sirs y sepsis. utilidad de la pct

Shibu lijack

SIRS y SEPSIS.Marcadores Biológicos y

su uso Clínico.

JA Gómez Gerique. HUMV. Santander

Sepsis“Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección."

Sir William Osler. 1904“The Evolution of Modern Medicine”

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Concepto de SIRS y SEPSIS

Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica: SIRS

SIRS

Fiebre ≥ 38ºC o Hipotermia ≤ 36ºC

Taquicardia > 90 latidos/minuto, en ausencia de dolor o anemia

Leucocitosis >12.000 o Leucopenia <4.000 o neutrófilosinmaduros >10%

Taquipnea superior a 20 respiraciones/min o Hipocapnia: pCO2 < 32 mmHg

M1 M2

M4 M3

The ACCP/SCCM Consensus Conference. Crit Care Med 1992;20:864-74

Signos y sintomasclínicos del SIRS :2 o más de los indicados

Fiebre (temperatura >38,3 ºC) o hipotermia (temperatura <36ºC)

Taquicardia >90 lat/min

Taquipnea >30 resp/min

Edema o balance positivo >20 ml/kg en 24h

Hiperglucemia (glucosa plasmática >110 mg/dl) en ausencia de diabetes

Leucocitosis (>12.000) o leucocitopenia(<4.000) o recuento normal con >10% de formas inmaduras

SvO2 >70% o ´ındice cardíaco >3,5 l/min/m2

SEPSIS

Se define como ‘‘sepsis’’ cualquier infección documentada o sospecha con 2 o más de los siguientes criterios:

SEPSIS = SIRS + INFECCIONpropuestas por la Conferencia de Consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001

SEPSIS GRAVE

Hipoxemia conPaO2/FIO2 <300 mmHg.

Alteración aguda de la conciencia

Oliguria (diuresis <0,5 ml/kg/h durante > 2h.

Creatinina >2,0 mg/dl.

Trastorno de la coagulación (INR>1,5 oTTPa >60 s)

Trombocitopenia <100.000/mm3

Hiperbilirrubinemia (bilirrubina > 2,0 mg/dl)

Hiperlactacidemia (>18 mg/dl)

Hipotensión arterial (PAS<90mmHg, PAM<70mmHg, o un descenso de la PAS >40 mm Hg sobre la basal habitual

Se define como ‘‘sepsis grave’’ la presencia de sepsisasociada con disfunción orgánica aguda y achacable a la sepsis, hipotensión o hipoperfusión tisular con los siguientes criterios:

propuestas por la Conferencia de Consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001

SHOCK SEPTICO

Presencia de sepsis grave con hipotension arterial o signos de hipoperfusión tisular persistentes que no responde a la administración intravenosa de 20 ml/kg de fluidos, y precisa la infusión de drogas vasoactivas

propuestas por la Conferencia de Consenso SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001

SIRS

SEPSIS

SEPSIS GRAVE

SHOCKSEPTICO

Infección

DisfunciónMultiorgánica

Hipoperfusión TisularResistente

Martin GS et al. NEJM 2003;348:1346

Incidencia estandarizada de Sepsis (USA)

Dificultades para el diagnóstico y tratamiento de la Sepsis en el departamento de Urgencias.

Diferenciar entre Sepsis y causas no infecciosas de SIRS puede ser complicado.

El elevado número de pacientes que suele acudir a Urgencias al mismo tiempopuede limitar la capacidad para disponer de una HC y exámenes físicos.

Los sistemas de “puntuación” y las herramientas diagnósticas habituales son poco eficientes en definir qué pacientes tienen un mal pronostico (probabilidadde mala evolución).

Los signos vitales iniciales pueden ser incompletos y puede faltar un correctoregistro de temperatura .

Estas limitaciones suelen tener como consecuencia un retraso en el diagnósticode la sepsis, que redunda en un retraso en el tratamiento, aumenta la estancia hospitalaria, aumenta los costes y aumenta la mortalidad evitable.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Frac

tion

of t

otal

pat

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s

Time from hypotension onset (hrs)

Survival Fraction

Cumulative Effective Antimicrobial Initiation

La duración de la hipotensión antes del inicio del tratamientoantibiotico, es crítico en la supervivencia en el shock séptico

Kumar A. et al., Crit Care Med 2006, 34:1286


Fisopatología de SIRS y SEPSIS

Inmunidad innata: Interacción de moléculas de los microorganismos patógenos con receptores de patrones de reconocimiento en las células inmunes. Condiciona la producción de citocinas.

