silmarina

6
Introduction Silymarin is a mixture of bioactive flavonoids isolated from the seeds and fruits of milk thistle (Silybum marianum). This mixture has been recognized as a powerful antioxidant displaying hepa- toprotective [1], chemopreventive [2] and immunomodulatory [3] properties. Crude extracts from milk thistle have been used for years in the treatment of human liver toxicity and chronic liv- er diseases. Pharmacological studies have indicated that even high doses of silymarin are not overtly toxic to patients receiving therapy [4]. The biological actions of this mixture have been at- tributed to several mechanisms including membrane stabiliza- tion and inhibition of lipid peroxidation [5], elevation of gluta- thione and superoxide dismutase (SOD) [6] as well as free radical Physiological Responses of a Natural Antioxidant Flavonoid Mixture, Silymarin, in BALB/c Mice: III. Silymarin Inhibits T-Lymphocyte Function at Low Doses but Stimulates Inflammatory Processes at High Doses Victor J. Johnson 1 Quanren He 1 Marcin F. Osuchowski 1, 2 Raghubir P. Sharma 2 Affiliation 1 Department of Physiology and Pharmacology, College of Veterinary Medicine, The University of Georgia, Athens, GA, USA 2 Animal Anatomy, University Warmia and Mazury, Olsztyn, Poland Correspondence Dr. Raghubir P. Sharma ´ Department of Physiology and Pharmacology ´ College of Veterinary Medicine ´ The University of Georgia ´ Athens, GA 30602-7389, USA ´ Phone: +1-706-542-2788 ´ Fax: +1-706-542-3015 ´ E-mail: [email protected] Received May 28, 2002 ´ Accepted July 28, 2002 Bibliography Planta Med 2003; 69: 44±49 ´ Georg Thieme Verlag Stuttgart ´ New York ´ ISSN 0032-0943 Abstract Silymarin is a mixture of bioactive flavonoids isolated from Milk Thistle (Silybum marianum). Crude extracts from this plant have been used for centuries as a natural remedy and silymarin is now effectively used in the treatment of inflammatory liver toxicity and disease in humans. In vitro studies show that silymarin can inhibit the production and damage caused by tumor necrosis fac- tor a (TNFa) and is a potent antioxidant both in vitro and in vivo. Such findings suggest silymarin may impact the immune system but little information exists following in vivo exposure. There- fore, we tested the hypothesis that exposure to silymarin will modulate the inflammatory immune response. Male BABL/c mice (6/group) were treated intraperitoneally once daily for five days with 0, 10, 50 or 250 mg/kg of silymarin. Silymarin exposure did not produce any signs of overt toxicity or any changes in rela- tive organ weights. Flow cytometric examination of splenic lym- phocyte populations showed that the absolute number of CD3 + T-lymphocytes was reduced in the 10 and 50mg/kg groups al- though significance was evident only in the 10 mg/kg group. Concomitant decreases in CD4 + and CD8 + T-cell populations were observed but only the CD4 + population in mice treated with 10 mg/kg of silymarin was significantly different from con- trol. Functional examination of secondary lymphoid cells re- vealed that phytohemagglutinin-induced T-lymphocyte proli- feration was increased in the lowest dose group only. B-lympho- cyte blastogenesis induced by lipopolysaccharide was increased following exposure to 10 and 50mg/kg of silymarin. Similarly, expression of TNFa, inducible nitric oxide synthase, IL-1b and IL-6 mRNA were increased dose-dependently. The expression of IL-2 and IL-4 were reduced in mice treated with 10 and 50 mg/kg of silymarin although only the 10 mg/kg group was significantly different from control. The results indicate that in vivo parenteral exposure to silymarin results in suppression of T-lymphocyte function at low doses and stimulation of inflammatory processes at higher doses. Further studies investigating the effects of sily- marin on the immune system are warranted. Key words Silymarin ´ inflammation ´ natural product ´ T-lymphocyte ´ cyto- kine ´ Silybum marianum ´ Asteraceae Original Paper 44

Upload: marcussi

Post on 07-Apr-2015

81 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Silmarina

�����������

��������� � � ����� �� �������� ��������� ����� � ���� �� � ��� ����� �� ���� ����� ���������������� ��� ����� �� � � � ������ � � � ��� ���� ���������� ��������� � ��������� ���� � !" �� ���� � ���� �#! ��� �����������������$! ���� ��� � %��� ����� ���� ���� ����� ��� � � � �

��� � �� �� �� �� ��� �� �� ����� ��� � ������� ��� ������� ���� � �� � � &�������������� ���� ��� ������� � ���� � ����� �� �� �������� �� ��� �� ���� ���� �� ���� �� � � ������� ���� �'!� �� ���������� ������ �� ��� ����� ��� � � ��������� � �� � ��� � ������ ��������� � ����� ������������� ��� ���������� �� ����� � ��������� �(!" � ������ �� ����������� ��� �� ���� ������ ��)*� �+! � � �� � �� �������

