, 5R-Konfiguration. - Einsatz als stabiles Na-Salz - Hydrophiler als andere CSE-Hemmer wie z.B. Lovastatin - 8 Chiralitätszentren - Steroid-Partialstruktur

Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- kein Prodrug (hydrophiler als andere CSE-Hemmer) - Pharmakophor: 3,5-Dihydroxycarbonsäure (>1000-fach höhere Enzymaffinität als der natürliche Ligand Mevalonsäure) Stereochemie der OH-

Gruppen wichtig - Grundstruktur an C(7) substituiert (optimaler Abstand von 2 C`s zum C(5) erfüllt)

Biotransformation:

- Nach oraler Gabe beträgt die Resorption aus den GIT 34 % - Plasmaeiweißbindung 45-55 % (alle anderen Statine: > 90 %) - HWZ: 1,5-3 h - Hoher First-pass-Effekt - Bioverfügbarkeit: 10-37 % - Elimination: 47 % renal, 53 % biliär - Keine Wechselwirkungen mit dem CYP-Enzymsystem (im Gegensatz zu allen anderen Statinen) - Stark ausgeprägte Hepatoselektivität (aufgrund der Hydrophilie) diese Gewebeeigenschaft korreliert mit den Triglycerid-senkenden Eigenschaften

HO OH

OHO CH3

Mevalonsäure

HO

HO

OHCOONa

HO

O

Pravastatin


Seite 220

Nasschemische Analytik von Pravastatin-Natriumsalz:

- Weißes bis schwach gelbes, nahezu geruchloses, hygroskopisches oder kristallines Pulver; pKa: 4,6 - Wasser, Methanol: leicht löslich - Ethanol: löslich - Diethylether, Aceton, Chloroform: unlöslich - Konz. H2SO4: rotbraun - Konz. HNO3: rotbraun - Mandelin: dunkelviolett - Froede: von pink nach violett - Marquis: dunkelviolett - Zimmermann-Reaktion nach Oxidation mit Cr2O7

2- rot

- Liebermann-Burchard-Reaktion positiv (Steroid-Partialstruktur Ring A und B mit OH-Gruppe in Pos. 3 und konj. Doppelbindung vorhanden)

- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv

- (Natriumnachweis mittels Flammenprobe)

Gehalt:

- HPLC, HPLC-MS, GC-MS - Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium zur Berechnung des Prozentgehalts an Na+-Ionen (Blindwert durchführen und

Endpunktsbestimmung mittels Potentiometrie)


Seite 221

122. Arzneistoff: Prednicarbat Indikation:

- synthetisches, mittelstark bis stark wirksames topisches Glucocortikoid („soft-Steroid“) - Vermeidung systemischer UAW`s durch die topische Anwendung - antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv, vasokonstriktorisch - Anwendung als Creme (Dermatop®)z.B. bei Psoriasis, Dermatitis und SLE (systemische UAW`s durch die topische Anwendung werden verringert)

Chemische Struktur: - Prednisolon-17-ethylcarbonat-21-propionat

- nicht halogeniertes Glucocorticoid - zwei Hydroxylgruppen verestert: Prodrug-Funktion - Die essentielle OH-Gruppe an C-11 ist frei.


- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen - zweite Doppelbindung in Ring A - duale Veresterung an C(17) und C(21) hohe Lipophilie hohe Gewebepenetration - Gefahr der Hautatrophie bei Prednicarbat sehr gering (wichige NW bei längerer Anwendung von topischen GC), da die Kollagensynthese und das

Wachstun von Hautfibroblasten kaum beeinflusst werden - topische GC: unterschiedliche Rezeptor- und Gewebeaffinitäten

Prednicarbat

O

HO OO

H

O

O

O

O


Seite 222

zu Prednicarbat: Biotransformation:

- Hydrolyse der Ester durch Esterasen der Haut durch Hydrolyse des C(21) Esters: Bioaktivierung durch Hydrolyse des C(17) Esters: schwächer affine Derivate, die Inaktivierung erfolgt schon teilweise in der Haut

- Rasche Inaktivierung geringe systemische Effekte Allgemeines Metabolismus-Schema für alle Glucocorticoide:


Seite 223

zu Prednicarbat: Nasschemische Analytik:

- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, Substanz zeigt Polymorphie, Schmelztemp: 100-112°C und 183°C (andere Polymorphie) - Wasser, NaOH: praktisch unlöslich - Ethanol 96%, Aceton: leicht löslich - 1,2-Propandiol: wenig löslich - Konz. H2SO4: hellrot, leichter Rosastich rotbraun nach ca.10 Min (Ring C-Analytik auf OH-Gruppen am C-11) - 3N HNO3: leicht gelblich - 3N NaOH: keine Reaktion - Mandelin: dunkelbraun, leicht violett - Froede: keine Farbänderung - Marquis: keine Farbänderung grünbraun nach ca. 10 Min - Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv:

- - Mit Säuren generell: CO2-Entwicklung durch Hydrolyse des Kohlensäureesters


Seite 224

zu Analytik Prednicarbat:

- nach Esterhydrolyse TTC-Reaktion positiv:

Gehalt:

- HPLC


Seite 225

123. Arzneistoff: Prednisolon Indikation: (wie Cortisol)

- antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv - bei adrenogenitalem Syndrom, Substit. Bei Morbus Addison - bei Asthma, Rheumathoider Arthritis, chronischer Polyarthritis - bei juckenden, entzündlichen, allergischen, ekzematösen Hauterkrankungen (z.B. Neurodermitis) - meist hohe Initialdosen bei entzündlichen Systemerkrankungen

Chemische Struktur: - 11β,17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion

- nicht halogeniertes Glucocortokoid (partialsynthetische Abwandlung von Cortisol) - Unterschied zu Cortisol: Eine Doppelbindung mehr im A-Ring


- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen - zweite Doppelbindung in Ring A (antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung gegenüber Cortisol um den Faktor 4-5 höher) - aber gleicher Wirkmechanismus und gleiches Wirkprofil wie Cortisol - 17-Hydroxygruppe nicht entfernt, da sonst die antiphlogistische Wirkung sinken würde

Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

- schnelle und fast vollständige Resorption nach peroraler Gabe - HWZ: 2,5-3 h max. Wirkung erst nach 4-8 h (genomischer Wirkungsmechanismus!) - Biologische HWZ (Wirkdauer): 18-36 h (mittellang wirksames GC) - Bioverfügbarkeit: 60 - 100 % - Bindung im Plasma an Transcortin und Albumin - Biotransformation hauptsächlich in der Leber

a.) teilweise Umwandlung in Prednison Einstellung eines Gleichgewichts zwischen beiden Substanzen b.) Esterhydrolyse Glucuronidierung, Sulfatierung

- Hauptsächlich renale Elimination (15 % unverändert, 3 % als Prednison)

Prednisolon

HO OHO

OH

O


Seite 226

Nasschemische Analytik von Prednisolon:

- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch Smp: 230-240°C - Wasser, Ether: schlecht unlöslich - Ethanol, Aceton, Dichlormethan: leicht löslich - Methanol, Dioxan: sehr gut löslich - Konz. H2SO4: orangerot bis rot - 3N NaOH: gelb mit orangebraunen Tröpfchen - Mandelin: braunschwarz - Marquis: dunkelbraun - Vitali-Morin: Orange - Iodoform-Reaktion: positiv - Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett

- Fehling-Reaktion: nach Erwärmen positiv (Alphahydroxyketon), s. Fehling-Reaktion bei den Hilfsstoffen


Seite 227

zu Analytik Prednisolon:

- Norymberski-Reaktion positiv:

- Gehalt:

- UV-Vis Spektroskopie: Abs.max.: 243,5 nm in Ethanol, spez.Abs.: 415 - HPLC (mobile Phase: Wasser/Methanol 13:7)


Seite 228

124. Arzneistoff: Prednison Indikation: Antiphlogistika, Immunsuppressiva, Substitutionsmittel bei der Behandlung der Nebenniereninsuffizienz Chemische Struktur: 17,21- Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Ketofunktion an C(3) und C(20) und Sauerstofffunktion an C(11) essentiell für eine signifikante Affinität zum Rezeptor • Durch Einführung der Δ1-Doppelbindung, wird die mineralkortikoide Wirkung verringert und die glukokortikoide Wirkung profiliert

Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

• Konjugation mit Glucuron- und Schwefelsäure, Ausscheidung vorwiegend renal Nasschemische Analytik (Mechanismen s. Prednicarbat, Prednisolon):

• Als alpha-Ketol reduziert Prednison Fehlingsche Lösung. • 2 mg Substanz unter Schütteln in 2 ml Schwefelsäure 96 % lösen, innerhalb von 5 min entsteht eine Gelbfärbung, die bei 365 nm Fluoreszenz zeigt,

anschließend wird die Lösung in 10 ml Wasser gegeben. Die Färbung verblasst, aber die Fluoreszenz verschwindet nicht. Keine Rotfärbung wie bei Prednisolon (wichtigstes Unterscheidungsmerkmal)

• Iodoform-Reaktion: positiv • Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett • Norymberski-Reaktion positiv • TTC-Reaktion positiv • Umberger-Reaktion positiv

Gehalt: UV-Vis-spektrometische Messung im Absorptionsmaximun der Substanz bei 238 nm in Ethanol

Prednison

O

O

OHO

OH


Seite 229

125. Arzneistoff: Progesteron Indikation: - Zur parenteralen Gestagen Therapie Chemische Struktur: - Stammverbindung der Gestagene, C-21 Pregnan-Grundgerüst Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - α−β-ungesättigtes Keton im Ring A - Methylketon an Pos. 17 Biotransformation: In der Leber finden 3 reduktive Prozesse statt: - Hydrierung der olefinischen Doppelbindung - Reduktion der Ketogruoppe im Ring A - Reduktion der Ketogruppe der Seitenkette Nasschemische Analytik: - Steroid DC und Entwicklung mit ethanolischer H2SO4 - Progesteron bildet, wie andere Steroide auch, mit starken Mineralsäuren gefärbte und fluoreszierende Produkte - Iodoform-Reaktion: positiv - Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv - Norymberski-Reaktion Fehling-Reaktion und TTC-Reaktion dagegen negativ, da diese nur positiv bei 1-Hydroxyketonen reagieren. Gehalt: - UV-Vis: Messung der ethanolischen Lösung bei 241 nm

Progesteron

O

O


Seite 230

126. Arzneistoff: Propafenon-HCl Indikation: Klasse 1c-Antiarrhythmikum, lange Blockade der Natriumkanäle. Chemische Struktur: In 2-Stellung mit einem Phenylpropionylrest acylierter Hydroxyphenylether mit 2,3-Dihydroxypropylamin-Betablockerstruktur. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Weist typische Partialstruktur eines β-Blockers auf (aber nur S-Enantiomer hat β-blockierende Wirkung) Neben Lidocain- und Chinin-artigen Wirkungen besitzt es Calciumkanal- und β-Rezeptor blockierende Eigenschaften Biotransformation: Nach peroraler Gabe rasch und fast vollständig absorbiert; HWZ 5-6 h ausgeprägter First-Pass Metabolismus; durch CYP2D6 entsteht Hauptmetabolit 5-Hydroxy Propafenon Nasschemische Analytik: Folins Reagenz: Gelb Keton-Nachweis mit Dinitrophenylhydrazin (orangerote Kristalle des Hydrazons) Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion. Gehalt: Wasserfreie potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetanhydrid. Übertitration sollte vermieden werden, da HClO4 mit Acetanhydrid als Wasserbinder im Überschuss unter den Bedingungen aus der Ameisensäure durch Wasserabspaltung in einer exothermen Reaktion Kohlenmonoxid freisetzt.

