sindrome de kallman

Hipogonadismo del varónHipogonadismo del varón

Oscar A. LevalleDivisión Endocrinología, Hosp.

Durand

Hipotálamo

Hipófisis

Testículo

GnRH

FSH

TestostEstrad

LH

Inhibina

Hipotálamo

Hipófisis

Testículo

+ GnRH

+ FSH

TestostEstrad

+ LH

Inhibina

HIPOGONADISMO MASCULINO

HIPOGONADISMO PRIMARIO Sindrome de Klinefelter (Clásico y

variantes) Sindrome de Bonnevie-Ulrich Sindrome de Noonan Distrofia miotónica Sindrome de Sertoli Solo Anorquia Castración (Torsión, Cirugía, Trauma) Infecciones, Tóxicos, Radiaciones,

Drogas Andropausia

Hipotálamo

Hipófisis

Testículo

GnRH

FSH

TestostEstrad

LH

Inhibina

HIPOGONADISMO MASCULINO

HIPOGONADISMO SECUNDARIO Deficiencia aislada de gonadotrofinas Sindrome de Kallmann Mutaciones de genes de GnRH y del receptor de

GnRH Panhipopituitarismo Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria Aracnoidocele, Quiste aracnoideo Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune Hipofisaria Sindrome de Prader-Willi Pubertad retrasada Andropausia

Complejo proceso que en el

humano dura alrededor de 74

días

Los espermatozoides liberados

del túbulo seminífero tardan 14

días en atravesar el epidídimo

El inicio de la espermatogénesis

requiere la presencia de ambas

gonadotrofinas

ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS

- T es tos te rona- L H (hC G )

AN D R O G EN IZAC IÓ N

- L H (hC G )- L H (hC G ), F S H (HM G )- G nRH

R EC U PER AC IÓ N O IN IC IAC IÓ ND E LA ESPER MAT O G ÉN ESIS

H I PO G O N ADI SM O H I PO G O N ADO TR Ó FI COR EC U R SO S T ER APÉU T IC O S

Deficiencia aislada de Deficiencia aislada de gonadotrofinasgonadotrofinas

- - Habitualmente se debe a una Habitualmente se debe a una

deficiencia funcional de la secreción de deficiencia funcional de la secreción de

GnRHGnRH

- También puede deberse a mutaciones - También puede deberse a mutaciones

en el receptor de GnRHen el receptor de GnRH

- Se expresa en forma aislada- Se expresa en forma aislada

- Cuando se asocia a anosmia se - Cuando se asocia a anosmia se

denomina sindrome de Kallmanndenomina sindrome de Kallmann

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO

N = 37EDAD (X ± DE):

25.8 ± 8.4 años (17 a 49 años)

- Idiopáticos N = 19

- Sind. de Kallmann N = 17

- Panhipopituitarismo N = 1


DIAGNOSTICO

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICOPrueba de GnRH: respuesta de LH

0 30 60 90

MINUTOS

0

10

20

30

40

LH mUI/ml

GnRH100 ug

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICOPrueba de GnRH: respuesta de FSH

0 30 60 90

MINUTOS

0

10

20

FSH mUI/ml

GnRH100 ug

HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICOPrueba de HCG: respuesta de

testosterona

0 24 48 72

HORAS

0

5

10

15

20T (ng/ml)

hCG5000 U


TRATAMIENTO


De los 37 pacientes, 22 estaban interesados en su fertilidad (actual o

futura)

- Grupo gonadotrofinas (N = 12): HMG 75 U, 3 veces/sem + HCG 2500 U, 2

veces/sem

- Grupo GnRH (N = 10) GnRH, 5 a 7 mcg s.c. c/90 min mediante

bomba de infusión pulsátil


N = 37

Espermograma en 28 pacientes22 c/ azoospermia y 5 c/ oligospermia < 1

mill/ml

INDUCCION DE ESPERMATOGENESIS EN 19 CASOS

EMBARAZOS 8/19 (42,1%)

División Endocrinología, Hospital División Endocrinología, Hospital

DurandDurandDEDDED

Hipogonadismo de Instalación Tardía Hipogonadismo de Instalación Tardía (Andropausia)(Andropausia)

Aspectos clínicos y TerapéuticosAspectos clínicos y Terapéuticos

ANDROPAUSIA: ANDROPAUSIA: ASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOSASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS

DEDDED

ANDROPAUSIA?ANDROPAUSIA?CLIMATERIO MASCULINO?CLIMATERIO MASCULINO?

ENVEJECIMIENTO?ENVEJECIMIENTO?

La disminución de andrógenos en el hombre adulto,

¿tiene algún significado clínico?