Inmunidad adaptativa: Estimulando la respuesta humoral específica y la mediada por células que amplifican la inmunidad innata.Linfocitos T, Tipo 1 (Th1) colaboran en la activación de los macrófagos y Tipo 2 (Th2) en la activación de los linfocitos B.Linfocitos B, producen inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y a los neutrófilospara su destrucción.

Mecanismos defensivos del huésped

Mecanismos defensivos del huésped (2)

El LPS tiene una gran afinidad por Lipoproteinas, de manera que éstas pueden secuestrar una parte importante del mismo e impedir su interacción con TLRs

Drug Therapy: Management of Sepsis.Russell, JamesNew England Journal of Medicine. 355(16):1699-1713, October 19, 2006.

Respuesta inflamatoria a la SEPSIS

Moderador

Notas de la presentación

Figure 1 . Inflammatory Responses to Sepsis. Sepsis initiates a brisk inflammatory response that directly and indirectly causes widespread tissue injury. Shown here are key components of this process and their interactions at the level of the microvasculature of a representative vital organ. Gram-positive and gram-negative bacteria, viruses, and fungi have unique cell-wall molecules called pathogen-associated molecular patterns that bind to pattern-recognition receptors (toll-like receptors [TLRs]) on the surface of immune cells. The lipopolysaccharide of gram-negative bacilli binds to lipopolysaccharide-binding protein, CD14 complex. The peptidoglycan of gram-positive bacteria and the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria bind to TLR-2 and TLR-4, respectively. Binding of TLR-2 and TLR-4 activates intracellular signal-transduction pathways that lead to the activation of cytosolic nuclear factor (kappa)B (NF-(kappa)B). Activated NF-(kappa)B moves from the cytoplasm to the nucleus, binds to transcription initiation sites, and increases the transcription of cytokines such as tumor necrosis factor (alpha) (TNF-(alpha)), interleukin-1(beta), and interleukin-10. TNF-(alpha) and interleukin-1(beta) are proinflammatory cytokines that activate the adaptive immune response but also cause both direct and indirect host injury. Interleukin-10 is an antiinflammatory cytokine that inactivates macrophages and has other antiinflammatory effects. Sepsis increases the activity of inducible nitric oxide synthase (iNOS), which increases the synthesis of nitric oxide (NO), a potent vasodilator. Cytokines activate endothelial cells by up-regulating adhesion receptors and injure endothelial cells by inducing neutrophils, monocytes, macrophages, and platelets to bind to endothelial cells. These effector cells release mediators such as proteases, oxidants, prostaglandins, and leukotrienes. Key functions of the endothelium are selective permeability, vasoregulation, and provision of an anticoagulant surface. Proteases, oxidants, prostaglandins, and leukotrienes injure endothelial cells, leading to increased permeability, further vasodilation, and alteration of the procoagulant-anticoagulant balance. Cytokines also activate the coagulation cascade.

Drug Therapy: Management of Sepsis.Russell, JamesNew England Journal of Medicine. 355(16):1699-1713, October 19, 2006.

Respuesta procoagulante en la SEPSIS

Moderador


. Procoagulant Response in Sepsis. Sepsis initiates coagulation by activating endothelium to increase the expression of tissue factor. Activation of the coagulation cascade, and especially factors Va and VIIIa, leads to the formation of thrombin-(alpha), which converts fibrinogen to fibrin. Fibrin binds to platelets, which in turn adhere to endothelial cells, forming microvascular thrombi. Microvascular thrombi amplify injury through the release of mediators and by microvascular obstruction, which causes distal ischemia and tissue hypoxia. Normally, natural anticoagulants (protein C and protein S), antithrombin III, and tissue factor-pathway inhibitor (TFPI) dampen coagulation, enhance fibrinolysis, and remove microthrombi. Thrombin-(alpha) binds to thrombomodulin on endothelial cells, which dramatically increases activation of protein C to activated protein C. Protein C forms a complex with its cofactor protein S. Activated protein C proteolytically inactivates factors Va and VIIIa and decreases the synthesis of plasminogen-activator inhibitor 1 (PAI-1). In contrast, sepsis increases the synthesis of PAI-1. Sepsis also decreases the levels of protein C, protein S, antithrombin III, and TFPI. Lipopolysaccharide and tumor necrosis factor (alpha) (TNF-(alpha)) decrease the synthesis of thrombomodulin and endothelial protein C receptor (EPCR), thus decreasing the activation of protein C. Sepsis further disrupts the protein C pathway because sepsis also decreases the expression of EPCR, which amplifies the deleterious effects of the sepsis-induced decrease in levels of protein C. Lipopolysaccharide and TNF-(alpha) also increase PAI-1 levels so that fibrinolysis is inhibited. The clinical consequences of the changes in coagulation caused by sepsis are increased levels of markers of disseminated intravascular coagulation and widespread organ dysfunction. t-PA denotes tissue plasminogen activator.

