VARÓN 34 AÑOS CON DOLOR ABDOMINAL, VÓMITOS Y DIARREA DE 1 AÑO DE EVOLUCIÓN.

Rosario Oliva Rodríguez

Raquel Guerrero Vázquez

UGC Endocrinología y Nutrición. HU Virgen del Rocío

CASO CLÍNICO (AGOSTO DE 2005) Varón de 34 años que ingresa para completar estudio por

cuadro de diarreas, vómitos y dolor abdominal de 1 año de evolución.

Antecedentes familiares. Madre con episodios recurrentes de cólicos nefríticos. Hermana y tia abuela diagnosticadas de hipercalcemia. Abuela con gastrectomia subtotal por enfermedad ulcerosa. Tia materna diagnosticada de úlcus de repetición e hipercalcemia.

Antecedentes personales. NAMC. Exfumador desde hace 4 años. HTA esencial. Nefrolitiasis y cólicos nefríticos de repetición. Diagnosticado de hipercalcemia con PTH normal desde los 30 años. Trombosis venosa en miembro inferior derecho en el año 2000. Intervenido en 2003 de lipoma en cuello.

CASO CLÍNICO

Enfermedad actual: Cuadro de vómitos, diarrea y dolor abdominal de

1 año de evolución. Pérdida de 10 Kg de peso. 3 ingresos por deshidratación. Aporta TAC, endoscopia y videocápsula :

Duodenitis y gastritis erosiva. Exploración:

Peso: 79,5 Kg. Talla: 178 cm. Fascies toscas. TA: 130/80 mmHg.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Analítica urgente: Calcio total: 13,44 mg/dl, N(8,5-10,5) Proteínas totales: 6 g/dl. Potasio de 3,2 mEq/l. Hb 12,4 g/L, VCM 92, y HCM normal.

Sospecha de hiperparatiroidismo PTH y perfil hormonal basal.

Gammagrafia de paratiroides. Ecografia cervical.

PERFIL HORMONAL BASAL.

PTH: 187,7 pg/ml N(15-65)

GAMMAGRAFIA DE PARATIROIDES.

ECOGRAFIA CERVICAL

“En el lado izquierdo del cuello, inmediatamente inferior y posterior al polo inferior del lóbulo tiroideo se visualiza una formación nodular, ovalada, de bien delimitada, sólida y de baja ecogenicidad 2,7

cm, correspondiente a un adenoma paratiroideo inferior izquierdo”

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO POR ADENOMA PARATIROIDEO INFERIOR IZQUIERDO

PERFIL HORMONAL BASAL.

PTH: 187,7 pg/ml N(15-65) Prolactina: 15323 mcU/ml (50-637). Testoterona libre: 15,4 pmol/L N(60,5-149) FSH: 1,7 UI/l (1-25) LH: 1,5 UI/l (1-25) IGF-1: 928,5 ng/ml N(90-485 ng/ml) GH: 3,04 ng/ml TSH, T4 libre y cortisol basal sin alteraciones.

HiperprolactinemiaHipogonadismo hipogonadotropo IGF-1 elevada

RM CRANEAL

Macroadenoma hipofisario de 24 x18x16 cm

SOSPECHA DE MEN1

CASO CLÍNICO

Hiperparatiroidismo por

adenoma de paratiroides

Macroadenoma hipofisario

2 DE LOS 3 TUMORES MÁS FRECUENTES diagnósticados.Sospecha de tumor neuroendocrino . ¿Productor de Gastrina?Se solicita estudio genético.

Cuadro clínico compatible con

Sindrome de Zollinger-Elisson

CASO CLÍNICO

Juicio clínico: Cuadro de vómitos, diarreas y dolor abdominal en varón de 34 años con MEN-1: Tumor neuroendocrino:

Gastrinoma Vipoma. Sindrome carcinoide.

Mejoría de la clínica con IBP a dosis doble y sueroterapia.