Propafenon

OHN

O

OH

*


Seite 231

127. Arzneistoff: Pyridoxalhydrochlorid (Vitamin B6) Indikation: Neurologische Nebenwirkungen bei INH (Isoniazid)- oder Cycloserin-Therapie. Pyridoxinabhängige hypochrome Anämien, durch Vitamin-B6-Mangel verursachte Krämpfe. Chemische Struktur: 4-Pyridinaldehyd-Derivat (Pyridoxol (auch Pyridoxin genannt) hat statt der Aldehyd-Funktion eine CH2OH-Gruppe, Pyridoxamin eine CH2-NH2-Gruppe, alle 3 Verbindungen werden als Vitamin B6 bezeichnet. Es gehört zu den wasserlöslichen Vitaminen. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die Aldehydfunktion ist das Pharmakophor. Die Aktivierung erfolgt durch Phosphorylierung an der Hydroxylfunktion der Seitenkette. Pyridoxalphosphat spielt eine entscheidende Rolle bei Amino-Transferase-Reaktionen: Desaminierung und Trans-Aminierung von α-Aminosäuren. Transaminierungszyklus und Biotransformation: s. nächste Seite. Nasschemische Analytik: - Reaktion im Alkalischen mit 2,6-Dichlorchinonchlorimid (Gibbs Reagenz) zum blauen Indophenolfarbstoff: - phenolische OH-Gruppe mit FeCl3: rot - Pyridin: Zincke-König-Spaltung - Froehde Reaktion: Violett→hellblau - Mandelin-Reaktion: Violettblau - Fehling-Probe positiv (Aldehyd) Gehalt: - Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetaldehyd

Pyridoxalhydrochlorid

N

H O

OHHO


Seite 232

Funktion des phosphorylieren Pyridoxals bei Aminierung und Desaminierung von α-Aminosäuren:


Seite 233

128. Arzneistoff: Ramipril Indikation: - zur Behandlung der essentiellen Hypertonie - zur Behandlung der gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz (NYHA II und NYHA III) nach akutem Myokardinfarkt, - bei nicht-diabetischer glomerulärer Nephropathie, - zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit erhöhtem Risiko, z. B. bei koronaren Herzkrankheiten, Diabetes mellitus u.a. Chemische Struktur: Tripeptid aus einem um ein C-Atom verlängerter Phenylalaninethylester, Glycin und um einen Fünfring erweitertes Prolin. Beim Enalapril ist an dieser Stelle ein normales Prolin eingebaut, ansonsten ist es identisch. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Kompetitiver ACE-Hemmstoff durch Imitation des C-terminalen Endes von Angiotensin I, es blockiert die Bindetasche des tACE. Biotransformation: Ramipril ist ein Prodrug. In der Leber ensteht das eigentliche Wirksubstanz Ramprilat durch Hydrolyse von Ramipril. Ramipril wird fast vollständig metabolisiert und renal eliminiert. 60 % wird in Urin und 40 % in Fäzes ausgeschieden. Naßchemische Analytik: Aussehen: Weißes Pulver Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Diethylether, 3N NaOH und 3N H2SO4. Konz. H2SO4 und konz. HNO3: Farblos Fröhde Reaktion: Farblos Mandelin Reaktion : Grün (sehr stark) Marquis Reaktion: Rot Nachweis der Carboxylfunktion mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3. Zwikker: Blau-grün Gehalt: Die Ph. Eur. Lässt die freie Säuregruppe des Ramiprils alkalimetrisch erfassen. Eine visuelle Endpunkterkennug in 50 %-igem Methanol wäre wegen des schleppenden Umschlages schwierig.

Ramipril

ONH

N

OO COOH

HH


Seite 234

129. Arzneistoff: Ranitidinhydrochlorid Indikation: Ulkustherapie und –prophylaxe Histamin-Rezeptor-(H2)-Antagonist Chemische Struktur: INN: N-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)furfurylthio]ethyl}-N-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

Strukturmerkmale: aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, welches über eine bewegliche Kette (flexible chain) mit einer polaren Gruppe verknüpft ist, die zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken befähigt ist.

Heterozyklische 5-Ringsysteme übernehmen am Rezeptor die Funktion des Histamin-Imidazolrings sind daher für die Spezifität der Wirkung verantwortlich

Durch die Seitenkette wird vor allem die Wirkstärke determiniert Der elektronenziehende Schwefel in der Seitenkette soll für ein Übergewicht des bioaktiven Nτ-Tautomers sorgen, außerdem wird der Ring-pks

herabgesetzt, was zur Verbesserung der Resorption führt Ein zusätzlicher Substituent am 5-Ring erhöht die H2-Rezeptor-Affinität Die Endgruppe in der Seitenkette muss polar, darf aber nicht protonierbar sein.

Biotransformation:

Absorption: 50 % Bioverfügbarkeit: 50-60 % HWZ: 2,5-3 h Elimination: 60-70 % unverändert renal eliminiert; der Rest wird oxidativ metabolisiert, z.T. zum Sulfoxin


Aussehen: weißes bis blassgelbes kristallines Pulver; geruchlos Löslichkeit: sehr leicht löslich in Ethylacetat und Isopropanol; leicht löslich in Wasser, Essigsäure und Methanol; wenig löslich in wasserfreiem

Ethanol, sehr schwer löslich in Dichlormethan pH-Wert in Wasser: 4,5 - 6,0, Schmelzpunkt: 134°C bzw. 143°C (polymorph), Chloridnachweis aus der Ursubstanz ist positiv DC: Detektion in der Iodkammer - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Ranitidin

NO

SNH

NH

NO2


Seite 235

zu Ranitidin-HCl Gehalt:

0,280 g Substanz in 35 ml Wasser R lösen und mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) titrieren, der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (EuAB 2.2.20) bestimmt

1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) entspricht 35,09 mg Ranitidinhydrochlorid. Synthese: In einer Mannich-Reaktion von Furfurylalkohol (1) mit Paraformaldehyd und Dimethylaminohydrochlorid entsteht 5-(Dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol (2), der mit cysteaminhydrochlorid (3) zum Thioetheramin (4) umgesetzt wird. Die Reaktion mit N-Methyl-1-Methylthio-2-nitroethenamin (5) ergibt Ranitidin (6).


Seite 236

130. Arzneistoff: Repaglinid Indikation: Typ II Diabetes Chemische Struktur: (S)-2-Ethoxy-4-(2-(4-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)pentylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Repaglinid stimuliert die Insulinsekretion im Pankreas. Unter dem Einfluss von Repaglinid schliessen sich in den Betazellen des Pankreas ATP-abhängige Kaliumkanäle. Dies führt über eine Depolarisation der Zellmembran und über einen Kalziumeinstrom zur Insulinfreisetzung. Repaglinid ist chemisch kein Sulfonylharnstoff, obwohl strukturelle Ähnlichkeiten zu erkennen sind und der Wirkungsmechanismus nahezu gleich ist; der Unterschied scheint darin zu bestehen, dass Repaglinid und Sulfonylharnstoffe unterschiedliche Affinitäten zu Bindungsstellen an den Betazellen aufweisen. Biotransformation: Repaglinid zeichnet sich durch einen schnellen Wirkunseintritt und eine kurze Wirkdauer aus. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber über Cythochrom P450-Systeme. Bei den zytochromabhängigen Reaktionen gilt CYP3A4 als hauptverantwortlich; geringfügig ist auch CYP2C9. beteiligt. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt zu 90 % biliär. Nasschemische Analytik: - tert. Amin: Dragendorff: orange - Carbonsäure Hydroxamsäure-Reaktion mit Thionylchlorid - Säureamid: evtl. Zwikker-R. positiv - Nach saurer Hydrolyse des Phenylethylethers: Nachweis des phenol. OH mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz (Mechanismus s. Pyridoxal) Gehalt: Wasserfreie potentiometrische Titration in Essigsäure / Methanol mit 0,1 N Perchlorsäure.

Repaglinid

NH

O OH

O

O

N


Seite 237

131. Arzneistoff: Retinolacetat (Vitamin A) Tretinoin= Retinsäure, Retinoesäure, Vitamin-A-Säure Retinolacetat gehört zu den fettlöslichen Vitaminen. Indikation: Retinolacetat bei Vitamin A-Mangelsyndrom, Nachtblindheit, Xerophthalmie 13-Z-Retinsäure (Isotretinoin) als Akneterapeutikum lokal und systemisch angewandt, Reservetherapeutikum Verhornungsstörungen systemisch bei akuter promyeloischer Leukämie, aktinischen Keratosen, Psoriasis !Teratogen! Schwangerschaften sind auszuschließen (bis 1 Monat nach Behandlung) Überdosierung führt zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstlosigkeit. Hypervitaminose (chronische Überdosierung) führt zu Haarausfall, Anorexie, Schlafstörungen. Chemische Struktur: 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl- 1-cyclohexenyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure All-trans-Verbindung Diterpen mit 5 konjugierten Doppelbindungen. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Retinal (zum Aldehyd oxidiertes Retinol) ist für den Sehvorgang essentiell: Es wird als 11-cis-Isomeres als Cofaktor ins Rhodopsin eingebaut, welches in den Stäbchenzellen der Netzhaut als Lichtsensor dient. Das einfallende Licht induziert die Umisomerisierung zum all-trans-Isomeren, so dass der einfallende Lichtreiz in eine Molekülbewegung und damit in eine chemische Reaktion umgesetzt wird. Mechanismus siehe nächste Seite. Biotransformation: Metabolit im Retinolstoffwechsel Schneller Abbau zu polaren Metaboliten, deshalb nur geringe, variable Bioverfügbarkeit Ausscheidung vorwiegend über die Galle, aber auch renal als Glucuronid. Gehaltsbestimmung: Photometrisch bei 326 nm

Retinolacetat

O CH3

O

COOH

Tretionin (All-trans-Retinsäure)


Seite 238

Umisomerisierung des 11-cis-Isomeren von Retinal in das all-trans Isomer:


Seite 239

Nasschemische Analytik von Retinolacetat: Aussehen: schwach orangefarbenes bis zitronengelbes, kristallines Pulver Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, löslich in Dichlormethan, wenig löslich in Diethylether, schwer löslich in Ethanol Luft-, wärme- & lichtempfindlich Smp:: 182°C unter Zersetzung Reaktion mit Antimon(III)-chloridlösung: ca. 5 mg der Substanz werden in 2 ml Antimon(III)-chloridlösung R gelöst. Es entsteht eine intensiv rote Färbung, die später violett wird (Carr-Price-Reaktion).