FcγRI

FcγRIIb

FcγRIIa

PCR BacteriasCélulasapoptóticas

Fosfocolina

Macrófagos

C1q

Que es la procalcitonina (PCT) ?

Morgenthaler N. et al., Clin Lab 2002, 48: 263-270

Prueba simple en sangre, específica para infección bacteriana. Durante infecciones bacterianas y sepsis , su concentración sanguínea aumneta

rápidamente (hasta x100K) – no se eleva en infecciones víricas Es el estandard europeo para la toma de decisiones en infección y sepsis.

PCT. Habitualmente un producto intermedio en la síntesis de Calcitonina

Thyroid

N-Procalcitonina (57 AA) CalcitoninaInmadura 33 AA

CCP-1Katacalcina 21 AA

Procalcitonina



Calcitoninamadura 32 AA


Peptido Señal

Peptido Señal

PCT. La existencia de infección desencadena su síntesis

Adaptado de Christ-Crain et al. 2005







Inducción específica y liberación de PCT en infección bacteriana

Calcitonina:Fuentes de

producción en personas sanas

Healthy Sepsis

PCT:Fuentes de

producción en sepsis

Müller B. et al., JCEM 2001

SIRS / SEPSIS

PCRProteína C Reactiva

PCTProcalcitonina

IL-6Interleucina-6

Conferencia Internacional de Definición de Sepsis (Diciembre 2001)

Recomiendan estratificar a los pacientes no solo por la clínica(PIRO) sino también por los marcadores bioquímicos deinflamación, independientemente del resultado microbiológico

PTX3

IMPERATIVO : Detectar y tratar precozmente cualquier situación de SEPSIS

Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892

Cinética de marcadores de Infección tras el inicio de la misma

PORQUÉ LA PROCALCITONINA?

El uso integrado de la PCT junto con otrainformación relevante, clínica y de laboratorio,

permite:Aumento de la precisión del diagnóstico clínico de situaciones de infección/sepsis por bacterias relevantes.

Mejorar las decisiones clinicas y la intervención sobre el paciente.

PCRProteína C Reactiva

PCTProcalcitonina

IL-6Interleucina-6

Responde a estímulos Inflamatorios no infecciosos

Vida media muy corta

Aumento de PCT= Aumento de la gravedad de la infección bacteriana

Individuossanos

Infecciónlocal

Infección sistémica(Sepsis)

SepsisGrave

ShockSéptico

0.05 ng/ml

0.5 ng/ml

2 ng/ml

En pacientes Críticos, la concentración de PCT se correlaciona con la severidad de la infección bacteriana.

En población sana, la concentración de PCT se encuentra por debajo de 0.05 ng/ml Concentraciones superiores a 0.5ng/ml pueden ser interpretadas como anormales

Precisión Diagnóstica de la PCT, en comparación con otros marcadores

Simon L. et al. Clin Infect Dis. 2004; 39:206-217.

Aumento de PCT en función de la severidad de la sepsis

Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402 ; Meisner M et al., Critical Care 1999, 3(1): 45-50 ; Krüger S. et al., Eur Respir J 2008; 31: 349–355

La PCT es solo un actor o también tiene una acción sobre el paciente?

Diversos autores demuestran un efecto negativo de la PCT sobre el paciente.

En modelos animales, la infección peritoneal con colonias de microorganismos que generan una mortalidad del 50 %, elevan su mortalidad al 100%, cuando simultáneamente se les administra PCT recombinante.

Se desconoce la razón del efecto negativo de la PCT, pero puede incluir su efecto sobre la iNOS y un efecto de retroalimentación.

Procalcitonin amplifies inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric oxide production in vascular smooth muscle cells.Hoffmann, Georg; Czechowski, Monika; Schloesser, Michaela; Schobersberger, Wolfgang; MD, PhD

Critical Care Medicine. 30(9):2091-2095, September 2002.