����������� ��� ����� �� ����� ������������������ �������� ��������� �� ����� ��� !!!" �������� !���#��� $%��� ����� ������� � ��& '���� #�� ���������!��������� �������� � (��� '����

)���� *" *������+

,����� (�+

���� �" -����&�.�+� /

����#�� �" ����/

��� ��� * ����� �� �� &�������� ��� &�����������" %��� � �� , � ������ - ����� "�� .��� ���� �� / �����" 0�� �" /0" .�0# 0����� 0������" .��� ���� 1����� ��� -�����" )�����" &�����

��������������*�� 2������� &� ������ 3 * ����� �� �� &�������� ��� &����������� 3 %��� � �� , � ������ - ����� 3�� .��� ���� �� / ����� 3 0�� �" /0 $4+4#�5$67" .�0 3 &��� 8 9 �54+�('#�#566 3 :�8 9 �54+�('#�$4 ( 3;�����8 �������<� ������ ��

�������-�� #6" #44# 3 ������� =��� #6" #44#

������ ���&����� - � #44$> +78 ''?'7 3 @ / ��� ��� � , ���� ��������� 3 A � B��� 3 C��A 44$#�47'$

���� ��

��������� � � ����� �� �������� ��������� ����� � ���� -�������� �������� �������� %��� ����� ���� ��� ����� ��� � � � � ��� � ����� � � ������� � � �� ��� �������� � ��� �� ���� �� � � �� �� �� ��� �� �� ������������ ��� � ���������� �� � �� ������ � �� � ���� ��� ���� �������� ���������� �� ���������� ��� ����� ��� � �� ����� � ���� ������� � ��A:�� ��� � � ��� �� ���������� ���� � �� � ��� � ��������� ������� ��� � �������� ��� ������ �� ����� �� ���� ����� ����������� �� ��������� � ���� ���� � �� � ���� " � � � � �� ������ � ���� ���� �� �������� ����������� �� ������������ ����� � ��� � -�� D0DEF���� �+F������ � � �� �� � ������ ����� ���� ��� ����� ��� ��� ��� ���� 4" 4" (4 �� #(4��F�� �� ��������� ��������� ���� ��� ��� ������ ��� ��� �� �� �� ������� �� ��� ����� �� � ������ ����� � ����� :��� ����� ���� ��������� �� �� ��� ���������� ���������� ��� � ���� �� ������ ���� � �� %*$9

����������� �� � ��� � �� �� 4 ��� (4��F�� ����� ��������� ���������� �� ��� �� ���� �� �� 4��F�� ������%���������� � �� � �� %*'9 ��� %*69 ��� �� ����������

� � �� �� � ��� ���� �� %*'9 ���������� �� ��� �� �� ����� 4��F�� �� �������� �� ������������ ���� � �� ���� ��������� :��������� ��������� �� ������� �������� � �� � �� �� � ���� ������ ����������������� � ����������� ������� ������ �� ���� � � �� �� ��� � �� ����� ����� D����������� ������ � � ����� � �� ���������������� �� ���� � ���������� ���� �� 4 ��� (4��F�� �� ��������� ���������" �� ��� �� �A:�" �������� ������ ��� ����� " CE� � ���CE�+ �2A0 � � ���� � � �� �� � �� ����� �� �� ��� ��CE�# ��� CE�' � � � ��� � �� ��� �� �� � ���� 4 ��� (4��F���� �������� �������� ���� �� 4��F�� ����� �� ���������������� � �� ���� �������� �� � ��� ������� ���� � ���� ��� �� ��� ���� �� �������� � ��� �� ���� ��� �� ����������� �������� �� ��� �� ��� ���������� �� ������������ ���� �� ���� � �� � :���� � ���� ��� �������� �� �� �� �� ��������� �� �� ����� �� � �� ������� ��

��� �������������� 3 ������������ 3 ������� ������� 3 ����������� 3 �������� 3 ������� ������ 3 0� ��� �

����

�����

��

00

Page 2: Silmarina

��� ������ �� ���� ���� � �� �������� � � ������� ������� �� �� � ���� #44 ������� � �������� ������� ����� � ��� ��������� �� �� ��������� �� ��� ����� �� � ���������� � � �"��� �� �� ����� �� ��

� � ��� � �� � ���� ���� �� �� �� �� �������� �� ������� �� �� �� ����� �� �� E��� � ��� �5! � ������� ����� ���� �� � ���� ��� ����� � �� �� �������� � ��� � ������ � � ����� ������� � ��������� ������ ������ ��� � ��� � � ���������� � �� �� � ������ �����������" ������� ���� �� �� �������� ��� � ��� � �� %*69 ��� �� ����������� ������������� �� ���� ��� �� ������ �������� ��� �� �� � �� �� ����� ���� ����������� �� � ��� �6!� C� �������" - ���� � ��� �7!��� � � �� �� � �� �� ���������� �� ����� ������� � ���������� ������ � � ��������� � �� � ���� �� ������" ������� ������ �� �� ��������� � �� � ���� �� ���������� ���� �� � ��� �������� ��� ���������� �� � ����� ����������� ���� ���� �� ��� ������ ��������� ����������� ����� �� ������ � 4!� C� ��������" �������� � ������ �� ��������� GE�+4 � �� ���� � �������� ���� � ������� ��� �� � !��� ���� ��� � ���� �������� ��� ��� ���� � ����� ��� �� �� ��������� � �� ��������� F������� ��� � ���

