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SINDROME DI DRAVET: MANIFESTAZIONI CLINICHE NELLE DIVERSE ETÀ DI VITA

- L’ETÀ PEDIATRICA -

Dott. Stefano PARRAVICINIMedico in formazione

specialistica NPI

Istituto Neurologico Nazionale

a Carattere Scientifico IRCCS

SEMINARI DEL LUNEDÌ

SEMINARIDEL

LUNEDÌSINDROME DI DRAVET CASO CLINICO

SINDROME DI DRAVET CASO CLINICO

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

FSz—complex febrile seizures [6]; HS—hyperthermia sensitivity [9,16]; SE—convulsive status epilepticus [6]; GMS—generalized motor seizures [1]; MSz—myoclonic seizures [6]; AA—atypical absences [6,9]; CPS—complex partialseizures [1,6]; OS—obtundation status [1]; AE—acute encephalopathy [8]; DD—developmental delay [6]; CG—crouching gait [12]; Ataxia [1]; SUDEP—

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/febrile-seizures

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1059131116301820?via=ihub#bib0030


https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/status-epilepticus


https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/epileptic-seizure






https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/encephalopathy



https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/gait


https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/ataxia


CASO CLINICO

Tipologie di crisi prevalenti nella S. di Dravet

ETÀ PEDIATRICA ETÀ ADULTA

Crisi emicloniche o cloniche generalizzate Crisi focali (± evoluzione verso crisi tonico-

cloniche)Crisi focali (± evoluzione verso crisi tonico-

cloniche)

Assenze atipiche

Crisi miocloniche

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Il pattern delle crisi cambia nel tempo

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Il pattern delle crisi cambia nel tempo

Lo status epilepticus è il problema principale; la frequenza si riduce dopo i 5 anni.

Frequenti crisi non convulsive possono avere un impatto negativo sullo sviluppo.

1-2 anni

Sono comuni frequenti ma brevi crisi convulsive generalizzate notturne.Rischio di SUDEP.

prima infanzia adolescenza

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ


Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ


SCN1ADecorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

CHD2GABRA1GABARG2STXBP1SCN1BPCHD19

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICOSINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

L’EEG critico e intercritico non presenta alterazioni specifiche1

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO


Grande polimorfismo nell’aspetto clinico ed EEG delle crisi2

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO


I riscontri critici ed intercriticicambiano progressivamente con l’evoluzione della patologia

3

Grande polimorfismo nell’aspetto clinico ed EEG delle crisi2

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

STEADY STATE LONG TERMONSET

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

I riscontri critici ed intercriticicambiano progressivamente con l’evoluzione della patologia3

LONG TERMONSET

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

STEADY STATE

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

EEG INTERCRITICO:

• Nel primo anno l’attività di fondo in veglia è normale

• In alcuni casi si registra un’attività theta ritmica (4-5 Hz) in

corrispondenza del vertice e dell’area rolandica

• Al termine del primo anno tale attività theta persiste

• Nel 25% dei casi presenti P-O generalizzate elicitate dall’IPS

STEADY STATEONSET

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia


LONG TERM

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

EEG INTERCRITICO:• Tra 2 – 5 anni, aumento progressivo delle anomalie parossistiche• L’attività di fondo è normale nel 50% dei pz. , nei restanti casi si registra

un aspetto più lento e scarsamente organizzato. Il rallentamento dell’attività di fondo è un riscontro fluttuante.

• Anomalie parossistiche nelle regioni FC o anomalie focali/multifocali• La fotosensibilità persiste in molti casi• Nel 25% dei pz. la chiusura degli occhi e la fissazione di pattern elicita la

comparsa di P e P-O • Il sonno è normalmente ben strutturato

STEADY STATE

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia


ONSET LONG TERM

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

EEG INTERCRITICO:• L’attività di fondo è fluttuante, in base alle crisi

• L’attività di fondo è normale nel 42% dei casi

• Alla chiusura degli occhi, marcato incremento dell’attività theta nelle regionicentrali e del vertice (maggiore se presenti tremore corticale e deterioramento motorio)

• L’organizzazione ciclica del sonno rimane normale nel 70% dei casi

• La fotosensibilità diminuisce

• In alcuni casi, durante il sonno lento, pattern insoliti di sequenze sub-continue di P lente, diffuse, bi-trifasiche prevalentemente nelle regionifronto-centrali

LONG TERM

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia


STEADY STATEONSET

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Riduzione delle crisi, in particolare gli eventi

prolungati. Controllo completo difficile con le attuali terapie.

