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Simposio de Obesidad - SAOTA

Mecanismos de Obesidad. Balance Energético y su Control. Comer ySobrealimentación.

Montero Julio C.

Sociedad Argentina de Obesidad yTrastornos Alimentarios (SAOTA), Buenos Aires, Argentina.

SISTEMA NERVIOSO, ALIMENTACIÓN Y REGULACIÓN METABÓLICALa obesidad es la acumulación de grasa en el tejido adiposo en cantidad que origina un riesgo para la salud.

Su mecanismo: sobrealimentación no posteriormente compensada que genera un balance positivo de reservas. Laecuación entre el ingreso y el gasto es propuesta en un marco de igualdad aunque el ingreso es el componente demayor fuerza en condiciones de alimentación libre. Sólo en condiciones de excepción el gasto suele definir el sentidodel balance energético.

Numerosas investigaciones propusieron "fallas" explicativas de la obesidad. Existen. Sin embargo el problemapoblacional y de salud pública no responde a una falla determinada sino a la nteracción poligénica con el ambiente.

Podría dudarse que la obesidad se deba a una falla de los mecanismos de control, porque no existe razón paraconsiderar una ancestral necesidad de prevenir la ganancia de peso. Más bien, han sido la oferta irrestricta dealimentos y su excesivo efecto estimulante de la ingestión los principales causantes de la sobrealimentación y laobesidad. Los estímulos alimentarios, biológicamente altisonantes, alteran el sistema de gratificación y de saciedadgenerando una necesidad alimentaria que termina independizándose de los requerimientos nutritivos. La falta desaciedad ha sido propuesta como un mecanismo de obesidad. Sin embargo, su función no seria la prevención de laganancia de peso sino la de una pausa que permita optimizar el anabolismo. Un espacio para aprovechar los nutrientesingeridos más que un freno al ingreso.

Explicar integralmente el fenómeno de la alimentación no es todavía posible. Por qué comemos y porque dejamos decomer, fueron interrogantes enunciados por Silverstone en la década de los 70 para los cuales no tenemos unarespuesta definitiva.

No obstante se reconocen varios circuitos que conectan actividad fágica con gasto energético, estado de reservas,funcionamiento gastrointestinal, estado metabólico y sistema nervioso central, aunque poco se sabe acerca de esteconjunto trabajando colectivamente. Adicionalmente, la alimentación, especialmente la que corresponde el exceso’energético está relacionada con sistemas de gratificación. Esto supone una fuerza poderosa que adquiere autonomíacuando es inconvenientemente estimulada. Es la que hace la distinción entre alimentación y sobrealimentación,entendiéndose a la primera como aquella que satisface necesidades biológicas y a la segunda como a la que lleva alexceso.

Estos sistemas, canabinoide, opiode, dopaminicos, etc., son adictivos y existen desde unos 500 millones de años ya enorganismos primitivos. La adiponectina es una adipoquina que interactuando con leptina co-regula el volumen adiposo.

Filogenéticamente es muy antigua y seguramente previa a la leptina. Estos y otros mensajeros establecieron diálogoscruzados entre tejido adiposo y otros tejidos que sirvieron para adaptar sus metabolismos tanto de una manera directay general asi como en fenómenos "de ajuste" según las necesidades particulares de los distintos tejidos. No sinsentido biológico el péptido atrial natriurético se correlaciona negativamente con el grado de obesidad explicando almenos parte de la tendencia a la hipertensión del obeso.No sin un propósito biológico la leptinorresistencia modifica laacción de la leptina permitiendo ingestas aun con reservorios repletos.

Sin embargo no es suficiente la permisividad sino que es preciso un sistema que impulse a la alimentación. Aquíaparece la interacción entre leptina, ghrelina, opioides y canabinoides y su resultante como la gratificación por comer.