außerdem positiv: Nachweis der Doppelbindungen mit KMnO4; Nachweis der Estergruppierung mit Hydroxylamin + FeCl3 ohne SOCl2


Seite 240

Synthese von Retinolacetat (1):


Seite 241

Synthese von Retinolacetat (2)


Seite 242

132. Arzneistoff: Riboflavin Synonym Vitamin B2, Lactoflavin Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose (als FMN oder FAD Bestandteil von Oxidoreduktasen) Indikation: Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose (Symptome: Mundwinkelrhagaden, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Augen) Chemische Struktur (siehe auch nächste Seite): Dimethylisoalloxazin (=Benzo[g]pteridin) und D-Ribitol) Isoalloxazin-Chromophor Redoxverhalten und Färbung Struktur-Wirkungs-Beziehungen: FMN und FAD sind Coenzyme von Oxireduktasen, katalysieren Dehydrierungsreaktionen; übertragen Wasserstoff, dieser kann reversibel gebunden werden (z.B. Atmungskette)

Biotransformation: Riboflavin und Derivate werden nach oraler Gabe im Magen hydrolysiert und in der Darmwand an Position 5’ zum Mononucleotid phosphoryliert und in der Blutbahn bereits z.T. als Flavin-adenin-dinucleotid (FAD) transportiert niedrige Dosierung: aktive Absorption (Sättigungskinetik) höhere Dosierung: passive Diffusion im Blut Bindung an Riboflavin-bindende Proteine (PFBP) Elimination hauptsächlich über tubuläre Sekretion des freien Riboflavins und der Metabolite 7-Hydroxy-riboflavin und 8-Hydroxy-riboflavin

Riboflavin

N

N

NH

N O

O

OHOH OH

OH

D-Ribitol

Dimethylisoalloxazin


Seite 243

Riboflavin als Bestandteil von FMN und FAD:

Nasschemische Analytik von Riboflavin: - Farbe: orange-rot - Löslichkeit: in Wasser sehr schwer, leichter in 0,9 %-iger NaCl-Lsg, verdünnten Laugen und konz HCl; unlöslich in Chloroform, Ethanol, Ether saure Lösung stabil, alkalische Lösung zersetzt sich rasch in sauren und alkalischen Lösungen unter Lichteinfluss: Photoreaktionen, oxidative Abspaltung des Ribitylrests Lumiflavin im Alkalischen (gelbgrüne Fluoreszenz), Lumichrom im Sauren (farblos) - Fluoreszenz von 1g Substanz in 100ml Wasser: bei durchscheinendem Licht grünlich-gelb, fluoresziert intensiv gelb-grün verschwindet bei Zugabe von Mineralsäure oder Lauge - Zugabe von 5 %-iger AgNO3-Lösung: roter Niederschlag Gehalt: Photometrisch durch Messung der Absorption bei 444 nm


Seite 244

Synthese von Riboflavin (nach EuAB 5.0):

CH2OHHO HHO HHO H

O HD-Ribose

+NH2H3C

H3C

3,4-Dimethylanilin

-H2O

CH2OHHO HHO HHO H

HNH3C

H3CSchiffsche Base

CH2OHHO HHO HHO H

HHNH3C

H3C

H2 / Kat.

H

N-(3,4-Dimethylphenyl)-D-1-ribitylamin

+ Benzol-diazoniumchlorid

NN+

(aus Anilin, NaNO2und HCl)

-H+

CH2OHHO HHO HHO H

NHH3C

H3C N N

Azoverbindung

H HNH

HNO O

O

HH

Barbitur-säure

CH2OHHO HHO HHO H

NHH3C

H3C N

H H+

H2N

-NH

NH

O

OO

Enamin-Bildung

N

N

NH

NH3C

H3C

O

O

CH2OHHO HHO HHO H

HH

Riboflavin

acide H´s

Anilin

NH

HNO

OO

O

Alloxan

Anmerkung: Anstelle der Barbitursäure kann auch Alloxan eingesetzt werden. Anstelle des Anilins wird dann Nitrosobenzol abgespalten.


Seite 245

133. Arzneistoff: Salbutamolsulfat Indikation: direktes β2-Sympathomimetikum Bronchospasmolytikum zur Behandlung akuter und chronischer Atemwegserkrankungen z.B. Asthma Bronchiale, chron. obstruktive Bronchitis Chemische Struktur: (1RS)-2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethanol Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Substituent am Aminostickstoff ist abgeändert im Vergleich zu Adrenalin/Isoprenalin und somit ist Salbutamol β2 selektiv. Das Einschieben einer CH2-Gruppe macht die im Adrenalin zweite phenolische OH-Gruppe zu einer aliphatischen OH-Gruppe. Die Monographie beschreibt die Racemform, aber nur das R-Enantiomer besitzt bronchodilatatorische Aktivität, S-Enantiomer ist für NW verantwortlich Biotransformation: Hauptmetabolit ist der 4`-O-Schwefelsäureester (55 %), der renal ausgeschieden wird 10-12 % über Fäzes ausgeschieden Nasschemische Analytik: - DC: Detektion mit saurer Kaliumpermanganat-Lsg. - Emmerson-Rkt.: Phenole kondensieren mit 4-Aminophenanzon und Oxidationsmittel Kaliumhexacyanoferrat zum farbigen p-Chinonimin - Eisen(III)-chlorid-Lösung: rotorange, Farbe verändert sich nicht auf Zusatz von NaHCO3 - Liebermann-Reagenz: schwarz - Marquis-Reagenz: gelb - Konz. H2SO4: gelb - Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine - Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate - Reduktion von K2Cr2O7 zu Cr3+ durch primäre Alkohole - Sulfatnachweis mit BaCl2

Salbutamol

HN

OH

HO

HO


Seite 246

Gehalt: Titration des Amins bzw. Sulfations im wasserfreiem Medium mit Perchlorsäure (0,1 mol/l); Endpunkterkennung mit Kristallviolett Synthese: Salicylsäuremethylester (1) mit Chloracetylchlorid in einer Friedel-Crafts-Rkt. zu 5-Chloracetylsalicylsäuremethylester (2) umsetzen. Einwirkung von tert.-Butylbenzylamin führt in Gegenwart einer Base zum Aminoketon (3), das mit Lithiumaluminiumhydrid zum Aminoalkohol (4) reduziert wird. Durch hydrierende Abspaltung der N-Benzylgruppe entsteht Salbutamol (5).


Seite 247

134. Arzneistoff: Salicylsäure Indikation: Obsolet als Analgetikum wegen starker Reizung der Magenschleimhaut: antiphlogistisch durch COX Hemmung Heute nur noch als Keratolytikum und zur lokalen Behandlung von Warzen und Hornhaut Chemische Struktur: 2-Hydroxybenzoesäure Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Salicylsäure ist eigentlich der Prototyp der COX-Hemmer. bestehend aus Carbonsäurefunktion und einem lipophilen aromatischen Rest., Diese Struktur passt anstelle der Arachidonsäure sehr gut in die Bindetasche der Cyclooxigenase und hemmt diese kompetitiv (ASS sogar irreversibel durch zusätzliche Acetylierung des Serin 530). Biotransformation: - Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung - Ausscheidung: renal pH-abhängig, d.h. 5-10 % bei saurem Urin - gute tubuläre Rückresorption bis 85 % bei alkalischem Urin Nasschemische Analytik: Nachweis organischer Säuren: violett Eisen(III)chlorid: violetter Komplex Vitali-Morin-Reaktion: rotoranger NS Froehde: violett Mandelin: olivbraun bis grün Marquis: pink Versetzt man die Säure oder ihre Salze mit konz. H2SO4 und Methanol, erwärmt die Mischung, so tritt der charakteristische Geruch nach Methylsalicylat auf. Gehalt: 0,120 g Substanz werden in 30 ml Ethanol 96 % R gelöstund nach Zusastz von 20 ml Wasser R und 0,1 ml Phenolrot-Lösung R mit Natriumhydroxidlösung (0,1 mol/l) bis zum Farbumschlag nach rötlich-violett titriert. 1 ml Natriumhydroxidlösung (0,1 mol/l) entspricht 13,81 mg Salicylsäure.

Salicylsäure

COOHOH


Seite 248

Kolbe-Schmitt-Synthese von Salicylsäure:


Seite 249

135. Arzneistoff: Scopolamin-N-Butylbromid Indikation: - Spasmolytikum - bei Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes (Bauchkrämpfe), Reizdarmsyndrom - i.V.-Anwendung bei Gallen- und Nierenkoliken Chemische Struktur: - heterozyklisches Grundgerüst: Nortropan → überbrückter Bizyklus mit Piperidin- bzw. Pyrrolidinring - basisch substituierter Ester einer aliphatischen Carbonsäure - Epoxidstruktur - quartärer Ammonium-Stickstoff Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - kompetitive Blockade von muscarinergen Rezeptoren: Wirkung von Acetylcholin wird aufgehoben - N-quartäres Derivat des Scopolamins: infolge der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung Biotransformation: - Aufgrund der Struktur (quartäte Ammoniumverbindung) wird Scopolamin-N-butylbromid kaum resorbiert (lokaler Wirkmechanismus von der Lumenseite des Darms her) - bei i.V. Applikation wird es als Ion renal eliminiert im Gegensatz zum L-Scopolamin * HBr, das am N glucuroniert wird. Nasschemische Analytik: -weiße Substanz - leicht löslich in Wasser und Dichlormethan, wenig in Ethanol - Vitali-Morin-Reaktion - Bromid-Nachweis mit AgNO3 - Esternachweis als Hydroxamsäure - primäre alkoholische OH-Gruppe durch Reduktion von K2Cr2O7 zum grünen Cr 3+. - auf Zusatz von Lauge darf kein Niederschlag entstehen Gehalt: - Bromid-Bestimmung mit Silbernitratlösung (0,1 mol • l-1) - potentiometrische Detektion

L-Scopolamin-N-Butylbromid

N+

O

O

O

OH

CH3Br-

H


Seite 250

136. Arzneistoff: Spironolacton Indikation:

• Diuretikum • Hyperaldosteronismus • Herzinsuffizienz • Therapierefraktäre kardiale, renale und hepatogene (durch Leberzirrhose verursachte) Ödeme

Chemische Struktur: 7-alpha-(Acetylsulfanyl)-3’,4’-dihydrospiro(androst-4-en-17,2’(5’H)-furan)-3,5’-dion Struktur-Wirkungs-Beziehungen: -Spironolacton ist ein Prodrug, das erst am Wirkort zum aktiven Metaboliten Canrenon umgewandelt wird. Canrenon hat aldosteronantagonistische Eigenschaften, aber auch antiandrogene Eigenschaften. Biotransformation: - schnelle, gute Resorption - stark wirksamer Metabolit ist das Canrenon = konjugiertes Dienon, steht im Gleichgewicht mit der ebenfalls wirksamen Canrenonsäure - Die Thioacetatgruppe wird durch β-Elimination abgespalten Canrenon entsteht. Dann wird der Lacton-Ring hydrolytisch unter Bildung von Canrenonsäure geöffnet.