Figure 1 . Qualitative analyses of inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene expression detected as iNOS complementary DNA (fragment length 498 base pairs) in vascular smooth muscle cells. Cells were treated with 10 [mu]g/mLlipopolysaccharide, 500 units/mL tumor necrosis factor-[alpha], and 100 units/mL interferon-[gamma] (L/T/I) or with L/T/I plus procalcitonin(PCT) at increasing concentrations of 1, 10, 100, and 1000 ng/mL according to the experimental setup given in the Materials and Methods section. C, a control experiment with unstimulated cells;M, a size standard (100 base pair ladder). Results are representative of five different experiments. To gain a better resolution quality, the original figure has been inverted.

La PCT como inductor de iNOS

Quantitative analyses of inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene expression

Accumulated nitrite/nitrate concentrations in the supernatants of vascular smooth muscle cells

Procalcitonin amplifies inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric oxide production in vascular smooth muscle cells.Hoffmann, Georg; Czechowski, Monika; Schloesser, Michaela; Schobersberger, Wolfgang; MD, PhD

Critical Care Medicine. 30(9):2091-2095, September 2002.

La PCT como inductor de iNOS (2)

Moderador


Figure 2 . Quantitative analyses of inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene expression detected as iNOS complementary DNA (cDNA) in vascular smooth muscle cells after 24-hr incubations with 10 [mu]g/mL lipopolysaccharide, 500 units/mL tumor necrosis factor-[alpha], and 100 units/mL interferon-[gamma] (L/T/I) or with L/T/I plus procalcitonin (PCT) at increasing concentrations of 1 (+PCT1), 10 (+PCT10), 100 (+PCT100), and 1000 (+PCT1000) ng/mL. The chronological order of application is described in the Materials and Methods section. Data are presented as mean +/- sd of five different experiments. *p < .05 compared with incubations performed with L/T/I. Note that RNA of unstimulated controls was not submitted to quantitative iNOS cDNA analysis since no iNOS cDNA target band could be detected under these conditions. Figure 3 . Accumulated nitrite/nitrate concentrations in the supernatants of vascular smooth muscle cells analyzed after 24-hr incubations according to the protocols described in the Materials and Methods section. Cells were incubated with 10 [mu]g/mL lipopolysaccharide, 500 units/mL tumor necrosis factor-[alpha], and 100 units/mL interferon-[gamma] (L/T/I) or with L/T/I plus procalcitonin (PCT) at increasing concentrations of 1 (+PCT1), 10 (+PCT10), 100 (+PCT100), and 1000 (+PCT1000) ng/mL. Data are presented as mean +/- sd of eight different experiments. *p < .05 compared with incubations performed with L/T/I.

Evaluación de la capacidad diagnóstica y pronóstica de procalcitonina,proteína C reactiva,interleucina-6 y proteína ligadora del lipopolisacárido en pacientes con sospecha de sepsis . JA Gómez Gerique y cols. RevLabClin.2010;3(1):12–19

Valor pronóstico de la PCT

Estudio comparativo de los valores iniciales de distintos marcadores biológicos de sepsis (PCT,PCR,IL-6yLBP) en un grupo de pacientes con SIRS y sospecha de sepsis,en función de su evolución a distintas situaciones clínicas finales(SIRS sin infección, sepsis, shock séptico, muerte)

El número de pacientes de cada grupo fue: • 28 (15%) para SIRS sin infección, • 99 (52%) para sepsis,• 37 (19%) para shock séptico • 27 (14%) para muerte.

La población estudiada estuvo formada por un 32% de ingresos en UCI y un 68% de ingresos en hospitalización.



n.s

n.s

Sign. 0 vs resto

Sign. 0 vs 1, vs 2n.s 2 vs 3

• En pacientes que ya tienen un proceso inflamatorio, la PCR pierde su capacidad de detectar la presencia de una infección añadida.

• La PCT y la IL-6 son marcadores biológicos fiables en la detección de sepsis en nuestra población de pacientes con SIRS en el momento de establecerse la sospecha de sepsis.

• Sólo la PCT resultó ser un buen marcador de mala evolución (shock séptico o muerte), en una población heterogénea de pacientes con sospecha de sepsis


Valor pronóstico de la PCT. Conclusiones

Liberación de PCT en ausencia de infección.