��������� �� ��� � � ���� �� ��� �� �� ���������� ��� � �� � �� ������� � ��������� ��� ���� ������� � �� �� ��� ������� � ���� ������ � ��A:�� �� ��� ��� �� � �� ����������� � � #!� ������� ������ ������ ����������������� ������� ������ �� � �� �� � �� �� ���������� �� ���������������� �E&�������� � �A:� ���������� �� 201#+'�5 ��������� � ��� $!� 2 � �� ��� �� � ������� ���� �� � ������ �� �A:����������� � ������� � �� � � ���������� �� ���� �� ������ �D�A:�D� �� � �� �� � �� �������� �� �� ������ �� �$!" � '!� C�� ��� �� ���� �� �� ������� ��� ����� ���� ��� �� �������� �� � ������ ��� �� �� �� � ���������� �� A:�D�

�� ��� ��H����� �� ��� ����� � ������� �� ����� �� � ��� �� �� �������� ������ � ������������ �� ����� ������� �� � � � ���� �� ����������� � ������� �� ������������� �� �� ����� ��������� ����� �� �� ������ � ����� ����� �� ���� ��H ���� �� �� �� �� ���� �� �� � � ���� �� �� ���� ������� �� ��� �� ���� �������� �� �� � �� ���������� �������� �� ��������� �� �� � ���� ��� ����� �� ��� � ����� D0EDF� ��� �

� ��� �� �� �������

�� � � �� �� � �����C��� � ��� D0EDF� ��� �G�����" C����������" CA�" 5?6 � ��� �� ��� �� �� ��� ���� � ���� �� #4 �� � � �� -�� � � �������� ���� � �� �� ��� �� ��� �+F��� � ��� ����� � ���������� ��� �� � � �� �� .��� ���� �� / ����� 0����� 2 ����� �������� �������� � �� # �% ���� � #����� �����F���� ����� � 2�� �� ���� �G����� � ����" -�����" 1C� ��� ������ � ���� � � � ����� � �� ���� ��� :��� ��� ��� � ���������� �� �� � ���� � ���� ���� � � ������� � ����� �� � �� �� ���� �� � ����� �� ��� ��� �� ��� �� �� �� ��� � � �� ���������� ���� �� ���� ��� ������ � �� �� &����� G ���� � ���� &����� �� G���� %�� ��� . �� E��������� 0����� ��� � � ������ � �� �� C����������� 0����� %�� ��� . %������ �

��� ����� �� �� � ����������������� ������ � ���� ������0������ %� ����� %������� ���� E���" -)�� ��� ������� ����� �� � ����� �� � ���� � ��������� �������� �'I�" ���������� �#5�7I�" ����������#�7I�" ������ 0 � 7�$I�" ������ D �$ �$I�" �������� 0 �6�#I���� �������� D �#�$I� � � � ���� � �� ������ �������� ���J��� �������������� ���� #55 �� � � ������ -�� D0EDF���� � � �� � ����� ������ ����� �� ��� ��� ��H ����� ��� ( ��� ������ ��� �� ������� ���� � � ���� �&D�" � ���� ���������� 4" (4" #(4��F�� �� �������� ������" ��� E���" -�� � � ��� ���� �� &D�� ��� ���� �� ���� �� � � � � �� ��������� �� ��� �������� �� �� � �������� ���� �� �� �� ��������� � (! ��� � � � ���� ����� � �� �� �������� �� ���� �� �� �� �� �������� �� ������ ��� � � +!� )� ��� ����������� ����� ��H �����" ��� � � ������� � �� � ����������" ���������� ���� �� � ��� �� �� � �� � �������� �� � ���� ��� �� & ���� ��� ����� �� � � ��� �� � � ��������� �� ��������� ��� � ������ ����������� ����� � �� �� ����� � �� ��� � ���� �� �� � � � ���� � �� ������ � 5! ���� � ��� �� ������� ��� ���������� ������ �� ��������� ������������

������������� ���������� ������� ����� ������ ����� � ��� �� �� ��� ��������� ���� ��� �� �� � ���� �������� � ������ ���� � ���� �� ���������� ������ � � ��� � ���� � ���� � � 5!� %����� � � ������� � ���� ������������ 0 �%��0> (��F���" ������ ������������ �&G0�&> 4 ��F��� ��� E&� �(4��F��� ��� '6 ���� ��$5 �% ���� (I %)#" ��� �� J� ���� ��� � ���� �� �����$�!�������� �#(�%�F��" +�5 %�F����" *�&��� A;A &������"D����" -0� ��� �� ���������� 6 ����� &����� ����� � ��� � � �� � � � � ����� ������� � � ����� �*&-� ������������� ����� �*&- ���� ����� �F*&-������� ����� ���

���� ��������� ���������� �� ������ ��������������� ������� ������ ���� ����� ��� �� � � �� � � ���� �� �� ���� �� �� � ����� ��������� ���������� �� �� �� � � � ����� � ���� � � 5!� E�� � � � �� � � �� � �� 4�(I �������� ��&D� ��� ��J��� � �#4444 � ��� ���� �� ;&C%� KE�-%E ��������� � � �%���� � %���� ���" G��� ��" :E� J���� � ���� � '66�� ����� ��� �� � ��� E�� CC ��J������� ������ � 0����� ��� ����� � ���� 1��-*CL ���� ������ ������ �

� ���� �� �� �!���������� ����� �#�( M 4+F��� � � ������� � ���� 4��F�� &G0�&�� ��F�� E&� ��� � ���� ��������� ����� ����� 2A0 �� ������ � ���� �2C���L �C������� �" %������" %0� ��������� ������������ �N ��������� 2 � � ����������� ����� �� ����� � ������ �2��&%2� �� � � �� ������ �� �� ��� ���2A0 ��� CE�# ��� CE�' �� &G0?������� � ������ ��� �A:�"CE� �" CE�+ ��� �A)� �� E&��������� � ������ � �� �� ����� ������� ���� ���� �������� �� ���� � �� ���� �� ��� ����� ��������� ��� � � � ������������ ��� &%2 � � � � � ������ � � �� ������ � ���� � � 5! ���� �� � ����� �� ���� � � � ���� "�� %��� ���� � �� ������� � �� ���� � �������������� ������ �� ��� �� ���� � 0������������ ������� � � � �������� ������� ����� � ��� ����� �� � ���� � O����*%#74 ������� ��� ��� �� � ������ ���� � � ������� � ���J������� � ���� .A��%0A�C� ������ ����� ��� ������" C���"

*������ )* �� �" ����������� ��� ����� ��1 ���� ��� /2234 56 00706

����

�����

��

08

Page 3: Silmarina

)� �" .�� ��� �� �� � ���� ��� ��� ������� � � ��������� � �� ���� �� ��������

#� ���� � � ����0�� ��������� ����� � � � ����� � ���� �� �0� ��������������� ��0� C������ " %���" A%�� �� ��� �� �� �� � � ������� � ���� �� ��� ������ �� ������� �0A),0� ������ � ��:�� �N &E�*� 0 ���� �� � P 4�4( �� ����� � � ���������� ���� ������� � ��� ��� �

�������

��!���A� �� �� ��� �� �������� ������� �� � �������� ��� ������ � � �� �� � �� ��� �� �� � ��� ( ��� ����� ��� ���� ����������� ��� �� ���� �������� ��� � ��� �� � ���������� � �� � ������ ����� �������� �� ��� �� �� ���� � ���� ���� �� ��� ������� �� �� ����� ����� ��� ������ %���� �� ���� �� ���� �� �� �� �������" �������� �� ��� �� ��� ��� ����� � ����� ����� � ���� � ���� �� ���� $� 0 ����" �������� ����������"���� � �� ��������� �� � �� �� ���� � �� ��� �� ���������� $�� & ���� ��� ����� � ������ ����� � � ��� ��� �� � ���������� �� ��� ���

%��������� ����� ���� �� ����������� ��� � ��������� �� ��� ����� � �� �������� �� ��� ��� &� �������� ������ �� ��������� ���������� � � �� � ���� ��������� ��� � � � �� � �� %*$9 ����������� �� �� �� ��:���" �� C�� � ������" �� � �� � �� ���� ���������� �� 4��F�� �� ��������� ����������� ���������� � � �� �� � ������� �� �� ���� � �� ������ �� %*'(9 D����������� ���������� � ���� � ����� �� � �� �������� �� ��� ���:���"��� :���� � �������� �� �� ����������� ���� ������� ����� �� � �� � �� �� 4��F�� ����� �� ������ �� �� %*'9

��� �� � � �� ���������� � ���� �� :���"�� �� � �� � � �� � �� �� %*69 ������ ��F�������� ���������� �:���"�� ����������������� ���������� �� ��� ���� � ��

E�������� ������ ������ ��� ���� � �� � ��� ����� �� ����� �� �������� ���� �� ���� �� � ���� �� ���� &� ���������� �� �� � �� ���� ���� � � �� ���� ��� �� �� ����� ������� ������ �������� �� ����� � � ��� ����������� &G0�&������ ������������ ������ ������ �� ���� � � �� '+I �� ��� �� �� ����� 4��F�� �� ��������� D���������� ������ ������ ����� ��� E&� �� ���� � � �� +(I ��� $(I �� ��� �� �� � ���� 4 ���(4��F�� �� ��������" � � ���� ��� �� ������ ����� � ��� ��%��0�� ��� ����� � �������� �� ���� � �� ���� ������ ������

����� + ����� �� �� ������������ ��� ������

�������� ��� �� ����� ��������� ��������� ���� ����� �����

���� ����������

�� �������������������� ���� �������������������� ��

�� ��

���� ����������

�� �������������������� ���� �������������������� ��

�� ��

���� ����������

�� �������������������� ���� �������������������� ��

�� �

��� � ����������

�� ������������������� ���� ������������������� ��

�� ��

���� ����������

�� �������������������� ���� �������������������� ��

�� ��

��!" ����������

�� �������������������� ���� �������������������� ��

�� ��

������� ����������

�� ������������������ ���� ������������������� ��

�� ��

� �#���� �$��� ������ �� ����%������ �� &��� ��� � ���� ' ��������( )�� ���*�+ ��� � ���� �� �,������ �� -��� ��� �. ���� �����/� �$ � ����� �,������ �� -��� ��� � ��%��0

����� / �#� ������ �� ���$ �������� /��# ��$���� ��� � �$ �� ������*� ��(�� /��(#� �� ���� ����%�����$ �� 1��12� ���

�������� ���� ������� ��� !! � "#�

���������������$���

������ ������ %��� &�$��� �"�����' �( !)*� #"�����' �( !)'�

������� .0� 3 .0.�� .0�� 3 .0.� �0�� 3 .0�� 0�- 3 .0.� �0� 3 .0�& �0�� 3 0.&

. .0�. 3 .0.� .0�� 3 .0.� �0�� 3 .0 0�4 3 .0.� �0�� 3 .0�4 �0� 3 0�.

�. .0�4 3 .0.� .0�� 3 .0.� �0�� 3 .0.& 0�4 3 .0.� �0�- 3 .0�� �0�� 3 .0&.

��. .0�- 3 .0.� .0�� 3 .0.� �0�� 3 .0 4 0�� 3 .0.� -0-� 3 .0-�� �0�� 3 .0�.

� 5��� 3 "65 )� 7 � ��� �������8 � 7 � ��� ��� ��#�� (��%�+0� 9� ���� ����0� :#��� ���� ���� )��%���$��+0� "�(���������$ �������� ��� ������� (��%� �� � ; .0.� )��#��< ��"=+0

*������ )* �� �" ����������� ��� ����� ��1 ���� ��� /2234 56 00706

����

�����

��

05

Page 4: Silmarina

� ��� � �� � � �� � �� �� %��0 ����� � ���������� ��� ��������� ������ �� �� �������� �� �� � �������

%������ � � �� ��� �� ��� ����� �� �������� �� ���� ��� &G0������ � �� ��� �� CE�# ��� CE�' �� � �� � ������������� �� �� 4��F�� ����� ���� �:��� $�� C� �������"�� �� ��� �� E&������� � ���������������� ������� �� ���� � � �� �������� �� � �� �� � �� �� ���� � ����� �� :��� &� �A:� ��� CE�+ �� ��� � � ���� � � ����� �� �� � ���� (4��F�� �� �������� ��� �A:�" CE�+" CE� ���� �A)� � � �� ��� � � ���� � � �� �� #(4��F��������

'�������

��������� �� �� �� ���� ��� �� ��� �� �������� � � �� �� �� �� ���� ��� ��� ������ ��� ��� �� �� �� �������� ��������� ��� D0EDF� ��� � * ��� �� ���� �� ������� ����� " �� � � � �� �� �� �� ���� � ���� ���� �� � ����� ����� � ���� ��

�� �� �� � ��� � �� ����� �� ��� ���� �� �� � � ���� �� �� �� �� �������� �� �� ����� �� �� -�� �� �� � ���� ���� �� � 4��F��� ������ � � � �� � �� �� ����������� ���������� �� �� �� � ��� � �� � � ������������� �� �� � ��� C� �������" ��� �� �� � ���� � ���� �� �� ���������#(4��F��� ��� � �� ���� � � � ����� � �� �� ������������� �� �� E&��

)��� ��� �� �� ��� �� ���� �������� � ��� � �� � � �� � ���� ����������� ���������� �� �� �� �" � ��������� ���� ���� %*'9 ��� �� � � �� ����������� E��� � ��� �5! ��� � � � ��� ���� �� �� �� ��� ��������� �� � ���� ��� ����������� ��������� �� ���� � ������������ %*69 ����������� � �� %*69

����������F���� �� ���������� �� ��� ������������ � ��� � � �� ��� ����� 0����� �� ����������� � � �� ������ ��� � ���� ��� �� ��� �� � �� �� �� �� �������� ��CE�# ��� CE�' �2A0 �� ��� ��� � �� �� � � �� � �� ����������� �� �� �� � �� � � �� � �� � ����� � ������������ � � ���� � �� - ���� � ��� �7!� C�� � ������" ��������� �� ��� �� � ��� � �� ������ ����� � ��� �� ������

��(0 + ������ ������ �$�#��$�� �#����$�� �� ���1��12� ��� �����/��( #������� �������� /��# ��$����05��� /��� ������ �� �� ��� � �$ /��# ��$���� �����/��(/#��# ���/ �$������� ����$� �� �=�> ���$�#��$�� )+'�=��>21��. 1��$�#��$�� )#+' �=�> ��#����� �$�#��$��)+ �� �=4> ���$����,��2%������ �$�#��$�� )�+ ���%������� /� ������� 0 =��� �,���� � ����%�� �%��� �������*� ���� ��� �����0 5��� 3 "65 )� 7 �+0 � �� ������(���������$ �������� ��� ������� (��%� �� � ; .0.�0

����� 3 �#� ������ �� ���$ �������� /��# ��$���� ��� � �$ �� ���� �� ���(�� �� %�� �$�#��$�� �����(���� �� 1��12� ���

��� � +�, %�

���������������$���

�� -������.-� �( !)'�

��� .-�

�( !)'��/� ��� .-

�( !)'��/ ��� .-

�( !)'��/

������� 0� 3 .0� �� 0- 3 �0� ��0� 3 �0� � 0 3 40 ��0- 3 �0� ��0 3 �0� ��0� 3 �0.

. �0. 3 .0� �� 04 3 �0& �0- 3 �0-? �&0& 3 �0�� �.0. 3 �0� �&0� 3 �0-�� ��04 3 0�

�. �0. 3 .0� ���0. 3 �0� �.0� 3 �0�? � 0� 3 404 ��0� 3 �0. ��04 3 �0 � �&0 3 �0�

��. �04 3 .04 ���0� 3 �04 4.0- 3 0�? �&0- 3 -0� 40. 3 �0. ��0& 3 0. �0. 3 .0�?

� =�5 7 �����(������2��%��0� ��� =�5 7 =�5 /��# ���(�� � =�5 /��#�%� ���(��0� "� 7 "��%������ �� �, 7 =�5 /��# ���(�� @ =�5 /��#�%� ���(��0 5��� 3 "65 )� 7 �+"�(���������$ �������� ��� �������8 � � ; .0.�' �� � ; .0. ' ?� ; .0.. )��#��< ��"=+0

*������ )* �� �" ����������� ��� ����� ��1 ���� ��� /2234 56 00706

����

�����

��

09

Page 5: Silmarina

������ �� &G0�&� ��� ������� ���� �� � ��� � � ���� ������� � ��� ����� � �� ���� �� �� �������������� � � ����� ������������� ���� � ���F�� ���������

C� ������� �� �� ���������� �� �� �� ������ �� ��� �� �� ��� �� ���� ��������" ���� �� ������ � �� ������������� � ��� �� D0EDF� ��� � ��� ����� ���� �������� �� ��� � ��� �#(4��F�� ������ ��� � ���� � � �� ��� ���A:�" CE� �" CE�+ ��� �A)� �� � ��� �� E&� ����������� �� � ��� �� ���������� �� ���� �� � � �� ���������� ���� ���� � �� � ���� � ���������� � � �� � �� A:�D �����������$!" � '! ��� A:�D�� ���� � � � �� ��� � #!" � $! ���������� ���� �� ��������� �� �������� �� �� ��� �� ��� � � ������ ��� �� ���� � �� ��� � ���� � ��������� � � ���� ���� ���������� ���� �� ������ �� ������ � �� � � ���� �� ���� ��� �� �� � ����� ��� � � �� ������ � �������������� �� ��� �� ��� �� ���� �������� � ���� ����� � � ���� �� ��� ���������� �� �� ������ �� �� ������ � �������� �� � ������ ����� ���� ��� ���� ���� �� � ���������������� ���� � 6!�

)� ���������� ��� � � �� �� �� �� � ���� � �� �� �� �� ��������� �� �� �� ��� �� �� ���� ������ ��)*�� E��� � ��� � 7! � ������� � ���� �������� ���� ��� ����� � �)* �� ��� ��� �������� �� ��������� ��� ��������� ��� � � �� �� �)* � �� ���������� ���� ���� ������� �� ���������� �� �� ���� ������� �� G#)#" � ��� �� ��������� ��A:�D �#4!� %������� �� �� ���������� ��� �� �)*" �� �� �� ���� �� %�FQ���)* �#4! ��� -���)* �# ! � ��� � �� ������������ A:�D ��� � � �� ���� C� � ��� �� ���� �� �� �� �� ������� �� �� G#)# � ���������� ���� " �� �� �� ��� ���)* � �� �� � G#)# ��� �� J� �� A:�D ����������� A� ��� �� �� ��� ���� ���� �������� ����� �� �� ��������� �� ������ �� ���������� � ����� ��� ��� �� � �������� �� G#)#� 2 ����� ��� � � �� ��������� �� ���� ��� G#)# �� ��� ���� �� E&��� ���� � ����� ������������##!� C� � ����� ���� �� ��� �� � ���� � � �)* �������� ����������� ���� �������� �� �� � ��� ����� � ��� �� ����� � � � ������ �� G#)# ��� � ����� �� ��� ��� �� ���������� ��A:�D� ��� � �� �� � ������� ��������� ��� �� �� �� ����� � �� ������������ � � �� ��� �� � ��� �� E&�

��(0 3 "��$���� �������� ������ ��"��� %�� �,������� �� ���������$ (��� �� 1�1�2� ���0 5��� /��� ������� /��# ��$���� �� �� ��� � �����%��*� �$ �����/��( /#��#������$�� /��� ������ /��# ��" ) �(2�+ �� ����� 9��/� �,������ �� 9����9 /� %� �� ������� ������*��#��(� �� �#� �,������ �� ���� )+' ��� � )#+' ��!" )+�� ���� )�+0 5��� 3 "65 )� 7 �+0 "�(���������$ ����������� ������� (��%� �� � � ; .0.�' �� � ; .0..� �� ��� � ;.0.. 0

��(0 / =������ �A���� %�� �,������ �� ���$�#��$�� �$��B������� �� ���� �� ������$�� ��� ��$���� ������ 1��12� ���0 5���/��� ������ /��# ��$���� �0�0 ��� � �����%��*� �$ �����/��( /#��#������$�� �%��%�� /��� ��%���� /��# �A� ) . �(2�+ �� �����9��/� �,������ �� 9����9 /� %� �� ������� ������*� �#��(��� �#� �,������ �� ���� )+ �� ���� )#+0 5��� 3 "65 )� 7 �+0 "�(����������$ �������� ��� ������� (��%� �� � � ; .0.� �� �� � ; .0. 0

*������ )* �� �" ����������� ��� ����� ��1 ���� ��� /2234 56 00706

����

�����

��

0:

Page 6: Silmarina

����������� :���� � � ��� ������� � � � � �� ������� ��������� ��

�� ����� �� �� �� �� ���� �� �� � � ���� �� ������������� ������ �� ������ �� �� ��� �� ���� �������� �� �� ������ �� �� �� � ��� ������� ���� �������� �� ���� � ������ �� �� � � ����� �� �� �� ������� � �� 1 �� �� � ������������ �� �� �� ����������� �� �� ��� � �� ��� ��� ��� �� ����� �� � ���� ���� � � �� � �� �� ��� ����� ���� �� ��� ����� ������ �������� � � �� � (44 ��� 444��F����5? (��F�� ��� 54 �� � ����� �� �� �� � � �� � �� ��� ��� ��� �� ��� �� � �� ��� �� ��� � � � ������ �� ��� � ��� ������� ��� � �� ��� �� � ���� � ����� � �� �������� ������� ������� �#$!� 0� ���� � �� " ��� ���� ������� ���� �������� �� ��� �� ��� ���� � �� ������� �� �� ����� �� � �� ����� ���� ���� ��� �����" �� � �� ������ �� �� �������� ��� �� �� ��� ���� ����������� ��� ��� ��������� ����� �

�(�������������

��� ���� �� ������ � �� ���� �� � ����� ���� �� A������� C������� �� G ���� �14 447�

����������

G��� /" E ����� G*" O��� � -" . � � G" ,�� � /� )� �� ������������� ��� ��������� �� ��������" ��� ����� �������� ����� �������� ���� ������� ������� 0��� ����� ��:�������F*��� 2 ���� 7+6> 68 +76?54'

# E������%���� �H -" O������ �O" -���� 22" 0������ 2� 0 ��������� �����������" ��������" ������ � ��������� ���� ���� ����� ������ ������ ��������� �� �� �A;%02 ��� ��� ������� ��� ��� �� %���� � 2 ���� 777> (78 +##?$#

$ -���� �O" -����������� 0" ,�� A�" 0������� DD� ��������� ����� �A:������ � ���������� �� AO��D" ��=�� A�� ������ ���� "��� �������� �� =������ �� C��������� 777> +$8 +644?7

' : � ��� &" *������ D" *������� G" :���� G" D ��� E" E��� G" - ��� �"D� 1" ���� �� � D� 2������� � �������� � ����� �� �������� �� ���� �� �� ���� �� ���� ������� �� �� ��� �� =������ �� G �������� 767> 78 4(? $

( /� �� � 0" O��� G� ��������� ? 0� ��������� �� ��� ����� � ����� �;� ��� ���� 755> $$8 ' 5?6

+ E��� C" * �� /" -�� /" &����� E" : � � =� ;�� �� �� ������� ������������� ���������� �������� �� �� ���� ������ ��)*� ����������� �� ��� � �� �� D��� �������� �� ��� ���� 77$> '8 #+$?54

5 E��� C" * �� /B" A ��� O" -�� /B" /����� ��%�� ��� 2" / �� �� &": � � =� G �������� ���� ��� ���������������� �� �� �� ����������� �� ����� 0��� - ���� G������� 766> '(8 #65?7(

