SINDROME DE LYNCHSINDROME DE LYNCHYasser Sullcahuamán AllendeYasser Sullcahuamán Allende

Medico GenetistaMedico GenetistaUPCHUPCH

Sindrome de Lynch

• Caracteristicas clinicas

• Criterios de diagnostico

• Manejo de sindrome de Lynch

Historia del sindrome

• Descrito por Warthin en 1913

• Lynch y Ann Krush: 60 años despues

• Durante 25 años solo Lynch reporto casos

• 1990 grupo colaborativo internacional

Denominacion del sindrome• Cancer Colorectal Hereditario no

Poliposico (CCHNP)

CRITERIOS DE AMSTERDAN

• Criterios de AMSTERDAM II • Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres

asociados a CCHNP (CC, Cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal).· Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los otros dos.

• Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas. • Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años. • Se deben excluir los casos de Poliposis adenomatosa

familiar en los casos de CC. • Los tumores deben ser confirmados por un patólogo.

Criterios de Bethesda

• Individuos con cáncer en familias que cumplen los criteros de Amsterdam. • Pacientes con dos cánceres asociados a HNPCC (CC, endometrial, ovárico,

gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los CC metacrónicos o sincrónicos.

• Pacientes con CC y con familiares de primer grado con CC y/o otros cánceres asociados a HNPCC y/o con antecedentes de adenomas colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado antes de los 45 años

• Pacientes con CC de lado derecho con patrón histopatológico indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años

• Pacientes con CC con células en anillo de sello antes de los 45 años. • Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.

Caracteristicas clínicas y patologicas principales

• Herencia autosomico dominante• Neoplasias asociadas: estomago,ovario, ureter/pelvis

renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo)

• Edad temprana• Cancer colorectal proximal, multiple, tumores mal

diferenciados, infiltracion linfocitica tipo crohn.• Supervivenca ampliada.

Herencia autosomica dominante

(5’) (3’)

(5’ copia)

C G A T TA A

T A A TAGT

MSH 3/6

MSH 2 MLH 1

PMS 2C

Genes de Reparacion de DNA

Caracteristicas clínicas y patologicas principales

• Herencia autosomico dominante• Neoplasias asociadas: estomago,ovario, ureter/pelvis

renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo)

• Edad temprana• Cancer colorectal proximal, multiple, tumores mal

diferenciados, infiltracion linfocitica tipo crohn.• Supervivenca ampliada.

• agentes carcinogenéticos

• iniciadores

• promotores

Genes

Mu

tac

ión

• Oncogenes• Genes supressores

• Genes de reparacion6 a 7 eventos en 20 a 40 años

procesode

“múltiples pasos”

agentesfísicos

agentesbiológicos

agentesquímicos

Célula normal Célula transformada

Neoplasias asociadas

• Colorectal y endometrio, estomago,ovario, ureter/pelvis renal, cerebro, intestino delgado, conduco hepatobiliar y piel (adenoma sebaceo).

• No hay certeza sobre mama y prostata

Variaciones oriente y occidenteVariaciones oriente y occidente

Caracteristicas clinicas y patologicas principales

• Adenomas:– Uno a varios– Patron de crecimiento velloso– Alto grado de displasia, progresion rapida de

adenoma a carcinoma– Inestabilidad de microsatelites– Perdida de expresion de MLH1, MSH2,

MSH6 y PMS2

Genes reparadoresGenes reparadores

hMSH2

hMLH2hPMS2

hMSH6

ADN MoldeADN Molde

ADN ComplementarioADN Complementario

Riesgo, prevencion y asesoria genetica

• Colorectal (Varon).....................65 - 80%• Colorectal (mujer)..................... 30 - 70%• Cancer de endometrio.............. 40-60%• Cancer de ovario...................... 9-12%• Gastrico..................................... 2-13%• Cancer de conducto urinario.....4-6%• Cancer de cerebro.................... 4%• Cancer conducto biliar............... 2%• Cancer de intestino delgado...... 5%

Secuencia Adenoma CarcinomaSecuencia Adenoma Carcinomapredisposición hereditaria: Síndrome de Lynchpredisposición hereditaria: Síndrome de Lynch

Epitelionormal

Epiteliohiperproliferativo

Adenomaprecoz

Adenomatardio

Adenocarcinoma

MutaciónAPCAPC

5q

Superexpresiónde COX-2COX-2

Mutaciónde K-rasK-ras

12p

LOH 17q17qMutacióde p53p53

LOH 18qDCCDCC

Hipometilación DNA

Otrasalteraciones

Metástasis

Adenomaintermed.