Recien nacidos < 48hr - aumento de los valores de PCT (pico fisiológico) A partir de 3er dia, pueden utilizarse los valores de referencia de adultos.

Sindrome inflamatorio primario a consecuencia de traumatismos, quemaduras extensas, cirugía mayor (cirugíacardiaca, abdominal, gtrasplante) Rapido descenso (vida media 24hr) en ausencia de infección bacteriana.

Cancer de células C tiroideas.carcinoma pulmionar de células pequeñas y carcinoma bronquial.

Fallo circulatorio prolongado (shock cardiogénico, shock hemorrágico, shock térmico).

Tratamientos que pueden provocar una descarga de citoquinas p. ej. OKT3, globulinas anti-linfocitarias, etc.

Marcadores de Inflamación y ERC

Cambios de sPCT durante un procedimiento de Hemodialisis

PRE-HD POS-HD Wilcoxon

n=23 Media Media p % Cambio

sCre (mg/dl) 8,15 2,98 0,000 63,45

CysC (mg/l) 5,55 2,27 0,000 59,10

sAlbúmina (g/dl) 3,29 3,63 0,002 -10,17

cPCR (mg/l) 14,95 15,90 *0,020 -6,34

SAA (mg/l) 28,36 23,33 *0,000 17,72

sPCT (ng/ml) 0,95 0,51 *0,000 46,49PTX3 (ng/ml) 2,46 5,53 *0,000 -124,60HCY (umol/l) 25,35 14,97 0,000 40,96

apo B100 (mg/dl) 83,87 95,84 0,001 -14,28

La PCT es un buen marcador de infección y con valor pronóstico en pacientes con Sepsis, pero, ¿puede ayudarnos en el tratamuiento con antibióticos?

Las mediciones seriadas de PCT proporcionan una imagende la respuesta del paciente al tratamiento con antibióticos. .

El descenso de la concentración de PCT plasmática en pacientes con sepsis incida la eficacia del tratamiento sobre la infección subyacente.

La persistencia de la elevación de la concentración plasmática de PCT indica un probable fallo del tratamiento.

Stueber, F. University of Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001

Estudio PRORATA trial

PRORATA trial group† Lancet 2010; 375: 463–74

Un punto de corte de 0.1 para PCT permite la reducción de hemocultivos en un 12,6 % e identifica al 99% de los cultivospositivos.

Muller et al. CHEST July 2010

PCT y Hemocultivos

(Crit Care Med 2011; 39:000–000)

Análisis Farmacoeconómicos (1)

Conclusions: Procalcitonin-guided antibiotic therapy is associated with a reduction in antibiotic usage that, under certain assumptions, may reduce overall costs of care. However, the overall estimate cannot rule out a 7% increase in hospital mortality.(Crit Care Med 2011; 39:000–000)

Análisis Farmacoeconómicos (2)



Procalcitonina





Se determina con los métodos habituales

No se determina con los métodos habituales

Qué es lo que cuantificamos como PCT?

Pathology (August 2007) 39(4), pp. 383–390

Moderador


(A), PCT is depicted schematically, and regions of interest are indicated; numbers indicate amino acid positions in PCT1–116. Top: Amino acid sequence and positions corresponding to PCT1–116 of the PAN40 calibrator. Bottom: Tracer antibody and solid-phase antibody. (B), PCT is depicted schematically, and regions of interest are indicated; numbers indicate amino acid positions in PCT3–116. Top: Amino acid sequence and positions corresponding to PCT3–116 of the PFN38 calibrator. Bottom: Tracer antibody and solid-phase antibody.

SIRS y SEPSIS.Marcadores Biológicos y su uso Clínico.

Conclusiones La procalcitonina es un péptido probablemente relacionado con la inmunidad innata

La procalcitonina es un buen marcador diagnóstico y pronóstico de la existencia de infección sistémica y se ha convertido en un “ESTANDARD” para el diagnóstico precoz de procesos infecciosos.

La procalcitonina participa de alguna manera en los efectos nocivos del proceso séptico.

La cuantificación de procalcitonina puede ayudar de forma clara en el uso de antibióticos , aunque no mejora la mortalidad total.

En el rango bajo de elevación de la concentración de PCT, probablemente este marcador nos está indicando otros procesos adicionales.

SIRS y SEPSIS.Marcadores Biológicos y su uso Clínico.

Muchas Gracias por su Atención

sirs y sepsis. utilidad de la pct

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