sindrome delle apnee ostruttive in sonno, ipotiroidismo e ... · risveglio vero e proprio del...
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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Scuola di Specializzazione in Neurologia
Direttore: Prof. Ubaldo Bonuccelli
Tesi di Specializzazione
Sindrome delle Apnee Ostruttive in Sonno, Ipotiroidismo
e Funzioni Cognitive.
Relatore: Dott.ssa Enrica Bonanni
Candidato: Dott.ssa Elisa Di Coscio
Anno Accademico 2011-2012
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INDICE
Riassunto pag. 3
Introduzione pag. 7
Scopo pag. 32
Materiale e Metodo pag. 33
Risultati pag. 52
Discussione pag. 59
Appendice pag. 72
Bibliografia pag. 89
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RIASSUNTO
La sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS) è una condizione clinica
caratterizzata dal ricorrere, durante il sonno, di ciclici episodi di ostruzione completa o
parziale delle vie aeree superiori con persistenza dei movimenti toraco-addominali. Se la
sonnolenza diurna è tipica e può arrivare ad interferire drammaticamente con la vita
lavorativa e sociale dei pazienti, le complicanze della sindrome delle apnee ostruttive nel
sonno sono multisistemiche e comprendono sia disturbi cognitivi in senso lato, che
cardiovascolari e metabolici. Lo scopo dello studio è stato quello di valutare i fattori che
modulano le interazioni tra sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS), obesità ed
ipotiroidismo ed il possibile effetto sinergico sulle complicanze cognitive di tali condizioni.
Nel corso del progetto sono stati valutati, in quattro popolazioni (pazienti OSAS non obesi,
OSAS obesi, ipotiroidei e controlli), il pattern ipnico, la viglianza, lo stress ossidativo e le
alterazioni cognitive e la loro potenziale reversibilità a seguito di trattamento con CPAP.
In accordo con i dati presenti in letteratura, rispetto ai controlli sani, i pazienti OSAS
presentavano una riduzione del tempo totale di sonno, dell’efficienza di sonno, un aumento
della veglia infrasonno e della latenza della prima fase REM, con maggior rappresentazione
percentuale degli stadi N1 ed N2 ed una riduzione percentuale del sonno profondo (N3 o
SWS) e REM. Per quanto riguarda i parametri CAP (Cyclic Alternatin Pattern), indicativi della
stabilità/instabilità del sonno, è emerso un aumento del CAP rate e del CAP time in tutti i
pazienti OSAS rispetto ai controlli: aumento statisticamente significativo negli OSAS obesi,
per cui è stato possibile ipotizzare che l’obesità sia non solo un fattore di rischio per la
sindrome delle apnee ostruttive nel sonno, ma anche un fattore in grado di aggravare le
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conseguenze dell’OSAS sul sonno notturno. I tre gruppi OSAS non differivano
significativamente tra loro, mentre differivano, come prevedibile, per indice di apnea-ipopnea
dai controlli. Negli OSASipoTH è emersa una presenza significativa di apnee centrali ed i
pazienti obesi, pur a parità di indice di ipopnea, presentavano una compromissione più
marcata del tempo di sonno trascorso con saturazione di ossigeno minore del 90% per cui
appare appropriata, in questo tipo di pazienti, una valutazione pneumologia al fine di
escludere una sindrome ipoventilazione-obesità.
La sonnolenza diurna valutata mediante il test alle latenza multiple al sonno è
risultata maggiore in tutti i gruppi di pazienti rispetto ai controlli. Il ruolo delle apnee nel sonno
nella frammentazione del sonno e conseguentemente dell’eccessiva sonnolenza diurna è
evidenziato dalla correlazione positiva tra l’indice di apnea-ipopnea, i parametri CAP ed
MSLT. Negli OSAS obesi non si osservava correlazione tra indice di apnea-ipopnea, CAP
rate ed MSLT; si può quindi ipotizzare che nella genesi della sonnolenza diurna, oltre al ruolo
della alterazione del sonno notturno con una frammentazione a livello microstrutturale, vi sia
un possibile coinvolgimento di altri fattori quali la desaturazione ossiemoglobinica e le
modificazioni delle citochine. I soggetti OSAS, in particolare quelli ipotiroidei, presentavano
una minor latenza in tutte le prove del MSLT ed in questa direzione è anche la valutazione
soggettiva, valutata tramite la Epworth Sleepiness Scale, della sonnolenza. I pazienti
ipotiroidei presentavano inoltre una maggiore percezione di fatica rispetto agli altri gruppi.
In questo studio abbiamo inoltre valutato il bilancio ossidativo nei pazienti OSAS ed
osservato aumento degli indici di AOPP (prodotti di ossidazione avanzata delle proteine) e
diminuzione del GSH (glutatione totale) e FRAP (capacità ferro riducente plasmatica) rispetto
ai controlli; sembra che per i pazienti con sindrome delle apnee ostruttive in sonno vi sia
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compromissione delle difese antiossidanti e aumento del danno ossidativo proteico. La
correlazione tra AHI e FRAP suggerisce che pazienti con indice di apnea-ipopnea più
elevato presentino una minore capacità antiossidante plasmatica. I risultati ai test
neuropsicologici non hanno mostrato differenze significative tra i tre gruppi di pazienti OSAS,
ma confrontando tutti i pazienti con apnee ostruttive in sonno con i controlli è emerso un
peggiore profilo prestazionale alle prove attentive ed esecutive frontali ed in particolare allo
Stroop, al WCST-M ed al Trail Making Test.
Al follow up, effettuato dopo sei mesi di utilizzo di CPAP, si è osservato la
normalizzazione dei parametri poligrafici (indice di apnea-ipopnea e saturazione di
ossigeno) con miglioramento della struttura del sonno e della vigilanza, valutata con
metodiche obiettive e soggettive. Dal punto di vista cognitivo si è osservata una riduzione
degli errori perseverativi al WCST-M, un miglioramento dell’ efficienza nell’esecuzione
dell’TMT A e B ed una tendenza al miglioramento dell’effetto interferenza–tempo allo
Stroop.
In conclusione emerge che l’obesità e l’ipotiroidismo non siano semplicemente due
possibili fattori di rischio per la sindrome delle apnee ostruttive in sonno, ma anche
possibili fattori aggravanti di tale patologia. Ci appare indispensabile valutare la funzione
tiroidea in tutti i pazienti OSAS in quanto portatori, a parità di gravità di malattia, di una
maggior compromissione della vigilanza sia obiettiva che soggettiva, di una maggiore
incidenza del sintomo fatica con peggiore qualità di vita ed un maggior rischio di incidenti
stradali e lavorativi. Secondo i nostri dati la terapia con CPAP, attraverso la
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normalizzazione dei parametri macro e microstrutturale del sonno, permette di migliorare le
prestazioni cognitive dei pazienti OSAS e di aumentare le capacità antiossidanti
plasmatiche con conseguente riduzione del rischio di danno endoteliale e quindi di
complicanze cardio e cerebrovascolari.
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INTRODUZIONE
La sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS) è una condizione clinica
caratterizzata dal ricorrere, durante il sonno, di ciclici episodi di ostruzione completa o
parziale delle vie aeree superiori con persistenza dei movimenti toraco-addominali.
La prevalenza del disturbo nella popolazione generale adulta tra i 30 ed i 60 anni è compresa
tra il 2 e il 4% (ICSD2, 2005) ed interessa il 10% della popolazione con più di 65 anni (Ancoli-
Israel e coll., 1991); il rapporto M/F è di 2:1 (Olson e coll., 1995; Caples e coll., 2005) anche
se in menopausa l’incidenza nella donna si avvicina a quella dell’uomo (Young e coll., 1993,
2011). Se la sonnolenza diurna è tipica e può arrivare ad interferire drammaticamente con la
vita lavorativa e sociale dei pazienti, le complicanze della sindrome delle apnee ostruttive nel
sonno sono multisistemiche, e comprendono sia disturbi cognitivi in senso lato, che
cardiovascolari e metabolici.
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Patogenesi:
Le alte vie respiratorie sono una struttura complessa coinvolta nello svolgimento di varie
funzioni come la vocalizzazione, la respirazione e la deglutizione. Possono essere suddivise
schematicamente in tre regioni:
1. Il nasofaringe che si estende dai turbinati nasali al palato duro.
2. L’orofaringe delimitata anteriormente dal palato molle e della lingua, posteriormente
dai muscoli costrittori inferiore, medio e superiore del faringe, lateralmente da
numerosi muscoli (ipoglosso, stilo glosso, stilo ioideo, stilo faringeo, palatoglosso,
palato faringeo), da tessuto linfoide (tonsille palatine), ed adiposo.
L’orofaringe è suddivisa a sua volta nella regione:
retro palatale: che si estende dal palato duro al margine caudale del palato molle
retro linguale: compresa tra il margine caudale del palato molle all’epiglottide.
3. L’ultimo segmento è l’ipofaringe che si estende dalla base della lingua alla faringe.
La pervietà a livello orofaringeo, zona che non presenta strutture rigide come la laringe e la
trachea, è garantita unicamente dal tono dei muscoli faringei e linguali e da una attivazione
riflessa dei muscoli dilatatori delle vie aeree sincrona con l’inspirazione. Durante il sonno
questi meccanismi che si oppongono alla forza di suzione inspiratoria possono essere vinti
dalla pressione negativa intraluminale faringea, per cui si determina prima una subostruzione
con aumento delle resistenze delle prime vie aeree, che può produrre il rumore del
russamento, e successivamente una ostruzione completa (apnea ostruttiva). (Remmers e
coll, 1978). L’ostruzione, completa o incompleta, delle prime vie aeree durante il sonno è
favorita sia da fattori anatomici, dati dall’intrinseca collassabilità faringea, che funzionali
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legati alla ridotta attivazione dei muscoli dilatatori faringei. Fra i fattori anatomici vanno
considerati tutti quelli che riducono il calibro delle prime vie aeree aumentando la pressione
estrinseca o intrinseca: in particolare l’ipertrofia tonsillare e adenoidea, dell’ugola, della
mucosa orofaringea o della lingua, malposizioni o malformazioni delle strutture scheletriche
facciali soprattutto mandibolari con retro posizione del muscolo linguale, la deposizione di
tessuto adiposo oppure compressione da parte di tessuto patologico (ad es. tumori, gozzo
tiroideo). La pressione di chiusura delle vie aeree in fase inspiratoria dei pazienti OSAS
risulta più vicina allo zero rispetto ai controlli sani e questo comporta una maggiore tendenza
al collabimento delle vie aeree superiori. La collassabilità è stimata e definita dalla Pcrit
(pressione critica), ovvero quella pressione necessaria per ottenere la completa chiusura del
“tubo” respiratorio; nei soggetti sani è di circa -10/ -15 cmH20 mentre nei soggetti OSAS è
solitamente positiva, vicino a quella atmosferica, e indica una più facile collassabilità (Isono e
coll., 1997).
I principali fattori funzionali sono rappresentati dalla forza di gravità, che in posizione supina
favorisce il collabimento delle pareti del faringe ed in particolare la caduta della lingua
all’indietro e dall’ipotonia muscolare che si instaura durante il sonno, associata alla riduzione
dell’attivazione riflessa dei muscoli dilatatori dell’orofaringe ed alla riduzione del drive
respiratorio. L’apertura delle vie aeree è mantenuta principalmente dall’attività di circa trenta
muscoli, sebbene ogni muscolo corrisponda un’azione specifica, il tono generale delle vie
aeree è garantito dalla somma di forze esercitate da ogni gruppo di muscoli, fra cui il
principale è il muscolo genioglosso, innervato dal XII paio di nervi cranici.
Il nucleo dell’ipoglosso costituisce il centro di coordinamento degli stimoli afferenti ed
efferenti coinvolti nella modulazione della pervietà delle vie aeree: tale nucleo riceve
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afferenze di origine corticale, dai centri del respiro, dai chemorecettori periferici e centrali
(sensibili alla variazione di pressione parziale di ossigeno ed anidride carbonica) e da
meccanorecettori intrinseci alle prime vie aeree. Questi ultimi sono in grado di determinare
un aumento del tono della muscolatura dilatatrice faringea anche attraverso un circuito locale
(Malhotra e coll., 2002).
Come precedentemente accennato il fenomeno ostruttivo alla base delle apnee/ipopnee è
legato allo stato di sonno in cui si ha fisiologicamente l’interruzione del controllo corticale
nella gestione di questo complesso organo e la pervietà è garantita da un complesso
equilibrio tra controllo metabolico, struttura ed attività muscolare che acquista così
un’importanza imprescindibile. Il suo venir meno durante il sonno provoca il periodico
collabimento delle vie aeree superiori ed il susseguente incremento della resistenza al
flusso aereo, fino al suo totale impedimento. E’ plausibile che la ricorrente chiusura della
via aerea possa nel tempo alterare le strutture neuromuscolari o esaurirle, contribuendo
così a perpetuare la disfunzione ventilatoria notturna. L’apnea termina quando l’ipossia e
gli stimoli riflessi determinano arousal (elettroencefalografico ed autonomico) oppure
risveglio vero e proprio del soggetto, con conseguente ripristino del tono muscolare
faringeo, intenso russamento e ripresa della respirazione con una più efficace contrazione
dei muscoli dilatatori delle vie aeree superiori. Nei soggetti apnoici la soglia del risveglio
sembra aumentata e deve trascinarsi fino ad vero e proprio arousal in grado di richiamare
le funzioni corticali superiori. Il ripetersi di tali risvegli comporta frammentazione del sonno
e può ripercuotersi in modo più o meno significativo sulle performance neuro-cognitive
dell’individuo durante lo stato di veglia (eccessiva sonnolenza, calo dell’attenzione,
prolungamento dei tempi di reazione).
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Fattori di rischio
L’obesità è uno tra i più importanti fattori di rischio reversibili della sindrome delle
apnee ostruttive in sonno (Young e coll., 2002; Young e coll., 2005).
In uno studio di coorte effettuato su soggetti di età compresa tra i 30 ed i 60 anni, Young e
coll. (1993) hanno mostrato che all’incremento di una deviazione standard dell’ indice di
massa corporea (BMI) si osservava un rischio quadruplicato di presentare sindrome delle
apnee ostruttive. E’ stato stimato che, in pazienti con obesità grave (BMI>40), l’incidenza di
OSAS vari tra il 40 ed il 90% (Schwartz e coll., 2008) con gravità dell’indice di apnea
maggiore rispetto a quello osservato in soggetti normopeso (Rajala e coll., 1991; Schwartz e
coll., 1991).
Ulteriore fattore di rischio per la sindrome delle apnee ostruttive in sonno è il sesso
maschile; la prevalenza negli uomini è circa 3-4 volte maggiore di quella registrata in
donne in premenopausa. Tale associazione sembra possa dipendere dalla prevalente
disposizione del grasso corporeo a livello del collo, tronco e dei visceri addominali dando
luogo ad un’obesità di tipo viscerale o centrale (Legato e coll., 1997). Newman (2005) ha
studiato l’effetto del dimagrimento sull’OSAS nei soggetti partecipanti allo Sleep Hearth
Health Study, uno studio multicentrico epidemiologico mirato a valutare i correlati
cardiovascolari della sindrome delle apnee ostruttive in sonno in soggetti adulti,
dimostrando che l’aumento del peso corporeo è associato ad un aumento dell’indice di
gravità di OSAS e che quest’aumento è prevalente nei soggetti di sesso maschile rispetto
a quello femminile. E’ possibile concludere quindi che l’obesità ed in particolare l’obesità
centrale siano importanti fattori di rischio non solo per la presenza di apnee, ma anche per
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la progressione della sindrome.
La predisposizione nei soggetti obesi allo sviluppo di disturbo respiratorio in sonno è stata
ampiamente studiata e si pensa possa essere attribuibile in primo luogo a variazioni
anatomiche delle prime vie aeree; sono stati infatti osservati, con studi di neuroimaging, un
aumentato deposito di tessuto adiposo nel collo e nei tessuti adiacenti alle vie aeree
superiori ed un aumentato volume della massa muscolare circostante con conseguente
riduzione dell’area faringea (Horner e coll., 1989; Mortimore e coll., 1998), una maggiore
collassabilità delle vie aeree superiori rispetto ai controlli sani normopeso conseguenza
dell’aumento della Pcrit (Kirkness e coll., 2008) e della riduzione dei volumi polmonari con
conseguente perdita di trazione longitudinale delle vie aeree superiori.
L’obesità sembra infine possa modulare, con meccanismi ancora non definiti e
probabilmente legati alla liberazione di adipochine (es. TNFalfa, leptina, adiponectina), il
controllo neuromuscolare delle prime vie aeree (Fried e coll., 1998; O’Donnel e coll.,1999;
Staiger e coll., 2003).
E’ stato recentemente osservato che anche l’assetto ormonale possa incidere sulla possibile
insorgenza di OSAS. E’ noto infatti che donne in menopausa presentino una prevalenza di
OSAS maggiore rispetto a quelle in pre-manopausa (Resta e coll., 2003), tuttavia è ancora
aperto il dibattito sul possibile ruolo protettivo degli ormoni femminili sull’apnea in sonno.
Fogel, nel 2004, ha condotto uno studio in cui il grado di apnea, in donne con ovaio
policistico, correlava positivamente con la concentrazione di androgeni sierici suggerendo un
loro possibile ruolo nell’insorgenza di OSAS.