No sin un sentido biológico la insulino resistencia es asimétrica posibilitando un efecto insulínico selectivo queredirecciona la glucosa y los ácidos grasos diferencialmente según los tejidos. La hipótesis inflamatoria a punto departida adiposo ha dado un giro insospechado a la interpretación de la encrucijada entre obesidad y enfermedadvascular. No sin un objetivo biológico el tejido adiposo se puebla de macrófagos que lo convierten en un tejidoproinflamatorio cuyo sentido y finalidad último son todavía discutidos. Sugestivamente numerosos alimentosfrecuentes en la sobrealimentación aportan sustancias proinflamatorias.

Estos mecanismos, puestos a trabajar en condiciones distintas para las cuales fueron originalmente diseñados son labase de trastornos malaadaptativos denominados síndromes de homeostasis genética alterada o síndromes de estilode vida alterado. El conjunto de señales interactúa con una red de neuronas interconectadas por mensajeros eléctricos, químicos, hormonales y hasta gaseosos cuya resultante es una respuesta alimentaria y metabólica. Lacapacidad funcional de esta red puede ser modelada por circunstancias ambientales al establecerse nuevas conexionesque modifican la calidad de la respuesta, fenómeno conocido como "neuroplasticidad".

Leptina, ghrelina y otras señales desarrollan efectos tróficos sobre la red hipotalámica generando nuevas conexiones yrespuestas. especialmente en etapas precoces del desarrollo. Estos cambios son muy rápidos. La inyección de leptinaproduce a las 6 hs. cambios electrofisiológicos que a las 12 hs. se manifiestan por disminución de la ingesta.. Ghrelinaejerce efectos opuestos, aunque comparables, en las neuronas NPYergicas y melanocortinérgicas núcleo arcuato,concordando con su actividad fágica [1,2,3,6] . Tabla 1

6to. Congreso Virtual de Cardiologia - 6th. Virtual Congress of Cardiology

Sustancias involucradas en la regulación del ingreso (1,2)Estimulantes Inhibidores

Acido valproicoÁcidos grasos de cadena largahipotalámicosAdiponectinaAntidepresivos triciclicosCanabinoidesClozapinaFactor liberador de hormona decrecimientoFenotiazinasFOXO 1GalaninaGhrelinaHormona melanocito concentrante (MSH)Insulina (infusión intravenosa)LitioMotilinaNeuropéptido Y (NPY)Nociceptina / orfanina FQOlanzapinaOrexinas A y B (Hipocretinas 1 y 2)Péptido relacionado con Agouti (AGRP)Risperidonaβ-casomorfinaβ-endorfinas

Adrenérgicos α1AmilinaApolipoproteina A-IVBombesinaColecistoquinina (CCK)EnterostatinaFactor ciliar neurotrófico (FNTC)Factor de necrosis tumoral alfaFactor neurotrófico cerebralGlucagonHormona liberadora de corticotrofina (CRH)Hormona liberadora de tirotrofina (TRH)Hormona α melanocitoestimulante (α-MSH)Insulina (infusión intracerebroventricular)InterleuquinasLeptinaMazindolNeurotensinaNicotinaObestatinaOleoilestronaOrlistat ?OxyntomodulinaPéptido transcripto regulado por cocaina yanfetamina (CART)Péptido glucagon-simil 1 y 2PYY3-36SibutraminaTopiramatoUrocortina

Tabla 1

Ghrelina participa en la maduración de los sistemas metabólicos ya que su ausencia precoz produce resistencia a laobesidad dietaria, hecho no observable en los adultos. [4,5]

Otras demostraciones de neuroplasticidad las dan el estradiol, que incrementa el número de sinapsis excitatorias delas neuronas POMC, y la privación nocturna de comida sobre la producción de orexinas por el hipotálamo lateral. Estaactividad fágica de las orexinas no puede ser deslindada de sus propiedades despertadoras y alertantes y de sufinalidad biológica de interrumpir el dormir para procurar la alimentación.

El ayuno promueve cambios en las sinapsis de las neuronas estimulantes de alimentación [7].