6 0����� -" %�� ��� 2/" D������� 0" : � � =" , � �� � 0� �� �� �� ����������� ���F�� ���������� �� ��� �� �� �� ����� ���� ��������������� %������ %������ 0��� #44 > $4$8 65?7'

7 - ���� &E" D��� ����� 1" D����� -)" ,����� 0" : ����� /" %���� *" Q����� %� ������� ���������� �� ����� ����������� ����������� C�� ���������� =������ �� ��� 2 ������ 766> 48 55?6

4 ��� � -" *� ������ =" ��� � ." G������ A ����� O" 0���� �� 2 ��������� �� �� � ������ ����� ���� �� � ����� �� ��������� ����%0&* ���� �� �� �� ��������� �������� ��� ��������� :� 2������2 ���� #44 > $'8 $5?(

O��� �A" E -G" O�� O-" %�� *" O�� ��� C�������� �� ����� ������ ������� � �� ��� GE�+4 � �� ���� � �������� ���� ������� �� ���������8 ������ � �� �� ���� �� ���� %� D���� ����� &�����������#44 > + 8 '65?7(

# Q� K" -������ G" 0������ 2� A�� � ���� � �� ���� � ���� �� �� �� ���������� ���������� ��������8 ���������� �� �2A0 �� ��� �� �� ���� ��� ����� ������ � �A:�� D���� ����� ��� D��������� 2 � ���� %������������ 775> #$78 $$'?7

$ %�� =B" O�� &�" &��� =" B�� ;�" D��� O." O�� B" &��� -G� C��������� ������� � ���� �������� ���������� �� ���������������� �������� �201#+'�5 � �� ���� ������ �� ������ =������ �� ;����������������� #444> 548 #5?$$

' ������ %" 2��� D" %������ =" )������ �" &��� � E� � � ���� ���������� ��A:��D ���������� �� �� ��������� � �������� ���� �������� ��G �/#8 ;��� �� ��� ���� � �� ���������� �������� :;D� E �� � 776> ''48 6? #

( E �� ��� &" E��� /" * ���� %" D ��� 0" :��� ��� D" * ������ -" E���� � *" & ��� *� - ������ ��� �� ���� ���� �� �� �� �������������� ������ � ���������� ������ � ����� � ��������� ��� � ������������ �� ��� � ;��� �� ���� �������� ��� ���� � �� ��������� ��� ������� ���������� ��� � � �������� ����� ����������� D���� ������ &����������� 774> $78 #4#5?$'

+ G R" )������� -:" =����� ,=" ������ 2&� &����������� � ��� �� � ������� ���������� ���������" ��������" �� D0EDF� ��� 8 C� C��������� �� ����������� ������ ������ � ��� ����� �� ��� � ���� �������� �� �� �� ��� � � � � &����� - ����#44#> +68 +5+?7

5 =����� ,=" ������ 2&� / �� ��� � �� �� ���������� ��� ���������� ������ ���� �� �������� D � C�� ��������� C������������������ #44 > 8 #4#$?$'

6 ,�� ��� �� 0" 0������� -" ,��� �" /� ��� 2� � � ������� �� �������� ���� ���� � �� �� ���������� ���� �� �� ���� � �� ��� �� �� ����&����� - ���� 767> ((8 '#4?#

7 E��� C" * �� /" -�� /" &����� E" : � � =� ;�� �� �� �� ������� ������������� ���������� �������� �� �� ���� ������ ��)*� ����������� �� ��� �� ������ D��� �������� �� ��� ���� 77$> '8 #+$?54

#4 ������� OA" 0���� &" % ����� &" D� � �� &0� �� ��� �� ������ �� ���� ��� �� ���� � � �� � �� �� ���������� �� ������������� ������ A:������ D� %� ����� ��� D������ 77(> #8 $?##

# E� ==" )� �� � E1" :�� -" %������ AG� C��������� �� 0&� ��� A:��D �������� ����������� �� ���� ������ �� ����� �� �� ���� �� ��� :0�;D =������ 776> #8 5 $?#$

## G�� B=" O��� B/" %���� G�" E �O" ������ 2E" D������ �2" O�� B-�0��������� ���� ���� ������ ��� ���������� ������� �� ����������� �� A:������D ����������8 2�� �� G#)# ��� ������ ��� �� ��������� ������ ��� ����� �� ��� �� ��������� � A����� )�� #44 > (8 (4'? $

#$ O��� G" E��� QK" ,�� � 1�� � =" G K�" -������� �" O�����-" E�� ���," %��� � 2E" 0���� 00" / ����� -;� C� ����������� �� GE0�0#�� ������ � %*6�9� �������� � � �� � ��� �� ������� ������� �������8� � �� ���������� � ���� �� � �� ����� ����� ������ �� ��� � ������� � ��� =������ �� ;� ��� ���� - ����� #44#> 7(8 $?#$

*������ )* �� �" ����������� ��� ����� ��1 ���� ��� /2234 56 00706

����

�����

��

06