1

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Riduzione crisi1

Minimizzare le co-morbidità (deficit

cognitivo, disturbi psichiatrici) e SUDEP2

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Evitare l’esposizione a fattori scatenanti: ipertermia, fotosensibilità (meno frequentemente)3

Minimizzare co-morbidità e SUDEP2

Riduzione crisi1

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Minimizzare co-morbidità e SUDEP2

Riduzione crisi1

Evitare fattori scatenanti3

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO

Evoluzione 1° crisi a status epilecticus convulsivo

2° crisi entro un mese dalla 1° o EEG con P-O spontanee/indotte dalla SLI

Crisi miocloniche dopo la 1° crisi

VPA MONOTERAPIAAntipireticiBDZ er/os/IV

Controllo crisiCrisi persistenti

(conv.,miocl.,ass.,foc.)

VPA + CLB + STPVPA + TPM

Miglioramento con crisi persistenti / ricadute

Crisi convulsive – crisi focali Crisi miocloniche – assenze - crisi focali

Dieta chetogenica – Bromidi- PB

Dieta chetogenica – LEV –ZNS – ETS - PIR

Evitare molecole attive sui canali

Na

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

CASO CLINICO






(conv,miocl,ass,foc)




No CBZ, PHT,LTG



SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

AntipireticiBDZ er/os/IV





VPA MONOTERAPIA








Evitare molecole attive sui canali

Na

EVITARE MOLECOLE ATTIVE SUI CANALI NA:

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Fenobarbital

Fenitoina

Rufinamide

Lamotrigina

Vigabatrina

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

AntipireticiBDZ er/os/IV



CASO CLINICO




VPA MONOTERAPIA






No CBZ, PHT,LTG

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



CASO CLINICO










No CBZ, PHT,LTG

SINDROME DI DRAVET

Decorso

Tipo/pattern crisi

Genetica

EEG

Terapia

SEMINARIDEL

LUNEDÌ


Anagrafica / anamnesi

Decorso

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



L.G. ♂, 27.04.2010ANAMNESI FAMILIARE:

negativa per patologie di interesse NPI

ANAMNESI FISIOLOGICA:

Gravidanza normodecorsa, parto a termine, eutocico;Parametri nascita: PESO 3325 gr LUNGHEZZA 51 cm, CC 33.5 Apgar 7-9

Alimentazione regolare Sonno regolare: dorme nella propria stanza col fratellino, richiede i genitori per addormentarsi. Alvo e diuresi regolari: controllo sfinterico acquisito diurno da gennaio 2015, non ha ancora il controllo sfinterico in sonno.

SVILUPPO:

Motorio: controllo del capo verso i 3 mesi, deambulazione autonoma a 16 mesi. Linguaggio: gorgheggi e lallazione in epoca. Effettua sedute di logopedia con beneficio.Sviluppo psichico: sorrisi dai 2 mesi circa. Scarsa tolleranza alle frustrazioni; note di iperattivita'.

Decorso

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile

Maggio Giugno Luglio Agosto

Settembre Ottobre Novembre Dicembre

2011Gennaio Febbraio Marzo Aprile









SEMINARIDEL

LUNEDÌ












Decorso

SEMINARI

DEL

LUNEDÌ

2017 - 2018

2010Aprile














Decorso

CRISI:15 episodi focali in una settimana descritti come ipertono a carico degli arti superiore e inferiore sx con fini clonie superimposte, pluriquotidiani, in apiressia, lontane dai pasti, successivamente scomparsi.