Tra gli altri fattori di rischio per la sindrome delle apnee ostruttive in sonno troviamo
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l’ipertrofia adenotonsillare (soprattutto nei bambini e nei giovani adulti), le anomalie cranio-
facciali come ad esempio la retro e micrognazia (Pae e coll., 1999; Riha e coll., 2005) ed
alcune abitudini voluttuarie come l’assunzione di alcol ed il fumo (Scrima e coll., 1982; Kim
e coll., 2012). Per concludere anche alcune endocrinopatie possono favorire l’insorgenza
dell’OSAS, tra cui acromegalia, ipotiroidismo e malattia di Cushing.
L’associazione tra mixedema e sindrome delle apnee ostruttive in sonno è da tempo
conosciuta e descritta per la prima volta da Massumi e Winnacker nel 1964. Studi
epidemiologici successivi hanno mostrato che la prevalenza di ipotiroidismo in pazienti
OSAS è piuttosto bassa (1-3%), mentre la sindrome delle apnee ostruttive in sonno può
presentarsi nel 50-100% di pazienti ipotiroidei (Rosenow e coll., 1998; Khawaja e coll.,
2000). In uno studio del 1998 Kapur ha stimato il rischio di OSAS, in soggetti con
pregresso ipotiroidismo, stratificati per età e sesso, risultato lievemente maggiore rispetto
ai pazienti senza alcuna storia di ipotiroidismo. In un altro studio condotto da Pelttari
(1994) il 7,7% dei pazienti con ipotiroidismo e l’1,5% dei controlli presentava un’ostruzione
severa delle vie aeree superiori con episodi ricorrenti di apnee in sonno. Tuttavia un’analisi
multivariata ha successivamente mostrato che l’ipotiroidismo non prediva la prevalenza di
OSAS contrariamente all’obesità e sesso (Pelttari e coll., 1994). Altre osservazioni hanno
correlato i livelli di tiroxina con la durata di apnea e con la desaturazione ossiemoglobinica
(Bay, 1992).
I dati in letteratura non sono quindi definiti e sarebbero utili ulteriori indagini. Tra i
meccanismi patogenetici implicati nell’associazione tra ipotiroidismo ed OSAS sono stati
proposti la presenza di mixedema dei tessuti molli a livello del collo e della lingua con
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conseguente ispessimento delle pareti faringee e laringee e riduzione del calibro delle
prime vie respiratorie, alterazioni muscolari correlate all’endocrinopatia con
compromissione della contrazione e rilasciamento muscolare. E’ stata inoltre osservata nel
paziente ipotiroideo una alterata risposta del driver respiratorio all’ipossia con riscontro
polisonnografico di apnee centrali (Millman e coll., 1983). Tali alterazioni sarebbero
peraltro almeno parzialmente reversibili con adeguata terapia sostitutiva.
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Sintomi e Segni
La sintomatologia insorge solitamente in modo insidioso ed in fase conclamata si può
osservare un’ampia varietà di manifestazioni cliniche. Possono insorgere sintomi notturni —
quali russamento, apnee riferite, risvegli con sensazione di soffocamento, insonnia, sonno
non ristoratore — o sintomi diurni, quali sonnolenza, stanchezza e difficoltà di
concentrazione (ICSD II, 2005).
I fondamentali sintomi e segni sono elencati in Tabella 1.
La sonnolenza diurna che inizialmente compare in situazioni di inattività, nei casi più
gravi può essere di entità tale da interferire drammaticamente con la vita lavorativa e sociale
dei pazienti, oltre che causare incidenti stradali, domestici o sul lavoro (Garbarino e coll.,
2001). La sindrome delle apnee ostruttive nel sonno provoca sonnolenza attraverso una
profonda alterazione del sonno notturno con una frammentazione a livello microstrutturale. E’
interessante notare come altre patologie primitive del sonno (insonnia primaria, sindrome
delle gambe senza riposo) che determinano frammentazione del sonno notturno non
inducono generalmente sonnolenza nella stessa misura, sottolineando il possibile ruolo di
altri fattori (desaturazione ossiemoglobinica, modificazioni delle citochine) nella genesi del
disturbo (Thomas e coll., 2006).
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Diagnosi
La diagnosi di sindrome delle apnee ostruttive nel sonno non può prescindere dalla
valutazione strumentale notturna. Le Linee Guida di Procedura Diagnostica nella Sindrome
delle Apnee Ostruttive nel Sonno dell’Adulto (Ferini-Strambi e coll., 2000) indicano un
percorso diagnostico che, partendo dalla valutazione del quadro clinico del paziente delinea
un procedimento strumentale a seconda della gravità clinica del quadro stesso. In particolare
maggiore è la probabilità che il soggetto presenti una sindrome delle apnee nel sonno
(quadro clinico grave, ricco di sintomi e segni), più semplice può essere il sistema
strumentale da utilizzare.
Le metodiche a disposizione per lo studio polisonnografico sono state classificate
dalle linee guida in quattro livelli che vanno dal più semplice al più complesso:
o Monitoraggio notturno cardiorespiratorio ridotto.
o Monitoraggio notturno cardiorespiratorio completo.
o Polisonnografia notturna portatile (non sorvegliata).
o Polisonnografia in laboratorio.
La polisonnografia in laboratorio è la metodica più complessa e costosa; permette la
registrazione dei parametri necessari per la lettura del sonno secondo i criteri standard
(EEG; EOG; EMG sottomentoniero) per la stadiazione del sonno e la valutazione degli
eventi microstrutturali, + rumore respiratorio, flusso aereo oro-nasale, movimenti toraco-
addominali, frequenza cardiaca, ossimetria, posizione corporea + (facoltativi) pressione
endoesofagea e movimento degli arti. Questo esame è eseguito nel laboratorio del Centro
di Medicina del Sonno sotto diretto controllo del tecnico per tutto il tempo di registrazione. Il
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paziente dorme in una stanza da solo, mentre il sistema di registrazione è collocato in una
stanza attigua (per poter sorvegliare ed intervenire sul tracciato senza disturbare il
paziente).
Le apnee si distinguono in ostruttive, centrali e miste, in base alla riduzione del
flusso nasale ed alla persistenza o meno dei movimenti toraco-addominali. L’indice di
disturbo respiratorio in sonno (AHI Apnea-Hypopnea index), insieme all’anamnesi del
paziente, permette di porre diagnosi di sindrome delle apnee ostruttive in sonno e
valutarne la gravità (Tabella 2).
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Macro e microstruttura del sonno in pazienti OSAS
Il sonno nei pazienti con sindrome delle apnee ostruttive nel sonno appare leggero,
instabile, frammentato ed avvertito dal paziente come non ristoratore.
Le caratteristiche macrostrutturali evidenziano un’aumentata latenza al sonno REM ed
una maggiore rappresentazione degli stadi N1 ed N2, anche il numero di arousal (Arousal
Index) è tipicamente aumentato nei pazienti OSAS (Parrino e coll., 2000). Una serie di
regole sono state proposte dall’American Sleep Disorder Association (ASDA) nel 1992 e
successivamente confermate nel Nuovo Manuale per lo Scoring del Sonno nel 2007 per
definire i microrisvegli o arousal. In base a questi criteri, gli arousal vengono definiti come
una brusca variazione nel pattern EEG, che può includere frequenza teta (4-7 Hz), alfa (8-
13 Hz) e/o frequenze più alte, ma non fusi del sonno. Gli arousal devono essere preceduti
da almeno dieci secondi di sonno continuo.
Tuttavia né l’analisi macrostrutturale né l’identificazione degli arousal nei pazienti OSAS
permettono di individuare tutti quei fenomeni di attivazione transitoria definiti come Cyclic
Alternating Pattern in grado di esprimere più finemente l’instabilità del pattern ipnico.
Il fenomeno dell’arousal rende conto infatti solo di una parte dei fenomeni EEG transienti e
non comprende eventi caratterizzati da sincronizzazione EEG come delta burst e
sequenze di complessi K. Inoltre nella maggior parte dei casi l’arousal è preceduto da
onde delta o comunque da sincronizzazione EEG e questa informazione è perduta
nell’analisi dei soli arousal. Il Cyclic Alternating Pattern o CAP è stato descritto per la prima
volta da Terzano nel 1985. Il CAP è normalmente presente in condizioni fisiologiche in tutti
gli stadi del sonno NREM e si identifica come una sequenza di cicli che si ripetono
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periodicamente e che sono composti da una fase di attivazione che si staglia sul ritmo di
fondo e che può comprendere anche attività in sincronizzazione (fase A) e da una fase in
cui ricompare l'attività di fondo (fase B).
Terzano e coll. hanno definito nel 2001 le regole per quantificare questi eventi fasici
nell’ambito del sonno nonREM che può essere pertanto distinto in tracciato CAP (Cyclic
Alternating Pattern) e non-CAP. I parametri che descrivono la quantità di fase CAP presente
in sonno nonREM sono il CAP-time ed il CAP-rate: il primo è definito come tempo in minuti
trascorso in CAP all’interno del sonno NREM e il secondo è definito dal valore percentuale
del rapporto CAP-time/durata totale NREM. Ogni fase A e ogni fase B ha una durata
compresa tra 2 e 60 secondi: questo ambito temporale si basa sulla constatazione che la
grande maggioranza delle fasi A (più del 90%) che compaiono durante il sonno sono
separate da un intervallo inferiore ai 60 secondi. La successione di due o più cicli CAP
configura la sequenza CAP, tenendo presente che ogni sequenza CAP comincia sempre con
una fase A. L’assenza di CAP per più di 60 secondi configura un tracciato di sonno non-
CAP; la fase A che chiude la sequenza CAP è conteggiata come non-CAP e fa da ponte tra
CAP e non-CAP (Terzano e coll., 2001).
All'interno del sonno nonREM il CAP è un fenomeno continuo che varia spontaneamente in
relazione al livello di sincronizzazione EEG, e può pertanto assumere caratteristiche diverse
nei singoli stadi. In particolare, le fasi A sono composte da: ritmi alfa intermittenti e sequenze
di punte al vertice in stadio N1; sequenze di complessi K seguiti o meno da componenti alfa
o beta in stadio N2; delta burst in N3; arousal ASDA in tutti gli stadi non-REM.
Più in generale, in base alla dominanza di sincronizzazione o desincronizzazione EEG, ogni
fase A può essere classificata in tre diversi sottotipi. Il sottotipo A1 è caratterizzato da una
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prevalenza dell'attività EEG sincronizzante che supera l’80% della durata. Esempi di fasi A1
includono: ritmo alfa intermittente in N1, rapida successione di punte al vertice
(prevalentemente nella transizione tra stadio N1 ed N2), sequenze di complessi K o delta-
burst nelle altre fasi non-REM. Il sottotipo A2 è caratterizzato dalla presenza di ritmi rapidi
nel 20-50% della fase: ne sono esempi una successione di complessi K o un isolato
complesso K seguito da ritmo alfa ed arousal con onde lente. Le fasi A3 sono caratterizzate
dalla presenza di attività desincronizzante per più del 50% della durata, ad esempio isolati
complessi K seguiti da ritmo alfa, arousal ASDA e burst polifasici con più del 50% di
desincronizzazione EEG.
In condizioni normali il CAP svolge numerose funzioni, proteggendo la continuità del sonno
quando questo viene minacciato da un evento contingente di perturbazione ma anche
accompagnando strategicamente i passaggi tra gli stadi nonREM. Tutte i tipi di fasi A (e più
in generale tutti i fenomeni transienti nel sonno) sono accompagnati da attivazioni
neurovegetative di tipo autonomico caratterizzate da incremento della frequenza cardiaca,
della pressione arteriosa e di altri segni di attivazione autonomica nonché in genere da
incremento del tono muscolare (Halasz e coll., 2004). L’analisi della bilancia simpatico
vagale ha effettivamente chiarito che nel corso del sonno NREM l’attivazione simpatica è
significativamente più elevata in CAP, ed in particolare durante la fase A, mentre è ridotta in
nonCAP ed ancora più attenuata in coincidenza con la fase B (Ferini-Strambi e coll., 2000;
Ferri e coll., 2000). Parrino e coll., nel 2000, hanno mostrato un aumentato CAP rate e CAP
time ed una prevalenza in pazienti OSAS dei sottotipi rapidi (A2 ed A3) delle fasi A. Lo studio
polisonnografico della prima notte di sonno effettuato con CPAP non soltanto ha
documentato una normalizzazione dei parametri macrostrutturali, ma persino un rebound di
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sonno ad onde lente e REM come avviene nel recupero dopo deprivazione di sonno. Anche
l’analisi del CAP ha individuato, nei pazienti in terapia ventilatoria un CAP rate diminuito
rispetto ai controlli.
E' interessante dunque sottolineare come il CAP fornisca una misura obiettivabile e ripetibile
della stabilità del sonno notturno e che insieme ad altri parametri (durata del sonno come
misurata dal tempo totale di sonno, intensità del sonno valutabile mediante la percentuale di
sonno ad onde lente e continuità, definita dal numero e durata dei risvegli notturni), possa
essere utilizzato per cercare di definire la qualità ristorativa del sonno (Parrino e coll., 2004).
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Trattamento
Scopo del trattamento è la riduzione dei sintomi sia notturni che diurni ed il
miglioramento della qualità di vita, nonché la prevenzione delle complicanze mediche.
Fondamentale in tutti i pazienti è intervenire sullo stile di vita con soppressione dell’utilizzo
di alcolici e di altre sostanze ad azione depressiva respiratoria quali narcotici,
benzodiazepine e barbiturici, con la correzione della posizione del sonno (preferibile
l’assunzione della posizione laterale) ed il miglioramento dell’ostruzione nasale funzionale
mediante cortisonici locali, anti–istaminici orali, decongestionanti anti–colinergici.
La perdita di peso si associa ad un miglioramento dei sintomi diurni di OSAS e ad una
riduzione degli episodi apnoici durante il sonno. In due studi caso- controllo è stato
osservato che, in pazienti maschi con obesità moderata, la perdita del 10-15% del peso
corporeo comportava alla riduzione del 50% del grado di apnea (Schwartz e coll., 1991;
Smith e coll., 1985). In una metanalisi del 2004 di Buchwald condotto su 22094 pazienti
bariatrici è stata documentata una riduzione, dopo la chirurgia, dell’ AHI di circa 33,9
episodi/ora con risoluzione nel 85,7% dei pazienti. Il miglioramento con il dimagrimento
può essere riferibile alla diminuzione della Pcrit (Busetto e coll., 2005; Schwarts e coll.,
1991) conseguente al miglioramento del controllo neuromuscolare e alla diminuzione del
tessuto adiposo e massa muscolare perifaringea. Un possibile ruolo sembra essere svolto
da variazioni di fattori umorali, quali leptina ed adiponectina, in grado di modulare la
distribuzione del peso corporeo e la deposizione di tessuto adiposo.
Nei pazienti con sindrome delle apnee ostruttive in sonno di grado moderato o severo è
necessario associare una terapia di tipo strumentale ed il trattamento con CPAP è
23
considerato il gold standard per la cura dell’OSAS. La funzione della CPAP (Continuous
Positive Airway Pressure ovvero ventilazione meccanica a pressione positiva delle vie aeree)
è quella di aumentare la pressione endoluminale nelle vie aeree superiori al fine di impedirne
il collabimento. In commercio è attualmente disponibile ampia scelta di dispositivi (autoPAP,
cPAP, ventilazione servoassistita, BIPAP, BIPAP auto) prescrivibili dal medico specialista
secondo le indicazioni suggerite dalle linee guida AIPO (2000). L’utilizzo della CPAP migliora
i sintomi notturni e diurni, la sonnolenza diurna, normalizza il rischio di incidenti stradali e
lavorativi e di sviluppare comorbidità vascolari, in particolare l’ ipertensione (Chobanian e
coll., 2003). Studi dimostrano che tra il 4,5 ed il 31% dei pazienti rifiuta la terapia ventilatoria
prescritta, mentre nei pazienti che accettano il trattamento, l’aderenza ad un anno varia tra il
17% ed il 70% (Ghosh e coll., 2012; Santin e coll., 2007; Weaver e coll., 2008;).
Un ulteriore approccio strumentale, nelle apnee lievi e nel russamento, è offerto dai
dispositivi dentali, in genere meglio accettati dalla terapia con CPAP (Cohen-Levy e coll.,
2009), che modificano la posizione della mandibola, avanzandola, al fine di aumentare il
diametro delle vie aeree facilitandone il mantenimento della pervietà. Pur essendo
documentata l’efficacia di tali dispositivi è altresì dimostrato che, contrariamente alla CPAP,
non in tutti sono curativi (Mehta e coll., 2001). In casi selezionati infine, può essere scelta la
terapia chirurgica di tipo otorinolaringoiatrico e maxillofacciale, con diverse opzioni a
seconda del quadro anatomico (Foltan e coll., 2000; Sundaram e coll., 2005). Al momento il
ruolo della chirurgia delle prime vie aeree trova chiara indicazione in due situazioni: 1)
rendere più efficace il trattamento con CPAP in pazienti con ostruzione nasale; 2) come
alternativa alla CPAP qualora il paziente la rifiuti o non si adatti ad essa (Aurora e coll.,
24
2010). In tal caso l’obiettivo è quanto meno il miglioramento del quadro clinico-funzionale.
Più convincenti appaiono i dati relativi alla risoluzione clinico - funzionale dell’OSAS nei
bambini con ipertrofia tonsillare sottoposti a tonsillectomia (Gozal, 1998).