ALIMENTACIÓN Y SU RELACIÓN CON CAMBIOS EN EL BALANCE ENERGÉTICO.La primera ley de la termodinámica afirma que la energía no se crea ni se destruye: se transforma, sugiriendo quecuando desaparece un monto equivalente está apareciendo en otro lugar del universo. Aplicada a nuestro tema podríainterpretarse que la energía aportada por los alimentos, no utilizada con fines plásticos o energéticos, aparecerá enalguna otra parte del organismo, como glucógeno o como grasa de reserva. La ecuación energética del organismoresulta de la suma algebraica de la energía aportada por los alimentos ± la gastada por trabajo. El equilibrio esmantenido gracias a la variación de las reservas que compensan las diferencias entre el ingreso y el gasto.

Coadyuvando, se modula la termogénesis facultativa y en condiciones extremas hasta llegan a suprimirse funcionesde elevada demanda, como la reproducción.

Entre el ingreso de energía y el gasto existe un diálogo regulatorio que no siempre es analizable desde una concepciónaritmética porque los organismos vivientes hacen uso de la energía con desigual rendimiento (eficiencia) y porque elsistema tema de señalización no registra energía sino cambios en las reservas, expresándolas mediante señales cuyosignificancia será interpretada según las circunstancias del momento.

Una multiplicidad de señales converge como expresa el dibujo haciendo artificial todo intento de interpretación a partirde la disección del conjunto. Figura 1


Figura 1. Influencias, alimentarias, psicológicas, hormonales, metabólicas, farmacológicas, etc. en laregulación del balance y de las reservas energéticas. Adaptado de Montero JC.1997

Si ante un déficit crónico de energía se agotaran las reservas adiposas, la provisión de energía continuará a expensasde tejidos magros con la ventaja, por otra parte indeseable, que esto disminuye el gasto. Algo no tan dramáticoaunque no menos evidente- sucede cuando el balance es positivo: las reservas aumentan y también la masa magra yla producción de calor.

Esto señala que la relación entre ingreso y gasto es indisoluble, que las sustancias que modulan el ingreso hacen loopuesto sobre el gasto y que los efectos suelen ser "predominantes", y no exclusivos, ya que los cambios metabólicostienden a oponerse a los alimentarios.

Por eso y sólo con fines didácticos los mecanismos homeostáticos del balance energético y de las reservas se agrupansegún estén: a. relacionados con el ingreso; b. relacionados con el gasto.

MECANISMOS DE REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICONingún modelo o sistema explica íntegramente la regulación del ingreso energético.

La regulación de la ingesta de nutrientes transita por vías incompletamente conocidas. Sin embargo es posible afirmarque las "preferencias" y los "antojos" no son caprichos de la mente sino mecanismos para satisfacer necesidades delorganismo concretados mediante un acto motor.

Un importante centro regulador del ingreso energético es el núcleo arcuato del hipotálamo. Sus neuronas se vinculancon los núcleos supraóptico, paraventricular, del fascículo solitario y otras zonas del encéfalo intercambiandoinformación alimentaria, psicológica, sensorial, mnésica, etc. vehiculizada por señales hormonales, nerviosas,químicas, metabólicas, etc.

La satisfacción de estos conjuntos de información se consigue mediante circuitos alimentarios de "corto plazo" quecomandan el inicio y la finalización de las comidas mientras que otros, de "largo plazo", funcionan en base a loscambios en la composición corporal, en parte modulando la sensibilidad de respuesta de los de corto plazo. Figurasiguiente, [ref 8]. Figura 2


Figura 2. Adaptado de Schwartz MW and Morton GJ. Keeping hunger at bay. Nature 2002;418.

El sistema de corto plazo está integrado por colecistoquinina (CCK), péptido glucagon-simil (GLP-1), galanina,ghrelina, etc., mientras que el de largo plazo está representado por leptina e insulina (adiponectina?). Los primerosregulan la alternancia del hambre y la saciedad, entendida como el intervalo entre las comidas necesario paraoptimizar su digestión, transporte, metabolización y depósito de nutrientes.

También estímulos orosensoriales y la distensión gástrica generan señales que acceden a los núcleos paraventricular ydorsomedial tras hacer estación en el núcleo del fascículo solitario (motor dorsal del vago), que procesa aferenciasvagales originadas en el tubo digestivo.