EEG:EEG intercritico riportato «nella norma»

TERAPIA:Introdotta VITB6 + DIAZEPAM er al bisogno

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

2010Aprile














Decorso

CRISI:Episodio critico focale in apiressia coinvolgente emisoma dx (descritto come cloniea carico di AS e AI) della durata di 50 minuti, sospeso dopo somminisrazione di diazepam er.

EEG:« Modesti segni di sofferenza cerebrale in sede centro-temporale sx » successivoEEG « nella norma »RMN ENCEFALO:« Ampliamento degli spazi subaracnoidei fronto-temporali e piccola cisti aracnoidea a livello temporale dx, con scarsa mielinizzazione del corpo calloso »

ESAMI METABOLICI:Screening negativo

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












CRISI:Episodio critico generalizzato tonico-clonico in corso di rialzo febbrile della duratadi 10 minuti, regredito dopo Diazepam er.

EEG:Segni irritativi di sofferenza temporale sx.

ESAMI EMATOCHIMICI:Suggestivi per infezione virale.

TERAPIA:Introdotta CARBAMAZEPINA

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












CRISI:Due episodi critici focali sx.Un episodio crtico tonico-clonico generalizzato.Numerosi episodi di mioclonie a carico dell’ emivolto dx.Numerosi episodi di brusche ipercinesie prossimali quotidiane isolate, sia bilaterali che unilaterali, importanti per intensità, ma di breve durata.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












CRISI:Quadro caratterizzato da crisi generalizzate e emigeneralizzate a lato alterno, mioclonie di dubbia natura epilettica nel contesto di un obiettività neurologica e uno sviluppo psicomotorio nei limiti di norma.

EEG:«Da considerare nei limiti della norma»

TERAPIA:Introdotto VALPROATO; sospesa CARBAMAZEPINA.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












CRISI:Diminuzione degli episodi critici: 2 episodi/mese, in iperpiressia (anche lieve rialzo termico) caratterizzati da clonie generalizzate ai quattro arti, durata <5 minuti, responsive al Diazepam er.Riferiti sporadici (durata ~1 minuto) caratterizzati da perdita di contatto e deviazione capo e sguardo a lato alterno, seguite da sonno post-critico.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












CRISI:Alcune ore dopo la somministrazione di vaccino esavalente, episodio preceduto da pianto, caratterizzato da clonie generalizzate diffuse ai quattro arti non responsive a due somministrazioni successive di Diazepam e.r. 5 mg. Condotto al PS di altra Struttura dove si presentava (dopo circa 40 minuti di crisi) cianotico e non responsivo, con clonie in risoluzione (riferita ipertonia agli arti inferiori per le 4h successive all’accesso in PS); all’arrivo in Pronto Soccorso veniva somministrato GARDENALE e.v. ed introdotto in terapia FENOBARBITALE per os (in aggiunta a VALPROATO)

VALUTAZIONE COGNITIVA / SVILUPPO:Scala Griffith’s: quoziente generale di sviluppo nella norma per l’età (QS: 106,4), con i seguenti punteggi nelle varie sottoscale: locomotore: 108; personale-sociale: 112; udito-linguaggio: 108; coordinazione occhio-mano: 108; performance: 96.

EEG:«Tracciato in veglia e poligrafia da considerare nei limiti di norma.»

TERAPIA:Introdotto TOPIRAMATO (+ VALPROATO). Sospeso FENOBARBITALE

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












Persistenza di episodi critici a cadenza ~1 episodio/mese in iperpiressia/apiressia: arresto psicomotorio con perdita di contatto, revulsione dei globi oculari seguiti da ipertono e clonie ai 4 arti, della durata non superiore ai 2 minuti; in tutti i casi si sono risolti in modo spontaneo.

Segnalati episodi di ipercinesie agli arti superiori in occasione di movimenti volontari.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












EEG«Comparsa di scariche di punta e polipunta onde diffuse in sonno.»