22

33

40

67

7580

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Roma EdadMedia

1900 Postguerra(USA)

1990 (USA) 2005(Japón)

Expectativa de vida (años) WHO, 1998Expectativa de vida (años) WHO, 1998

Población mayor de 65 añosPoblación mayor de 65 años (%)(%) WHO, 1998WHO, 1998

4

13

23

0

5

10

15

20

25

1900 1990 2030

Influencia de la edad sobre

niveles de testosterona y

gonadotrofinas en varones

Estudio en sobre una población argentina

sana

DEDDED

0

2

4

6

8

10

20 30 40 50 60 70 80 90

Variación de testosterona total con la edad (n=182)

0

7

21

35

0

10

20

30

40

20-40 40-60 60-80 > 80

• Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995

Prevalence of hypogonadism with age (plasma (plasma total total testosterone <12nmol/L)testosterone <12nmol/L)

• Harman SM et al. J Clin Endocrinol Metab 86:724-731, 2001

Prevalence of hypogonadism with age (plasma (plasma freefree testosterone index) testosterone index)

• Defecto testicular

– Menor masa de células de Leydig

– Menor tasa de producción de testosterona

– Menor respuesta de cél. de Leydig a la LH

• Defecto hipotálamo-hipofisario

– Menor respuesta de LH y FSH al GnRH

– Menor frecuencia de pulsos de LH

– Bloqueo de elevación de LH ante descenso de T

– Menor relación bio/inmuno de LH y FSH

Origen del descenso androgénico


PIELBarba, vello

corporal, glánd. sebáceas

CEREBROLibido,

agresividad

RIÑONEstimula síntesis

de eritropoyetinaORGANOS SEXUALES

Pene - TestículosPróstata - Vesíc

seminal Espermatogénesis

MEDULA OSEAEstímulo

hematopoyesis

HUESOCierre de epífisis

Crecimiento lineal Masa ósea

Testosterona: Organos blanco

TEJIDO GRASOInhibe LPL y

aumenta lipólisis

HIGADOSíntesis de proteínas

séricas

MUSCULOAumento de

volúmen y fuerza


Efectos biológicos de los andrógenos

Efectos reproductivos– Diferenciación y desarrollo de

estructuras Wolffianas– Iniciación y mantenimiento de la

espermatogénesis– Desarrollo y mantenimiento de

próstata, epidídimo, vesículas seminales

– Estímulo de libido y erecciones espontáneas

– Regulación de la liberación basal y dinámica de GnRH y gonadotrofinas


Efectos biológicos de los andrógenos

Efectos no reproductivos– SNC: cognitivo, comportamiento

sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebral

– Piel: vello, glándulas sebáceas– Hematopoyesis y fibrinolisis– Rinón: eritropoyetina– Metabólicos: lípidos, sensibilidad

insulínica– Hueso: condrocitos, osteoblastos– Hígado: factores de crecimiento,

SHBG– Composición corporal: músculo, tejido

graso


RECEPTOR de ANDROGENOS•Ampliamente distribuído en tejidos: Próstata, Epidídimo y Vesícula seminal Genitales externos Testículo Folículo piloso, Glánd. sebácea y sudorípara Músculo esquelético, liso y cardíaco Hígado, Riñón Tejido graso Hueso y cartílago Varias regiones corticales y subcorticales del SNC Corteza adrenal Célula folicular tiroidea


MANIFESTACIONES ASOCIADAS MANIFESTACIONES ASOCIADAS A ANDROPAUSIAA ANDROPAUSIA

Síntomas vasomotores Caloradas / Sudoración Insomnio Nerviosismo

Sexualidad Menor interés sexual Pobre función eréctil Debilidad eyaculatoria Menor volumen eyaculatorio Menor movilidad espermática Menor capacidad fecundante


MANIFESTACIONES ASOCIADAS MANIFESTACIONES ASOCIADAS A ANDROPAUSIAA ANDROPAUSIA

Cambios corporales Menor fuerza, energía y masa

corporal Aumento de masa grasa Disminución del vello corporal Obesidad abdominal

Carácter y funciones cognitivas Irritabilidad y letargia Falta de motivación “energía”

mental Memoria reciente alterada Depresión Menor autoestima y bienestar

general

Cuadro clínico comúnHipogonadismo, Déficit de GH, Hipogonadismo, Déficit de GH,

HipotiroidismoHipotiroidismo de funciones cognitivas y memoria de masa y fuerza muscular de virilidad, pilosidad, libido y actividad

sexual de la densidad mineral ósea de la hidratación de la piel del bienestar general

de la obesidad abdominal de arteriosclerosis de los trastornos del sueño del grosor de la piel

Remote AntiquityRemote Antiquity

Eunuchs guarded the women´s Eunuchs guarded the women´s

quarters of Hebrew kings and quarters of Hebrew kings and

princesprinces

Bible, Ester 1:10

“1:10 En el séptimo día, estando el corazón del rey alegre a causa del vino, mandó a Mehumán, a Bizta, a Harbona, a Bigta, a Abagta, a Zetar y a Carcas (los siete eunucos que servían personalmente al rey Asuero),...”