La velocidad de vaciamiento gástrico influye en el estiramiento de los receptores parietales cuyo estado es informadoal núcleo dorsal del vago, en el cerebro posterior. Precisamente CCK, GLP-1 y amilina producen saciedad por inhibicióndel vaciado gástrico.

Desde diferentes puntos de partida, las señales alimentarias van convergiendo en estructuras hipotalámicas.En el núcleo arcuato se reconocen neuronas que producen y liberan:

1. Proopiomelanocortina (POMC), hormona melanocito estimulante (α-MSH) y péptido transcripto regulado por cocaínay anfetamina (CART)2. Neuropéptido Y ( NPY) y péptido relacionado con agoutí (AgRP)

Estos conjuntos neuronales tienen efectos opuestos sobre la alimentación: el primero la inhibe y el segundo, laestimula.[8]

El NPY es un potente orexígeno que inicia el acto alimentario mientras que el AgRP es un "continuador’ de laalimentación cuyo efecto se va extinguiendo en unos 6 días aproximadamente. Figura 3


Figura 3. Centros hipotalámicos implicados en el control del hambre. Las neuronas NPY/AgRP yPOMC/CART son neuronas de primer orden de la respuesta hipotalámica a las señales circulantesde adiposidad (leptina e insulina). Poblaciones de neuronas de primer orden del núcleo arcuatointeractúan entre si y con señales que llegan desde la periferia. Las señales anorexígenas seproyectan desde esta región al núcleo paraventricular, hipotálamo lateral y área perifornical dondese localizan péptidos de segundo orden implicados en la regulación de la ingestión y en lahomeostasis energética.(9)

La α-MSH(derivada de la POMC) tiene propiedades anorexiantes. Compite con el AgRP para unirse a receptoresmelanocortinérgicos MC3 y MC4 hipotalámicos. [10]

La amplia distribución de los MC4, que incluye a los núcleos accumbens y motor dorsal del vago [11], los relaciona conlos neuropéptidos digestivos en el cerebro posterior y con los sistemas tegmentales mesoacumbentes de gratificacióny de impulso a comer.

La leptina, es una adipoquina producida mayoritariamente por el tejido adiposo en proporción a la masa grasa aunquees modificable por el estado hormonal, la actividad física, el clima, la calidad de los alimentos, etc. La leptina se liga areceptores específicos en núcleos relacionados con la alimentación y el placer por las comidas. En los primeros activaa las neuronas proopiomelanocortinérgicas1 e inhibe a las neuropeptidérgicas [12].

El efecto leptinico dependerá de su concentración libre y de la sensibilidad de su receptor. La obesidad es un estadohiperleptinémico en el que la leptina no reduce el apetito en proporción a la masa grasa, debido al desarrollo deleptinorresistencia.

Al disminuir el efecto de la leptina aumenta el NPY en el núcleo arcuato y disminuye la expresión de POMC y deα-MSH, lo que induce conductas fágicas. Estos efectos son similares a los de la disminución del efecto de la insulina.Ambas hormonas forman un hipotético "freno hipotalámico" del hambre que controla el sistema melanocortinérgico enfunción del estado periférico [13].

Las comidas elevan la leptina y la insulina y con ello la expresión de la POMC y α-MSH inhibiéndose la alimentación.

Este efecto es revertido si se bloquean con AgRP los receptores MC3 y MC4 [14].

La estimulación de los receptores MC3 y MC4, [15, 16] con α-MSH y MTII (un análogo sintético de esta hormona) reducela ingesta y el peso de ratas y ratones demostrando su importancia reguladora.

La ausencia o mutación de los receptores melanocortinérgicos se acompaña de hiperfagia y de marcada obesidad [17].

El 5.8% de los obesos presenta mutación del gen que codifica el MC4R [18-20].

Contrariamente a la α-MSH, el suministro de AgRP produce sobrealimentación, especialmente si el animal es expuestoa sus alimentos "preferidos", hecho extrapolable al comportamiento de los humanos frente a comidas tentadoras.