25
Complicanze dell’OSAS
La sonnolenza è il sintomo diurno più comune nell’OSAS ed è considerato un criterio
fondamentale per la diagnosi (ICSD-2, 2005), ma l’associazione tra OSAS e sonnolenza è
complessa: la severità del disturbo respiratorio e del sintomo diurno non correlano in
maniera stretta, ma la risposta del sintomo sonnolenza al trattamento dell’OSAS è
comunque presente e completa nella maggior parte dei pazienti, con un effetto maggiore nei
pazienti più gravi e con maggiore sonnolenza (Engleman e coll., 2003).
Negli ultimi anni l’interesse si è rivolto verso le conseguenze a lungo termine dell’OSAS.
Se la sonnolenza diurna è tipica e può arrivare ad interferire drammaticamente con la vita
lavorativa e sociale dei pazienti, le complicanze della sindrome delle apnee ostruttive nel
sonno sono infatti multisistemiche, sia cognitive in senso lato, sia cardiovascolari e
metaboliche.
E’ stato evidenziato come le complesse modificazioni acute legate all’apnea (vale a dire
arousal, brusche variazioni della saturazione dell’ossigeno, marcate oscillazioni della
frequenza cardiaca con episodi di bradicardia legati all’apnea e di tachicardia al termine,
attivazioni del sistema nervoso simpatico al termine dell’apnea, modificazioni delle
pressioni intratoraciche, rialzo delle resistenze vascolari) possano determinare
conseguenze croniche come incremento dello stress ossidativo, disregolazione metabolica
e autonomica, ma soprattutto disfunzione endoteliale con incremento degli indici di flogosi
ed ipercoagulabilità, che potrebbero costituire la tappa intermedia per la determinazione di
patologie cardine cerebrovascolari vere e proprie (Caples e coll., 2007). Il meccanismo di
ipossia-reossigenazione (assimilabile al danno da ischemia-riperfusione) e la
26
frammentazione del sonno sembrano infatti in grado di innescare una cascata di eventi
cellulari di natura ossido-riduttiva, fino alla concretizzazione di un vero e proprio stato di
“stress ossidativo” (Hoffmann e coll., 2004; Hoffmann e coll., 2007; Lavie, 2009) che
induce danno endoteliale e formazione della placca ateromasica (Hoffmann e coll., 2004).
Numerosi studi dimostrano che pazienti OSAS, obesi e non, presentano un'aumentata
incidenza e prevalenza di ipertensione, cardiopatia ischemica ed eventi cerebrovascolari
(Lavie e coll., 2000; Nieto e coll., 2000; Parish & Somers, 2004; Parati e coll., 2007;). Vi è
Infatti una crescente evidenza che l’OSAS sia un fattore di rischio indipendente per diabete
mellito tipo 2, ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica ed aritmica e encefalopatia
vascolare. L’ OSAS non trattata è associata ad ipertensione arteriosa cronica nel 40% dei
casi ed il 30% degli ipertesi idiopatici risultano affetti da OSAS (Peppard e coll., 2000). E’
stata inoltre segnalata la comparsa di ipertrofia e dilatazione del ventricolo destro,
secondaria alla vasocostrizione delle arteriole polmonari (aumento del post-carico) e al
maggior ritorno venoso al ventricolo destro durante l’apnea (aumento del pre-carico).
Inoltre, in apnea la pressione intratoracica divenendo più negativa, il ritorno venoso al
ventricolo destro aumenta e il setto interventricolare protrude nella cavità ventricolare
sinistra, riducendone il riempimento. Il 20% dei pazienti con OSAS presenta episodi
notturni di angor e/o sottoslivellamento silente del tratto ST in seguito alla discrepanza tra
l’ipossiemia, causata dall’apnea, e il maggior consumo miocardico di ossigeno, a causa
delle elevate resistenze periferiche arteriolari e alle tachiaritmie (Figura 2).
D’altro canto, anche le interazioni tra OSAS e sindrome metabolica sono estremamente
complesse (Wolk e Somers., 2007). Non è possibile stabilire un rapporto causale tra le
diverse alterazioni, ma è evidente che l’OSAS può aggravare la sindrome metabolica e che il
27
suo trattamento possa migliorarla. I pazienti OSAS hanno un rischio di sviluppare insulino
resistenza ed intolleranza glucidica maggiore rispetto ai controlli (Bulcun e coll., 2012).
L’ipotesi più recente vede implicata la leptina, ormone secreto dal tessuto adiposo che regola
il senso di sazietà. I soggetti affetti da OSAS presentano livelli di leptina più alti rispetto ai
soggetti obesi in cui esiste una vera e propria resistenza a tale ormone. La leptina potrebbe
favorire sia le alterazioni metaboliche, in particolare l’insulino resistenza, sia dall’altra favorire
lo sviluppo di disturbo respiratorio in sonno.
Infine è importante ricordare inoltre che le modificazioni delle pressioni intratoraciche
durante l'episodio apnoico aumentano il rischio di ictus ischemico durante il sonno nei
pazienti con pervietà del forame ovale perché si può verificare un’embolia paradossa con
shunt destro-sinistro. Pertanto le complicanze dell’OSAS sono multisistemiche e nel
complesso, l’OSAS non trattata si associa ad aumentata mortalità soprattutto i pazienti al
di sotto dei 50 anni (Lavie e Lavie, 2008).
28
Sindrome delle apnee ostruttive in sonno e funzioni cognitive.
L’eccessiva sonnolenza, i disturbi del tono dell’umore (depressione, apatia, ansia,
irritabilità) ed i deficit cognitivi comportano nei soggetti affetti da sindrome delle apnee
ostruttive in sonno una riduzione della qualità di vita (Finn e coll., 1998), scarse prestazioni in
ambito lavorativo, ed un aumentato rischio di incidenti stradali (Garbarino e coll., 2007) Negli
ultimi anni numerosi studi si sono rivolti ad identificare i domini cognitivi più frequentemente
compromessi nei pazienti con sindrome delle apnee ostruttive nel sonno e la loro eventuale
reversibilità dopo trattamento, giungendo spesso a risultati contrastanti.
Dai dati in letteratura risultano generalmente compromesse la vigilanza, le funzioni attentive,
alcuni sub domini della memoria e le funzioni esecutive, mentre sono per lo più conservate le
abilità linguistiche, la memoria visuo-spaziale a lungo termine e la funzione psicomotoria. Vi
sono invece dati contrastanti per la funzione globale cognitiva, la memoria di lavoro, la
memoria a lungo termine immediata (Bucks e coll., 2013) (Tabella 3). Altri studi tuttavia, non
trovano alcuna riduzione delle performance cognitive nei pazienti affetti da OSAS (Knight e
coll., 1987; Boland e coll., 2002; Foley e coll., 2003; Quann e coll., 2006).
L’eterogeneità dei risultati può essere attribuita a diverse variabili di studio tra cui:
- l’approccio metodologico ed il disegno di studio: ad esempio alcune ricerche effettuano un
confronto con dati normativi della popolazione generale altre invece con gruppi di controllo
(Beebe e coll., 2003).
- - l’ampia variabilità dell’età dei partecipanti
- il diverso grado di severità dell’OSAS nelle popolazioni studiate
- la definizione stessa dei domini cognitivi e la scelta dei test da utilizzare (ad esempio la
29
definizione di “funzioni esecutive” è piuttosto complessa in quanto queste comprendono un
vasto numero di funzioni cognitive tra cui memoria di lavoro, flessibilità cognitiva, fluenza
verbale, capacità di programmazione che talvolta, in alcuni studi, vengono prese in
considerazione singolarmente)
- la durata di malattia
- la presenza di eventuali comorbidità (esempio ipotiroidismo, diabete mellito, obesità).
Le cause più comunemente ipotizzate quali responsabili del declino cognitivo in
questi pazienti sono l’ipossiemia (Findley e coll., 1986; Beebe e coll., 2003; Naismith e coll.,
2004; Chiang e coll., 2006; Naegele e coll., 1998), i frequenti aumenti della pressione
intracranica correlati agli eventi apnoici (Hayakawa e coll., 1996) e la frammentazione del
sonno (Aloia e coll., 2004). Daurat e coll. (2008), hanno proposto come miglior predittore dei
deficit mnesici il numero di arousal suggerendo una connessione tra deficit della memoria
episodica e quelle aree corticali particolarmente sensibili alla frammentazione di sonno,
come l’ippocampo.
Alcuni autori (Engleman e coll., 2000; Boland e coll., 2002; Beebe e coll., 2003, Wallace e
Bucks., 2013) non hanno riscontrato alcuna correlazione tra disfunzione cognitiva e severità
dell’OSAS; contrariamente in una review condotta da Aloia nel 2004 è stata osservata una
correlazione positiva tra gravità dell’OSAS e compromissione della vigilanza, delle funzioni
attentive e della funzione globale cognitiva.
Rimane indiscusso il ruolo della ventilazione continua in sonno nel miglioramento
dell’eccessiva sonnolenza diurna, sia soggettiva che oggettiva, e della qualità del sonno
(Patel e coll., 2003; Giles e coll., 2006), mentre la reversibilità dei deficit cognitivi in pazienti
30
OSAS sottoposti a trattamento con CPAP è tuttora oggetto di dibattito scientifico.
Alcuni studi hanno riportato una sostanziale stabilità dei deficit cognitivi al follow-up dopo
prescrizione di CPAP (Engleman e coll., 1998; Monasterio e coll., 2001; Barbe´ e coll., 2001;
Hsu e coll., 2006; Vennelle e coll., 2010). In uno studio di risonanza magnetica funzionale del
2009 Castronovo e coll., hanno rilevato in pazienti OSAS sottoposti “2-back working-memory
task”, una diminuzione dell’attivazione della corteccia prefrontale e delle strutture
ippocampali nei pazienti OSAS dopo trattamento con CPAP a fronte di un sovra
reclutamento di alcune regioni cerebrali (corteccia sinistra prefrontale, precuneo mediale ed
ippocampo) in pazienti OSAS non in trattamento CPAP; fenomeno che secondo gli autori
potrebbe riflettere un meccanismo di compensazione neuronale nei pazienti con sindrome
delle apnee ostruttive in sonno.
Nella maggior parte delle ricerche è invece emerso un miglioramento (seppure modesto) in
alcuni domini cognitivi tra cui l’attenzione sostenuta (Muñoz e coll., 2000; Lim e coll., 2007;
Lau e coll., 2010), la velocità psicomotoria (Ferini-Strambi e coll., 2003; Lau e coll., 2010) e
la memoria a breve termine (Tonon e coll., 2007). Anche la compliance al trattamento
ventilatorio sembra essere infine un fattore determinante nel miglioramento cognitivo (Aloia e
coll., 2003; Zimmerman e coll., 2006). In una recente metanalisi del 2012 Kylstra e coll.,
hanno concluso che, successivamente a trattamento con CPAP, è possibile osservare un
miglioramento solamente nel PASAT e TMT B, e non negli altri domini cognitivi. In generale i
principali deficit residui sembrano comunque evidenti soprattutto a carico delle funzioni
esecutive (Lau e coll., 2010, Saumanaki & Jehkonen 2007) (Tabella 4) suggerendo in questo
modo una solo una parziale reversibilità della compromissione cognitiva data probabilmente
da un danno neuronale permanente (Engleman e coll., 2003) in particolare a livello della
31
corteccia prefrontale.
E’ possibile dunque concludere che sebbene il trattamento con CPAP si sia dimostrato
efficace nel miglioramento della qualità del sonno e della ipossiemia notturna, nonché nella
risoluzione di alcune conseguenze diurne come l’eccessiva sonnolenza, la risoluzione di
alcuni deficit cognitivi rimane invece più resistente al trattamento.
32
SCOPO DELLO STUDIO
Lo scopo dello studio è stato quello di valutare i fattori che modulano le interazioni tra
sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS), obesità ed ipotiroidismo ed il possibile
effetto sinergico sulle complicanze cognitive di tali condizioni.
Nel corso del progetto sono stati valutati, in quattro popolazioni (pazienti OSAS non
obesi, OSAS obesi, ipotiroidei e controlli), il pattern ipnico, la viglianza, lo stress ossidativo
e le alterazioni cognitive e la loro potenziale reversibilità a seguito di trattamento con
CPAP.
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MATERIALE E METODO
Pazienti e valutazione clinica:
Sono stati arruolati 50 soggetti di sesso maschile di età compresa tra i 30 ed i 75
anni, su 165 valutati consecutivamente presso il Centro per i Disturbi del Sonno della Clinica
Neurologica dell’Università di Pisa nel corso del 2012 per sintomatologia compatibile con
sindrome delle apnee ostruttive in sonno. Sono stati inoltre studiati 20 controlli sani con
anamnesi negativa per disturbi del sonno.
Tutti i soggetti sono stati sottoposti a valutazione clinica comprendente sia l’anamnesi
medica che quella farmacologica e misure antropometriche possibili indicatrici di
predisposizione ad OSAS (circonferenza del collo, anatomia del cavo orale). Di ogni paziente
è stato calcolato l’indice di massa corporea dato da peso (Kg)/ altezza al quadrato (cm2).
Sono stati esclusi i soggetti con presenza di cardiopatia nota, malattia ipertensiva con
coinvolgimento d’organo (ipertrofia ventricolare sinistra e/o disfunzione sistolica ventricolare
sinistra), diabete mellito, trauma cranico commotivo, compromissione della funzione
respiratoria diurna, assunzione di farmaci psicotropi, etilismo o altri abusi, patologia
neurologica o psichiatrica in grado di determinare alterazioni dei ritmi sonno-veglia.
Sulla base del risultato polisonnografico e della funzionalità tiroidea sono stati individuati i
seguenti gruppi:
1) controlli (20 soggetti 14M 6 F età media 52.6 ±8 aa, BMI 26,4± 3,2).
2) OSAS non obesi (OSASnob, 20 soggetti. 7F, 13 M. età media 54.5±11.4 aa, BMI 27.
±1.8)
34
3) OSAS obesi (OSASob, 20 soggetti. 8F, 12M. età media 57.6±7.4 aa, BMI 36.6 ±4.3)
3) OSAS ipotiroidei (OSASipoTH 10 soggetti. 4 F, 6 M. età media 49,3 ± 11.3 aa; BMI 27 ±
2,4)
Protocollo Di Studio
Tutti i pazienti ed i controlli sani hanno effettuato presso il Centro del Sonno del
Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Pisa:
1. Polisonnografia notturna in laboratorio
2. MSLT (Test alle Latenze Multiple in Sonno)
3. Scale soggettive standardizzate per la determinazione della quota ansiosa/depressiva e
per la valutazione della sonnolenza diurna, della fatica, della qualità del sonno notturno.
4. Test neuropsicologici
5. Prelievo ematico per valutazione dello stress ossidativo per determinazione del glutatione
totale, AOPP, FRAP.
6. Prelievo ematico presso l’UO di Endocrinologia del PO di Cisanello per determinazione di
TSH, fT3, fT4
I pazienti sono quindi stati trattati secondo le indicazioni terapeutiche della buona pratica
clinica (terapia ventilatoria con CPAP nel caso di pazienti con OSAS moderati-gravi, terapia
ormonale sostitutiva nei pazienti con ipotiroidismo, approccio medico individualizzato dei
pazienti obesi con eventuale calo ponderale). Dopo 6 mesi i pazienti che effettuavano terapia
ventilatoria sono stati nuovamente sottoposti al protocollo di studio.
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Polisonnografia Notturna E Test Alle Latenze Multiple In Sonno
La polisonnografia notturna in laboratorio (Galileo star II della ditta EBNeuro,
Firenze), è stata effettuata con EEG (F4/A1, C4/A1, O2/A1, F3/A2, C3/A2, O1/A2),
elettrooculogramma, elettromiografia di superficie dei muscoli milojoidei e dei muscoli tibiali
anteriori, elettrocardiogramma, toracogramma, spirometria oronasale, saturimetria digitale
con acquisizione del segnale a 512Hz, passabanda 0.01-100 Hz, notch a 50Hz.
Le variabili macrostrutturali convenzionali sono state valutate secondo i criteri di scoring
definiti dall'American Academy of Sleep Medicine (2007).
Sono stati quindi ottenuti i seguenti parametri:
- Tempo Totale Di Sonno (TTS)
- Tempo Totale di Letto (TTL)
- Efficienza di Sonno (ES: tempo totale di sonno/tempo totale di letto x100)
- Latenza di sonno (LS)
- Latenza di sonno REM (REM Latency, RL)
- Veglia Infrasonno dopo l’addormentamento in minuti e percentuale (Wake After Sleep
Onset, WASO).
- Stadio 1 (N1, in minuti e % TTS)
- Stadio 2 (N2, in minuti e % TTS)
- Stadio 3 (N3, in minuti e % TTS)
- Stadio REM (REM in minuti e % TTS)
L’analisi del Cycling Alternating Pattern è stata condotta in modalità semiautomatica
utilizzando il software Hypnlolab 1.2 (SWS Soft, Italy; Ferri e coll., 2005) che permette
36
un'analisi del CAP automatizzata, controllata dall’utente attraverso l’impostazione (Step 1) di
tre valori soglia, uno per le frequenze basse (che permettono l’individuazione dei sottotipi A1
e di parte degli A2), uno per le alte (che caratterizzano le fasi A3 e parte delle A2), ed infine
un valore che definisce l'ampiezza delle più piccole onde che si desidera siano rilevate.
Questi valori sono suggeriti da una prima analisi visiva di una o più epoche di sonno e
rappresentano l'input iniziale per il processo di rilevamento automatico (Step 2). Lo stesso
segmento è stato riesaminato una volta completata la procedura automatica allo scopo di
verificare la correttezza del risultato (Step 3), correggendo eventualmente i parametri nel
caso che il rilevamento non risultasse soddisfacente.