Chagall

Aristóteles (384-322) Aristóteles (384-322)

a.C.a.C.

Describió los efectos físicos y

sobre el comportamiento de la

castración

First Recorded Endocrine First Recorded Endocrine ExperimentExperiment

Arnold BertholdArnold Berthold

Transplantation der Hoden

Arch. Anat. Physiol. Wiss. Med. 16:42-46, 18491849

Charles Brown-SequardCharles Brown-Sequard

CR Seanc Soc Biol 1:420-430, 18891889

Describió efectos benéficos al Describió efectos benéficos al autoinyectarse extractos autoinyectarse extractos testiculares de cobayostesticulares de cobayos

The First Hormone Chemically The First Hormone Chemically SynthetizedSynthetized

(Testosterone)(Testosterone)

Nobel Prize, 1939Nobel Prize, 1939

Leopold RuzickaLeopold Ruzicka (1887-1976) Adolf ButenandtAdolf Butenandt (1903-1995) Croacia Alemania


CIRCADIAN RHYTHM OF TESTOSTERONE YOUNG ADULT MAN

0

250

500

750

1000

22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Miyatake et al. JCEM,1980


Testosterone levels after a single doses of testosterone enanthatetestosterone enanthate in hypogonadal men

0

250

500

750

1000

1250

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

400 mg 200 mg

Wang C., 1996

T (ng/%)

TIME (days)

• Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Wang C, 1996

Testosterone Testosterone GelGel

Serum T, DHT and T:DHT

(over 24 h on the 7th day after daily

application of 100 mg T Gel)


Undecanoato de Undecanoato de testosteronatestosterona

Semanas0 2 4 6 8 10 12

0

10

20

30

40

50

60

Testo

ste

ron

a s

éri

ca [

nm

ol/

L]

250 mg TE

1000 mg TU

Rango normal10-35 nmol/L

EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON EL EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON EL REEMPLAZO ANDROGÉNICOREEMPLAZO ANDROGÉNICO

REPERCUSION SOBRE EL METABOLISMO OSEO

División Endocrinología, Hospital Durand

Osteoporosis en el hombre adulto

• Fisiología:Fisiología:– receptores androgénicos: osteoblastos

osteoclastos osteocitos

– andrógenos: estimulan actividad osteoblástica

inhiben actividad osteoclástica

• Clínica:– La densidad ósea declina con la edad– Reemplazo con T: disminuye marcadores

de reabsorción y aumenta la DM del hueso

% Grasa Corporal Total (% GCT)

% Masa Magra (% MM)

D M O de Raquis Lumbar (DMO rl)

D M O de Trocánter (DMO t)

D M O de Cuello Femoral (DMO cf)

Contenido de Calcio Corporal Total (CCT)

Mediciones basales y los 12 meses

0.0010.99 0.160.88 0.15DMO t g/cm2

0.00081.19 0.191.14 0.18DMO rl g/cm2

0.00031.153 0.15

1.047 0.16

DMO cf g/cm2

0.021.23 0.021.19 0.1CCT g/cm2

P <12 MesesBasal

El tratamiento sustitutivo con testosterona:

- Incrementa el tejido magro (músculo)

- Incrementa la DMO (raquis, trocánter, cuello femoral) y el contenido de calcio corporal

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

¿LOS ANDROGENOS

AUMENTAN EL

RIESGO CARDIOVASCULAR?

EFECTOS METABOLICOS DE LA EFECTOS METABOLICOS DE LA

ANDROGENOTERAPIA ANDROGENOTERAPIA

SUSTITUTIVASUSTITUTIVA

Enfermedad CardiovascularEnfermedad CardiovascularRelación con el sexo

La mujer premenopáusica:

– tiene MENOR incidencia de enfermedad CV que el varón

La mujer postmenopáusica:

– tiene IGUAL incidencia de enfermedad CV que el varón

- La sustitución androgénica regula el metabolismo lipídico, pero su relación

con el riesgo aterogénico es controvertido.