El efecto del AgRP es interrumpido por naltrexona, un inhibidor opioide, demostrando que el efecto hedonísticoasociado con la alimentación preferida es de tipo adictivo. Figura 4 [21]


Figura 4. La sacarosa (alimento preferido) estimula más la alimentación que el almidón de maíz, luegodel suministro de AgRP

La figura siguiente [9] vincula los estados de ayuno y postprandial, hambre y saciedad con cambios en la producción decalor como un mecanismo adicional de ajuste.

Las neuronas NPY/AgRPérgicas inhiben la producción de CRH2 y TRH3 en el núcleo paraventricular (PVN) y estimulanla de orexinas4 y de MCH5 en el hipotálamo lateral con aumento del hambre y reducción de la termogénesis.

Después de las comidas, la elevación de leptina y de insulina inhibe la producción de NPY/AgRP y estimula la deα-MSH/CART por las neuronas del arcuato. Las neuronas αMSH/CART inhiben la producción de orexinas y de MCH yestimulan la producción de CRH y TRH, llevando a la saciedad y al aumento de la termogénesis. Figura 5

Figura 5. LH: hipotálamo lateral; Arc: núcelo arcuato; PVN: núcleo paraventricular.

Leptina e insulina reprimen la expresión de AgRP [22] que es competidor de la α-MSH.

Las neuronas NPY/AgRP y las POMC/CART actúan coordinadamente para optimizar su función (figura siguiente). Lasprimeras inhiben a las segundas por liberación de GABA, NPY y AgRP.

Al mismo tiempo cada conjunto de neuronas es autorregulado por ligandos de sus receptores MC3 en las neuronasPOMC/CART e Y1 e Y2 (inhibitorios) en las NPY/AgRP. [23-25] Figura 6


Figura 6. Retroalimentación neuronal en el núcleo arcuato. Las neuronas orexígenas queexpresan NPY y Agrp, inhiben a las neuronas anorexígenas que expresan POMC y CART, a travésde la liberación de GABA y de interacciones con receptores Y1 y MC3. Las neuronas NPY/Agrp sonautorregulables por la vía inhibitoria de los receptores Y2. Las neuronas productoras dePOMC/CART liberan α-MSH la que puede inhibir a las POMC/CART, estimulando a las NPY/Agrp através de los receptores MC3 [26].

Señales de saciedad provenientes del tracto gastrointestinal alto y hormonas producidas por el intestino al tomarcontacto con los alimentos actúan sobre el hipotálamo y el tallo cerebral limitando las comidas. La CCK, a través dereceptores vagales, aumenta la saciedad al igual que otras de "corto plazo" (GLP-1 y GIP), que modifican el tonomelanocortinérgico. Estas dos incretinas son rápidamente inactivadas por la dipeptidil peptidasa IV que es blanco deterapéuticas antidiabéticas.

Células L intestinales tapizan la mucosa del íleon y del colon. Su función es sensar el contenido intestinal y liberar enla circulación hormonas que integran el llamado "freno ileal" [27,28] formado por los neuropéptidos PYY3-36,oxyntomodulina y GLP-1.

Sin embargo, aun antes que los nutrientes alcancen las células L ya se comprueba aumento de las hormonasintestinales sugiriendo un reflejo neuroendocrino que se anticipa a la llegada del alimento y que es preparatorio parasu llegada real.

GLP-1 retrasa el vaciado gástrico y reduce el peso corporal. Sus receptores son también ligados por oxyntomodulinaque es liberada tras las comidas.

PYY3-36 es producido por las células L en respuesta a la alimentación y disminuye el hambre al reducir el NPY por suunión con los receptores Y2 de las neuronas NPYérgicas.

Estos datos justifican procurar una alimentación de ‘tono saciante’ en la prevención y el tratamiento de la obesidad.

Algunos nutrientes aumentan más enérgicamente los péptidos del freno ileal. Figura 7. La restricción de la grasaalimentaria parece incrementar la sensibilidad del sistema nervioso a la leptina y suprimir la secreción de ghrelina.Una dieta rica en carbohidratos suprime la ghrelina durante la restricción energética mientras que la fibra aumenta laconcentración de CCK y disminuye la ghrelina [30].