Sulla base delle raccomandazioni della consensus per l'analisi del CAP (Terzano e coll.,
2001), sono state valutate le fasi A1, A2, A3, B ed i periodi non-CAP.
Sono stati quindi determinati i seguenti parametri CAP:
- CAP time (tempo trascorso in CAP)
- CAP rate (percentuale tra CAP time e tempo trascorso in NREM).
- Numero di cicli CAP
- Numero e durata media delle fasi A1, A2 e A3.
- Indici nA1/h, nA2/h e nA3/h e A1%, A2%, A3%.
Gli episodi di apnea-ipopnea ed i movimenti periodici degli arti inferiori sono stati valutati
secondo le nuove linee guida AASM (Manuale di scoring del sonno, 2007).
Gli eventi respiratori sono stati considerati apnee quando la diminuzione del flusso aereo
era maggiore del 90% (per almeno il 90% della durata) per almeno 10 secondi. Sono state
quindi identificate apnee ostruttive, miste, centrali.
37
Apnea ostruttiva: riduzione del flusso aereo nasale ed orale con persistenza dei
movimenti respiratori toraco-addominali.
Apnea centrale: diminuzione del flusso aereo nasale ed orale secondo i criteri sopra
citati, associata a completa scomparsa dei movimenti respiratori toracici ed addominali.
Apnea mista: eventi apnoici caratterizzati da una fase iniziale con caratteristiche di
apnea centrale (assenza di movimenti toraco addominali) a cui fa seguito una seconda parte
con caratteristiche di apnea ostruttiva.
Sono state definite ipopnee tutti gli eventi respiratori di almeno 10 secondi in cui la
diminuzione del flusso aereo nasale era maggiore del 30% con desaturazione emoglobinica
maggiore del 4% rispetto ai valori precedenti l’ipopnea; almeno il 90% della durata
dell’evento doveva rispettare il criterio della riduzione in ampiezza del flusso aereo.
Dal numero degli eventi respiratori per ora di sonno è stato ottenuto l’indice di disturbo
respiratorio (AHI).
Sono stati dunque valutati i seguenti parametri respiratori:
- Numero di apnee ostruttive
- Numero di apnee centrali
- Numero apnee miste
- Numero ipopnee
- Indice di apnea-ipopnea (AHI. Numero di apnee-ipopnee/TTS x 60).
- Livello minimo di saturazione di 02 raggiunto (Sa02 min)
- Saturazione media di 02 (Sa02 media)
- Percentuale del TTS trascorso con Sa02 <90%
E’ stato considerato patologico un AHI
38
>5.
Il disturbo respiratorio è stato classificato come:
- Lieve se AHI compreso tra 5 e 15
- Moderato se AHI compreso tra 15 e 30
- Grave se AHI >30
Il giorno successivo alla registrazione notturna, i pazienti sono stati sottoposti, secondo le
linee guida internazionali, a test delle latenze multiple al sonno in cui sono state concesse,
nell’arco della giornata, 5 occasioni di 20 minuti ogni 2 ore, in cui è stato chiesto al soggetto
di provare ad addormentarsi. E’ stata valutata la latenza al sonno di ogni singola prova e la
latenza media di sonno (è stata considerata normale una latenza media> 10 minuti, mentre
se minore di 10 è considerata indicativa di sonnolenza diurna) (AASM 2005).
39
Valutazione soggettiva del sonno:
La valutazione del ritmo sonno-veglia è stata effettuata tramite questionari
eterosomministrati per la valutazione della qualità del sonno notturno (Pittsburgh Sleep
Quality Index, PSQI), della sonnolenza diurna (Epworth Sleepiness Scale, ESS), della fatica
(Fatigue Severity Scale, FSS), e del cronotipo (Morningness-Eveningness Questionnaire,
MEQ). Allo scopo di individuare la presenza di sintomi riferibili a disturbi respiratori durante il
sonno, i pazienti sono stati invitati alla compilazione del Berlin Questionnaire (Netzer e coll.,
1999), mentre l’eventuale sintomatologia riferibile ad una Sindrome delle Gambe senza
Riposo è stata vagliata attraverso un questionario validato contenente gli specifici criteri
diagnostici (Allen e coll., 2003). E’ stata inoltre valutata la quota ansiosa/depressiva
mediante lo State-Trait Anxiety Inventory ed il Beck Depression Inventory.
Di seguito viene riportata una breve descrizione dei test somministrati:
- Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI (Buysse e coll., 1989) allo scopo di fornire una
misura affidabile, valida e standardizzata sulla qualità del sonno. La scala è composta da 19
item raggruppati in 7 sub-item che rappresentano la qualità soggettiva, la latenza, l’efficacia
e la durata del sonno, la presenza di eventuali disturbi del sonno, l’uso di farmaci ipnotici e i
disturbi durante il giorno. Ognuna delle 7 componenti ha un punteggio variabile da 0 a 3. In
tutti i casi un punteggio di 0 indica l’assenza di disturbi, mentre un punteggio di 3 indica la
presenza di gravi difficoltà. La somma dei punteggi delle 7 componenti dà il punteggio
globale che ha un range compreso tra 0 e 21. In particolare, un punteggio maggiore a 5 è
considerato indicativo di cattiva qualità del sonno.
- Epworth Sleepiness Scale, ESS (Johns, 1991): valuta i livelli di sonnolenza diurna. In
40
una scala da 0 a 3 il soggetto è invitato a indicare la frequenza con la quale si addormenta o
assopisce in 8 situazioni comuni nella vita di tutti i giorni. Il punteggio totale è compreso tra 0
e 24 e uno maggiore o uguale a 10 è indice di una sonnolenza anormale o patologica.
- Fatigue Severity Scale, FSS (Krupp e coll., 1989) per la valutazione della fatica, è
autosomministrata e comprende 9 domande in cui il soggetto deve indicare una risposta con
punteggio compreso tra 1 e 7, dove 1 significa “assenza di fatica” e 7 “fatica di grave entità”.
Punteggi finali più alti indicheranno una maggior fatica del soggetto.
- Berlin Questionnaire è un test di screening utilizzato per identificare i pazienti a
rischio di OSAS (Netzer e coll., 1999). Il questionario si compone di 3 parti:
1. categoria 1, russamento e apnee del sonno (5 domande), che valuta la
sintomatologia notturna.
2. categoria 2, sonnolenza e vigilanza diurne (4 domande), che verifica la
sintomatologia diurna.
3. categoria 3, ipertensione o obesità (2 domande).
I pazienti vengono considerati:
ad alto rischio di OSAS se il punteggio è positivo per almeno 2 categorie;
a basso rischio di OSAS in caso contrario.
- Beck Depression Inventory (Second Edition, BDI-II, Beck e Steer 1984) al fine di
identificare la presenza e la severità dei sintomi tipici della depressione in accordo con i
criteri DSM-IV. Consiste di 21 gruppi di affermazioni (riduzione del sonno e dell’appetito,
difficoltà lavorative, perdita di peso, difficoltà di concentrazione, calo di energie etc.) da
valutare su una scala a quattro punti (da 0 a 3). Il punteggio totale da 14 a 19 è considerato
indice di depressione lieve, da 20 a 28 moderata e da 29 a 63 severa.
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- State-Trait Anxiety Inventory forma Y, STAI (Spielberger, 1983) è un questionario di
autovalutazione dove il soggetto valuta su una scala da 1 a 4 (con 1=per nulla e
4=moltissimo) quanto diverse affermazioni si addicono al proprio comportamento. La STAI è
composta da un totale di 40 domande, 20 riguardano l’ansia di stato (Y1) e 20 l’ansia di tratto
(Y2). L’ansia di stato indica quanto la persona si percepisca in ansia “proprio in quel
momento” ed esprime una sensazione soggettiva di tensione e preoccupazione,
comportamenti relazionali di evitamento (o avvicinamento eccessivo e prematuro) e un
aumento dell’attività del sistema nervoso autonomo relativa ad una situazione di stimolo,
quindi transitoria e di intensità variabile. L’ansia di tratto si riferisce a come il soggetto si
senta abitualmente, ad una condizione più duratura e stabile della personalità che
caratterizza l’individuo in modo continuativo, indipendentemente da una situazione
particolare (Spielberger, 1983).
Le istruzioni nelle due scale sono diverse: nella scala di Stato si chiede al soggetto di
indicare come si sente adesso, in questo momento, mentre nella scala di Tratto si chiede al
soggetto di indicare come si sente abitualmente.
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Valutazione neuropsicologica:
Tutti i soggetti sono stati inoltre sottoposti in collaborazione con il Centro di
Neuropsicologia Clinica di Pisa, il giorno successivo al test delle latenze multiple in sonno,
ad una estesa batteria di test neuropsicologici, comprendenti valutazione di attenzione,
memoria e funzioni esecutive. Tutti i test proposti sono stati corretti per età, sesso e
scolarità.
FUNZIONE COGNITIVA TEST
MEMORIA VERBALE
- Digit Span Avanti (Orsini e coll., 1987)
- Memoria di Prosa (Carlesimo e coll., 2002)
MEMORIA VISUO-SPAZIALE
- Test di Corsi (Orsini e coll., 1987)
- Test della Figura Complessa di Rey (Carlesimo e coll., 2002)
CAPACITÀ ASTRATTIVE
- Matrici progressive di Raven (Carlesimo e coll., 1996)
ATTENZIONE E FUNZIONI
ESECUTIVE
- Matrici attentive (Spinnler e Tognoni, 1987)
- Test di Stroop (Caffarra e coll., 2004)
- Digit Symbol Substitution Test (subtest n. 7 Wais)
- Trail Making Test (A,B) (Reitan, 1958)
- Fluenza Verbale Fonemica (Carlesimo, 1996) e semantica
(Novelli e coll., 1986).
- Modified Wisconsin Card Sorting Test (Nelson e coll,1976)
43
Segue una breve descrizione dei test somministrati:
Digit Span Avanti
È un test di misurazione dello "span" di memoria verbale, cioè della quantità di informazioni
verbali che si riescono a trattenere nella memoria a breve termine. L’esaminatore legge una
lista di numeri, alla velocità di circa uno al secondo, di lunghezza crescente. Il paziente deve
ripetere la sequenza di numeri immediatamente dopo la presentazione. Quando il paziente
ripete correttamente la sequenza, l’esaminatore passa alla sequenza successiva più lunga di
una cifra finché il soggetto non fallisce le due sequenze di una determinata lunghezza o
finché non ha ripetuto correttamente la sequenza di nove cifre. Il punteggio è dato dal
numero di cifre che costituiscono la sequenza più lunga correttamente ripetuta (range 0-9).
Memoria di Prosa
Valuta la memoria a breve termine e la rievocazione differita. L’esaminatore legge al
soggetto un racconto ed alla fine annota tutto ciò che il paziente è in grado di ricordare
(rievocazione immediata). Nei successivi 20 minuti il paziente viene occupato con attività
interferenti non verbali e trascorso il tempo viene richiesta la seconda ripetizione
(rievocazione differita).
La rievocazione immediata e differita vengono valutate separatamente attribuendo ad ogni
evento rievocato un determinato punteggio (ad esempio evento “straripamento”= 3punti e
solo se riferito tale evento, vengono valorizzati anche dettagli relativi: piccola città/vicino a
Torino =0,3 punti oppure la scorsa settimana/6 dicembre=0,3 punti). Il punteggio massimo
per ogni rievocazione è 8 punti.
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Test della figura complessa di Rey
Permette di valutare le competenze visuo-spaziali, l’organizzazione percettiva, la memoria
visiva e di lavoro. Inizialmente viene chiesto al paziente di copiare una figura-modello,
successivamente viene tolto il modello e dopo un minuto viene richiesto al soggetto di
riprodurre la figura a memoria (rievocazione immediata, RI). Trascorsi 20 minuti, occupando
il paziente con attività interferente non visuo-spaziale, si richiede una seconda riproduzione
della figura (rievocazione differita, RD).
Il punteggio viene calcolato separatamente per la copia, la rievocazione immediata e la
rievocazione differita. Si assegna un punteggio per ogni elemento riprodotto seguendo i
seguenti criteri:
• 2 punti se completo e al posto giusto
• 1 punto se incompleto o al posto sbagliato
• 0,5 punti se incompleto e al posto sbagliato
• 0 punti se l’elemento è completamente mancante
Test di Corsi (span visuospaziale)
Lo stimolo è costituito da una tavoletta di legno di 32 cm x 25 cm sopra cui sono incollati
nove cubetti di 45 mm di lato, numerati dal lato rivolto verso l’esaminatore e disposti in modo
asimmetrico. L’esaminatore tocca con l'indice i cubetti in una sequenza standard di
lunghezza crescente (da due a dieci cubetti), al ritmo di un cubetto ogni due secondi ed
appena terminata la dimostrazione della sequenza l'esaminatore chiede al soggetto di
riprodurla toccando i cubetti nello stesso ordine. Vengono presentate tre sequenze per ogni
serie. Se il soggetto riproduce correttamente almeno tre sequenze su un massimo di 5, si
45
passa ad esaminare la serie successiva. Il numero di cubetti relativo alla serie più lunga, per
la quale sono state riprodotte correttamente almeno due sequenze, costituisce il punteggio
del test e rappresenta lo span di memoria visuo-spaziale di quel soggetto (range 0-10.)
Trail Making Test (TMT)
È un test che valuta la capacità di pianificazione spaziale in un compito di tipo visuo-motorio.
È composto da due parti: TMT A e TMT B. Nel TMT A il soggetto deve unire in sequenza con
una matita i numeri dall’1 al 25 riprodotti in un foglio di carta formato A4. Deve svolgere il
compito nel più breve tempo possibile. In caso di errore deve essere immediatamente
corretto dall’esaminatore (questo contribuisce ad aumentare il tempo impiegato nella prova).
Prima del test vero e proprio è necessario accertarsi che il soggetto abbia compreso le
consegne somministrando una prova preliminare (unire i numeri dall’1 all’8). Nel TMT B
viene presentato al soggetto un foglio, formato A4, dove sono rappresentati numeri (dall’1 al
13) e lettere (dalla A alla N) disposti in modo casuale. Il compito del soggetto è quello di
collegare, in ordine progressivo e alternato, numeri e lettere e cioè: 1-A-2-B-3-C- ecc…
Anche in questo caso è opportuno accertarsi che il soggetto abbia compreso le consegne
somministrando una prova preliminare. In base al numero di secondi impiegati per terminare
le due prove si ricavano i seguenti punteggi: TMT A; TMT B; differenza TMT B – TMT A.
L’esecuzione del TMT A richiede capacità di elaborazione visiva, riconoscimento di numeri,
conoscenza e riproduzione di sequenze numeriche e velocità motoria. Lo svolgimento del
TMT B, oltre alle suddette abilità, richiede flessibilità cognitiva. La differenza di tempo tra le
due prove (B – A) è, analogamente al TMT B, indice di flessibilità cognitiva.
46
Matrici progressive di Raven
E’ costituito da quattro serie (A, B, C, D) di 12 items di complessità crescente. Il compito
consiste nello scegliere tra sei matrici quella che coincide o completa logicamente il modello
mancante. Una mancata risposta viene considerata come errore. Il punteggio consiste nel
calcolo delle risposte corrette.
Matrici Attentive
Vengono mostrate al soggetto tre matrici; ciascuna di esse è costituita da 13 righe di 10
numeri da 0 a 9 ciascuna, disposti in una sequenza casuale. Al soggetto viene richiesto di
sbarrare con una matita tutti i numeri uguali a quelli stampati in cima alla matrice (“5” nella I,
“2-6” nella II, “1-4-9” nella III). La prima riga serve come esempio e la seconda come run-in.
Il tempo massimo per ogni matrice è di 45 sec dal completamento del run in. Qualora il
soggetto impieghi un tempo inferiore a quello previsto come massimo, esso verrà indicato
alla fine di ogni matrice. Il punteggio è uguale al numero totale di risposte esatte fornite
(range 0-60).
Test di Stroop
È una prova di attenzione visiva selettiva ed è articolata in tre subtest: leggere una lista di
nomi di colori scritti in nero, dire il nome dei colori di alcune macchie colorate, dire il nome
dei colori in cui sono scritte alcune denominazioni di colore (ad es. se c’è la parola “verde”
scritta in rosso, bisogna dire “rosso”).
Vengono calcolati due punteggi: - tempo di interferenza (secondi): tempo di esecuzione del
terzo subtest meno la metà della somma del tempo di esecuzione del primo e del secondo
subtest;- numero di errori: errori commessi nel terzo subtest meno la metà della somma degli
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errori commessi nel primo e nel secondo subtest.
Digit Symbol Substitution Test (subtest n. 7 Wais)
In testa al foglio A4 viene fornita al soggetto una chiave composta da numeri da 1 a 9,
associati a simboli. Successivamente viene chiesto al soggetto di abbinare ai 100 numeri
successivi, ordinati casualmente il simbolo corretto. I primi 5 item sono di prova e non
vengono conteggiati nel punteggio finale; per gli altri 93 viene attribuito un punto per ogni
risposta corretta. Il tempo massimo per la prova è di 90 secondi. Il test fornisce informazioni
circa le capacità di memoria, attenzione e concentrazione, velocità di prestazione,
coordinazione e destrezza.
Fluenza verbale per categoria fonemica
E’ un test che esamina l’estensione e l’accessibilità del patrimonio lessicale del paziente. Al
soggetto viene chiesto di elencare il più velocemente possibile la maggior quantità di parole
che viene in mente e che iniziano con una data lettera dell’alfabeto. Vengono quindi
presentate le lettere F, A, S e registrate le parole che il paziente è in grado di produrre in un
minuto. Il punteggio è costituito dal numero di parole totali elencate nei 3 minuti. Non devono
essere considerati validi nomi propri, numeri e le parole che iniziano con lo stesso suffisso
inteso come declinazione.
