Malattie della Tiroide: Fisiopatologia, Epidemiologia, Ipotiroidismo

Emanuele Bosi

Corso di Endocrinologia e Malattie del Ricambio

Università Vita-Salute San Raffaele

Anno Accademico 2009-2010

LA TIROIDELA TIROIDE

La tiroideLa tiroide

La normale istologia della tiroideLa normale istologia della tiroide

Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue

Iodio nella circolazione:

95% I organificato ( T4 90% ; T3 5%)

5% I -

TBG (thyroxine-binding globulin): glicoproteina

Lega T4 1:1 con alta affinità; minore affinità per T3

Transtiretina: prealbumina. Lega T4 ma non T3

Albumine: legano T4 con bassa affinità, rilevanti solo quando TBG è saturata (o nel caso di mutazioni nell’albumina, che ne aumentano l’affinità)

Gli ormoni tiroidei circolano associati a proteine plasmatiche

Free T4 = 0.03%

Free T3 = 0.3%

Esami per la misurazione della funzione tiroidea

Autoanticorpi:

Anti-TPO (tireoperossidasi), in precedenza definiti anti-microsomi

Anti-tireoglobulina

Anti-recettore del TSH

Ormoni:

FT3

FT4

TSH

Tireoglobulina

Calcitonina

Test dinamici:

Stimolazione con TRH per la misurazione del TSH

Esami per la diagnosi delle patologie tiroidea

Citologia:

Ago-aspirato tiroideo

Diagnostica per immagini:

Ecografia con eco-color-doppler

Scintigrafia con iodio o tecnezio

Iodio-captazione total body

TC (collo e mediastino)

Istologia:

Agobiopsia (rara)

Tiroidectomia

Definizione delle disfunzioni tiroidee

Ipotirodismo

Clinico: riduzione FT3 e FT4, elevazione TSH

Subclinico: normali FT3 e FT4, elevazione TSH

Ipertiroidismo

Clinico: elevazione FT3 e FT4, soppressione TSH

Subclinico: normali FT3 e FT4, riduzione/soppressione TSH

Screening

TSH come test di prima linea

FT3, FT4, autoanticorpi anti-TPO, anti-tireoglobulina, anti-recettore TSH in presenza di TSH anormale

Definizione delle disfunzioni tiroideeAmerican College of Clinical Endocrinologists

American Thyroid Association

The Endocrine Society

Valori soglia di TSH per diagnosi di Ipotirodismo

>3.0 mU/L: ipotiroidismo subclinico, dibattuto

>4.2 mU/L : ipotiroidismo subclinico, dibattuto

>10.0 mU/L: ipotiroidismo clinico, consenso unanime

Valori soglia di TSH per diagnosi di Ipertiroidismo

<0.10 mU/L: ipertiroidismo clinico, consenso unanime

<0.27 mU/L: ipertiroidismo subclinico, dibattuto

<0.45 mU/L: ipertiroidismo subclinico, dibattuto

Epidemiologia delle disfunzioni tiroidee nella popolazione generale

Cremona Study (studio di popolazione): - tre distretti sanitari- 3097 soggetti (8.01% residenti) età > 40 (range 40-87) selezionati con criterio casuale dalla popolazione generale- 2076 soggetti (rispondenza 67%) arruolati e studiati nel 1990 con esami vari

La epidemiologia delle disfunzioni tiroidee è stata valutata mediante screening per TSH e anticorpi anti-microsomi tiroidei (TMA)

• In tutti i partecipanti sono stati misurati il TSH con metodo ultrasensibile di terza generazione in elettrochemiluminescen-za (Elecsys 2010 Immunoassay System, Boehringer Mannheim) e gli anticorpi anti-microsomi tiroidei mediante emoagglutinazione (Serodia, Japan).

• TSH disponibile in 2011 partecipanti.

Epidemiologia delle disfunzioni tiroidee nella popolazione generale

Popolazione Studio di Cremona

Eta’ (anni)

F(n=1,120)

M(n=891)

F M

40-49 23.8 30.4 25.1 28.8

50-59 30.4 31.8 23.4 26.2

60-69 29.1 26.5 22.1 23.0

70+ 16.8 11.3 29.4 22.0

Studio di Cremona Censimento 1999

Distribuzione TSH (stratificata per sesso)

0

10

20

30

40

50

TSH (mU/L)

Fre

qu

en

cy (

perc

en

t)

Females Males

Prevalenza delle disfunzioni tiroidee

0.0

4.0

8.0

12.0

16.0

20.0

0 0.1

0.45 2.