Figura 7. Nivel de hambre y de PYY en sujetos normales y obesos siguiendo una dieta isoenergética ricaen proteínas (PROT), grasas (FAT) y carbohidratos (CHO) (29).

Sin embargo estas afirmaciones deben ser consideradas dentro de un contexto clínico porque la investigación encondiciones experimentales suele no reflejarse igualmente en la práctica.

Recientemente se ha señalado a la AMP quinasa (AMPK) como un importante intermediario en la regulación delbalance energético. Esta enzima sensa la energía celular disponible en función de la cual modifica la alimentación y elgasto.

Leptina e insulina inhiben a la AMPK central reduciendo la alimentación. Contrariamente, ghrelina, AgRP ycanabinoides estimulan la enzima [31] y la alimentación.

Los ácidos grasos de cadena larga se comportan como una señal de riqueza energética que disminuye el hambre y laAMPK. La concentración neuronal de ácidos grasos depende del balance entre su síntesis y su degradación. La primeraes función de la ácido graso sintetasa (FAS) y la segunda, de la carnitina palmitoil transferasa 1. Ambas, guardanrelación con la actividad de la AMPK (explicación en la figura). Figura 8


Figura 8. Regulación hipotalámica del metabolismo de los ácidos grasos en el hipotálamo y su relacióncon las comidas. La acetil CoA derivada del citrato mitocondrial es a la vez sustrato y activador alostéricode la acetil CoA carboxilasa (ACC) que la convierte en malonil CoA. Malonil CoA es sustrato de la FAS parala síntesis de ácidos grasos y al mismo tiempo se comporta como inhibidora de la carnitina palmitoiltransferasa 1 limitando el ingreso (y la oxidación) de los ácidos grasos en las mitocondrias. La inhibición dela ACC por la AMPK reduce la malonil CoA con lo cual decrecen los ácidos grasos y aumenta la ingesta. Lamalonil CoA dehidrogenasa (MCD) reduce la malonil CoA hipotalámica por lo que su sobreexpresión causa hiperfagia. La supresión de los genes blanco del PPARα, MCD y CPT1 reduce la ingesta.(32).

RELACIÓN ENTRE ALIMENTACIÓN, COMPOSICIÓN CORPORAL Y METABOLISMO PERIFÉRICO DENUTRIENTES.El sistema nervioso central participa en la homeostasis periférica energética y de nutrientes. Por ejemplo, la leptinaactuando centralmente puede reducir la producción hepática de glucosa y aumentar su captación periféricamodificando el perfil glucídico, aun sin cambiar el peso. La inhibición de la leptina con SHU9119 produjo el efectoopuesto revelando el acoplamiento entre circuitos centrales y periféricos.

El suministro de α-MSH intracerebral reduce la grasa abdominal y aumenta la acción de la insulina, aun manteniendoconstante las ingestas.

Los animales carentes del receptor MC4R presentan marcada hiperfagia, obesidad, hiperinsulinismo einsulinorresistencia mientras que los antagonistas de los receptores MC3 y MC4 aumentan la ingesta, el peso y lagrasa con independencia de los cambios en la alimentación [33].

La infusión intracerebroventricular de ácido oleico redujo la insulinemia y la producción esplácnica de glucosa, efectotambién producido por la acumulación ácidos grasos en el hipotálamo.

El aumento de la concentración de ácidos grasos de cadena larga en el cerebro además de reducir la alimentacióndisminuye la producción hepática de glucosa. Esta duplicidad regulatoria liga y explica la asociación de nutrientes conrespuestas alimentarias y metabólicas. Figura 9

Figura 9. Los lípidos circulantes ingresan al cerebro y al hígado y son activados por la acil CoA sintetasa,incrementando el nivel de acil CoA de cadena larga. La inhibición de la carnitina palmitoil transferasa 1(CPT 1) aumenta los ácidos grasos de cadena larga en el cerebro y reduce la producción de glucosa (GP),mientras que su inhibición en el hígado, la aumenta. La sobreexpresión de la malonil CoA dehidrogenasa(MCD) en el cerebro, aumenta la producción de glucosa y su sobreexpresión hepática la reduce. Cambiossimilares son propuestos para el registro de de glucosa en cerebro e hígado. Después de ingresar a estosórganos la glucosa es metabolizada a acetil y malonil CoA elevando los ácidos grasos de cadena larga. Laacetil CoA carboxilasa (ACC) convierte acetil en malonil CoA. Esta elevación de los ácidos grasos reducela producción de glucosa en el cerebro y la aumenta en el hígado [34].