Fluenza verbale per categorie semantiche
La somministrazione del test prevede che in un minuto il soggetto riferisca il maggior numero
di parole di appartenenti ad una determinata categoria semantica: marche d’auto, frutti,
animali. Le modalità di somministrazione sono analoghe a quella della prova della fluenza
fonemica ed il punteggio totale è costituito dal numero totale di parole rievocate dal paziente.
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Modified Wisconsin Card Sorting Test (WCST-M)
È un test che valuta le funzioni esecutive ed utilizza 4 carte-stimolo e 48 carte-risposta.
Le 4 carte-stimolo, che vengono disposte davanti al soggetto, mostrano un triangolo rosso,
due stelle verdi, tre croci gialle e quattro cerchi blu e riflettono tre parametri: colore, forma e
numero.
All’esaminato viene richiesto di abbinare secondo un criterio a sua scelta le carte risposta
con ciascuna delle carte-stimolo e l’esaminatore giudicherà l’associazione come sbagliata o
corretta. Se il criterio scelto dal paziente è considerato corretto dovrà continuare ad
associare le carte in base allo stesso parametro; dopo 6 risposte corrette consecutive al
paziente verrà detto di cambiare criterio. Dopo che il paziente avrà indovinato la prima
sequenza di tre categorie quelle successive dovranno essere nello stesso ordine fino
all’esaurimento delle carte risposta.
Nella correzione del test verranno prese in considerazione il numero di categorie individuate
e di errori perseverativi.
49
Valutazione dei markers di stress ossidativo:
Presso il Laboratorio di Neurochimica e Neurogenetica della Clinica Neurologica, sono
stati dosati i seguenti markers di stress ossidativo.
a) Prodotti di ossidazione avanzata delle proteine (AOPP).
La determinazione degli AOPP è una metodica che consente di stimare la quantità di
proteine che hanno subito un processo di ossidazione, a livello di specifici residui
amminoacidici, da parte di specie chimiche reattive. Tale dosaggio biochimico è
eseguito seguendo il protocollo descritto da Witko-Sarsat e coll. (1996).
b) Capacità ferro-riducente del plasma (FRAP)
La determinazione della FRAP è una metodica che permette di valutare la capacità
anti-ossidante del plasma, mediante la riduzione, da parte dello stesso plasma, dello
ione ferrico, presente nel reattivo FRAP, in ione ferroso (Benzie e coll., 1996).
c) Glutatione totale: determinato con il metodo di cinetica enzimatica descritto da Tietze
(1969), e modificato da Baker e coll., (1990), in modo tale da consentire l’utilizzo di
una piastra da 96 pozzetti e quindi di un lettore di piastre ELISA (Labsystem
Multiskan Plus MKII-Lab system Milano). I valori di glutatione sono stati normalizzati
per il valore dell'ematocrito ed espressi in nmoli/microl.
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Valutazione funzione tiroidea
La diagnosi di ipotiroidismo clinico è stata posta in presenza di ridotte concentrazioni
sieriche di ormoni tiroidei liberi (fT4, fT3) ed aumentati livelli di TSH circolante mentre la
diagnosi di ipotiroidismo subclinico è stata posta in presenza di normali concentrazioni di fT4
ed fT3 con livelli aumentati di TSH circolante (Pinchera e coll., 1991).
51
Analisi Statistica
I pazienti OSAS sono stati considerati sia come gruppo globale che suddivisi nei
sottogruppi OSAS obesi, OSAS non obesi ed OSAS ipotiroidei. L'analisi descrittiva (medie e
deviazioni standard) è stata condotta sul campione totale e suddiviso per tipo di patologia e
sui controlli. Parametri poligrafici, macro e microstrutturali, neuropsicologici, scale soggettive
e funzione tiroidea sono stati confrontati tra controlli ed OSAS, considerati globalmente,
mediante test U di Mann-Whitney.
Il confronto tra controlli ed i vari sottogruppi di pazienti OSAS (OSAS obesi, non obesi,
ipotiroidei) per i parametri poligrafici, macro e microstrutturali, così come performance
neuropsicologica e risultati delle scale soggettive e funzione tiroidea, è stato condotto con
test ANOVA con test di Levine per la valutazione dell'omogeneità delle varianze e confronti
multipli con correzione di Bonferroni.
Le correlazioni tra i parametri sono state calcolate utilizzando il coefficiente di correlazione di
Pearson.
Gli effetti del trattamento con CPAP sullo specifico sottogruppo di pazienti è stato valutato
con test di Wilcoxon per dati ripetuti. Un alpha level di p<=0.05 è stato ritenuto rilevante.
Le analisi sono state condotte con l'ausilio del software statistico SPSS per Windows (IBM
SPSS Version 13, Chicago, IL, USA).
52
RISULTATI
I quattro gruppi considerati (controlli, OSASnob, OSASob, OSASipoTH) risultavano
comparabili per scolarità, età e sesso. Il BMI del gruppo OSASob differiva in maniera
statisticamente significativa dagli altri gruppi (p<0.05). Nel gruppo OSASipoTH sono stati
inclusi pazienti sia con ipotiroidismo clinico che subclinico, il TSH risultava significativamente
aumentato rispetto agli OSASob, OSASnob e controlli (p<0,01) (Tabella 5).
Macro e microstruttura del sonno
Rispetto ai controlli sani i pazienti OSAS presentavano una riduzione del tempo totale
di sonno (412,4±23,6 min vs 354,8±58,3 min P<0,001), dell’ efficienza di sonno (90,3±5,9 vs
78,1±12,8; p<0,001) ed un aumento della veglia infrasonno (min) (27,4±19,5 vs 72,6± 56,3
p=0,002) e della latenza della prima fase REM (104,9±46,2 min vs 175,2±96,3 min p= 0,005)
Il sonno notturno dei pazienti mostrava una maggior rappresentazione percentuale degli
stadi N1 ed N2 (rispettivamente 4,2±3,6 vs 10,9± 6,0; p=0,01; 47,7±6,6 vs 58,7±5,5; p=0,03)
ed una riduzione percentuale del sonno profondo (N3 o SWS) e REM (24,1±4,2 vs 17,1±5,2;
p=0,02; 23,9±6,2 vs 13,2±7,1; p<0,001).
Considerando i sottogruppi di pazienti, negli OSAS obesi rispetto ai controlli è stata
evidenziata una minore efficienza di sonno (p=0,03), una maggiore veglia infrasonno
(p=0,03) ed un minor tempo totale di sonno (p=0,009). Non vi erano differenze
statisticamente significative nel confronto dei parametri macrostrutturali tra i tre gruppi di
pazienti OSAS (Tabella 6).
Per i parametri microstrutturali è emerso un aumento del CAP rate e del CAP time in tutti i
53
pazienti OSAS rispetto ai controlli, che raggiungeva la significatività statistica negli OSAS
obesi (p= 0,009). Tale aumento si associava ad una maggiore rappresentazione, sia in
numero che in percentuale, delle fasi A2 ed A3 rispetto alle A1 in particolar modo negli
OSAS ipotiroidei. Gli OSAS obesi ed ipotiroidei presentavano un significativo aumento del
CAP rate in N2 e gli OSASipoTH anche un’aumentata durata media delle fasi A e dei
sottotipi A2 ed A3 (Tabella 7).
Parametri Poligrafici
In Tabella 8 sono riportati i principali parametri poligrafici nei gruppi studiati.
I tre gruppi OSAS non differivano significativamente tra loro, mentre differivano, come
prevedibile, per indice di apnea-ipopnea dai controlli (p<0,03). Negli OSASipoTH è emersa
una presenza significativa di apnee centrali (vs controlli p<0,05) e miste (rispetto ai controlli;
p<0,05); le apnee ostruttive erano invece maggiormente rappresentate nei pazienti
OSASnob ed OSAS ob (rispetto ai controlli; p<0,01).
Il gruppo OSASob (vs controlli; <0,001) ed OSASipoTH (vs controlli; p<0,05) presentavano
inoltre riduzione dei valori medio e minimo di saturazione di O2, gli OSASnob differivano dai
controlli solo per la SaO2min (p<0.003).
La SaO2T<90% (tempo trascorso con saturazione di O2 al di sotto del 90%) è risultata
maggiore, seppur in modo non statisticamente significativo, nei pazienti OSASob rispetto agli
altri gruppi OSAS.
54
Valutazione neurofisiologica della sonnolenza diurna
Il test alle latenze multiple in sonno ha evidenziato nei tre gruppi OSAS una ridotta
latenza al sonno in tutte le prove considerate rispetto ai controlli
Le latenze di sonno media, della seconda e della terza prova risultavano minori nei gruppi
OSASob, OSASnob ed OSASipoTh rispetto ai controlli (Latenza Media: controlli vs OSASob,
OSASnob, OSASipoTH, p<0.001; Latenza seconda prova: Controlli vs OSASipoTH, p=
0,001, controlli vs OSASnob ed OSASob, p<0.05; Latenza terza prova: Controlli vs
OSASipoTH, p= 0,01, controlli vs OSASnob, OSASob, p<0.05). Nel gruppo OSASipoTH era
presente una minore latenza al sonno rispetto ai controlli anche nella prima, quarta e quinta
prova (Tabella 9).
Scale soggettive
La Epworth Sleepiness Scale ha evidenziato punteggi aumentati, in modo
statisticamente significativo, negli OSASob ed OSASipoTH rispetto ai controlli (OSASob
13,2±4,6 e OSASipoTH 14,9±3,0 vs controlli 7,8±3,0, rispettivamente p= 0,004 e p= 0,002) e
tra il gruppo OSASipoTH ed OSASnob (14,9±3,0 vs 10,2±3,9, p= 0,043). Negli OSAS
ipotiroidei è emersa una peggiore qualità del sonno valutata attraverso la PSQI (OSASipoTH
10,6±2,0 vs OSASob 6,5±3,3, p= 0,01; vs OSAS 5,4±2,6, p= 0,001; vs controlli 4,2±1,7, p=
0,001). In questo gruppo di pazienti vi erano punteggi maggiori alla Fatigue Severity Scale ai
controlli ed agli OSASnob (OSASipoTH 38,7±15,0 vs controlli 25,8 ± 8,4, p= 0,01 ed
OSASnob 24,9±13,1, p= 0,002).
E’ stata inoltre osservata una correlazione positiva tra valori di TSH ed i punteggi
55
ottenuti alla Fatigue Severity Scale (r=0,43, p=0,002) ed alla Epworth Sleepiness Scale
(r=0,31, p=0,03).
La somministrazione delle scale per la valutazione di depressione (BDI) e di ansia (STAY I e
II) non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra i sottogruppi.
Stress ossidativo
Nella popolazione globale di pazienti OSAS i livelli dei prodotti di ossidazione
avanzata delle proteine sono risultati più elevati rispetto ai controlli (293.4 ± 109.7 mmol/L vs
203.2 ± 45.2 mmol/L; p= 0.0005). Capacità ferro-riducente del plasma e glutatione totale
sono invece risultati ridotti nei pazienti rispetto ai controlli (rispettivamente 0.548 ± 0.097
mmol/L vs 0.794 ± 0.182 mmol/L; p= 0.0001 e 0.419 ± 0.095 nmol/L vs 0.644 ±0.156
nmol/lL; P= 0.0001).
È stata osservata una correlazione statisticamente significativa tra AHI e FRAP (r= -0.41
p=0.01) ed una correlazione positiva, seppur non significativa tra valori minimi di SatO2 ed
aumento di AOPP e riduzione di FRAP e GSH.
Alterazioni cognitive
I pazienti OSAS, valutati globalmente, rispetto ai controlli presentavano punteggi
corretti maggiori al TMT A (p= 0,05), Stroop interferenza (p=0,01) e al numero di errori
perseverativi al WCSTmodified (p=0,02).
Nei tre gruppi di pazienti OSAS confrontati tra loro e con i controlli non si rilevavano
differenze significative nei vari test (Tabella 10).
56
Correlazioni tra parametri macro e microstrutturali, MSLT ed indice di
apnea-ipopnea.
Dai dati nella popolazione OSAS presa globalmente è emersa una correlazione
positiva tra AHI e CAP rate, CAP rate in N2 (r=0,50; p=0,006) e negativa tra latenza media al
test delle latenze multiple del sonno con il CAP rate in SWS r=– 0,357; p=0,05) (Figura 3, 4).
L’indice di apnea-ipopnea correlava inoltre con la latenza media di sonno al test alle latenze
multiple al sonno (r=-0.49 p=0.001) (Figura 5).
Considerando i tre gruppi OSAS singolarmente si osservava che solamente negli OSASnob
e negli OSASipoTH, e non negli OSAS obesi, l’indice di apnea-ipopnea correlava con il
CAPrate (OSASnob r=0,6 p= 0,01; OSASipoTH r 0,8 p 0,05), il CAPrate in SWS (OSASnob
0,06 p 0,01; OSASipoTH r 0,8 p 0,02) e la latenza media MSLT (r -0,6 p 0,02; OSASipoTH r
-0,6, p: 0,02). Negli OSASipoTH il CAP rate correlava con la latenza media al sonno nelle
prove 3 e 4 (=0,883 p=0,02 e r=0,887 p=0,03).
Correlazioni tra struttura del sonno e test neuropsicologici.
L’efficienza di sonno (ES) e la veglia infrasonno (WASO) correlavano con il TMT A
(ES r=-0,5, p= 0.005; WASO r=0,58, p= 0.0006) ed il TMT B (ESr=-0,35, p= 0,05; WASO
r=0,47, p= 0,02) e con il numero di errori perseverativi al WCST modified (ES r=-0,46;
p=0,03; WASO r=0,45; p=0,03)
Il CAP totale correlava inversamente con la memoria di prosa immediata (r= -0,43 p=
0,01) e positivamente con l’effetto interferenza tempo allo Stroop (r=0,36 p=0,05), il CAP in
SWS presentava una correlazione negativa con il TMT A (r= -0,42 p= 0,01) e B (r= -0,36 p=
57
0,04).
Si è osservata una correlazione negativa tra A1 index ed effetto interferenza-tempo
allo Stroop (r=-0,38 p=0,04) e con il numero di errori perseverativi al WCST modified (r=-0,38
p=0,05), e tra A3 index e test di Corsi (r=-0,032 p=0,05.)
Follow Up
Il follow up è stato effettuato nei pazienti OSAS grave moderata dopo 6 mesi di
trattamento con CPAP. Dei 39 pazienti ai quali era stata prescritta la CPAP 7 hanno rifiutato
la terapia prescritta (17,8%), 6 presentavano una scarsa aderenza al trattamento (media ore
di utilizzo per notte 2,6±1,1, giorni di utilizzo/settimana 3,3±1,2) e 5 si sono ritirati dallo
studio. La valutazione è stata pertanto effettuata su 21 pazienti che presentavano una buona
compliance al trattamento (media delle ore di utilizzo per notte di 5.8 ±1.3 ore, per 5,1 ± 1,4
giorni a settimana, con pressione media efficace di 11,5 ± 4,6 cmH20).
Dopo i sei mesi di terapia lo studio macrostrutturale del sonno ha messo in evidenza
un miglioramento della qualità ipnica con un'aumentata efficienza di sonno (79,9±10,8 vs
86,0±6,8; p= 0,04) con ridotta percentuale di N2% (57,7±6,6 vs 42,8±11,8; p=0,003) ed
aumentati sonno ad onde lente (17,1±4,7 vs 29,1±11,3; p=0,007) e sonno REM (16,0±9,3 vs
20,0±5,3, p= 0,05). I pazienti presentavano un miglioramento dell’indice di apnea-ipopnea (n.
apnee/ora) passando da 30,4 ±18,2 a 6,7± 6,0 (p=0,008) e degli indici di saturazione
(Tabella 11.)
Dal punto di vista microstrutturale si osservava un aumento della percentuale di A1
(p=0,02) ed una diminuzione del CAPrate (p=0,02), CAPrate in N2% (p=0,05) e della
58
percentuale di A3 (p=0,02) (Tabella 12).
La latenza media diurna al sonno (min) migliorava in maniera significativa (MSLT
latenza media: 9,6±3,4 min vs 14,2±4,0; p=0.04) così come la latenza alla prima (MSLT 1:
7,0±3,4 vs 12,0±4,4; p=0.03), seconda (MSLT 2: 8,7±4,8 vs 14,6±5,8; p= 0.04), terza prova
(MSLT 3: basali 7,8±3,5 vs 13,2±5,0; p=0.05) (Tabella 13).
Le scale soggettive evidenziavano un miglioramento sia dell’eccessiva sonnolenza
diurna (ESS basale 9,1±2,6 vs dopo CPAP 4,0±3,5; p=0.03) che della qualità del sonno
(PSQI basale 5,5±2,6 vs dopo CPAP 3,7±2,3; p=0.05).
I test neuropsicologici hanno evidenziato un miglioramento statisticamente
significativo del Trail Making Test A e B (rispettivamente p=0,05, p=0,03), della fluenza
verbale fonemica (p=0,05), della fluenza semantica (p=0.05) e del numero di errori al WCST
M (p=0,05) ed una tendenza al miglioramento all’ effetto interferenza-tempo al test di Stroop.