CH3

CH3

HO

H H

SO

O

OH3C

Spironolacton

- HOAc, -H2S CH3

CH3

HO

H HO

O

Canrenon

+ H2O

- H2O

CH3

CH3

HOH

H HO

COOH

Canrenonsäure

Spironolacton

O

OO

S

O


Seite 251

zu Spironolacton: Nasschemische Analytik:

- schwacher mercaptanartiger Geruch - praktisch in H2O unlöslich - aufgrund des Enonchromophors ein Absorptionsmaximum bei 238 nm - IR-Spektroskopie – die Prüfung erfolgt an einer Lösung (50 g x 1-1) - DC unter Verwendung einer Schicht Kieselgel GF254:

o Untersuchungslösung: 20 mg Substanz werden in Dichlormethan R zu 10 ml gelöst. o Referenzlösung: 20 mg Spironolacton werden in Dichlormethan R zu 10 ml gelöst o Kammer: Mischung von 1 Volumenanteil Wasser R, 24 Volumenanteile Cyclohexan R, 75 Volumenanteile Ethylacetat; Laufstrecke 15 cm o An Luft trocknen, ultraviolettes Licht 254 nm

- 10 g Substanz mit 2 ml 50 % Schwefelsäure schütteln orangefarbene Lösung weist starke gelbliche, grüne Fluoreszens auf Erwärmen der Lösung Farbe wechselt nach dunkelrot Schwefelwasserstoff entweicht Färbt Blei(II)acetat-Papier schwarz; wird die Lösung in 10 ml Wasser R gegossen, entsteht grünlich-gelbliche Lösung, die Opaleszenz oder einen Niederschlag aufweist.

- - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (s. Prednicarbat) - Esternachweis ohne Thionylchlorid positiv (Lacton = cyclischer Ester)

Gehalt:

- 50 mg Trockensubstanz werden in Methanol R zu 250 ml geköst. 5,0 ml Lösung werden mit Methanol zu 100 ml verdünnt. Die Absorption dieser Lösung wird bei Maximum 238 nm gemessen. Der Gehalt an C24H32O4S wird mit Hillfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%/1cm = 470)

- nach Überführung in einen Eisen(III)-hydroxamat-Komplex kolorimetrisch


Seite 252

137. Arzneistoff: Sulfamethoxazol Indikation: Sulfonamidantibiotikum gegen Streptokokken, Pneumokokken, Aktinomyceten, Nocardien und Chlamydien Meist in Kombination mit Trimethoprim eingesetzt („Cotrimoxazol“) Chemische Struktur: 4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazoyl)benzolsulfonamid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Sulfonamide greifen als Analoga der p-Aminobenzoesäure hemmend in den Folsäurestoffwechsel der Bakterien ein. - die Einführung eines Substituenten an der p-Amino-Funktion führt zum Wirkungsverlust - für die Targetinteraktion (Target: 7,8-Dihydropteroat-Synthase im Folsäurestoffwechsel) ist die ionisierte Form der Sulfonamide erforderlich - der Substituent am Amidstickstoff bestimm wesentlich die renale Eliminationsgeschwindigkeit und damit die HWZ Biotransformation: - Meist Acetylierung der Amino-Funktion in p-Stellung. Der Acetyl-Metabolit oder der unveränderte Stoff werden zum größten Teil renal ausgeschieden. Bei langsamen Acetylierern verlangsamt sich die HWZ. Nasschemische Analytik - Diazokupplungsreaktion (prim. arom. Amin): Orange - Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen, hier Sulfonamid: violette Färbung. - Reaktion mit Phenol und NaOCl: 5 mg Substanz werden in 0,5 ml 2N-NaOH gelöst, auf 5 ml mit Wasser verdünnt, 0,1 g Phenol hinzugefügt und zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 1 ml 15%ige Natriumhypochlorit-Lsg. hinzu, wobei sofort eine beständige goldgelbe Färbung auftritt. Gehalt: - Potentiometrische Titration der primären aromatischen Aminogruppe mit 0,1 N NaNO2-Lösung - UV-photometrisch E1%

1cm in 0,1N-NaOH: 675 bei 255nm. - früher auch Titration mit Tetrabutylammoniumbromid

Sulfamethoxazol

H2N

SNH

ONOO


Seite 253

138. Arzneistoff: Sultamicillin Indikation: Infektionen mit ß-Lactamase bildenden Streptokokken (Enterokokken), Neisserien, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Enterobacterien (E.coli, Proteus), Haemophilus influenzae Chemische Struktur: (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat Penicillin-Derivat (Ampicillin = Phenylglycylpenicillin)), durch ein Formaldehydacetal mit dem β-Lactamasehemmer Sulbactam verbunden. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Der Benzolring verbessert die Resorption und die Säurestabilität, die NH2-Gruppe verbreitert das Wirkspektrum und verbessert ebenfalls die Säurestabilität, der β-Lactamring ist das eigentliche Pharmakophor, das mit den PBP interagiert, die Veresterung der Säuregruppe erleichtert die Resorption; Sulbactam ist ein irreversibler Hemmer der β-Lactamase durch Öffnung seines β-Lactamringes und Blockade des aktiven Zentrums. Biotransformation: Sultamicillin wird nahezu vollständig resorbiert und bereits in der Darmwand hydrolytisch gespalten. Die Ausscheidung von Ampicillin erfolgt überwiegend unverändert renal, Sulbactam wird ebenfalls zu einem großen Anteil unverändert renal ausgeschieden, z. T. jedoch auch erst metabolisiert und anschließend renal ausgeschieden. Nasschemische Analytik: - Iod-Azid-Reaktion: positiv - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd positiv - Hydroxamsäurereaktion (β-Lactam) - Modifizierte Hydroxamsäurereaktion: Versetzt man eine Lösung von 15 mg Substanz in 3 ml 3N NaOH mit 0,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und lässt 5 min stehen, so färbt sich die mit einigen Tropfen 6N HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1 ml 1% Eisen(III)-chlorid-Lsg. schmutzig violett. - Zu einer Suspension von 10 mg Substanz in 1 ml Wasser werden 2 ml einer verdünnten Fehlingschen Lsg. (2 ml+6 ml Wasser) gegeben. Es entsteht eine fuchsinviolette Färbung.

Sultamicillin

NH

N

SHH

NH2

OO

OO O O

S

NO

OO H


Seite 254

zu Sultamicillin Gehalt: (gilt für Ampicillin) Formol-Titration: Eine etwa 15 mg Ampicillin-Trihydrat entsprechende Menge Substanz wird in 10 ml Wasser gelöst und mit 4 ml verd. neutralisierter Formaldehyd-Lsg. versetzt. Nach 2 min wird mit 0,02 N-NaOH bis zu einer 30 sec anhaltenden Rosafärbung titriert (1 ml 0,02 N-NaOH entspricht 6,98 mg Ampicillin)


Seite 255

139. Arzneistoff: Sumatriptan Indikation: Migränekopfschmerz; 5-HT1B/1D-Agonist. Cerebrale, dilatierte Gefäße werden kontrahiert. Die Weiterleitung von Schmerzimpulsen und die Freisetzung vasoaktiver Peptide wird gehemmt und dadurch die neurogene Entzündung unterdrückt. Chemische Struktur: Tryptamin-Grundgerüst, bestehend aus Sulfonamid-Funktion, Indol-System und Aminoethylseitenkette mit tert. Amin.. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Strukturanalogon zu Serotonin (= 5-Hydroxytryptamin bzw. 5-HT) Selektiver 5-HT1B/1D-Agonist Biotransformation: Hoher First-Pass-Effekt. Metabolisierung in der Leber über MAO-A zu einem Indolessigsäurederivat. Renale Elimination. Nasschemische Analytik: Schmelzpunkt: 169-171°C IR-Spektroskopie´ Dragendorff: Tertiäres Amin Zwikker: Sulfonamid (NH-acide Verbindung) Van Urk-Reaktion auf Indolderivate mit p-Dimethylaminobenzaldehyd, FeCl3 in H2SO4 s. Indomethacin Gehalt: HPLC

Sumatriptan

NH

SHN

N

OO

NH

HO

NH2

Serotonin


Seite 256

Synthese von Sumatriptan:

S

NO2

HN

H3CH2/Pd/C/Ni S

NH2

HN

H3CNaNO2/HCl S

N+

HN

H3C

N

S

N+

HN

H3C

N

Na2S2O4, NaOHin Isopropanol S

NH

HN

H3C

NH2

ClH3CO

OCH3

4-Chlorbutyraldehyddimethylacetal

Na2HPO4, Rückfl.Grandberg-Version der Fischer-Indolsynthese

NH

S

O O O O

HN

H3COO

NH2

aus HydrazinReduktive Dimethylierung derprimären Aminogruppe mitFormaldehyd /NaBH4 in Methanol,Phosphatpuffer, pH 8-10, RT

NH

SHN

H3COO

N(CH3)2

O O O OO O


Seite 257

140. Arzneistoff: Terbinafin Indikation: Antimykotikum Bei von Dermatophyten verursachten therapieresistenten Pilzinfektionen der Nägel (Onychomykose) und des Körpers (Tinea Korporis).Hemmstoff der Ergosterol-Biosynthese Chemische Struktur: Allylamin (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthylmethylamin Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Nicht kompetitive Hemmung der Squalen-Epoxidase von Pilzen - Allylamingruppe essentiell - nur Transform wirksam

Terbinafin

N


Seite 258

zu Terbinafin Biotransformation: Perorale Applikation. Schnelle Resorption (70-80 %) aus dem GIT und hohe Plasmaeiweißbindung (99 %) aufgrund der hohen Lipophilie und dem großen Verteilungsvolumen. Umbau zu inaktiven Metaboliten durch N-Demethylierung, N-Oxidation und Oxidation der endständigen Methylgruppen. 80 % renale Elimination. Nasschemische Analytik: - IR-Spektroskopie - Tertiäres Amin: Dragendorff - Olefinische Doppelbindung und Dreifachbindung: Baeyer´sche Probe mit KMnO4 Gehalt: Potentiometrische Titration in 96 %-igem Ethanol mit NaOH nach Zugabe einer definierten Menge HCl. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugegebene Volumen NaOH-Maßlösung wird zur Berechnung des Gehalts zugrunde gelegt.


Seite 259

141. Arzneistoff: Testosteronpropionat Indikation: Androgen (i.m.)

Testosteronersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus Pubertätsinduktion bei Knaben mit Pubertas tarda (als anaboles Steroid in der Dopingszene)

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: .- Veresterung der 17-OH-Gruppe verlängerte Wirkdauer gegenüber Testosteron Biotransformation: von Serumesterasen nahezu vollständig in Testosteron und Propionsäure gespalten

(dann wie Testosteron und andere Androgene): in der Leber Oxidation in Position 17 zum Keton dann stufenweise Reduktion dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Elimination

oder: Reduktion zum Dihydrotestosteron (Wirkform)

dann stufenweise Reduktion zum Androstandiol dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Elimination

Testosteronpropionat

O

O

O

B iotran sfo rm a tio n von Te stos teron

H 3CH3C

H

OH

H H

H

Te sto steronRe d./Ox . Re d.