Se solicita: Bioquímica y pruebas de imagen Cromogranina A: 804,5 ng/ml N(19,4-98-1 ng/ml) Glucagón:104 pg/ml N(59-177 pg/ml) Gastrina: 760 pg/ml N (100 pg/ml). (sin retirada de

IBP) VIP: 16,7 pmol/L N(hasta 30) 5-HIA: 22 nmol/mgCr N(0-34)

PRUEBAS DE IMAGEN

Endoscopia: Lesiones ulcerosas en porción distal de duodeno. AP: úlceras pépticas.

TAC abdomen, RM con contraste, Ecoendoscopia. Higado: Imagen de 1 cm en segmento V

sugestiva de Hemangioma hepático. Pancreas: Lesión quística de 2 cm en cola. Glándulas suprarrenales: Hiperplasia. Riñon: Quistes corticales simples.

CASO CLÍNICO

Paciente asintomático con IBP. Ante valores de gastrinemia no diagnósticos

de gastrinoma y pruebas de imagen no concluyentes : se decide alta.

JUICIOS CLÍNICOS: Sindrome MEN-1 con expresión de:

Hiperparatiroidismo primario. Macroadenoma de hipofisis productor GH/PRL. Sospecha de gastrinoma. Hiperplasia suprarrenal bilateral. Quistes renales Lipoma intervenido.

CASO CLÍNICO.

Septiembre de 2005: Paratiroidectomia de 3 glándulas. AP: Hiperplasia paratiroidea de biglandular.

Enero de 2006: Tras confirmarse Adenoma productor GH+PRL se realiza exeresis del tumor transesfenoidal. AP: Adenoma hipofisario productor GH+PRL.

CASO CLÍNICO Estudio genético: Mutación en el exón 3, consistente con un

cambio de leucina en posición 175 por arginina. Se ofrece estudio genético a los familiares de primer grado.

NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE TIPO 1 (MEN1)

-Indicaciones de estudio genético.-Screening para el diagnóstico de tumores en

portadores de la mutación.

DEFINICIÓN

Caso MEN-1: Presencia de al menos 2 de los 3 tumores principales.

Adenoma/hiperplasia de paratiroides. Tumor enteropancreático. Adenoma de hipofisis.

MEN 1 familiar: Presencia de un caso de MEN 1 más al menos un

familiar de primer grado con uno de los tres tumores principales.

Prevalencia: 0,02-0,2 por 1000 habitantes.

MEN 1Endocrinopatias No endocrinopatias.

Adenoma paratiroideo (90%) Lipomas 30%

Tumor enteropancreatico Gastrinoma 40% Insulinoma 10%

No funcionante incluido polipeptido pancreático (20%)Otros: glucagonoma, VIPoma, somastotatinoma, etc (2%)

Angiofibromas faciales (85%)

Carcinoides de intestino anterior Carcinoides timicos (2%) Carcinoide bronquial (2%)

Tumor gástrico enterocromafin(10%)

Colagenomas (70%)

Tumores hipofisis anterior Prolactinoma 20% Otros: GH + PRL, GH, NF (5%) ACTH (2%), TSH (raros)

Feocromocitomas (<1%)

Corteza suprarrenal (25%) Ependimoma (1%)

Tabla 1. Expresiones del MEN-1 con la penetrancia estimada a los 40 años. Guia para el diagnóstico y tratamiento del MEN tipo 1 y tipo 2. The journal of clinical Endocrinology and Metabolism86(12). 5658-5671.

MEN 1. GENÉTICA

Fig.1. Representación esquemática de la organización genómica del gen MEN-1. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 24 (2010) 355–370.

-Herencia autosómica dominante.-Gen: cromosoma 11q13 , 10 exones con 1830 regiones que codifican una proteína de 610 aminoacidos que se denomina menina. Gen supresor de tumores.-1336 mutaciones identificadas. Diseminadas por toda la región codificadora del gen y no hay agregación. Falta de correlación genotipo-fenotipo.