I valori di AOPP (prodotti di ossidazione avanzata delle proteine) apparivano
sostanzialmente invariati (basali 322.8 ± 98.5 mmol/L; dopo CPAP 369.7 ± 182.5 mmol/L; P=
n.s.), mentre i valori di FRAP (capacità ferro-riducente del plasma) sono risultati
significativamente aumentati (basali 0.489±0.074 mmol/L; dopo CPAP 0.893±0.246 mmol/L;
P=0.005).
59
DISCUSSIONE
Scopo dello studio è stato quello di valutare i fattori che modulano le interazioni tra
sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS), obesità ed ipotiroidismo e l’effetto
sinergico sulle alterazioni macro- microstrutturali del sonno notturno, della vigilanza e sulle
possibili complicanze cognitive.
La prevalenza di ipotiroidismo nei pazienti OSAS nella nostra casistica era del 6%
circa, lievemente maggiore di quelli riportati in letteratura dell’1-3.4% discrepanza
giustificabile dalla eterogeneicità nei diversi studi del cut off di TSH considerato, sesso ed età
della popolazione indagata (Kapur e coll.1998, Skjodt e coll., 1999, Winkelman e coll., 1996).
Nella popolazione ipotiroidea si osservava, per quanto riguarda i parametri poligrafici, una
maggiore rappresentazione di apnee centrali. Dai dati presenti in letteratura emerge che
l’ipotiroidismo sia associato ad un ridotto drive ventilatorio sia all’ipossia che all’ipercapnia.
Nei modelli animali con ipotiroidismo indotto è stata osservata una ridotta risposta dei
chemocettori perferici all’ipossia e all’ipercapnia (Simsek, 2004). Nell’uomo circa un terzo dei
pazienti ipotiroidei ha una diminuita risposta all’ipossia/ipercapnia (Duranti e coll., 1993). Il
fattore predittore della risposta ventilatoria nell’ipotiroidismo è stato identificato nei valori
elevati di tireotropina (>90mlU/litro) (Ladenson e coll., 1998). In casi di mixedema è stato
osservato un ridotto drive ventilatorio all’ipossia reversibile con terapia ormonale sostitutiva.
In un caso di ipotiroidismo sono state riportate apnee centrali con ridotta risposta all’ipossia,
ma con normale risposta ventilatoria all’ipercapnia, risolta mediante terapia con tiroxina che
ha eliminato le apnee centrali e normalizzato il drive ipossico (Millman e coll., 1983). Il drive
ventilatorio ipossico presenta una rapida risposta alla terapia con tiroxina rispetto al drive
60
ipercapnico ed è possibile che i chemocettori centrali richiedano una terapia di maggior
durata o che sostengano una compromissione a lungo termine. Tra i meccanismi
patogenetici delle apnee ostruttive nei pazienti ipotiroidei hanno un ruolo di rilievo la
presenza di mixedema dei tessuti molli a livello del collo e della lingua con conseguente
ispessimento delle pareti faringee e laringee e riduzione del calibro delle prime vie
respiratorie, alterazioni muscolari correlate all’endocrinopatia con compromissione della
contrazione e rilasciamento muscolare. Secondo le indicazioni dell’American Accademy of
Sleep Medicine, la terapia sostitutiva può risolvere sia l’OSAS che le apnee centrali
riservando la terapia specifica solo ai casi con sintomi residui o con obesità. Il nostro gruppo
di pazienti, con BMI inferiore a 30, ha avuto pertanto in prima istanza l’indicazione a seguire
terapia ormonale (Veasey e coll., 2006).
I pazienti obesi presentavano, pur a parità di indice di ipopnea, una compromissione più
marcata del tempo di sonno trascorso con saturazione di ossigeno minore del 90%. E’ noto
che i pazienti obesi possano sviluppare, in assenza o in concomitanza di OSAS, la sindrome
obesità ipoventilazione caratterizzata da ipoventilazione alveolare diurna (in assenza di
patologie polmonari ostruttive gravi, della gabbia toracica, di disturbi del metabolismo, di
patologie neuromuscolari e della sindrome da ipoventilazione centrale congenita)
accompagnata da ipossiemia cronica diurna (Banerjee e coll., 2007). Il sospetto della
coesistenza delle due patologie deve pertanto, nei pazienti obesi, condurre anche ad una
valutazione specialistica pneumologica. I pazienti in cui vi è la coesistenza delle due
patologie vanno incontro a una qualità della vita peggiore, mostrando un maggiore grado di
sonnolenza diurna e più bassi livelli di PaCO2 a confronto con popolazioni di soggetti gravati
61
da OSAS o patologie respiratorie associate a ipercapnia con minor BMI (Hida e coll., 2003,
Budweiser e coll., 2007),
In tutti i pazienti era presente una riduzione della profondità del sonno e del sonno
REM. E’ noto che le apnee terminano con un risveglio o un arousal che se ripetuti nel tempo
determinano una destrutturazione del sonno con riduzione del sonno profondo e REM
(Parrino e coll., 2000). L’effetto era particolarmente evidente nei pazienti con ipotiroidismo in
accordo con l’osservazione di Ruiz-Primo e coll. 1982 che, in gruppo di pazienti con
mixedema primario, in assenza di apnee in sonno, ha osservato una riduzione marcata o
totale assenza del sonno delta e riduzione del REM che si normalizzavano dopo terapia
sostitutiva. In questo gruppo di pazienti oltre alle apnee si può pertanto ipotizzare il ruolo
sinergico dell’ alterazione ormonale nella destrutturazione del sonno.
Anche i parametri CAP, indicativi della stabilità/instabilità del sonno, risultavano
alterati in tutti i gruppi di pazienti rispetto ai controlli. Per i parametri microstrutturali è emerso
un aumento del CAP rate e del CAP time in tutti i pazienti OSAS rispetto ai controlli, che
raggiungeva la significatività statistica negli OSAS obesi (p= 0,009). Nei pazienti obesi erano
maggiormente alterati il CAP rate e il CAP time per cui è possibile ipotizzare che l’obesità
rappresenti non solo un fattore di rischio per la sindrome delle apnee ostruttive nel sonno,
ma anche un fattore in grado di aggravare le conseguenze dell’ OSAS sul sonno notturno.
Nei tre gruppi di pazienti l’aumento del CAP time e del CAP rate si associava ad una
maggiore rappresentazione, sia in numero che in percentuale, delle fasi A2 ed A3 rispetto
alle A1. In condizioni normali il CAP svolge numerose funzioni, proteggendo la continuità del
sonno quando questo viene minacciato da un evento contingente di perturbazione ma anche
accompagnando strategicamente i passaggi tra gli stadi nonREM. Perturbazioni acustiche
62
somministrate in soggetti normali aumentano le fasi A1 senza incrementare i sottotipi A2, A3
e gli arousal EEG, alterando la qualità del sonno e inducendo così un'eccessiva sonnolenza
diurna. Tuttavia, quando lo stimolo disturbante è particolarmente potente o prolungato, si
verifica un progressivo aumento anche delle fasi A2 ed A3 del CAP (e degli arousal EEG)
con conseguente discontinuità del sonno. La varietà di risposte EEG è determinata da
meccanismi specifici che controllano il flusso di stimoli esterni ed interni, tra cui il “cancello”
talamico. Investita da uno stimolo attivante, la corteccia tenta inizialmente di preservare la
continuità del sonno rafforzando la propria impermeabilità attraverso una sincronizzazione
fasica EEG (complessi K e delta burst). Tuttavia, quando il cancello talamico non è in grado
di controllare gli impulsi afferenti le alterazioni EEG a livello della corteccia cerebrale si
traducono in sequenza più rapide e miste della banda alfa e beta. In ogni caso, la corteccia
cerebrale esordisce con una risposta protettiva del sonno sottoforma di burst EEG lente e di
ampio voltaggio che precedono quasi sempre le attività rapide transitorie. In quest’ottica, è
possibile affermare che le fasi A del CAP possono costituire finestre permissive, in cui
possono verificarsi eventuali fenomeni patologici proprio come accade nella sindrome delle
apnee ostruttive nel sonno. A livello microstrutturale pazienti con OSAS di grado severo
presentano un aumento del CAP rate fino a valori dell’80%, con inizio dell'evento apnoico
collocato prevalentemente nella fase B e con la fine coincidente per lo più con una fase A
(Terzano e coll., 1996). I nostri dati, in accordo con Parrino e coll., nel 2000, hanno mostrato
una prevalenza in pazienti OSAS dei sottotipi rapidi (A2 ed A3) delle fasi A. All'interno del
ciclo di sonno, il 90% delle fasi A identificate lungo la branca discendente ed il 92% di quelle
di quelle riscontrate all’interno del plateau sono sottotipi A1, mentre il 64% delle fasi A che si
trovano nella branca ascendente sono fasi A2 (45%) od A3 (19%).Questi dati indicano che
63
attività EEG sia lenta che rapida sono implicate nell'organizzazione strutturale del sonno. In
particolare la costruzione ed il mantenimento del sonno profondo sono acquisiti attraverso un
processo di instabilità EEG periodica accompagnata da leggere oscillazioni. In questa parte
del sonno, le fasi A1 servono a modificare progressivamente la situazione neurofisiologica
dalla desincronizzazione della veglia alla massima sincronizzazione del sonno profondo. La
rottura del sonno ad onde lente e l'insorgenza del sonno REM sono principalmente associate
a pattern EEG in desincronizzazione (fasi A2 e A3) e ad una potente attivazione delle
funzioni motorie vegetative. E' stato evidenziato che l'abbondanza di fasi A1 nella branca
discendente e nel plateau riflette meccanismi cerebrali coinvolti nell'attività REM-off, di tipo
aminergico, mentre la prevalenza di sottotipi A2 ed A3 e arousal EEG nella branca
ascendente è espressione dell'oscillatore REM- on, colinergico (Terzano e coll., 2005). Nei
pazienti ipotiroidei erano particolarmente evidenti la riduzione del sonno ad onde lente e
delle fasi A1 del CAP, in accordo con la funzione di questi sottotipi nella costruzione del
sonno delta.
La sonnolenza diurna valutata mediante il test alle latenza multiple al sonno è risultata
maggiore in tutti i gruppi di pazienti rispetto ai controlli. Il ruolo delle apnee nel sonno nella
frammentazione del sonno e conseguentemente dell’eccessiva sonnolenza diurna è
evidenziato dalla correlazione positiva tra l’indice di apnea-ipopnea, i parametri CAP ed
MSLT. Negli OSAS obesi non si osservava una correlazione tra indice di apnea-ipopnea,
CAP rate ed MSLT; si può quindi ipotizzare che nella genesi della sonnolenza diurna oltre al
ruolo della alterazione del sonno notturno con una frammentazione a livello microstrutturale,
vi sia il possibile coinvolgimento di altri fattori quali la desaturazione ossiemoglobinica e le
modificazioni delle citochine (Vgontas e coll., 2000; Thomas e coll., 2006).
64
I soggetti OSAS in particolare quelli ipotiroidei, presentavano una minor latenza in tutte le
prove del MSLT ed in questa direzione è anche la valutazione soggettiva della sonnolenza
valutata tramite la Epworth Sleepiness Scale. I nostri dati sono in accordo con Resta e coll.
(2004,2005) i quali hanno osservato che a parità di gravità della apnea i pazienti con
ipotiroidismo presentavano una maggior sonnolenza diurna rispetto ai non ipotiroidei. Inoltre,
vi sono segnalazioni sul ruolo degli ormoni tiroidei e la loro efficacia nel risolvere l’eccessiva
sonnolenza di pazienti ipotiroidei con OSAS e dal loro impiego nel trattamento dell’ipesonnia
idiopatica (Shinno e coll., 2011).
Negli OSASipoTH è emersa una maggior percezione della fatica rispetto agli altri gruppi
considerati come suggerito dalla Fatigue Severity Scale. L’influenza della patologia è
sottolineata dalla correlazione positiva tra i valori di TSH ed i punteggi ottenuti alle scale per
la valutazione della fatica e della sonnolenza. La modulazione della fatica da parte degli
ormoni tiroidei è evidenziata dal recente studio di Van de Ven (2012) dove anche in soggetti
eutiroidei senza una storia di patogie tiroidee vi è una correlazione positiva tra funzione
tiroidea e fatica in quanto i soggetti con maggior produzione di fT4 o storia di patologia
tiroidea, ma con normali concentrazioni di TSH e fT4, hanno più fatica rispetto alla
popolazione generale. Il motivo di tale correlazione non è chiaro, ma va presa in
considerazione la dinamica della secrezione degli ormoni tiroidei.
In questo è stato inoltre valutato lo stress ossidativo in pazienti OSAS attraverso il
dosaggio del AOPP (prodotti di ossidazione delle proteine), del FRAP (capacità ferro-
riducente del plasma) ed del glutatione totale (GSH). Elevati valori di AOPP, marker di danno
ossidativo proteico, si sono mostrati elevati in numerose patologie quali l’insufficienza rena le,
la sclerosi laterale amiotrofica e le miopatie mitocondriali (Mancuso e coll., 2010). La
65
capacità antiossidante plasmatica è stata valutata attraverso il dosaggio del FRAP che
consente di determinare l’effetto di antiossidanti non enzimatici quali bilirubina, acido urico,
albumina, alfa tocoferolo ed acido ascorbico. E’ stato infine dosato Il GSH, considerato uno
dei più importanti antiossidanti intracellulari degli esseri viventi. I dati in letteratura sulla
valutazione dello stress ossidativo sono spesso contrastanti. In un recente studio Jurado-
Gamez e coll. (1011), hanno riportato valori elevati di malondialdeide e 8-OHdG in un gruppo
di pazienti con OSAS grave che si ripristinavano successivamente al trattamento con CPAP.
Kizawa e colleghi nel 2009 hanno valutato 37 pazienti OSAS e 38 controlli mostrando che i
valori di angiotensina II, VEGF e LDL ossidate erano maggiori nei pazienti OSAS rispetto ai
controlli. Altri studi non hanno mostrato invece l’aumento dello stress ossidativo nell’OSAS
(Svatikova e coll., 2005). Nel nostro studio è stato osservato un aumento degli indici di
AOPP ed una diminuzione del GSH e FRAP rispetto ai controlli, suggerendo per i pazienti
con sindrome delle apnee ostruttive in sonno compromissione delle difese antiossidanti ed
aumento del danno ossidativo proteico. La correlazione tra AHI e FRAP suggerisce che i
pazienti con indice di apnea-ipopnea più elevato presentino una minore capacità
antiossidante plasmatica.
I risultati ai test neuropsicologici indicano che nei pazienti OSAS vi è un peggior
profilo prestazionale nelle prove attentive ed esecutive frontali, in accordo con Naegele
(1998) e Feuerstein (1997) e Lee (1999). Le cause più comunemente ipotizzate quali
responsabili del declino cognitivo in questi pazienti sono l’ipossiemia (Findley e coll., 1986;
Beebe e coll., 2003; Naismith e coll., 2004; Chiang e coll., 2006; Naegele e coll., 1998), i
frequenti aumenti della pressione intracranica correlati agli eventi apnoici (Hayakawa e coll.,
1996) e la frammentazione del sonno (Aloia e coll., 2004) anche se, in quest’ultima ipotesi, è
66
stato spesso utilizzato come parametro “indiretto” l’indice AHI (supponendo quindi che chi
presentava un indice di apnea maggiore avesse un sonno più disturbato). Daurat e coll.
(2008), hanno proposto come miglior predittore dei deficit mnesici il numero di arousal
suggerendo una connessione tra deficit della memoria episodica e quelle aree corticali
particolarmente sensibili alla frammentazione di sonno, come l’ippocampo. Alcuni autori
(Engleman e coll., 2000; Boland e coll., 2002; Beebe e coll., 2003, Wallace e Bucks., 2013)
non hanno riscontrato alcuna correlazione tra disfunzione cognitiva e severità dell’OSAS;
contrariamente in una review condotta da Aloia nel 2004 è stata osservata una correlazione
positiva tra gravità dell’OSAS e compromissione della vigilanza, delle funzioni attentive e
della funzione globale cognitiva. Stessa tendenza è stata riscontrata in un esteso studio
epidemiologico (studio APPLES) del 2011 in cui vi era una modesta correlazione dell’ indice
di apnea con la compromissione delle funzioni cognitive, ma solo nei pazienti con AHI
superiore a 50 eventi/ora rispetto ai pazienti con indice di apnea/ipopnea lieve. Nel 2003
Beebe e Gozal hanno proposto il “modello prefrontale” volto a spiegare la possibile
associazione tra compromissione delle funzioni esecutive, dell’ipossiemia/ipercapnia e
frammentazione del sonno. In questo modello si suppone che l’ipossia intermittente assieme
alla frammentazione ipnica possa impedire i fisiologici processi ristorativi del sonno alterando
l’omeostasi cellulare ed il network neuronale e gliale in particolari zone cerebrali più
vulnerabili come le regioni prefrontali in cui presiedono le funzioni esecutive (Figura 2). Altri
autori hanno invece ipotizzato che i deficit delle funzioni cognitive superiori, come quelle
esecutive, siano in realtà imputabili a deficit di funzioni cognitive più semplici (attenzione e
velocità psicomotoria) (Verstraeten e Cluydts, 2004) e che la compromissione della vigilanza
sia responsabile dei deficit mnestici ed attentivi. I nostri dati sottolineano il ruolo
67
dell’alterazione del sonno nella compromissione neuropsicologica dei pazienti piuttosto che
dal disturbo respiratorio in sonno di per sè data la correlazione osservata tra test NPS e vari
parametri macro e microstrutturali. I pazienti con OSAS presentano una riduzione
dell’efficienza di sonno ed una riduzione del sonno ad onde lente implicato, secondo l’ipotesi
di Tononi e Cirelli, nel mantenimento di una corretta omeostasi sinaptica, attraverso
l'effettuazione di un processo di downscaling sinaptico a carico dei collegamenti instaurati
nella giornata precedente, in grado di ottimizzare l'allocazione di importanti risorse quali
energia e spazio ed un miglioramento del rapporto segnale-rumore con benefici sulla
memoria, dato l'aumento relativo delle connessioni neurali significative e delle risorse,
spaziali e biochimiche, disponibili per l'apprendimento del giorno successivo. Il sonno
rappresenterebbe pertanto il prezzo che paghiamo per la plasticità, e la sua funzione
consisterebbe nella regolazione omeostatica del peso sinaptico nei circuiti neuronali (Tononi
e Cirelli, 2003, 2006): il suo vero ruolo nell’apprendimento sarebbe pertanto quello di
ottimizzare il cervello per l’apprendimento del giorno successivo. Per quanto riguarda la
microstruttura, numerose osservazioni riportano il ruolo del CAP nei processi mnesici. In
particolare, l’analisi polisonnografica condotta su un individuo dalle notevoli capacita
mnemoniche (Ferini-Strambi e coll., 2004) ha fatto riscontrare una maggiore fluttuazione
dell'arousal nel sonno NREM (CAP), con un aumento delle fasi A1 ed una proporzionale
diminuzione delle A2 e delle A3, quindi con una tendenza inversa a quella osservata nei
nostri pazienti, implicate nel passaggio dalla sincronizzazione del sonno a onde lente alla
desincronizzazione della fase REM e spesso associate ad arousal.