~ 2 - 3 años~ 40 años ~ 43 años

Falla Germinativa no Sistema de Reparo

via alternativa? – sistema de reparo

Genetica y prediccion

• Aparicion de adenomas ..........43 (24-62)

• Dx. cancer colorectal...............46 (15-90)

• Dx. cancer de endometrio....... 48 (24-78)

• Muerte por cancer................... 48 (19-91)

Estudio de las neoplasias

• Cancer colorectal:• Adenomas multiples• Alto indice dedisplasia• Arquitectura vellosa• Reaaccion tipo crohn• Linfocitos alrededor del tmor• Inestabilidad microsatelital• Inmunohistoquimica genes reparadores

• Cancer de endometrio:

Inmunohistoquimica

hMLH1 hMSH2

Inestabilidad de microsatélites

• Los microsatélites no tienen función conocida, son secuencias de bases cortas repetitivas (ej.CA)

• Pueden presentar una acumulación de errores que alargan o acortan los microsatélites, produce la inestabilidad microsatelital.

aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tagca cac cac acaacacacacacaccacacacacacaacaacacacacacaccacacacacaca ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat

cac acaacacacacacaccacacac acaacacacacacaccaca aaa ttt ccc ccg gga ttg gga tagca ata gag ata tgg ata tag aga ttaa gga tat ata gag

Estudio de las neoplasias

• Cancer de endometrio:• Tipo endometroide• Grados y estadios variables• Diferenciacion Mucinosa• Patron de crecimiento solido-cribiforme• Alto grado y necrosis• Reaccion linfoide tipo Crohn• Linfocitos infiltrantes en tumor

• Cancer de estomago• Tipo intestinal (Japon, Corea y China)

• Cancer de Urete/pelvis renal• Carcinoma de celulas transicionales

Estudios geneticos moleculares

• Se realiza en sangre periferica

• Que gen estudiar?

?? ?? ?? ??

Genes reparadores de ADN

• Los principales genes humanos involucrados en el proceso de corrección de los errores de replicación de DNA:

• hMLH1 (mutL homolog 1) Chr. 3p21-23• hMSH2 (mutS homolog 2) Chr. 2p21• hMSH3 (mutS homolog 3) Chr. 14q24.3• hMSH6 (mutS homolog 6) Chr. 2p21• hPMS1 (postmeiotic segregation increased 1) Chr. 2q31-q33• hPMS2 (postmeiotic segregation increased 2) Chr. 7p22

Secuenciamiento de DNA

Enfoque diagnostico

• Historia personal

• Historia familiar

• Inmnohistoquimica

• Analisis geneticos

Caso clínico

Tratamiento

• Quimioterapia• Contradictorio uso de 5-Fluorouracilo

• Quirurgico• Visualizar todo el colon• Riesgo de presetar segundo tumor despues del

tratamiento es de 16% luego de 10a• Colectomia subtotal a edad temprana(<47a)

aumento de a esperanza de vida de hasta 2,3a.

Vigilancia personal y familiar

Trastorno Pruebas Intervalo

CCHNP Colonoscopia 2a

Ultrasonido transvaginal 1-2a

Gastroduode-noscopia 1-2a

Ultrasonido abdominal, citologia orina 1-2a

Colonoscopia 3-5 aAgregacion

familiar

Conclusion

• Es importante identificar al paciente y sus familiares, ya que es posible prevenir la morbilidad y la muerte precoz asociadas a cancer avanzado

• Manejo multidisiplinario, lograr adherencia del paciente:• Cirujano• Oncologo• Psicologo• Genetista

• Prevencion y tratamiento personalizado

gracias

Cáncer de colon hereditario no póliposico (CCHNP)

• Alta incidencia

• Riesgo de la población es de 5-6%

• En EE.UU mas de 56 000 muertes por año

• Alrededor de un 20% presentan riesgo familiar, es decir tiene mas de dos familiares afectados

• Un 5-10% presentan un riesgo elevado debido a una mutación autosómico dominante