O

H3CH 3C

H

H HO

H3CH 3C

H

OH

H H

H

O

O

5

4 -A nd ro sten -3 ,1 7-dion 5α -D ih ydrotes to steron (W irk form )H

H3CH 3C

H

H HO

O

H3,17 -A nd ro stan dio n

Re d. Re d.

R ed .

H3 CH 3C

H

H H

O

HHO

A ndros teron

H 3CH3C

H

O H

H H

H

5

HH O

3α ,1 7β-A ndros tand iol


Seite 260

zu Testosteron-Propionat: Nasschemische Analytik: - Steroid-DC - IR-Spektroskopie (EuAB) - Weißes bis schwach gelbliches, geruchloses, kristallines Pulver - Keine Reaktion bei den Vorproben - Umberger-Reaktion mit Isoniazid - Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen - Hydroxamsäure-Reaktion ohne Thionylchlorid: Ester-Nachweis Gehalt: Lösen in wasserfreiem Ethanol und Absorptionsmessung bei 240 nm


Seite 261

142. Arzneistoff: Theobromin Indikation:

• pectanginöse Beschwerden • als Adjuvans bei Herzglycosidtherapie • schwach diuretisch und muskelrelaxierend, nicht zentral erregend

(Blockade von Adenosin-Rezeptoren) Chemische Struktur: Purin/Xanthin-Derivat, Imidazol-Derivat (⇒ geringe Basizität) Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• weniger lipophil als Coffein, weniger ZNS-Wirkung • zunächst Blockade von Adenosin-Rezeptoren, in höherer Dosierung Hemmung der PDE

Eigenschaften: • Schlecht wasserlöslich: 1T in 3000T Wasser (⇒ schlechter als Coffein & Theophyllin) • hoher Schmelzpunkt (>350°C), da Bildung gößerer Aggregate durch intermolekulare H-Brücken-Bildung, „Selbstkomplexierung“

(⇒ höher als Coffein & Theophyllin) • schwach basisch (pKA1 < 1) und schwach saure Eigenschaften (pKA2 = 10,0)

Biotransformation: - Demethylierung und Oxidation (durch Xanthinoxidase), renale Ausscheidung, z.T. als Harnsäure-Derivate:

HN

N N

N

O

O

Theobromin

Harnsäure


Seite 262

Nasschemische Analytik: • Murexid-Reaktion: oxidativ-hydrolytischer Abbau zu Pyrimidin-Derivat & Kondensation zur Purpursäure ⇒ als Ammonniumsalz: intensiv rot

(unspezifisch! Färbung auch durch andere Xanthin-Derivate!) s. Theophyllin. • Im Gegensatz zu Theophyllin reagiert Theobromin in ammoniakalischer Lösung bei RT nicht mit Silbernitrat. Erst beim Erhitzen fällt das Silbersalz in

körnig kristalliner Form aus • Bei Einwirkung von Halogenen (Br, Cl) in saurer Lösung und anschließender Zugabe von Fe(II)-Sulfat und Ammoniak ⇒ Blaufärbung (wie Coffein &

Theophyllin!) Gehalt: Acidität reicht nicht zu einer direkten Titration in wässriger Lösung aus. Auf Zugabe von Silbernitrat fällt jedoch das Silbersalz des Theobromins aus, freiwerdende Protonen können gegen Phenolphthalein neutralisiert werden: C7H8N4O2 + Ag+ <–> Ag[C7H7N4O2] + H+

Synthese (zur Zeit nicht klausurrelevant): Theobromin wird heute im Wesentlichen durch Extraktion von Kakaoschalen gewonnen. Technische Synthese: 3-Methylxanthin (1) oder Xanthin (3) lässt sich in alkalischer Lösung mit einer äquimolaren Menge Dimethylsulfat selektiv zu Theobromin (2) methylieren:


Seite 263

143. Arzneistoff: Theophyllin Indikation: Broncholytikum, Antiasthmatikum

Obstruktive Atemwegserkankungen, inclusive Status asthmaticus Chemische Struktur: 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-demethyl-7H-purin-2,6-dion; 1,3-Dimethylxanthin Eigenschaften:

• weißes, geruchloses, kristallines Pulver; in kristalliner Form stabil • löslich in 150 Teilen Wasser, 120 T Ethanol, 200 T Chloroform, 3000 T Diethylether • Bei hoher Luftfeuchtigkeit als Monohydrat vorliegend, schlecht wasserlölich, in saurer Lösung stabiler als in alkalischer; in wässriger alkalischer

Lösung => hydrolytische Spaltung zu Theophyllidin • Hat sowohl schwach basische als auch schwach saure Eigenschaften pKs = 0,3; pKs = 8,6 (Deprotonierung von N7) • sublimiert bei 250-370°C • Dimerisierung in fester und in gelöster Form anzunehmen. => schlechtere Wasserlöslichkeit u. höherer Schmelzpunkt gegenüber Coffein • Schlecht wasserlöslich => deswegen Salz aus 2 Mol Theophyllin und 1 Mol Diaminoethan =>Handelspräparat Euphyllin • Schmale therapeutische Breite

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: freie, aber weniger aktive NH-Gruppe => nur schwache intermolekulare Wasserstoff-Brücken. Einführungen polarer Substanzen an Position 7 => besser wasserlöslich, schlechter herzwirksam Biotransformation: BV = 100 %; Nahrungsaufnahme vermindert die Resorptionsrate In großem Umfang in der Leber biotransformiert, ein Teil der Metaboliten trägt zur Wirkung bei (3-Methylxanthin, 1,3-Dimethylharnsäure, 1-Methylharnsäure), 7 - 13 % unverändert renal ausgeschieden

N

N N

HN

O

O

Theophyllin


Seite 264

zu Theophyllin: Nasschemische Analytik:

• Murexid-Reaktion: wenig spezifisch, auch bei niedrig substituierten verwandten Heterocyclen wie Barbitursäuren und Uracilen positiv;

⇒ oxidativ-hydrolytischer Abbau der Xanthin-Derivate zu Pyrimidin-Derivaten, von denen zwei über eine Amino-Gruppe miteinander zur Purpursäure

kondensieren. Die Purpursäure ist am besten als Ammonium-Salz nachzuweisen aufgrund ihrer intensiv roten Farbe (Harnsäure mit Salpetersäure eindampfen, entstandenen Rückstand mit Ammoniak befeuchten => intensive Rotfärbung)

• Theophyllidin-Reaktion: Theophyllin mit wässriger Alkalilauge erhitzen, diazotierte Sulfanilsäure zugeben => rotviolette Azo-Verbindung (Coffein, Theobomin reagieren nicht)

• JAP: Fällung aus wässriger Lösung mit Tannin => NS löst sich im Überschuss des Reagenzes wieder auf. Mit Kupfer (II)-sulfat/Pyridin entsteht eine Grünfärbung, die sich mit Chloroform extrahieren lässt.


Seite 265

zu Theophyllin: Gehalt:

• Lösen der Substanz in heißem Wasser, Zusatz überschüssiger Silbernitrat-Lösung (0,1 mol/l) (=> schwerlösliches Silbersalz des Theophyllins) und Titration der freigesetzten Protonen mit Natronlauge (0,1 mol/l). Indikator: Bromthymolblau

• wasserfreie Titration in Demethylformamid mit 0,1N-Natronlauge gegen Thymolphthalein • 300 mg Substanz in 3 - 5 ml Ameisensäure lösen und 50 ml Acetanhydrid zufügen. Nach Zusatz von 2 - 3 Tropfen Sudan (IV)-Lösung mit

Trifluormethansulfonsäure bis zum Umschlag nach grau-violett titrieren


Seite 266

144. Arzneistoff: Thiaminchlorid-hydrochlorid (Vitamin B1) Indikation: Therapie klinischer Vitamin B1-Mangelzustände (z.B. Beri-Beri), wenn diese nicht durch Ernährung behoben werden können (Schwangerschaft, Alkoholiker, einseitige Kohlenhydraternährung) Chemische Struktur: 3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-mehtylthioazoliumchlorid-hydrochlorid 2 Heterocyclen: ein Pyrimidinring und ein Thiazol-Ring, verknüpft über eine Methylengruppe quartäre Ammoniumverbindung Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Vitamin B1 ist ein essentieller Wirkstoff. Es wird durch einen aktiven Transport bei niedrigen Dosen (< 1mg) nahezu vollständig resorbiert. Thiamin wird im Organismus phosphoryliert und geht in die wirsame Form, das Thiamindiphosphat (TDP) über. TDP ist das Coenzyme der 2-Oxosäuren-Dehydrogenase-Komplexe. Diese wandeln 2-Ketosäuren in Acyl-Coenzym-A-Verbindungen um -> Bedeutung für Kohlenhydratstoffwechsel. Außerdem ist es an der Transketolase-Reaktion beteiligt, bei der es Glykolaldehyd auf einen C5-Zucker (z.B. Ribose oder Erythrose) überträgt. Thiamin ist damit maßgeblich an der Erregunsleitung und Stoffwechsel verschiedener Neurotransmittern beteiligt

Biotransformation: Die Hauptausscheidungsprodukte sind Thiamincarbonsäure, Pyramin, Thiamin und eine Reihe bisher nicht identifizierter Metaboliten

Thiaminchlorid-hydrochlorid

N+

S

N

H+N

HO

NH2Cl-

Cl-


Seite 267

zu Thiaminchlorid-hydrochlorid Nasschemische Analytik: - Löslichkeit: löst sich in einem Teil Wasser, wenig löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Aceton - Im neutralen Bereich färbt sich die wässrige Lösung gelb - Es landet in Fraktion B IV des Stas-Otto-Trennungsgangs (stark polar, nicht ausschüttelbar) - Thiochrom-Reaktion (s.u.): bei pH 11 entsteht ein gelbes Produkt, das in Gegenwart von Oxidationsmitteln (Kaliumhexacynaoferrat(III)) leicht in Thiochrom übergeht. Thiochrom zeigt eine hellblaue Fluoreszenz und lässt sich in 1-Butanol ausschütteln. Auf Zugabe von Mineralsäuren verschwindet die Fluoreszenz. - UV: neutrale, wässrige Lösung: Absorptionsmaxima bei 232 nm und 266 nm

saure und basische Lösungen: jeweils nur ein Maximum - Diazo-Kupplungsreaktion für primäre aromatische Amine mit NaNO2/HCl und β-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz. - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2) - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung. - primärere Alkohol mit K2Cr2O7

Gehalt: wasserfreie Titration der Anionen im Ameisensäure-Essigsäure-Gemisch mit Perchlorsäure (0,1 mol/l)