Le correlazioni tra modificazioni della microstruttura del sonno e test neuropsicologici
sottolineano ulteriormente come il sottotipo A1 sia correlato con un migliore funzionamento
68
cognitivo, mentre le A3 con una peggiore performance nell’esecuzione di tali test. In un
protocollo sperimentale, Ferri e colleghi (2010) hanno alterato il sonno di volontari sani,
inducendo una riduzione del sonno a onde lente ed un incremento del CAP rate e degli indici
dei vari sottotipi. Nella notte non frammentata, le percentuali di A1 ed A3 erano correlate
rispettivamente in modo negativo e positivo con i tempi di reazione. Ad ogni modo secondo
gli autori, dato che soltanto alcuni test neuropsicologici si alterano dopo la notte con sonno
frammentato, sarebbe possibile ammettere una persistenza ed anzi un aumento di una
transitoria attività ad onde lente contenuta nei sottotipi A1, che esita in un aumento spettrale
nelle frequenze più lente. Più recentemente Aricò e colleghi (2010) hanno confermato la
relazione tra il numero di fasi A1 nella notte e la prestazione nel giorno successivo per le
funzioni frontali (fluenza verbale, memoria di lavoro e apprendimento verbale), mentre il
numero di A3 e apparso inversamente correlato al risultato nel Trial Making Test (A, B).
Pertanto si è potuta confermare l'ipotesi dell'esistenza di un'influenza positiva delle fasi A1
sul funzionamento cognitivo, mentre A2 ed A3 hanno mostrato un’associazione con una
peggiore performance. Dai nostri dati emerge una correlazione inversa dell’indice di A1 con l’
effetto interferenza-tempo allo Stroop e con il numero degli errori perseverativi al WCST-M.
Al follow-up, effettuato dopo sei mesi di utilizzo di CPAP, si è osservata la
normalizzazione dei parametri poligrafici (indice di apnea ed ipopnea e di saturazione di
ossigeno) con miglioramento della struttura del sonno e della vigilanza valutata con
metodiche obiettive e soggettive. L’utilizzo della CPAP migliora i sintomi notturni e diurni, la
sonnolenza diurna, normalizza il rischio di incidenti stradali e lavorativi e di sviluppare
comorbidità vascolari, in particolare l’ipertensione (Chobanian e coll., 2003). Nel 2005 Marin
e coll. hanno pubblicato su Lancet uno studio osservazionale che compara l’incidenza di
69
eventi cardiovascolari fatali (infarto del miocardio ed ictus) e non fatali (infarto del miocardio
e ictus non fatale, intervento di bypass arterioso coronarico e angiografia coronarica
transluminale percutanea) in maschi semplici russatori, in pazienti con OSA non trattata, in
pazienti trattati con CPAP e in pazienti sani reclutati tra la popolazione generale. I risultati di
questo studio hanno mostrato che OSA grave — ma non il russamento — aumenta in modo
significativo il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Il trattamento con CPAP
almeno 4 ore per notte riduce tale rischio. Nella nostra popolazione il 17,8 % dei pazienti ha
rifiutato il trattamento, in linea con gli studi che dimostrano che tra il 4,5 ed il 31% dei pazienti
rifiuta la terapia ventilatoria prescritta, mentre nei pazienti che accettano il trattamento
l’aderenza ad un anno, varia tra il 17% ed il 70% (Santin e coll., 2007; Weaver e coll., 2008;
Ghosh e coll., 2012). Tra le variabili che maggiormente influenzano la compliance non
troviamo solo l’indice di massa corporea e quello di apnea, le pressioni efficaci della CPAP in
cmH20 ma anche il grado di sonnolenza, tolleranza, influenze esterne. Una maggiore
compliance è associata alle condizioni che possono trarre dall’utilizzo un beneficio
immediato ed evidente come ad esempio la riduzione dell’eccessiva sonnolenza diurna.
Sono risultati meno tolleranti i pazienti non obesi, con gravità di malattia minore, di sesso
femminile, con pressioni di titolazione elevate e nei soggetti sottoposti a forti influenze
esterne come fastidio o insofferenza presentato dal compagno di letto (Edinger e coll., 1994;
Weaver e coll., 2001).
Dal punto di vista cognitivo con la CPAP si è osservata una riduzione degli errori
perseverativi al WCST-M, un miglioramento della efficienza nell’esecuzione dell’TMTA e B e
una tendenza al miglioramento dell’effetto interferenza-tempo allo Stroop. Tale
miglioramento è verosimilmente mediato dall’effetto della CPAP sulla stabilità del sonno,
70
descritta dai parametri CAP; infatti le fasi CAP definiscono un’oscillazione con una frequenza
<1 Hz e in una serie di lavori sperimentali e clinici, è stato dimostrato che le oscillazioni con
frequenza inferiore ad 1 Hz, di origine corticale, sono espressione di stati tonici di ridotta
attivazione e sono fondamentali per indurre una connettività corticale tra differenti aree
cerebrali (con le cosidette slow oscillation), giocando un ruolo fondamentale nell'organizzare
la complessa struttura del sonno NREM (Steriade, 2005).
Per quanto attiene lo stress ossidativo l’utilizzo della CPAP ha determinato un aumento
significativo del FRAP, parametro che potrebbe essere quindi utilizzato per monitorare non
solo la gravità del danno ossidativo ma anche l’efficacia della terapia con CPAP. L’ aumento
della produzione e della liberazione dei ROS (radicali liberi dell’ ossigeno) sembra avere
numerose conseguenze tra cui l’incremento dell'espressione di molecole di adesione (CD15-
CD11, I-CAM-1, V-CAM1, E- sectin), promozione dell’aggregazione piastrinica, riduzione dei
livelli di NO di derivazione endoteliale del rolling dei linfociti Th e dell’ ossidazione delle LDL
portando infine a danno endoteliale e alla formazione della placca ateromasica (Hoffmann e
coll., 2004). Lo stress ossidativo e la disfunzione endoteliale sembrano in quest’ottica essere
“l’anello” di congiunzione che giustifica l’ associazione tra sindrome delle apnee ostruttive in
sonno e complicanze cerebro e cardiovascolari.
In conclusione emerge che l’obesità e l’ipotiroidismo non siano semplicemente due
possibili fattori di rischio per la sindrome delle apnee ostruttive in sonno, ma anche
possibili fattori aggravanti di tale patologia. Appare pertanto indispensabile valutare la
funzione tiroidea in tutti i pazienti OSAS in quanto portatori, a parità di gravità di malattia, di
una maggior compromissione della vigilanza sia obiettiva che soggettiva e di una maggiore
71
incidenza del sintomo fatica con peggiore qualità di vita ed un maggior rischio di incidenti
stradali e lavorativi. Secondo i nostri dati la terapia con CPAP, attraverso la
normalizzazione dei parametri macro e microstrutturale del sonno, permette di migliorare le
prestazioni cognitive dei pazienti OSAS e di aumentare le capacità antiossidanti
plasmatiche con conseguente riduzione del rischio di danno endoteliale e quindi di
complicanze cardio e cerebrovascolari.
72
APPENDICE
Figure e Tabelle
Figura 1. Principali meccanismi di disfunzione miocardica nei pazienti OSAS. Modificato da Schittano e coll.,
2012.
OSAS
Aumento ROS e
disfunzione
endoteliale
Flogosi
endovascolare
Aumento postcarico
Diminuzione precarico
Vasocostrizione capillari
polmonari
aumento pressione
transmurale ventricolo
Sx
Attivazione SNA Effetti Meccanici
ATEROSCLEROSI
ipercoagulabilità
Aterosclerosi
Aumento
produzione IL6,
IL8, TNFalfa,
PCR, ICAM1,
VCAM
RIMODELLAMENTO
CARDIACO
ISCHEMIA
MIOCARDICA
DISFUNZIONE MIOCARDICA
SISTO-DIASTOLICA
73
Fig. 2 Modello Prefrontale. Modificato da Beebe e coll., 2002
74
Fig 3 Correlazione positiva tra indice di apnea-ipopnea e CAP rate
Fig. 4 Correlazione negativa tra CAP rate nel sonno profondo e latenza media all’addormentamento al test delle
latenze multiple al sonno
CA
P r
ate
75
Fig 5 : Correlazione negativa tra AHI e MSLT: all’aumentare della gravità della sindrome peggiora la sonnolenza
diurna.
76
Tabella 1: Principali sintomi e segni della sindrome delle apnee ostruttive in sonno
Diagnosi OSAS:
AHI > 5 + almeno uno dei seguenti sintomi
- Sonnolenza diurna, stanchezza, sonno non riposante
o insonnia.
- Risvegli con sensazione di soffocamento.
- Forte russamento e/o pause respiratorie nel sonno
riferite dal partner.
Gravità OSAS:
Lieve: 5-15 eventi/ora
Moderata:15-30 eventi/ora
Grave: >30 eventi/ora
AHI>15
Tabella 2: Criteri diagnostici di sindrome delle apnee ostruttive nel sonno nell’adulto (ICSD-2, 2005) e severità
dell’OSAS (AASM 2005).
Sintomi
[A] Russamento abituale (tutte le notti) e persistente (da almeno 6 mesi).
[B] Pause respiratorie nel sonno riferite dal partner.
[C] Risvegli con sensazione di soffocamento in soggetto russatore (non necessariamente abituale).
[D] Sonnolenza diurna.
Segni
[A] BMI > 29.
[B] Circonferenza del collo > 43 cm (M) o 41 cm (F).
[C] Dismorfismi cranio–facciali ed anomalie oro–faringee (ovvero situazioni anatomiche che determinano una riduzione del
calibro delle prime vie aeree).
77
Tabella 3. Modificata da Bucks e coll., 2012. NV indica che quel particolare dominio non è stato valutato nell’articolo. N+,
pazienti OSAS differivano significativamente da dati normativi; C+, pazienti OSAS differivano significativamente dai controlli; N-,
non evidenti differenze di pazienti OSAS con dati normativi; C-, non evidenti differenze tra pazienti OSAS e controlli; S+,
peggiore performance cognitiva nei soggetti OSAS con sindrome più grave; S-, nessuna relazione con gravità dell’ OSAS
Dominio
cognitivo
Sotto
domini
o
Confronto pazienti tra pazienti OSAS con dati
normativi o controlli
Numero di
revisioni in
cui vi sono
differenze
significative
tra pazienti
OSAS/ dati
normative
o controlli
Relazione tra
funzioni
cognitive e
gravità dell’
OSAS
Meta-analisi Revisioni della
letteratura
Revisioni della
letteratura
Fulda
2003
Beebe
2003
Wallace
2013
Aloia
2004
Sauna
maki
2007
Aloia 2004
Funzioni
esecutive
C+
N+,
C+ NV C+ C+ 5/5 S-
Memoria
di lavoro C- NV NV NV C+ 1/2 NV
Memoria
Memoria
a breve
termine
C- NV NV NV C+ 1/2 NV
Memoria
Immediat
a a lungo
termine
Verbale C- *N-,
C- N+, C+
NV
NV 2/5 NV
Visiva *C-
*N-,
C+ N+, C- NV 2/5
Visuo-
spaziale NA NV N-, C+ NV NV 1/2 NV
Memoria
a lungo
termine
Verbale C+ N+,
C- N-, C+
C+
NV 4/6
S-
Visiva *C+ N-,
C+ NV NV 3/4
Visuo-
spaziale NA NV N-, C- NV NV 0/2 NV
Attentione /
Vigilanza
C+ C+ NV *C+ NV 3/3 *S+
Linguaggio
C+ N+,
C- NV C- C- 2/5 S-
Abilità Visuo-
spaziale/
Costruttiva
C- N-,
C+ NV C+ C+ 3/5 S-
Funzione
psicomotoria
C-
N-,
C+ NV C+ C- 2/5 S-
Funzione
cognitive
globale
C+ N+,
C- NV *C- NV 2/4 *S+
78
Autori Pz OSAS Controlli Durata
trattamento
Funzioni esecutive post-trattamento Conclusioni
Bédard e
coll., 1993
N=10, OSA
moderata-
severa, tutti
M
N=10, associati
per età ed
educazione, tutti
M
6-10 mesi Trail Making Test-B0, Fluency-p0,
Rey-Osterreith Complex Figure Test
(Copy)=HC, Mazes+
La persistenza dei deficit
esecutivi potrebbe essere
associata con la gravità
dell’ipossemia notturna
Ferini-
Strambi e
coll., 2003
N=23, OSA
severa, 21
M
N=23, associati
per età ed
educazione, 19
M
4 mesi Digit Span-Forward N , Digit Span-
Backward N, Corsi’s block-tapping test
N, Trail Making Test-BN, Stroop-
performance timeN, Stroop-errors0,
Phonological fluencyN, Rey-Osterreith
Complex Figure Test (Copy)0,
Raven’s progressive matrices0
L’ipossemia notturna correla
con le performances pre-
trattamento nella Fluency-p e
ROCFT
Feuerstein
e coll., 1997
N=10, OSA
moderata-
severa, tutti
M
N=10, associati
per età,
intelligenza
verbale,
educazione, tutti
M
4-6 mesi Digit Span-Forward0, Digit Span-
Backward0, Corsi’s block-tapping test
0, Double enconding task0, Trail
Making Test-BN, Stroop-performance
time=HC, Wisconsin Card Sorting Test-
number of categoriesN, Wisconsin
Card Sorting Test-perseverative
errors=HC, Phonological fluencyN
Deficit esecutivi persistenti
manifestati come difficoltà
nell’acquisire informazioni per
la memoria di elaborazione
Naëgelé e
coll., 1998
N=10, OSA
moderata-
severa, tutti
M
N=10, associati
per età,
intelligenza
verbale,
educazione, tutti
M
4-6 mesi Digit Span-Forward0, Digit Span-
Backward0, Corsi’s block-tapping
test0, Double encoding task0, Trail
Making Test-BN, Stroop-performance
time=HC, Wisconsin Card Sorting Test-
number of categories0, Wisconsin
Card Sorting Test-perseverative
errors=HC, Phonologicall fluencyN
I deficit persistenti potrebbero
essere correlati con le
disfunzioni frontali,
potenzialmente associati ad
ipossiemia pre-trattamento e
frammentazione del sonno
Thomas e
coll.,2005
N=16, OSA
severa, 15
M
N=16, OSA
severa, 15 M
6 settimane Verbal 2-back task0
La working memory potrebbe
essere compromessa e
associata alla diminuita
attivazione della corteccia
prefrontale dorsolaterale
Tabella 4: modificato da Lau e coll., 2010. N indica che la performance era entro i limiti della norma nel pre-
trattamento; 0 indica che non ci sono cambiamenti nella performance post-trattamento comparata con quella pre-
trattamento; + indica miglioramenti significativi nella performance post-trattamento comparata con quella pre-
trattamento; =HC indica che la performance era comparabile al gruppo di controllo.
79
Controlli
(20 pz)
OSASnob
(20 pz)
OSAS ob
(20 pz)
OSASipoTH
(10 pz) P
BMI 26.4±3,2 27.0±1.8 36.6±4.3 27.0±2.4
OSASob vs
OSASipoTH,
OSAS, controlli
p<0,05
Età 54.1±7.0 54.9±11.6 57.6±7.4 51.5±8.3 n.s.
Scolarità 11.2±4.0 11.0±4.0 8.5±3.0 9.1±3.4 n.s.
TSH 1.2±0.6 0.9±0.5 1.4±0.4 20.2±16.1
OSAS ipoTH vs
OSASob, OSAS,
controlli: p<0.01
fT3 3.7±0.4 4.1±0.6 3.9±0.5 3.0±0.9 OSAS ipoTH vs
OSAS: p<0.05
fT4 9.8±1.0 9.6±3.2 10.1±2.4 5.9±4.1
OSAS ipoTH vs
OSASob, OSAS,
controlli: p<0.05
Tabella 5: Caratteristiche delle popolazioni in studio e funzione tiroidea.