5 3.0

4.5

10.0

TSH (mIU/L)

Pre

vale

nza

(%

)

Eut

iroid

ism

o

Iper-tiroidismo

Ipotiroidismo

14.7

9.0

3.64.0

1.879.5

0.8

Prevalenza di positività per TMA nelle diverse categorie di TSH

Studio di Cremona

femmine maschi

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

40-49 50-59 60-69 >70 centenari

anni

% IPO% IPER

femminefemmine

(p=0,03 trend per ipotiroidismo; p=0,04 trend per ipertiroidismo )(p=0,03 trend per ipotiroidismo; p=0,04 trend per ipertiroidismo )

PREVALENZA DISFUNZIONI TIROIDEE PER CLASSI D’ETA’

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0%1%2%3%4%5%6%7%8%9%

10%

40-49 50-59 60-69 >70 centenari

anni

% IPO% IPER

maschimaschi

(p = 0,008 trend per ipotiroidismo)(p = 0,008 trend per ipotiroidismo)

PREVALENZA DISFUNZIONI TIROIDEE PER CLASSI D’ETA’

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PREVALENZA DI TMA: STRATIFICAZIONE PER TITOLO E PER CLASSI D’ETA’

0%2%4%6%8%

10%12%14%16%18%

40-49 50-59 60-69 >70 centenari

anni

% TMA alto% TMA basso

femminefemmine

( TMA alto/basso p = 0,009 per trend ) ( TMA alto/basso p = 0,009 per trend )

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PREVALENZA DI TMA: STRATIFICAZIONE PER TITOLO E PER CLASSI D’ETA’

0%2%4%6%8%

10%12%14%16%18%

40-49 50-59 60-69 >70 centenari

anni

% TMA alto% TMA basso

maschimaschi

( TMA alto/basso p = 0,409 per trend )( TMA alto/basso p = 0,409 per trend )

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Studio di Cremona

Le aree a sfondo grigio indicano Odds ratio significativi.soglia di positività per TMA: agglutinazione ad una diluizione ≥ 1:100

Intervallo TSH(mU/L)

nOR per positività per TMA

(95% IC)

F M F M

0,1 ≤ TSH < 0,45 78 42 2,2 (1,6; 3,1) 1,4 (0,7; 2,7)

0,45 ≤ TSH < 2,0 752 650 riferimento

2,0 ≤ TSH < 3,0 175 139 2,6 (1,8; 3,8) 1,2 (0,6; 2,7)

3,0 ≤ TSH < 4,0 58 33 4,9 (2,8; 8,6) 2,5 (0,8; 7,5)

4,0 ≤ TSH < 5,0 17 16 6,8 (2,6; 18,1) 6,0 (1,8; 19,6)

5,0 ≤ TSH < 10,0 33 7 10,6 (5,1; 22,2) 3,0 (0,4; 25,7)

TSH ≥ 10,0 13 6 20,3 (5,5; 74,9) 27,4 (4,4; 167,2)

Studio di CremonaFattori di rischio cardiovascolare e altre caratteristiche della

popolazione in studio, stratificati per intervallo di TSH

TSH (mU/L)

< 0,1 0,1-0,45 0,45-2,0 2,0-10,0 ≥ 10,0

Età (anni) 60,5 (18,0) 58,0 (14,0) 56,0 (16,0) 60,0 (16,5) 61,5 (18,5)

Sesso (% F) 77,8 (60,8; 89,9) 57,5 (45,9; 68,5) 53,9 (51,2; 56,5) 59,2 (54,7; 63,7) 75,0 (47,6; 92,7)

BMI (Kg/m2) 25,0 (5,9) 25,7 (4,9) 25,7 (5,3) 26,6 (5,7) 29,2 (6,3)

Colesterolo totale (mg/dL)

197 (57) 227 (47) 234 (54) 231 (61) 262 (42)

Colesterolo LDL (mg/dL)

125 (57) 151 (43) 156 (50) 155 (56) 187 (47)

Colesterolo HDL (mg/dL)

50 (16) 53 (18) 52 (19) 50 (21) 49 (20)

Trigliceridi (mg/dL)

100 (42) 94 (50) 108 (68) 110 (66) 103 (71)

Diabete (%) 22,2 (10,1; 39,2) 12,6 (6,2; 22,0) 12,8 (11,0; 14,6) 17,0 (13,7; 20,7) 25,0 (7,3; 52,4)

Scolarità (anni) 5,0 (3,0) 5,0 (2,5) 5,0 (3,0) 5,0 (3,0) 5,0 (1,0)

PAM (mmHg) 109 (22) 113 (23) 109 (25) 112 (25) 103 (44)

FC (bpm) 84 (21) 72 (13) 74 (15) 75 (15) 77 (8)

Studio di Cremona

Probabilità di Sopravvivenza secondo Kaplan-Meier

Studio di Cremona

TSH (mU/L) HR I.C. 95% p

< 0,1 1,87 1,02; 3,42 0,043

0,1-0,45 1,48 0,92; 2,38 0,102

0,45-2,0 riferimento

2,0-10,0 1,29 1,03; 1,62 0,027

≥ 10 1,68 0,52; 5,42 0,383

Hazard ratio per mortalità corretto per sesso, età, comune di residenza, trattamento con L-tiroxina o metimazolo, diabete mellito, TMA,

colesterolo-LDL e BMI.