El factor de transcripción m-TOR (mammalian target of rapamycin) y sus fracciones raptor y rictor intervienen en lamodulación del hambre y de las preferencias alimentarias. Fig 10


Figura 10. Señales metabólicas como ácidos grasos, glucosa, leucina y otros aminoácidos ramificadosson convertidas en respuestas alimentarias por activación del complejo mTOR. Los ácidos grasos y laglucosa, directa o indirectamente, actúan en el núcleo arcuato, según la relación AMP/ATP intracelular y laactividad de la AMPK.El nivel de malonil CoA puede intermediar el control de la alimentación a través de la AMPK en paralelo consus efectos sobre mTOR. Al potencial regulador de TORC1 a través de la AMPK se suma que insulina yleptina pueden también controlarlo vía PI3K.FOXO a través de la regulación de canales de potasio ATP dependientes probablemente contribuye a laanorexia mediada por PI3K. La transcripción dependiente de STAT3 por acción de la leptina es crucialpara la regulación alimentaria de corto y de largo plazo. Los mediadores de anorexia TORC1 dependientesno son claros. Parecen implicados S6K1 y la síntesis de algunas proteínas [35].

ALIMENTACIÓN Y SOBREALIMENTACIÓNSobrealimentación es el exceso en el ingreso energético que supera a los requerimientos. No responde a necesidadesnutricionales sino a la sensación de placer (o a la evitación de displacer).

Por esa razón frecuentemente la necesidad de comer es referida como ansiedad, nerviosismo, inquietud, disconfortpsicológico, insomnio, etc. todas sensaciones del ámbito psíquico, pero que se remedian comiendo.

La ansiedad ha estado ancestralmente presente en el momento de las comidas y ha quedado asociada al actoalimentario mientras que la interrupción del dormir se ha postulado como un mecanismo de aprovechamiento de alimentos cuando estos estaban disponibles.

Estos mecanismos transitan por los sistemas dopaminérgico mesoacumbente, endocanabinoide y opiode que integranalimentación con recompensa al vincular hipotálamo medial, lateral, estructuras corticales y hormonas como leptina yghrelina.

Algunos alimentos y especialmente productos alimentarios altamente preferidos gatillan sistemas de recompensa queindependizan la alimentación del estado de los depósitos energéticos.

El estrés puede actuar como sensibilizante de estos circuitos habiéndose comprobado que los sujetos reactivos alcortisol responden con aumento de la ingesta.

La restricción alimentaria también sensibiliza ante alimentos adictógenos produciendo ‘atracones’ que remedan elsuministro "en bolo" de las drogas de adicción.

Dulces, algunas grasas y hasta el ‘estilo’ de comer (independientemente de lo ingerido) pueden aumentar la dopaminaen la vía mesoacumbente poniendo en marcha mecanismos de detección, selección, aprendizaje y memorización decomportamientos adictivos. Estos deberán repetirse para evitar una posterior caída de la dopamina que se expresarácomo disconfort que será resuelto con la ingestión de una mezcla alimentaria precisa. El tono dopaminérgico,naturalmente disminuido en algunos obesos, es restaurado por las comidas, mejorando el estado de ánimo a expensasdel ingreso energético.

Las respuestas alimentarias desencadenadas por los alimentos preferidos suelen ser bloqueadas por antagonistasopioides revelando el componente adictivo.

La prioridad por evitar un displacer inmediato frente a la posibilidad de un beneficio diferido es uno de los enemigos delas "dietas energéticamente insuficientes" utilizadas para reducir el peso, que en general desequilibran laneurotransmisión, cuya expresión clínica suele ser aburrimiento, tristeza, ansiedad, depresión u otros equivalentes.