VALUTAZIONE COGNITIVA / SVILUPPO:Scala Griffith’s: la valutazione ha evidenziato un quoziente generale di sviluppo nella norma per l’età (QS: 88,8), con i seguenti punteggi nelle varie sottoscale: locomotore: 104; personale-sociale:80; udito-linguaggio: 92,8; coordinazione occhio-mano: 85,7;performance: 83,3.

ESAMI:Eseguito prelievo per SCN1A.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












ESAMI:Prelievo per analisi del gene SCN1A:

«Mutazione troncante in eterozigosi nell’esone 24 in posizione c.4547C>A, che provoca interruzione prematura della proteina (p.S1516X). Tale mutazione è nota in letteratura associata a SMEI e nel database delle mutazioni del gene SCN1A»

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












TERAPIA:Introdotto STIRIPENTOLO (+ VALPROATO + TOPIRAMATO)

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












CRISI:Da dicembre 2012 due episodi a tipo stato di male non convulsivo della durata di ~ 2 h, esorditi in veglia con staring, graduale riduzione del contatto fino a perdita del contatto; in un caso il padre riferisce rigidità nucale. In entrambi i casi non risposta a Valium er (2 somministrazioni consecutive a distanza di circa 30-45 min) ed il bambino è stato condotto in PS.

EEG (ep. Feb 2012):Critico : «Stato di male elettrico posteriore a prevalenza sx. Risoluzione dopo somministrazione di Valium 5 mg ev.».Post-critico: «Attività lenta focale posteriore dx in tracciato scarsamente organizzato per l’età».

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












EEG:Elettroencefalogramma in parziale privazione di sonno con video e poligrafia: «discreta organizzazione in veglia, mentre in sonno le figure fisiologiche sono meno organizzate. Nel sonno sono presenti rare anomalie a tipo punta e punta onda, diffuse, di grande ampiezza, a cui incostantemente corrispondono mioclonie».

VALUTAZIONE COGNITIVA:Scala Griffith’s: ritardo del linguaggio

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












TERAPIA:Sospeso progressivamente TOPIRAMATO e introdotto CLOBAZAM ( + VALPROATO + STIRIPENTOLO).

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso

2010Aprile












EEG:«in veglia e sonno con video e poligrafia: discreta organizzazione sia in veglia che in sonno con brevi scariche di punta onda diffuse di grande ampiezza in sonno e un modesto aumento dell’attività lenta.»

VALUTAZIONE SVILUPPO / COGNITIVA:Scala Griffitth’s: il quoziente globale di sviluppo è risultato nella norma per età (punti zeta -1.65), pur ai limiti inferiori della norma e corrisponde a un’età equivalente di circa 33 mesi. Nelle sottoscale sono stati ottenuti i seguenti risultati: Locomotoria: p.z. +0.7, età equivalente 44 mesi; Personale-sociale: p.z. -0.1, età equivalente 39 mesi e 1\2; Udito e linguaggio: p.z. pari a -2.32, età equivalente di 27 mesi; coordinazione occhio-mano: p.z. <-2.32, età equivalente <24 mesi; performance: p.z. pari a -2.32, età equivalente 27 mesi;

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










CRISI:Crisi a cadenza variabile (~ 1 episodio/settimana), tipicamente al risveglio (al mattino o dopo il sonnellino pomeridiano):• Assenze atipiche• Crisi T-C generalizzate• Crisi miocloniche

TERAPIA:Reinserito TOPIRAMATO (+ VALPROATO + CLOBAZAM + STIRIPENTOLO) senza alcuna modifica del quadro clinico.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










EEG:«Tracciato che denota la presenza di una discreta organizzazione con attività di fondo di banda theta e con le figure fisiologiche del sonno presenti ma poco organizzate. Le anomalie epilettiformi sono meno evidenti che in passato.»

CRISI:Sostanziale stabilità del quadro.