80
Controlli (N)
(20 pz)
OSASnob
(20 pz)
OSAS ob
(20 pz)
OSASipoTH
(10 pz) P
TTS 412,4±23,6 371,4±47,9 328,3±65,1 371,1±51,1
OSASob vs
controlli p=0,009
LS 23,0±10,5 25,9±22,0 19,0±15,2 14,7±10,9 n.s
WASO 27,4±19,5 69,0±45,4 81,3±71,1 62,6±49,3
OSASob vs
controlli p=0,03
ES% 90,3±5,9 80,8±10,5 74,3±15,7
80,0±10,3 OSASob vs
controlli p=0,03
Latenza
1°REM 104,9± 46,2 190,4±99,5 178,9±93,4 130,6±114,0 n.s.
N1% 4,2 ±3,6 10,7±4,1 12,5±7,8 7,9±5,2
OSASob vs
controlli p=0,001
OSAS vs
controlli p=0,01
N2% 47,7±6,6 59,9±5,3 57,7±6,3 58,2±4,3
OSASob, OSAS
vs controlli
p=0,001
OSASipoTH vs
controlli p=0,002
N3% 24,1± 4,2 18,7±4,1 18,5±5,1 17,4±5,4
OSASob vs
controlli p=0,02
OSAS vs
controlli p=0,003
OSASipoTH vs
controlli p<0,001
REM% 23,9± 6,2 16,8±11,3 11,8±4,6 11,7±5,4
OSASob e
OSAS vs
controlli P<0,001
OSASipoTH vs
controlli p=0,003
Tabella 6: Parametri macrostrutturali nei 4 gruppi esaminati. TTS= tempo totale di sonno in minuti; LS= latenza al
sonno in minuti; WASO (Wake After Sleep Onset) Veglia Infrasonno dopo l’addormentamento in minuti. N1%=
percentuale stadio 1 NREM/tempo totale di sonno; N2%= percentuale stadio 2 NREM/tempo totale di sonno;
N3%= percentuale sonno a onde lente/tempo totale di sonno; REM%= percentuale sonno REM/tempo totale di
sonno.
81
Controlli (N)
(20 pz)
OSASnob
(20 pz)
OSASob
(20 pz)
OSASipoTH
(10 pz)
p
CAP rate % 36,2±13.1 43,0±11,2 55,4±15,2 50,9±8,5 OSASob vs controlli
p=0.009
CAP Time 102.6±45,9 139,4±41,0 178,4±65,9 157,8±38,4 OSASob vs controlli
p=0.009
CAP Rate%N1 19,1±12.0 22,1±18,1 41,0±23,5 29,0±24.7 n.s
CAP Rate%N2 28,1±19,0 43,7±12,7 46,5±17,1 52,3±8,2
OSASob vs controlli
p=0,06
OSASipoTHvs controlli
p=0,03
CAP_Rate%N3 56,9±22.7 53,7±19,8 67,9±30,2 70,9±28,1 n.s
A1% 56,6±20,9 30,8±18,2 23,4±10,1 12,0±10,2 OSASipoTHvs controlli
p=0,05
A2% 29,9±15,0 28,5±13,1 34,6±10,8 34,8±20,9 n.s
A3% 12,6±8,3 40,7±26,3 42,0±17,2 53,2±30,4 OSASipoTH, OSAS
nob, OSASob p=0.05
Indice A1 26,3±9,4 13,1±9,4 12,0±6,2 5,5±4,5 OSASipoTHvs controlli
p=0,05
Indice A2 12,9±7,3 11,8±8,0 17,6±6,5 16,2±10,0 n.s
Indice A3 5,4±10.5 14,0±9,4 22,5±15,4 22,4±12,4 OSASipoTHvs controlli
p=0,05
Durata Media A 10,2±4,2 17,3±6,9 14,5±6,6 22,6±5,9
OSAS e controlli vs
OSASipoTH
p 0,05
Durata Media B 25,5 5,6 30,6±5,3 26,0±4,1 26,0±5,9 n.s
Durata Media A1 8,0 2,5 10,4±2,7 9,8±3,4 16,0±4,1 n.s
Durata Media A2 12,9±5,4 18,5±5,2 15,9±7,4 22,6±5,9 OSASipoTH vs controlli
p0,05
Durata Media A3 12,4±6,4 19,5±7,0 16,0±8,3 23,4±6,7 OSASipoTH vs controlli
p0,05
Durata Media Cicli 35.5±9,2 47,8±9,5 40,5±9,6 48,2±11,5 n.s
Tabella 7: Parametri microstrutturali. CAP= Cyclic Alternating Pattern; CAP time= tempo trascorso in CAP; CAP
rate= rapporto percentuale tra tempo totale di CAP e tempo totale di sonno NREM; A1%, A2%, A3%: percentuale
delle fasi A1,A2,A3; indice A1,A2,A3 indica il numero delle diverse fasi A per ora di sonno.
82
Tabella 8: parametri poligrafici a confronto. AHI (indice di apnea-ipopnea/ora): numero di apnee-ipopnee per ora
di sonno; Sa02min: livello minimo di saturazione di 02 raggiunto; Sa02 media: saturazione media di 02;
SaO2T<90%: percentuale del tempo totale di sonno trascorso con Sa02<90%; PLMS index: indice di PLMS =
numero di PLM/ore di sonno.
Controlli
(20 pz)
OSASnob
(20 pz)
OSASob
(20 pz)
OSASipoTH
(10 pz) P
AHI 5.5±3.4 46.3±15.4 52.4±24.3 52.1±24.3
controlli vs
OSASnob,
OSAS ob,
OSASipoTH
p<0.03
Apnee
OSTRUTTIVE 17.4±17.4 320.4±146.3 261.7±180.5 197±147.0
controlli vs OSAS,
OSASob p<0.01
Apnee
CENTRALI 3.1±4.3 8.4±13.2 7.8±10.0 12.8±13.1
controlli vs
OSASipoTH p<0.05
Apnee MISTE 1.1±1.2 42.3±64.6 18.9±28.4 134.8±139.8 controlli vs
OSASipoTH p<0.05
Ipopnee 13.1±18.6 27.3±36.4 44.6±60.2 5.6±4.3 n.s.
SaO2media 94.2±2.2 92.3±2.6 89.6±5.1 90.2±5.0
controlli vs OSAS ob:
P<0.001
controlli vs
OSASipoTH: P=0.05
SaO2min 85.3±5.6 77.8±11.1 69.3±14.6 67.4±8.5
controlli vs OSAS ob:
P<0.001
controlli vs OSASnob
ipoTH: P<0.003
SaO2T<90% 3.3±5.0 22.7±21.4 33.7±28.8 22.0±14.1
controlli vs OSASob:
P<0.001
controlli vs
OSASnob,
OSASipoTH: P=0.05
PLMS index 3.3±6.9 1.5±5.1 4.8±3.0 2.1±4.0 ns
83
Controlli (N)
(20 pz)
OSASnob
(20 pz)
OSAS ob
(20 pz)
OSASipoTH
(10 pz)
p
MSLT media
14.3±4.2 9.0±3.0 7.2±2.6
6.4±3.5
controlli vs OSASob,
OSASnob,
OSASipoTH. p<0.001
Prova 1
MSLT
12,8 ±6,4 7.6±5.4 5.4±2.4
3.7±2.8
controlli vs
OSASipoTH: p=0.001
controlli vs OSASOb:
p<0,05
Prova 2
MSLT. 14,3± 5.9 7.8±5.1 7.0±2.7
6.8±3.3
controlli vs
OSASipoTH.: p=0,001
controlli vs OSASnob,
OSASOb p<0.05
Prova 3
MSLT 14,4±5,1 8.3±3.7 6.9±3.3
5.2±4.2
controlli vs
OSASipoTH.p: 0,01
controlli vs OSASnob,
OSASOb p<0.05
Prova 4
MSLT 14,1 ±5.9 10.6±5.5 8.0±3.2
7.1±4.7 controlli vs OSASipoTH
p<0.01
Prova 5
MSLT 15.6 ±5.6 10.7±5.0 9.0±3.5
9.7±6.6 controlli vs
OSASipoTHp=0.05
Tabella 9:Risultati al test delle latenze multiple al sonno nei 4 gruppi studiati.
84
Controlli
(20 pz)
OSASnob
(20 pz)
OSASob
(20 pz) OSASipoTH
(10 pz)
p
Digit Span Avanti 5,9±1,0 5,6±1 5,5±1,1 6,3±1,6 n.s.
Matrici Attentive 50,0±3,7 48,1±4,9 52,1±3,0 53,5±1,6 n.s.
TMT A 41,3±13,4 46,9±28,8 49.3±14,6 47,7±19,4 n.s.
TMT B 58,1±19,0 63,1±53,6 80,7±37.4 50,4±54,4 n.s.
TMT B-A 16,6±22,1 15,6±31,8 31,6±36,8 13,6±39.9 n.s.
Figura complessa di Rey
(copia) 32,9±3,2 33,0±3,5 34,1±2,8 34,1±2,3 n.s.
Figura Complessa di Rey
(Riproduzione Immediata) 16,2±6,1 16,8±5,9 18,3±8,9 22,5±5,7 n.s.
Figura Complessa di Rey
(Riproduzione Differita) 16,1±6,2 17,0±5,7 18,5±9,7 19,4±3,9 n.s.
Memoria Di Prosa
(Rievocazione immediata) 6,1±0,8 5,7±1,9 5,6±1,4 6,4±1,8 n.s.
Memoria Di Prosa
(Rievocazione differita) 5,5±0,8 5,2±2,3 5,3±1,4 5,2±1,5 n.s.
Matrici Progressive di
Raven 31,6±2,0 30,7±3,6 32,8±1,6 34,0±10,2 n.s.
Fluenza Fonemica 40,3±9,2 36,9±9,7 37.8±10,5 42,9±4,5 n.s.
Fluenza Semantica 47,5±10,2 45,7±8,4 51,2±12,9 51,1±7,9 n.s.
Span Spaziale 5,9±0,9 4,9±0,6 5,1±0,9 5,0±0,5 n.s.
Stroop interferenza tempo 12,2±3,1 17,9±7,3 14,4±7,7 15,9±8,8 n.s.
Stroop interferenza errori 0,9±0.6 1±2,2 0,8±1,6 0,8±0,4 n.s.
DSST 11,8±2,0 11,4±1,7 10,7±1,9 11,7±3,1 n.s.
WCST Modified
Categorie 6,0±1,2 5,6±1,9 5,9±1,7 5,7±1,0 n.s.
WCST Modified
Errori perseverativi 1,3±1,7 2,2±2,4 2,9±2,5 2,5±2,3 n.s.
Tabella 10: Punteggi corretti ottenuti nei vari test neuropsicologici nei 4 gruppi.
85
Controlli
OSAS
pre-CPAP
OSAS
post-CPAP
P
Pre e Post CPAP
TTS 412,4±23,6 353,1±45,5 379,2±44,1 n.s
LS 23,0±10,5 25,1±18,3 19,0±13,6 n.s
WASO 27,4±19,5 61,3±46,8 41,1±21,3 n.s
ES% 90,3±5,9 79,9±10,8 86,0±6,8
0,04
Latenza 1°REM 104,9± 46,2 160,8±85,6 116,7±86,8 0,02
N1% 4,2 ±3,6 7,9±3,6 8,0±7,2 n.s
N2% 47,7±6,6 57,7±6,6 42,8±11,8 0,003
SWS% 24,1± 4,2 17,1±4,7 29,1±11,3 0,007
REM% 23,9± 6,2 16,0±9,3 20,0±5,3 0,05
AHI 5.5±3.4 30,4 ±18,2 6,7± 6,0 0,008
SaO2min 85.3±5.6 87,0±4,8 92,0±3,4 0,004
SaO2media 94.2±2.2 93,2± 3,4 96,6± 1,1 0,005
SaO2T<90% 3.3±5.0 19,4± 27,2 0,3± 0,3 0,004
Tabella 11: Follow-Up. Parametri macrostrutturali e poligrafici pre e post terapia con CPAP. TTS= tempo totale di
sonno in minuti; LS= latenza al sonno in minuti; WASO (Wake After Sleep Onset) Veglia Infrasonno dopo
l’addormentamento in minuti. N1%= percentuale stadio 1 NREM/tempo totale di sonno; N2%= percentuale stadio
2 NREM/tempo totale di sonno; SWS%= percentuale sonno a onde lente (SWS= slow wave sleep)/tempo totale
di sonno; REM%= percentuale sonno REM/tempo totale di sonno; AHI (indice di apnea-ipopnea)= numero di
apnee-ipopnee per ora di sonno.
86
Controlli OSAS pre-CPAP OSAS post CPAP
P
Pre e Post CPAP
CAP rate % 36,2±13.1 43,6 ±9,0 24.6 ±11.3 0,02
CAP Time 102.6±45,9 133,8±35,8 80.1±40.1 n.s.
CAP Rate%N1 19,1±12.0 30,1±25,0 11.2±13.3 n.s.
CAP Rate%N2 28,1±19,0 38,8±13,1 17.9±11.3 0,05
CAP Rate%N3 56,9±22.7 59,6±11,1 42,8±11,1 0,05
A1% 46,6±20,9 24,2±13,4 53.6±9,8 0,02
A2% 19,9±15,0 27,4±15,0 27,2±5,6 n.s
A3% 12,6±18,3 48,4±23,8 19,2±8,8 0,02
Indice A1 26,3±9,4 12,1±9,4 18.5±10.5 n.s
Indice A2 12,9±7,3 12,3±9,2 8.9±6.4 n.s
Indice A3 5,4±10.5 15,6±8,9 9.2±6.5 n.s
Durata Media A 10,2±4,2 14,8±7,4 12.2±4.8 n.s
Durata Media B 25,5 5,6 26,7±6,8 26.3±3.1 n.s
Durata Media A1 8,0 2,5 9,6±3,2 9.8±4.0 n.s
Durata Media A2 12,9±5,4 15,4±5,6 15.7±7.0 n.s
Durata Media A3 12,4±6,4 16,2±7,9 15.4±6.6 n.s
Durata Media Cicli 35.5±9,2 41,3±10,0 38.0±6.5 n.s
Tabella 12. Follow Up: Parametri microstrutturali pre e post terapia con CPAP. CAP= Cyclic Alternating Pattern;
CAP time= tempo trascorso in CAP; CAP rate= rapporto percentuale tra tempo totale di CAP e tempo totale di
sonno NREM; A1%, A2%, A3%: percentuale delle fasi A1,A2,A3; indice A1,A2,A3 indica il numero delle diverse
fasi A per ora di sonno.
87
Tabella 13. Follow-Up: Risultati al test delle latenze multiple al sonno pre e post terapia con CPAP. La latenza al
sonno è espressa in minuti.
Controlli
OSAS
pre CPAP
OSAS
post CPAP p
MSLT media 14.3±4.
2 9,6±3,4
14,2±4,0 0,04
Prova 1
MSLT
12,8 ±6,4 7,0±3,4 12,0±4,4 0,03
Prova 2
MSLT. 14,3± 5.9 8,7±4,8 14,6±5,8 0,04
Prova 3
MSLT
14,4±5,
1 7,8±3,5 13,2±5,0 0,05
Prova 4
MSLT 14,1 ±5.9
13,2±4,8 15,0±4,6 n.s
Prova 5
MSLT 15.6 ±5.6
11,6±5.7 16,1±4,9 n.s
88
Controlli (N)
OSAS
Pre CPAP
OSAS
Post CPAP
p
Pre e Post-
CPAP
Digit Span Avanti 5,9±1,0 5.7±1.2 5.7±1.3 n.s.
Matrici Attentive 50,0±3,7 45.8±4.3 48.1±5.9 n.s.
TMT A 41,3±13,4 51.5±9.8 42.6±9.6 0.05
TMT B 58,1±19,0 91.1±33.5 82.6±31.9 0.03
TMT B-A 16,6±22,1 39.3±19.7 39.3±26.4 n.s.
Figura complessa di Rey
(copia) 32,9±3,2 32.8±4.5 31.9±2.0 n.s.
Figura Complessa di Rey
(Riproduzione Immediata) 16,2±6,1 18.6±7.0 19.3±4.6 n.s.
Figura Complessa di Rey
(Riproduzione Differita) 16,1±6,2 19.8±4.7 19.1±5.1 n.s.
Memoria Di Prosa
(Rievocazione immediata) 6,1±0,8 5.8±1.3 6.6±6.8 n.s.
Memoria Di Prosa
(Rievocazione differita) 5,5±0,8 5.7±1.2 6.0±0.4 n.s.
Matrici Progressive di Raven 31,6±2,0 30.6±3.7 31.5±2.9 n.s.
Fluenza Fonemica 40,3±9,2 36.0±5.2 41.4±11.6 0.05
Fluenza Semantica 47,5±10,2 46.3±9.1 54.3±13.6 0.05
Span Spaziale 5,9±0,9 5.0±0.8 4.9±0.7 n.s.
Stroop interferenza tempo 12,2±3,1 14.8±4.1 12.9±3.3 n.s.
Stroop interferenza errori 0,9±0.6 0.2±1.1 0.3±0.1 n.s.
DSST 11,8±2,0 11.7±2.0 13.2±1.6 n.s.
WCST Modified
Categorie 6,0±1,2 6.2±1.7 6.7±1.0 n.s.
WCST Modified
Errori Perseverativi 1,3±1,7 2.8±0.6 0.9±1.2 0.05
Tabella 14. Follow-up. Punteggi corretti ai test neuropsicologici pre e post terapia con CPAP.
89
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