Seite 268

145. Arzneistoff: Tilidin (hier die 1S, 2R-Form) Indikation: Opioid-Analgetikum (deutliche Strukturverwandschaft mit Pethidin); gemischter Agonist-Antagonist. Es unterscheidet sich pharmakologisch von Morphin durch Fehlen einer antitussiven Wirkung. Atemdepression, Toleranz und Abhängigkeit bestehen weiterhin. Die eigentliche Wirksubstanz Nortilidin entsteht durch oxidative Entmethyleriung am Stickstoff. Im Handel erhältlich sind fixe Kombinationen mit Naloxon (Verhinderung des Missbrauchs) zur oralen Einnahme. Chemische Struktur: (+/-)-Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxlylat, ist strukturell verwandt mit Pethidin. Die 1S, 2R-Form ist wesentlich mehr wirksam als das Enantiomer mit 1R, 2S-Konfiguration. Die cis-Formen 1S, 2S und 1R, 2R sind ebenfalls nur wenig wirksam. Wird die Doppelbindung hydriert, ist die analgetische Wirkung ganz verschwunden. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Tilidin hat die Struktur des (+/-) -Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylats. „trans“ bezieht sich auf die nachbarständigen Substituenten am 1-Phenyl-cyclohexen, also auf die Dimethylamino- und die Ethylcarboxylatgruppe. Dir trans-Verbindung ist in ihrer analgetischen Wirkung doppelt so aktiv wie die cis-Verbindung. (+)-trans-Tilidin besitzt die absolute Konfiguration 1S,2R. In (-)-trans-Tilidin liegt die 1R,2S-konfiguration vor. Durch Hydrierung der Doppelbindung wird die analgetische Potenz aufgehoben. Die psycho-stimulierende Wirkungskomponente kann durch die Amphetamin-Partialstruktur erklärt werden. Tilidin ist ein Prodrug, das durch N-Demethylierung zu Nor-Tilidin in die aktive Form übergeht. Biotransformation: Tilidin zeigt einen deutlichen First-pass-effect und wird in der Leber zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz und Bis-Nortilidin metabolisiert und glucuronidiert. Bioverfügbarkeit: >90 % t1/2: 6 h

Tilidin

H

O

ON


Seite 269

zu Tilidin: Nasschemische Analytik: Aussehen: Das Hydrochlorid ist ein weißes, kristallines Pulver Stas-Otto: Fraktion III Löslichkeit: Tilidinhydrochlorid ist löslich in Ethanol: 1 + 5, Ether: 1 + >1000; Dichlormethan: 1 + 4 Nachweise:

• Hydroxamsäure-Reaktion: Rotviolett (Ester) • Vitali-Morin-Reaktion: Rot • Dragendorff-Reaktion • Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen

Gehalt: (Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat) 0,250 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreier Essigsäure und 80 ml Acetanhydrid gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 30,99 mg C17H24ClNO2


Seite 270

146. Arzneistoff: Tocopherolacetat (Vitamin E) Indikation:

Teilweise auch als Prophylaktikum bei Erkrankungen, bei denen Oxidativer Stress ursächlich ist (Arteriosklresoe, Herz- und Rheumaerkrankungen); (als Antioxidanz; übt im Organismus einen unspezifischen Oxidationsschutz auf Hormone, Vitamine und Antioxidantien aus).

Chemische Struktur:

5,7,8 – Trimethyltocolacetat natürliches Vorkommen von α-Tocopherol als RRR-α-Tocopherol (2R, 4’R, 8’R) totalsynthetisches α-Tocopherol als all-rac-α-Tocopherol Hydrochinonderivat, mit Phytol kondensiert (Diterpen)


α-Tocopherolacetat ist wesentlich oxidationsstabiler als das freie α-Tocopherol. Das RRR-α-Tocopherol ist das am stärksten wirksame α-Tocopherol. Für die Wirksamkeit ist v.a. die R-Konfiguration an C2 (Stereozentrum im Sechsring) wichtig. Fehlt eine der Methylgruppen nimmt die biologische Aktivität in der Reihenfolge β-Tocopherol (5,8-Dimethyltocol), γ-Tocopherol (7,8-Dimethyltocol), δ-Tocopherol (8-Methyltocol) bzgl α-Tocopherol ab.

Wirkung durch mögliche Oxidation zu von Tocopherol zu Tocopheryl-p-chinon (lipidlösliches Antioxidationsmittel):

HO

O

R

O

O

O

O

R

OH

R

Tocopherol Tocopheryl-p-chinon

Ox

Red

+ OH

Tocopherolacetat

O

O

O


Seite 271

zu Tocopherolacetat: Biotransformation: Hydrolytische Spaltung vor oder bei der Absorption aus den oberen Darmabschnitten, nur freies Tocopherol wird resorbiert. α-Tocopherol wird durch Beteiligung von α-Tocopherol-Transferproteine (α-TTP) in die Zellen und in die Zellmembran transportiert. Metabolismus hepatisch, Mechanismus noch nicht vollständig geklärt. Nasschemische Analytik: - Emmerie-Engel-Reaktion: Tocopherol reduziet dreiwertiges Eisen zu Fe2+, welches mit Phenanthrolin einen orangenen Komplex bildet.

NN

Phenanthrolin

- Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3. Gehalt:

GC; (alternativ mit Ce4+ gegen Diphenylamin titrieren – zuvor muss aber sauer verseift werden)


Seite 272

Synthese von Tocopherolacetat:


Seite 273

147. Arzneistoff: Tolbutamid Indikation: orales Antidiabetikum Chemische Struktur: Sulfonylharnstoff-Derivat Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- Durch die Substitution der p-Aminofunktion durch eine Methylgruppe ging die antibakterielle Aktivität verloren. Es entstand die insulinotrope Wirkung - Die Bindung der niederaffinen Sulfonylharnstoff-Derivate an die SUR1-Einheit lässt sich durch die Einführung geeigneter lipophiler Reste signifikant

steigern. Affinitäten: Glibornurid > Gliclazid > Tolbutamid Biotransformation: Tolbutamid wird zu 80 % metabolisiert. Hauptmetabolit ist das p-Carboxy-Derivat. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Nasschemische Analytik:

- Vitali-Morin-Reaktion: Nach einigen Minuten rosa - Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen: violett - Mandelin- Reaktion: Gelbgrün - 50 mg Substanz werden mit 1 ml 6N-NaOH fast bis zur Trockene eingedampft; die entweichenden Dämpfe färben angefeuchtetes Lackmuspapier blau

und es entsteht der charakteristische Geruch nach Butylamin Gehalt: Wegen der Schwerlöslichkeit und geringen NH-Acidität des Tolbutamids führt man die Gehaltsbestimmung in einem Ethanol/Wasser-Gemisch oder in Dimethylformamid durch und titriert mit 0,1N Natronlauge bzw. wasserfrei mit Natriummethylat-Lösung. Indikator: Phenolphthalein

Tolbutamid

SNH

NH

O OO


Seite 274

Synthese von Tolbutamid:

CH3

SO2Cl

Tosylchlorid

NH3

CH3

SO2NH2

Cl-COOCH3

Base K2CO3

CH3

SO2

NHCOOCH3

H2N

-CH3OHCH3

SO2

NH

O

NH

Tolbutamid


Seite 275

148. Arzneistoff: Tramadol-HCl Indikation:

• Als zentral wirksames Analgetikum, schwach wirksames Opioid • Auch antitussiv • In angemessener Dosierung keine Atemdepression und keine Obstipation

wie bei Morphin Chemische Struktur: Cyclohexan-Derivat, der tertiäre N ist nicht, wie z.B. beim Pethidin, in den Piperidin-Ring inkorporiert, sondern in der Seitenkette. Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

• Der Abstand vom quartären C zur tertiären Aminogruppe ist durch 2 C-Atome festgelegt, wie bei Morphin • Verwandtschaft zur Pethidin-Reihe • Es besitzt 2 Chiralitätszentren, im Handel ist das (Z)-Racemat (cis-Racemat)

Biotransformation:

• Oxidative Desalkylierung • Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure

Nasschemische Analytik: weißes,kristallines Pulver Leicht löslich in Methanol, Schwefelsäure und Wasser, nach Zugabe von NaOH Trübung durch ausfallende Base Schwer löslich in Aceton H2SO4: Meerblau HNO3: leicht gelb Froehde: keine Färbung Mandelin: blau-grün tert. Amin: Dragendorff Phenolether: Nach sauerer Hydrolyse Nachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz.


Seite 276

Gehalt: 0,180 g Substanz, in 25 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst und mit 10 ml Acetanhydrid R versetzt, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol / l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt 1 ml Perchlorsäure (0,1 mol / l) entspricht 29,98 mg C16H26ClNO2 Synthese:


Seite 277

149. Arzneistoff: Triamcinolonacetonid Indikation:

- lokal: Zur Behandlung entzündlicher, allergischer und pruriginöser Dermatosen; Gelenksentzündungen bei rheumatischen und degenerativen Erkrankungen u.a.

- systemisch: Heufieber, Allergien, Asthma bronchiale, verschiedene Hauterkrankungen, z.B. Kontaktdermatitis Chemische Struktur: Partialsynthetisches Abwandlungsprodukt von Hydrocortison bzw. Prednisolon Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Fluorsubstitution in 9α-Position und Hydroxygruppe in 16α-Position stärker antiinflammatorisch, mineralokortikoide Wirkung praktisch weg Das 16α- 17α- Ketal mit Aceton ist deutlich lipophiler als das Triamcinolon, hat daher etwa die selbe systemische Wirkung aber eine etwa 10 mal stärkere auf der Haut. In geschädigter Haut werden auf Grund der gestörten Barrierefunktion höhere Konzentrationen erreicht. Biotransformation: Metabolisierung hauptsächlich in der Leber: Hydroxylierung an 6β und Oxidation zur Säure an C21. Die Hydrolyse zu Triamcinolon spielt nur eine geringe Rolle. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt mit dem Fäces. Nasschemische Analytik: Weiße, fast geruchslose Kristalle, Schmelzbereich hängt von Bestimmungsmethode ab, etwa 290°C Max im UV-Spektrum bei 243 nm Praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, 2-Propanol, Aceton und Chloroform, löslich in Dimethylformamid Als α-Ketal reduziert es Fehlingsche Lösung! Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid (s. Prednicarbat) Ring C-Analytik: Verfärbung mit H2SO4 durch Elimination von Wasser. TTC-Reaktion positiv (s. Prednicarbat) Beim Verbrennen nach Schöninger entsteht Fluorid, das nachgewiesen werden kann. Fehling-Probe positiv, Hydroxymethylketon wird leicht zur 2-Oxocarbonsäure oxidiert. Iodoform-Probe positiv Gehalt: UV-Messung ausreichend (Reinheit durch HPLC kontrollieren)

Triamcinolonacetonid

HOO

OH

OF

OO


Seite 278

zu Triamcinolonacetonid Synthese: Ausgangsstoff: Cortisol-21-Acetat, Ketalschutzgruppen mit Ethylenglykol, Delta-1-DB im Ring A entweder durch Selendioxid oder mikrobiologisch eingeführt.