Mutaciones: -Que causan proteina truncada.

41% frameshift23% nonsense9% splice site

-Que no causan proteína truncada:

20% missense6% delec/inserc1% delec

parcial

INDICACIONES DE ESTUDIO GENÉTICO Caso índice:

Claros criterios de MEN-1: al menos 2 de los 3 tumores más frecuentes (paratiroides, enteropancreático e hipofisario)

Sospechoso MEN-1: 2 o más tumores relacionados(paratiroides, enteropancreáticos,

hipófisis, adrenales, lipomas, carcinoides, angiofibromas, colagenomas)

Tumores de paratiroides en menores de 30 años. Hiperparatiroidismo recurrente. Gastrinoma a cualquier edad. Múltiples tumores de islotes a cualquier edad. Hiperparatiroidismo familiar aislado.

En familiares: de primer grado de caso con mutación MEN-1 conocida.

Falsos negativos: 10-20% (caso indice).

SCREENING PARA EL DIAGNÓSTICO DE TUMORES EN PORTADORES DE LA MUTACIÓN.

-Problemas que plantea el screening:

- El estudio genético determina una necesidad de seguimiento pero no una actitud terapeutica.

- No se ha encontrado correlación genotipo-fenotipo.

-Seguimiento de los pacientes a lo largo de su vida.

-Es díficil y caro por la gran cantidad de tumores distintos.

-El screening de los tumores en los portadores parece probable que ayude al manejo pero no se ha demostrado como en el caso del MEN 2.

Tumor Edad de comienzo (años)

Bioquímica anual Prueba de imagen cada 3 años

Adenoma de paratiroides

8 Calcio ionico, PTH No

Gastrinoma 20 Gastrina, gastrina tras estimulo con secretina, determinar ph gástrico.

No

Insulinoma 5 Glucosa en ayunas, insulina

Otros tumores enteropancreáticos

20 Cromogranina A, glucagon, proinsulina

Octreoscan, TAC, RM

Adenomas pituitarios 5 Prolactina, IGF-1 RM

Carcinoide I. anterior 20 No TAC

258 pacientes MEN-1,seguimiento de 43 años. Objetivo: Relacionar el tipo de mutación con la penetrancia de la

enfermedad, penetrancia según edad y la transformación maligna. Resultados:

Primeros tumores: 9-25 años. Últimos tumores: 68-77 años. No encuentran relación entre el tipo de mutación con la penetrancia del

tipo de tumor, penetrancia según la edad o transformación maligna. Conclusión: el seguimiento se debe hacer durante toda la vida.

CASO CLÍNICO: SEGUIMIENTO.

Asintomático con dosis doble de IBP. Acromegalia curada y hiperprolactinemia

controlada con dostinex. Bioquímica:

Gastrina: 431 pg/ml (septiembre de 2007) Pruebas de imagen:

TAC abdominal 2007 y RM abdominal 2008 : Pancreas sin alteraciones. Lesión segmento V hepático sugestiva de hemangioma.

JULIO DE 2010.

Acude sin cita por epigastralgia, vómitos y diarreas. Se solicita:

Gastrina: (pendiente de resultados). TAC abdominal:

Pequeña lesión hepática de 12 mm en segmento VII sugestiva de metástasis hipervascular.

Hemangioma hepático en segmento V. Dudosas lesiones hiperdensas en cola pancreática.

Gammagrafia con receptores de somatostatina.

OCTREOSCAN

BIBLIOGRAFIA

-Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Rajesh V. Thakker. Best practice and research Clinical Endocrinology and Metabolism 24 (2010) 355-370.

-Consensus. Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. ML. Brandi, RF. Gagel, Al Angeli. The journal of Endocrinology and Metabolism 86 (12):5658-5671.

-Guía practica de Diagnóstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores neuroendocrinos. Grupo español de Tumores Neuroendocrinos. Abril 2010.