VALUTAZIONE COGNITIVA:Scala Leiter R: QI breve pari a 107, nella norma per età. I punteggi ottenuti ai vari subtest sono i seguenti: Figura Sfondo 6, Completamento di Figure 12, Ordine Sequenziale 15, Pattern di Ripetizione 11.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










EEG:«Organizzazione con ritmo di fondo di banda theta diffuso simmetrico e figure fisiologiche presenti ma povere. Non chiare anomalie epilettiformi.»

VALUTAZIONE COGNITIVA:WPPSI-III : la valutazione ha evidenziato un quoziente intellettivo totale inferiore ai limiti di norma per età (QIT 50, QIV 58, QIP 51). Punteggi ponderati: disegno coi cubi 1, informazione 2, matrici logiche 5, vocabolario 3, concetti per immagini 2, ragionamento con parole 4, cifrario 2.

TERAPIA:Ridotto dosaggio di TOPIRAMATO.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










CRISI:Persistenza di grappoli di episodi critici, della durata di circa 3-4 giorni, caratterizzati dalla comparsa di crisi tonico-cloniche generalizzate più frequentemente in addormentamento (1-2 die) con modificazione del ritmo respiratorio e cianosi periorale. Episodi in sonno caratterizzati da scatto mioclonico con apertura degli occhi, sguardo fisso e irrigidimento ai quattro arti o ipotonia generalizzata della durata di circa 10 secondi a frequenza variabile (anche ogni 20-30 minuti). Numerose mioclonie agli arti in veglia Episodio critico tonico-clonico con persistenza di fissità dello sguardo, ridotta responsività e trisma (risoluzione in 5-10 minuti).

TERAPIA:Introdotta DIETA CHETOGENICA, sospesa a Marzo 2016 per mancato miglioramento e scarsa compliance.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










CRISI:Peggioramento: episodi critici pluriquotidiani in sonno caratterizzati da apertura degli occhi, sguardo fisso e modesto irrigidimento ai quattro arti di durata inferiore a 10 secondi, VPA e.v. senza beneficio;

EEG:«Tracciato registrato in veglia e sonno con video e poligrafia che denota la presenza di un’attività lenta monomorfa poco organizzata, di banda theta diffusa con le figure fisiologiche del sonno povere. Si registrano alcuni episodi in cui il bambino presenta un modesto irrigidimento e all’eeg compare un’attività rapida diffusa. Si registra una crisi caratterizzata da risveglio con una mioclonia massiva, dubbia perdita di contatto e dubbio irrigidimento degli arti superiori. Il bambino poi si siede e sembra reagire alla minaccia ma appare confuso ed agitato per circa 3 minuti. Il tracciato corrispondente inizia con una scarica apparentemente generalizzata seguita da un’attività lenta di banda delta e poi theta con minima predominanza centrale bilaterale.

TERAPIA:Iniziati cicli di TERAPIA STEROIDEA (sospesa a Luglio 2016 per scarso beneficio). Sospeso STIRIPENTOLO e incremento dose VALPROATO.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










SEMINARIDEL

LUNEDÌ

Landra EEG crisi.exe

Landra EEG crisi.exe



Decorso










CRISI:2 episodi di crisi convulsive subentranti, non responsive alle Bendzodiazepine, in corso di episodio flogistico.

EEG: «Presenza di un’attività monomorfa di banda theta lento diffuso poco reagente e senza una chiara differenziazione tra veglia e sonno. Si registrano numerosi episodi in cui il paziente apre gli occhi si solleva dal piano del letto e ed eleva il braccio sinistro a cui corrisponde dal punto di vista EEG un’attività reclutante di grande ampiezza temporale destra.»

SEMINARIDEL

LUNEDÌ



Decorso










CRISI:Quadro stabile, con crisi generalizzate notturne. Comparsa di sintomatologia atassica.

VALUTAZIONE SVILUPPO: Marcato ritardo di sviluppo, con deficit soprattutto a carico del linguaggio.

TERAPIA:Valutato l’inserimento di CANNABIDIOLO.

SEMINARIDEL

LUNEDÌ

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