Significativo aumento della mortalità nei partecipanti con TSH < 0,1 mU/L e nell’intervallo 2,0-10,0 mU/L rispetto ai controlli.

CONCLUSIONI Le disfunzioni tiroidee nella popolazione

generale

Nel complesso:

• relativamente frequenti, variano in funzione dei diversi valori soglia per il TSH

• quasi sempre non diagnosticate

• aumentano con l’età

• più frequenti nel sesso femminile

CONCLUSIONI Prevalenza dell’ autoimmunità tiroidea nella

popolazione generale

• è molto frequente (15,0%),• più elevata nel sesso femminile• I TMA ad alto titolo, indicativi di processi

autoimmuni a più elevata intensità, crescono con l’ età fino a 70 anni, poi declinano.

• I TMA a basso titolo, indicativi di una autoimmunità più blanda e probabilmente di una generica disregolazione della risposta immune, crescono con l’ età fino ad un massimo di prevalenza nei centenari

IPOTIROIDISMO

Primario: difetto secrezione di FT3 e FT4- Congenito permanente: agenesia/disgenesia tiroide- Congenito transitorio: farmaci, autoanticorpi materni- Acquisito: tiroidite autoimmune (Hashimoto), carenza

di iodio (gozzo endemico), radio-iodio, tiroidectomia, farmaci (amiodarone, litio, iodio, anti-tiroidei)

Secondario: difetto secrezione di TSH- Ipopituitarismo: chirurgico, traumatico, neoplastico,

radiazioniTerziario: difetto secrezione di TRH- Malattie ipotalamiche: neoplasie

TIROIDITE DI HASHIMOTO

• Astenia• Sensibilità al freddo• Incremento di peso• Secchezza cute• Perdita/fragilità capelli• Ritenzione liquidi• Difficoltà di

concentrazione• Stipsi

• Sonnolenza• Depressione• Difficoltà di memoria• Irregolarità mestruali• Rallentamento motorio• Rallentamento eloquio• Parestesie• Apatia• Cefalea

IPOTIROIDISMO: SINTOMI

• Faccia amimica• Ipotermia• Incremento di peso• Cute secca e sottile• Iporeflessia tendinea• Macroclossia

• Gozzo (Hashimoto classica)

• Edema• Voce rauca• Perdita capelli• Bradicardia

IPOTIROIDISMO: SEGNI

IPOTIROIDISMO: LO SPETTRO DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE

IPOTIROIDISMO ESTREMO NON TRATTATO: COMA MIXEDEMATOSO

IPOTIROIDISMO SUBCLINICO O MODERATO: FREQUENTEMENTE

ASINTOMATICO, NELLA MAGGIORANZA DEI CASI NON DIAGNOSTICATO

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo

Esami di laboratorio• Colesterolo totale e LDL

elevato• CK (creatin fosfo

chinasi) elevata

Cuore/ECG• Bradicardia• Bassi voltaggi• Versamento pericardico

IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI CLINICHE E BIOCHIMICHE ASSOCIATE

Ecografia tiroide (sempre raccomandata): - volume aumentato nei casi classici di tiroidite di

Hashimoto, ridotto nella variante atrofica o come evoluzione ultima della stessa Hashimoto

- Struttura finemente disomogenea, ipoecogena, spesso con pseudo-noduli

Scintigrafia tiroide (non indispensabile):

- captazione disomogenea ma senza aree nodulari ‘fredde’, ridotta o paradossalmente aumentata nelle fasi iniziali

IPOTIROIDISMO: ESAMI STRUMENTALI

Ipotiroidismo congenito:

- Screening sistematico, obbligatorio per legge, alla nascita, dal sangue del cordone ombelicale raccolto su cartoncino (circa 1 caso ogni 2.000 nati)

Ipotiroidismo acquisito:- Non codificato, auspicabile almeno una volta nella

vita in tutti i soggetti di età superiore a 40-45 anni;- raccomandato in caso di familiarità per malattie della

tiroide

IPOTIROIDISMO: SCREENING MEDIANTE TSH

Trattamento ormonale sostitutivo:

Tiroxina (T4): - 25-150 ug/die, somministrazione orale giornaliera- Obiettivo TSH tra 1.0 e 2.0 mU/L- Inizio a basse dosi, crescita gradualeT3:- poco utilizzata, a volte in associazione a tiroxinaControlli:- con terapia a regime, FT3, FT4 e TSH ogni 12-18

mesi

IPOTIROIDISMO: TERAPIA