- Estudios básicos y clínicos sugieren que niveles bajos de testosterona

correlacionan con insulino-resistencia, con o sin obesidad central

Testosterona circulante y ECV en Testosterona circulante y ECV en

varonesvaronesDe 32 estudios transversales en pacientes

con ECV, comparado con controles:

16 hallaron menor T en pacientes con ECV

16 no hallaron diferencias en los niveles de T

Ninguno indicó que altos niveles de T se asociaron con ECV

De 7 estudios prospectivos o caso-control

en pacientes con ECV:

Ninguno mostró que los niveles de T tuvieran una relación significativa o valor predictivo sobre la incidencia de ECV

Más bien, se sugirió que pacientes con ECV tienen menores niveles circulantes de T

Testosterona circulante y ECV en Testosterona circulante y ECV en

varonesvarones

PATRONES DE DISTRIBUCIÓN ADIPOSA

MESENTERICA EPIPLO ICA RETRO PERITO NEAL

G R A S A V I S C E R A L

Montero Julio C. Comunicaciones Médicas

2-3 veces mayores en el varón

Grasa blanca

Grasa parda

Grasa corporalGrasa corporal

Composición corporal en hombres obesos y delgados

Figure 2. A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted with permission from Forbes et al.1970

A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass,

body weight, and body fat.

Adapted from Forbes et al. 1970

Población y MétodosPoblación y Métodos

• Se evaluaron pacientes con

- Hipogonadismo hipogonadotrófico

- Hipogonadismo hipergonadotrófico

• Sin alteraciones del eje adrenal, tiroideo, somatotrófico o prolactínico

• Sin DBT, dislipemias, otras enferm. asociadas

Parámetros antropométricosParámetros antropométricos

ICC IMC% Masa

grasatroncular

Basal 0.88 +/- 0.1 28.5 +/- 5.6 32.6 +/- 8.3

6 meses 0.87 +/- 0.1 29.1 +/- 5.8 28.3 +/- 8.5

p NS 0.033 0.0001

Androgenoterapia y perfil Androgenoterapia y perfil lipoproteicolipoproteico

0

50

100

150

200

Col HDL HDL/2 HDL/3 LDL Tg

Basal 6 meses

p<0.04 p<0.02 p<0.02 NS NS NS

ANDROGENOTERAPIARIESGO CARDIOVASCULAR

INDICE DE RIESGO

LDL PEQUENA Y DENSA

ACTIVIDAD LIPASA

HEPATICA

COL / HDL LDL / Apo BmMol ac.

grasos/ml.h

BASAL 4.2 +/- 1.3 1.2 +/- 0.3 18.2 +/- 9.3

6 Meses 4.5 +/- 1.3 1.1 +/- 0.2 22.8 +/- 12.2

NS NS P < 0.03

Parámetros de insulino-Parámetros de insulino-resistenciaresistencia

InsulinamU/L

Insulina/Glucosa

HOMA-IR

Basal 38.4 +/- 45.2 0.38 +/- 0.5 6.4 +/- 3.43

6 meses 13.1 +/- 7.5 0.14 +/- 0.1 2.7 +/- 1.5

p <0.05 <0.04 <0.025

ConclusionesConclusiones

La androgenoterapia sustitutiva podría ser útil para mejorar el RCV porque:

No alteró el índice aterogénico evaluador del riesgo

Disminuyó el porcentaje de masa grasa troncular

Mejoró la insulinosensibilidad

PROSTATE SIZE IN AUTOPSIESAGE RELATED CHANGES

Berry S et al. J Urol 1984

1-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90

AGE RANGE (yr)

0

8

16

24

32

40

48

56

Grams (X+/-SE)

EPIDEMIOLOGICAL DATA

>80% of men develop microscopic BPH

by age 80

50% of men develop macroscopic BPH

25% of develop BPH which requires

treatment by age 80

Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000)

Relación inversa entre disminución de testosterona Relación inversa entre disminución de testosterona en sangre y creciente prevalencia de cáncer de en sangre y creciente prevalencia de cáncer de

próstata con la edadpróstata con la edad

1000

800

600

400

200

0

Frecuencia relativa del cáncer de próstata

testosteronatotal (ng/dL)

20 30 40 50 60 70 8090 >

Edad (años)

With Testosterone treatment

0

5

10

15

20

25

30

35

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65Age (yrs)

Pro

stat

e V

olu

me

(ml)

Without Testosterone treatment

0

5

10

15

20

25

30

35

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Age (yrs)

Pro

stat

e V

olu

me

(ml)

Riesgos de la terapia androgénica Riesgos de la terapia androgénica en hombres aen hombres aññosososos

Agravamiento de enfermedad

prostática

Alteración del metabolismo lipídico

Inducción de apnea del sueño

Incremento de la eritropoyesis

Retención de líquido y sales

Aumento de la tensión arterial

Muchas Muchas graciasgracias

DEDDED

http://www.durand.org.ar/editoria.htm

sindrome de kallman

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