Seite 279

150. Arzneistoff: Triamteren Indikation: K+-sparendes Diuretikum

kardiale, renale, hepatische Ödeme bei erwünscht verminderter K+-Ausscheidung Kombi mit Diuretika, die die K+-Exkretion fördern (v.a. mit Thiaziddiuretika) BP ↓, Herz entlasten, H2O-Ausscheidung ↑

Chemische Struktur:

Pteridintriamin, in Pos. 6 mit Phenylring substituiert enthält 3 Amidin-Partialstrukturen 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin strukturell mit Folsäure verwandt (wie auch Lamotrigin, Trimethoprim und Pyrimethamin)

Eigenschaften Aussehen: gelbes, kristallines Pulver, geruchlos Löslichkeit: in H2O, CHCl3 und EtOH sehr schwer löslich, praktisch unlöslich in Ether,

löslich in Dichlormethan (und in Säuren) Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Blockade der Na+-Kanäle im distalem Tubulus und Sammelrohr (von luminal)

Hemmung der Na+-Rückresorption K+-Sekretion ↓ (um Ladungsbilanz aufrechtzuerhalten)

Biotransformation:

schnelle Resorption im GIT (40 - 70 %) BV ca. 52% wg First-Pass p-Hydroxytriamteren rasche Bildung des aktiven Hydroxyschwefelsäure-Esters

4-10fache Plasmakonzentration des Triamterens HWZ beider Substanzen: ca. 3 h renale Ausscheidung überwiegend als Hydroxyschwefelsäure-Ester, kleiner Teil in Form der Muttersubstanz bzw. des Glucuronids geringe biliäre Ausscheidung

Triamteren

N

N

N

NH2N NH2

NH2


Seite 280

zu Triamteren Nasschemische Analytik: vermutlich in Fraktion II des Stas-Otto-Trennungsgangs: schwache Base

intensive blaue Fluoreszenz bei 365 nm (in wasserfreier Ameisensäure) primäres aromatisches Amin: Diazotierung und Umsetzung mit 2-Naphthol evtl. Zincke-König-Spaltung Gruppen-DC & Detektionsmöglichkeiten

o bei 254 nm & bei 366 nm o Dragendorff-Reagenz: keine Angabe o Mandelins-Reagenz: negativer Nachweis o Vanillin/H2SO4: negativer Nachweis o Ninhydrin: negativer Nachweis o Gibbs (mit + ohne NH3) negativer Nachweis o Marquis negativer Nachweis (nasschem. Angaben aus Praktikumsskript SS07 Frankfurt)

Gehalt: 0,150 g Substanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure lösen; 100 ml wasserfreie Essigsäure zugeben

wasserfreie Titration mit 0,1 normaler HClO4 (Perchlorsäure) Endpunktbestimmung mittels Potentiometrie Erfassung des Triamterens als einwertige freie Base

(vorzugsweise Protonierung eines der N-Atome im Pyrimidin-Ring) (1 ml 0,1 N-Perchlorsäure entspricht 25,33 mg C12H11N7)


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151. Arzneistoff: Trimethoprim Indikation:

Harnwegsinfekte Typhus abdominalis ( Mittel der 2. Wahl nach Fluorchinolonen) Prophylaxe ( u. hochdosiert Therapie) v. Pneumocystis carinii-Infektionen bei AIDS-Patienten Häufig in Kombination mit Sulfamethoxazol eingesetzt („Cotrimoxazol“)

(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage) Chemische Struktur: - 2,4-Diaminopyrimidin mit cyclischer Guanidin-Struktur, hat Affinität zur bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase (Quelle: Steinhilber…: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verl.) - Hydrophobe aromatische Teilstruktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 2,4-Diaminopyrimidin essenziell für Wirkung (ähnelt Dihydropteridin-Struktur der Dihydrofolsäure) (Quelle: Steinhilber et al.: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verlag) Bei physiologischem pH ist Trimethoprim zu ca 50 % zum amphiphilen Kation protoniert. Biotransformation:

O-Demetylierung und Konjugation C-Hydoxylierung der Benzylpyrimidin-Struktur N-Oxidation am N-1 der Diaminopyrimidin-Struktur

(Quelle: Roth, Fenner: Arzneistoffe, Dt. Apotheker-Verl. Nasschemische Analytik:

Schmelztemperatur: 199-203°C Etwa 25 mg Substanz in 5 ml 0,005 g molarer Schwefelsäure lösen, dann mit 2 ml einer Lösung von Kaliumpermanganat R (16 g/l) in Natriumhydroxid

(0,1 mol/l) versetzen, nach dem Erhitzen der heißen Lösung 1 ml 0,5 molare Schwefelsäure zusetzen, mischen, dann nochmals 1 ml 0,5 molare Schwefelsäure zusetzen und wieder erhitzen, nach dem Abkühlen Mischung filtrieren, das Filtrat mit 2 ml Dichlormethan versetzen und schütteln, → die org. Phase zeigt im UV-Licht bei 365 nm eine grüne Fluoreszenz (oxidative Spaltung zum Gallussäuretrimethylether=3,4,5-Trimethoxybenzoesäre, die grün fluoresziert) (Quelle: EuAB 2005) Sprühreagenz: Cromocresolblau

O

ON

N

NH2

NH2

Trimethoprim

O


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Gehalt: Wasserfreie Titration des Hydrochlorids: 0,25 g Substanz in 50 ml wasserfreier Essigsäure R lösen und dann mit 0,1 molarer Perchlorsäure titrieren,

Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch. Protoniert wird der Pyrimidin-Stickstoff 1, nicht der zwischen den NH2-Gruppen. (Quelle: EuAB 2005)

Synthese:

Edukt: 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, dann Knoevenagel-Kondensation mit 3-Methoxypropionitril und Natriummethanolat als Base. Das Kondensationsprodukt 2 steht im GG mit dem Enolether 3, der Methanol zum Acetal 4 addiert. (der zweite Weg ist eine Alternative) Das Acetal cyclisiert mit Guanidin unter Methanolat-Katalyse zum Trimethoprim (7). Die Spaltung mit KMnO4 dient als spezifische Nachweisreaktion. (s. nasschemische Analytik).


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152. Arzneistoff: Venlafaxin-Hydrochlorid Indikation: - Depressive Erkrankungen, Angsterkrankungen. - Tagesdosis (oral): 75 – 375 mg. Chemische Struktur: - IUPAC: 1-[2-dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl)- ethyl]cyclohexan-1-ol. - Strukturverwandtschaft zu Tramadol, Venlafaxin gehört jedoch nicht zu den Opioiden, sondern zu den SSNRI-Antidepressiva Eigenschaften: - Mr: 277, 4 g/mol. - Löslichkeit: 1:1,8 in Wasser. - Smp.: 215 – 217°C. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Zählt zu den SSNRI (Selektive Serotonin- und Noradrenalin Reuptake Inhibitoren); es wirkt nicht anticholinerg und nicht sedierend. - Ist als Racemat im Handel. Biotransformation: - Aufgrund ausgeprägten first-pass-Effektes entsteht der Hauptmetabolit (aktiver Metabolit) O-Desmethyl-Venlafaxin (ODV). Die Muttersubstanz und ODV werden zu

90 % renal als Glucuronid ausgeschieden. Außerdem wird die Muttersubstanz auch zu N-Desmethyl-Venlafaxin metabolisiert. - HWZ (Venlafaxin): 5 h. - HWZ (ODV): 11 h. - Metabolismus über: CYP2D6. Nasschemische Analytik: - Dragendorff-Reaktion (Nachweis tertiärer Amine): Gelborange- bis braunorangefarbener NS. - Denigès-Reaktion (Nachweis tertiärer Alkohole): Erwärmen mit Hg(II)-sulfat-Lsg. ergibt Trübungen bis farbige NS. Primäre und sekundäre Alkohole

ergeben weiße Trübungen oder weiße NS. - Nach sauerer Hydrolyse: Phenolnachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz - Folin-Ciocalteu-Reagenz (Natriumwolframat, Natriummolybdat, Lithiumsulfat, Brom, Phosphorsäure und Salzsäure: Blaufärbung (Molybdänblau) Gehalt: Potentiometrische Titration mit NaOH

Venlafaxin

O

N

OH


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153. Arzneistoff: Verapamilhydrochlorid Indikation:

supraventrikuläre Tachyarrhythmien, Vorhofflattern –u. flimmern vasopspastische Angina (Prinzmetall-Angina)

(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage) Chemische Struktur: Phenylalkylamin, ein asymmetrisches C-Atom. Es wird das Racemat eingesetzt, obwohl das S-Enantiomer wirksamer als das R-Enantiomer ist. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Essenziell: Methoxygruppen (Gallopamil hat am linken Aromaten 3 Methoxygruppen) CN-Gruppe ( → Wechselwirkung am Rezeptor) Austauschbar: Isopropylgruppe gegen andere lipophile Reste austauschbar (Quelle: Auterhoff, Höltje: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 14. Auflage)

Verapamilhydrochlorid

N+

CN

CH3O

CH3

OCH3

OH3C

OH3C

HCl-

*


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Biotransformation von Verapamil:


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zu Verapamil HCl: Nasschemische Analytik:

Marquis-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid nach kurzer Zeit violett Froehde-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid grün, dann langsam rot, Mandelins-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid gelber Niederschlag in blauer Lösung Chloridnachweis mit Silbernitrat nach saurer Hydrolyse: Nachweis der phenolischen OH-Gruppen mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz. Nitrilgruppe: evtl. positive Baeyer´sche Probe mit KMnO4.

(Quelle: EuAB 2005) Gehalt: Alkalimetrische Bestimmung des Hydrochlorids in konzentrierter Ethanol Lösung unter Zusatz von 5 ml 0,01 M-Salzsäure mit 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung (potentiometrische Endpunktbestimmung) (Quelle: EuAB 2005)


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Synthese von Verapamil HCl:


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154. Arzneistoff: Xipamid Indikation: arterielle Hypertonie, Ödeme; Thiaziddiuretikum (vgl. Hydrochlorothiazid) Chemische Struktur: Salicylamid-Derivat, mit Cl und Sulfonamid-Substituenten. Struktur-Wirkungs-Beziehungen: essentielle Strukturmerkmale: freie Sulfonamid-Gruppe an C7 elektronegativer Substituent an C6, ortho zur Sulfonamid-Gruppe Biotransformation: Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert. HWZ 6 – 8 h Nasschemische Analytik: Lasasaigne: Nachweis von N, S und Cl Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid: acide N-H-Bindungen) Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz Gehalt: HPLC

Xipamid

NH

O

Cl

SH2N

OO

OH


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155. Arzneistoff: Xylometazolinhydrochlorid Indikation: α-Sympathomimetikum, lokale Anwendung als Vasokonstriktor in der Nase und am Auge zur Abschwellung der Schleimhäute Chemische Struktur: 2-(4-tert-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-2-imidazolin vgl. Clonidin-Struktur Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Die fehlenden OH-Gruppen im Aromat und die zusätzlichen Alkylsubstituenten erhöhen die Lipophilie. Man erkennt die Phenylethylamin-Struktur, wobei die in anderen Phenylethylamin-Derivaten vorhandene OH-Gruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, die außerdem einen Ring mit der Aminogruppe zum Imidazolin bildet. Chem. Eigenschaften:

- Schmp. 131 – 133°C (Base) - Zersetzung des Hydrochlorids bei 317 – 324°C - pKs 10,6 - UV-Maximum in 0,01 M HCl bei 265 nm - 1 T löst sich in 35 T H2O, schlecht löslich in Chloroform

Biotransformation:

- bei intranasaler Anwendung: Wirkung innerhalb von 5 – 10 min, hält bis zu 12 h an - bei normaler Dosierung sind resorbierte Mengen vernachlässigbar klein - jedoch sind gelegentlich bei intranasaler Applikation und bei Applikation größerer Mengen am Auge (Resorption in Nase nach Passage des

Tränenkanals) systemische Effekte möglich - Tieruntersuchungen: Substanz nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert und schnell metabolisiert - HWZ i.v. beim Hund: 1,85 h für unverändertes Xylometazolin - Ausscheidung bei Ratte: ca. 80 % renal, ca. 5 % biliär

Xylometazolinhydrochlorid

N

HN


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zu Xylometazolin-HCl Nasschemische Analytik: - Chloridnachweis mit AgNO3 - tert. Amin: Dragendorff - Spezieller Nachweis mit Nitroprussid-Natrium: Die Substanz wird in Methanol gelöst. Nach Zugabe von Nitroprussid-Na und NaOH. Nach längerem Stehenlassen und Zugabe von NaHCO3 bildet sich eine violette Färbung. Gehalt: In wasserfreiem Medium wird mit 0,1 M HClO4 in Gegenwart von Acetanhydrid das Chlorid-Anion bestimmt. Dabei entstehen vermutlich Acetylchlorid und Acetat; letzteres wird im Zuge der Titration protoniert.


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156. Arzneistoff: Zolpidem (Eingesetzt wird das Zolpidemtartrat) Indikation: Tranquillans und Hypnotikum, Wirkung ähnlich den Benzodiazepinen, soll aber nicht abhängig machen. Chemische Struktur: Bicyclisches Imidazopyridin-System (Azaindol) auch auffassbar als Heteroarylessigsäureamid Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Keine Benzodiazepinstruktur, binden aber auch an die α-Untereinheit vom GABA A-Rezeptor Biotransformation:

• Zolpidem wird fast vollständig metabolisier • Es gibt 3 Metabolite, die pharmakologisch inaktiv sind • Die Elimination erfolgt über den Harn (56%) und über den Stuhl (37%) • Der first-pass-Effekt beträgt 35 % • Es kommt zu Seitenkettenoxidationen und Kernhydroxylierungen

Zolpidem

N

N

O

N


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zu Zolpidemtartrat: Nasschemische Analytik: (Schmelzpunkt: 196°C) - Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten fraglich, da der 6-Ring kein echtes Pyridinsystem ist, die Elektronen sind nicht über den eingebundenen Stickstoff delokalisiert. - evtl. positive Baeyer´sche Probe auf olefinische Doppelbindungen (je nachdem, wie stark die Doppelb. im Fünfring ins aromatische System eingebunden ist) - Tartrat-Nachweis mit der Mohler-Pesez-Reaktion (EuAB): Zugabe von KBr, Resorcin und H2SO4; 5-10 Min erwärmen => dunkelblaue Färbung. Nach Abkühlen, in Eiswasser schütten => rote Färbung Mohler-Pesez-Reaktion:

Gehalt: Titration: 0,3 g Substanz, in einer Mischung von 20 ml wasserfreier Essigsäure R und 20 ml Acetanhydrid R gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.


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Hilfsstoffe, die im Praktikum vorkommen können:

1 Aceton 2 Ethanol 3 Fructose 4 Glucose 5 Isopropanol 6 Lactose 7 Magnesiumstearat 8 Methanol 9 Saccharose 10 Stärke 11 Talkum 12 Ton, weißer 13 Vaseline 14 Wasser 15 Wollwachsalkoholsalbe (Eucerinum anhydricum) 16 Zinkoxid


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Nachweise der Hilfsstoffe: Die Lösungsmittel können anhand ihres Siedepunktes am Rotationsverdampfer sowie aufgrund ihres Geruchs nachgewiesen werden. (Aceton: ca. 540 hPa, Methanol ca. 340 hPa, Isopropanol, ca. 140 hPa, Ethanol ca. 170 hPa, Wasser ca. 70 hPa) Nachweisreaktionen: Ethanol: Nachweisreaktion auf primäre Alkohole mit K2Cr2O7 positiv, außerdem Esterbildung mit Essigsäure / HCl. Isopropanol, Ethanol und Aceton: Iodoformprobe positiv, bei Methanol nicht. Fructose, Glucose, Lactose: Fehling-Probe positiv, Tollens-Reaktion (Silberspiegel mit ammoniakalischer AgNO3-Lösung) positiv Saccharose und Stärke: Fehling-Probe erst nach sauerer Hydrolyse mit HCl zu Glucose positiv, Stärke: bildet mit I2 / KI-Lösung eine blaue

Einschlussverbindung. Anmerkung: Alle Mono- und Disaccharide riechen beim Verbrennen karamellartig, Stärke riecht nach angebranntem Brot. Trennung der Zucker (incl. Lactulose und Isosorbiddinitrat) mit der Zucker-DC, Indikation mit ethanolischer Thymol-Lösung.

Voraussetzung für positive Fehling-Probe bei Zuckern: Das Carbonyl-C-Atom muss halbacetalisch gebunden sein:


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zu Fehling-Probe: Die Carbonyl-C-Atome der Glucose und der Fructose sind als Vollacetale gebunden, daher ist zuerst die saure Hydrolyse in der Monosaccharide nötig:

Die eigentliche Fehling-Reaktion läuft bei Aldehyden und 2-Hydroxyaldehyden dann wie folgt ab:

OO

O-OH

O O-

CuOO

O O-

O-O

H

Cu2+-Tartrat-Komplex

OHOH

O-O

O O-

2 + Cu2+ - 2H+

in alkalischer Lösung stabil

+

CH2OH

OHHO

OHOH

O H

CH2OH

OHHO

OHOH

O O-

- Cu2O

+ 5 OH-2 Cu2+

im Tartrat-Komplex

+ 3 H2O

Kalium-Natrium-Tartrat

rotbraunerNiederschlag


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Magnesiumstearat: positiver Nachweis als Hydroxamsäure nach Umsetzung mit Thionylchlorid, außerdem Farblacke des Mg2+ mit Magneson (blau in stark

alkal. Lösung), Titangelb: hellroter Niederschlag nach Alkalischmachen mit NaOH auf der Tüpfelplatte. Zinkoxid: Reines Zinkoxid färbt sich beim Erhitzen gelblich. Nachweis als Rinmanns Grün: ZnO + 2 (Co(NO3)2 → ZnCo2O4 + 4 NO2 + ½ O2 Nachweis als Dithizon-Chelat: Roter, mit Dichlormethan ausschüttelbarer Komplex, nachdem das ZnO zuvor in konz. HNO3 gelöst wurde und

vorsichtig! mit NaOH alkalisch gemacht wurde. Unterscheidung von Talkum, Mg-Stearat, weißem Ton und Zinkoxid voneinander: Das wasserunlösliche Pulver wird in einem Reagenzglas in Wasser suspendiert und mit Diethylether überschichtet, dann kurz durchgeschüttelt

(unbedingt Vergleiche mit den Reinsubstanzen durchführen!). An dem Verteilungsverhalten zwischen der Ether- und der Wasserphase sowie an der Phasengrenze erkennt man beim Vergleich mit dem Verhalten der Reinsubstanzen, um welches Pulver es sich handelt.

Unterscheidung von Vaseline und Wollwachsalkoholsalbe voneinander 1.) Gibt man die Salbengrundlage in einem Reagenzglas in eine verdünnte Iodlösung und schüttelt, färbt sich die Salbengrundlage pink-violett, wenn es

Vaseline ist. Wollwachsalkoholsalbe bleibt weitgehend farblos (Vergleich mit den Reinsubstanzen machen). 2.) Die Wollwachsalkoholsalbe gibt eine positive Liebermann-Burchard-Reaktion (Cholesterol), die Vaseline nicht.


Seite 297

Liebermann-Burchard-Reaktion: Nachweis von Molekülen mit folgender Partialstruktur (z.B. Cholesterol, Pravastatin):

• Substanz in 2-3 ml Dichlormethan lösen • 10 Tropfen Acetanhydrid zugeben • 2-3 Tropfen konz. H2SO4 zugeben • Blaue bis grüne Färbungen

Quelle: pwe.no-ip.org/pharma/chemie/docs/farbrkt.pdf

HOund

HO


Seite 298

Abschließende Bemerkungen: Dieses Skript soll in erster Linie der theoretischen Vorbereitung dienen (Klausur, Staatsexamen). Die praktische Durchführung der Analysen und Nachweisreaktionen sind im sogenannten Frankfurter Skript „Praktikumsskript zum Stas-Otto-Trennungsgang für das Praktikum Pharmazeutische Chemie III 8. Semester“ der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt / Main sehr gut dargestellt. Auch die Bücher von Auterhoff, Kovar Identifizierung von Arzneistoffen sowie Eger, Troschütz, Roth Arzneistoffanalye beide Bücher DAV Stuttgart in der jeweils aktuellen Auflage sind für das Praktikum selbst unverzichtbar. Die Reaktionsmechanismen können anhand des Assistentenvortrags „Nachweisreaktionen“ nachgeschlagen werden, ebenso Einzelheiten zum Stas-Otto-Trennungsgang im Vortrag „Arzneistoffanalytik und Stas-Otto-Trennungsgang“. Ebenso unverzichtbar für die Nacharbeitung sind die Vorträge Eurer Kommilitonen im zugehörigen Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“. Für die Theorie ebenfalls wichtig ist der Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe, DAV Stuttgart in der jeweils aktuellen Auflage.


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Literatur zu diesem Skript: 1.) Auterhoff, Kovar Identifizierung von Arzneistoffen, 6. Auflage 1998 DAV Stuttgart 2.) Eger, Troschütz, Roth Arzneistoffanalye., 5. Auflage 2006 DAV Stuttgart 3.) Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe, 1. Auflage 2005, 2. Auflage 2010 DAV Stuttgart 4.) Europäisches Arzneibuch 6 und 7 Kommentar (CD-Version, auf PC) 5.) Studentenvorträge der Pharmaziestudenten im 8. Fachsemester im Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“ Sommersemester 2009, 2010, 2011, 2012 6.) Dieses Skript baut direkt auf dem bisherigen Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie der Universität Heidelberg auf, dieses wurde durchgesehen und korrigiert. Weitere Quellen, z. T. aus dem Internet, sind direkt bei den Diagrammen und Zeichnungen angegeben. Dr. Peter Greulich, IPMB, Abteilung Chemie Im Neuenheimer Feld 364 Universität Heidelberg Juli 2012

skript zum praktikum „arzneimittelanalytik“ im 8 ... · - amlodipin gehört zur 3. generation...

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