Si bien depleciones primarias de serotonina, dopamina o norepinefrina podrían ser causa de desórdenes psicológicos-más frecuentes en los obesos hiperfágicos [36], también podrían manifestar el "desequilibrio inducido por la dieta",como sucede tras la depleción aguda de triptófano alimentario que reduce el nivel serotoninérgico con tendencia a unestado depresivo [37].

Opioides, GABA, glutamato, canabinoides, son neuroactores que participan en la génesis o en la modulación del "gustoo placer" que deparan las comidas.


El sistema opioide conecta el bienestar producido por la ingestión de alimentos. Directa o indirectamente fragmentosde proteínas de la leche, del gluten, de las carnes y hasta de vegetales, integran un sistema "opioide alimentario", queparticiparía en la selección e ingestión de estos alimentos [38].

El ensayo y el error permiten reconocer y detectar a los responsables de estos cambios. La memorización y elaprendizaje inducen a repetir su práctica ante circunstancias similares y la gratificación representa "la recompensa porcomer lo adecuado" [40].

La sobrealimentación en los obesos comparte similitudes con la pérdida de control y compulsión al suministro dedrogas observada en adictos. La reducción de los receptores dopaminérgicos D2 del cuerpo estriado tambien ha sidodetectado en obesos en los que mantienen una relación inversa con el índice de masa corporal.

La baja transmisión dopaminérgica podría predisponer a la búsqueda e ingestión de sus reforzadores. En los adictos adrogas es la droga en cuestión y en los obesos son las comidas las que compensarían la actividad de los circuitos derecompensa regulados por D2 [39] llevando a la búsqueda del placer por el placer mismo -un placer "sine materianutricional"-, o bien constituirse en un remedio para calmar la ansiedad o combatir insomnio de origen no nutricional.

Por lo general este tipo de sistema va generando una "deuda de placer" fenómeno base en el desarrollo de lasadicciones que lleva a aumentar la dosis.

La posibilidad de modificar el estilo alimentario no pasa únicamente por el acuerdo y voluntad del sujeto sino tambiénpor estos elementos que están fuera de su control. Esto último explica el fracaso en la implementación de modelosalimentarios sustitutos.

En el momento de acceder a la compulsión alimentaria se produce un fenómeno de "desconocimiento de lasconsecuencias’ que es otra características de estos circuitos puestos a funcionar "más allá de sus límites" bajo elestímulo de condiciones ambientales particulares. Así se transforma el placer en tragedia.

El médico debe conocer esta situación para no caer en trampas culturales que lo inducen a trasladar a la esfera de laculpa una situación que es casi totalmente ajena a la competencia y deseos del sujeto.

Evitar la categorización de los pacientes en "virtuosos y culpables", permitirá una intervención más comprensiva yprobablemente más eficaz. La adjetivación moral no es aplicable a estos pacientes y suele ser un obstáculo para unabordaje que debería considerar tanto la satisfacción de las necesidades "aparentes" como de las "reales", o al menos,tratar de aproximarlas [40].

1 La administración central de insulina o leptina estimulan la expresión de POMC aun en animales ayunados.2 Hormona liberadora de corticotrofina que tambien actua como un neurotransmisor anorexiante.3 Hormona liberadora de TSH.4 Producen hambre.5 Orexígena, reduce la locomoción.

BIBLIOGRAFÍA:

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Curriculum del Autor- Médico Nutricionista Universitario. Universidad de Buenos Aires. Argentina.- Presidente de la Sociedad Argentina de Obesidad y Trastornos Alimentarios (SAOTA)- Docente Adscripto en Nutrición. Universidad de Buenos Aires.- Co-Director de la Escuela Postgrado de Obesidad, Trastornos Alimentarios y Fundamentos de Nutrición de laAsociación Médica Argentina (AMA).- Miembro del Comité de Recertificación en Nutrición de la AMA.

Publicación: Septiembre - Noviembre/2009

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