Ambientales: Alcohol y tabaco

Dieta: Rica en grasas, colesterol

Enfermedad inflamatoria crónica

Pólipos adenomatosos

Diagnostico de cáncer de mama, útero u ovario

Historia familiar de cáncer de colon

Factores genéticos

Causas y Factores de Riesgo

Cáncer de colon

Casos esporádicos

S. Poliposis hamartomatosa 0.2%

FAP 2%

HNPCC 2 a 3% (Sindrome de LYNCH)

Otras formas de herencia 30%

FAP. Poliposis adenomatosa familiarHNPCC. Cáncer de colon no poliposico

5q-

Evolución del cáncer de colon

5q-,

5q-, 17p-

5p-,17p-, 18q-

Metastasis

5q-,17p-, 18q-

Ciclo CelularCiclo Celular

Genes de reparació

n

G0

S

G2

MOncogenes

Genes supresores tumorales

Mitosis

Síntesis de DNA

Crecimento celular

G1

APCK ras

DCC

Supresor de tumor

oncogen

Oncogen??

Epitelio normal

Adenoma temprano

Adenoma Intermedio

Adenoma Tardio

Eric R. Fearon y Bert Vogelstein, 1989

Progresión del cáncer de colonProgresión del cáncer de colon

TP53TP53

Oncogen??

Carcinoma

Síndrome de Lynch

• El CCR en estos pacientes se caracteriza por presentarse en individuos jóvenes (promedio 45años)

• Predominar del lado derecho (70%), presentar alta incidencia de tumores sincrónicos (18%) y metacrónicos (50% a 10 años)

• Existen dos tipos:– Lynch tipo I:Lynch tipo I: Afectación colorrectal exclusiva. – Lynch tipo II: Lynch tipo II: Asociada a otros tumores (endometrio, ovario,

estómago, intestino delgado y transicionales de

vías urinarias)

1) Tres o más familiares consanguíneos, uno de ellos de primer grado en relación a los otros con cáncer colorrectal, endometrio, ovario, transcisional de vías urinarias, intestino delgado, histológicamente verificado.

2) Compromiso de dos o más generaciones.3) Afectación de un paciente antes de los 50 años.

Nuevos Criterios de Amsterdam (1999).

Sistema de reparación de DNA

• El Sistema de reparación de DNA actúa durante el proceso de replicación del DNA y es responsable para la sustitución de algún daño.

Pre-selección de los Exones Pre-selección de los Exones – Identificación de perfiles alterados en las muestras por

cromatografia de alta performancia

Ezzeldin et al. Ann Biochem. 2002, 306:63-73.

DHPLC Denaturing High Performance Liquid Chromatography

«El cáncer es una enfermedad natural propia del envejecimiento en la que intervienen más factores»

Henry Lynch

hMSH2

Secuencia Adenoma-CarcinomaSecuencia Adenoma-Carcinoma

Epitelionormal

Epiteliohiperproliferativo

Adenomaprecoz

Adenomatardio

Adenocarcinoma

Mutaciónde APCAPC

5q

Superexpresiónde COX-2COX-2

Mutaciónde K-rasK-ras

12p

LOH 17q17qMutación

de p53p53

LOH 18qDCCDCC

Hipometilaciónde DNA

Otrasalteraciones

Metástasis

Adenomaintermed.

~ 7 - 8 años~ 57 años ~ 65 años

Secuencia Adenoma CarcinomaSecuencia Adenoma Carcinomapredisposición hereditaria: Síndrome de Lynchpredisposición hereditaria: Síndrome de Lynch

Epitelionormal

Epiteliohiperproliferativo

Adenomaprecoz

Adenomatardio

Adenocarcinoma

MutaciónAPCAPC

5q

Superexpresiónde COX-2COX-2

Mutaciónde K-rasK-ras

12p

LOH 17q17qMutacióde p53p53

LOH 18qDCCDCC

Hipometilación DNA

Otrasalteraciones

Metástasis

Adenomaintermed.

~ 2 - 3 años~ 40 años ~ 43 años

Falla Germinativa no Sistema de Reparo

via alternativa? – sistema de reparo

En resumen• La incidencia del CCHNP oscila entre el 5-10% aunque las

agregaciones familiares pueden llegar al 20 a 30% del total de los CCR.

• Las mutaciones en los genes reparadores (MMR) son el elemento fundamental para la enfermedad.

• El algoritmo en el que se incluyen factores clínicos, inestabilidad de microsatélites e inmunohistoquímica permite optimizar el diagnostico molecular de estas familias.

• Existe un porcentaje importante donde existe mala correlación genotipo – fenotipo.

• Gracias