sik ateşlenen çocuk(fazlası için )
TRANSCRIPT
SIK ATEŞLENEN ÇOCUKDr. Can ÖZTÜRK
NE ZAMAN İMMÜN YETMEZLİK ?
2
Ağır Kombine İmmün Yetersizlik (SCID)
4
AKİY önemli ipuçları
• Yaşamın ilk haftalarında /aylarında görülen ağır KLİNİK
• Daha sık VİRAL veya MANTAR enfeksiyonları
• Sık KRONİK DİYARE (sıklıkla ‘gastroenterit’ olarak adlandırılır)
• Sık SOLUNUM ENFEKSİYONU ve MONİLİAZİS
• GELİŞME GERİLİĞİ (aşikar bir enfeksiyon olmadan?)
• LENFOPENİ (Sıklıkla gözden kaçar)
5
Pediatrik AcilAğır Kombine İmmün Yetersizlik (SCID)
Hem humoral hem hücresel fonksiyon bozukluğu
Pozitif aile öyküsü %50-60
Yaşamın ilk yılında, mutlak lenfosit sayısı <1500/mm3
KİT yaşamın ilk 3 ayı içersinde yapılırsa, %95 sağ
kalım şansı, yapılmazsa hemen hemen ex
6
7
8X-SCID, 4/12, ‘Graft Versus Host’ un neden olduğu ekzantem
9OMENN SENDROMU
10OMENN SENDROMU, 2/12, Eritrosqumöz ekzantem ve saç kaybı
11OMENN SENDROMU; Eritrodermik rash ve aksillada lenfadenopati
12PNP (Purine Nucleotide Phoshorylase) AKİY, iradiye kan sonrası GVH
13MHC class II eksikliği, BCG sonrası abse
14
SCID, Pnemocystis carinii, interstitial pneumonitis
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve BULGULAR
15
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve BULGULAR
AİLE ÖYKÜSÜNÜ HATIRLAYIN
•AKRABA EVLİLİĞİ
•AÇIKLANAMAYAN ERKEN BEBEK ÖLÜMLERİ
•OLASI BİR İMMÜN YETMEZLİĞİN AİLE ÖYKÜSÜ PATERNİBENZER SEMPTOMLARIN AİLEDE BULUNMASI
(kadınların taşıyıcı erkeklerin etkilendiği kalıtım veya kalıtımın iyi bilinen farklı bir modeli)
16
17
X-kalıtım PrimerİmmünHastalıklar
ERKEN TANIYA ULAŞIMDA EN PRATİK NOKTA!
Yineleyen, inatçı, fıratçı enfeksiyonlar
Aile öyküsü (akraba evliliği, açıklanamayan erken bebek ölümleri ve olası bir immünyetmezliğin aile paterni)
Eşlik eden klinik bulguların hatırlanması
18
Olağan dışı (anormal) saç görünümü
İmmünolojik dokuların gelişim geriliği
(yokluğu); timüs, lenf nodları ve tonsiller
Anjioödem ( ürtiker eşlik etmeksizin)
Ataksi
Otoimmünite
Aile bireylerinde otoimmün hastalık
Kanama eğilimi, trombositopeni, küçük
trombosit
Konjenital kardiyak anomaliler
Kronik ishal (malabsorbsiyon, pankreas
yetersizliği)
Göbek kordonun geç düşmesi (> 4 hf)
Süt dişlerinin değişmesinin gecikmesi
Dişlerin düzensizliği veya diğer
anomaliler
Yaşıtlarına göre
fiziksel, bilişsel, davranışsal ve sosyal
gelişimde gerilik
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve BULGULAR
FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULARP.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir
19
Tedavisi zor obstrüktif akciğer hastalığı
Çomak parmak
Dismorfizim
Ağır ekzama, dermatit
Açıklanamayan EOZİNOFİLİ
Yüz anormallikleri
Gelişme geriliği (çocuk) veya aşırı
zayıflama (erişkin)
FAGOSİTLERDE dev granüller
Ağır gingivostomatitis, yineleyen aftlar
‘Graft-versus host’ ; transfüzyon sonrası
veya anneden infanta transfüzyon
Güneş ışığına aşırı duyarlılık
HİPOKALSEMİK nöbetler
Aşırı lenfadenopati
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve BULGULAR
FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULARP.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir
20
Lenfopeni
Malignite (ağırlıklı olarak lenfoma)
Mikrosefali
Yeni doğanın eksüdatif eritrodermisi
Organomegali (dalak, karaciğer)
Parsiyel albinizm, soluk cilt
Kötü yara iyileşmesi; skar
Retinal lezyonlar
Kaburga anormallikleri
Büyümenin duraklaması veya orantısız
büyüme
Telenjektazi
Timoma
Açıklanamayan
bronşektazi, pnömotaseller, interstisyel
akciğer hastalığı
Vaskülit
OLASI PRİMER İMMÜN YETMEZLİĞİ HABER VEREN SEMPTOM ve BULGULAR
FARKLI FARKLI KLİNİK BULGULAR
P.İ.Y’İ VURGULAYABİLİR, ama olmayabilir
21
Primer İmmün YetmezlikKlinik Sınıflandırılması
2
10
18
20
50
0 10 20 30 40 50 60
kompleman yet.
Hücresel yet.
Fagosit boz.
Kombine yet.
Antikor yet.
Seri 1
Bonilla F., et.al. Practice parameter for the diagnosis and treatment of primary immunodeficiency. Annals of
Allergy, Asthma, & Immunology. May, 2005 (volume 94).
22
Çocuk ve erişkinlerde primer antikor eksikliği başlıca nedenleri
Yaş Çocuk Erişkin
<2 SÇGHX-bağlantılı agamaglobülinemiHiper-IgM
X-bağlantılı agamaglobülinemiHiper-IgM
3-15 Selektif antikor eksikliğiCVIDSelektif IgA eksikliği
16-50 Selektif antikor eksikliğiCVIDSelektif IgA eksikliği
>50 Timoma ile antikor eksikliği
23
< 5 mg/dl
> 2 yaş
< 500 mg/dl
> 1 yaş
İMMÜN FONKSİYON TESTLERİSerum immunoglobulin(IgG, IgM, IgA) and IgG subclass concentrations in healthy children: a study using nephelometric technique.
The Turkish Journal of Pediatrics 2005; 47: 19-24
24
Total Ig G<500 mg/dlIgA <5 mg/dlIgM <15 mg/dlIgG <200 mg/dlIgM 150-1000 mg/dlIgE >1500 mg/dl
ŞABLONLAR
CD3+ %70-80
CD19+ %15-20
CD4+
CD8+
CD16+CD56+ %10-15
Aktive T hücresi
LENFOSİT SUBTİPLERİ
İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ
27
En Sık Görülen İmmün YetersizlikIgA Eksikliği
1. Serum IgA < 5 mg/dl
2. Normal IgG ve IgM
3. Normal hücresel immünite
4. Normal antikor yapımı
Sağlıklı kan bağışlayan ve serum IgA düzeyi <0.08 g / l bireyler 20 yıl izlendi
Tekrarlayan / ciddi bakteriyel enfeksiyonlar
RR * 3-4
Otoimmün hastalıkSistemik / spesifik organ
RR * 2 RR * 6
Gıda (süt) intoleransıRR * 2-4
RR: relatif risk 28
29
Erişkin Dönemde Ortaya Çıkan Klinik Olarak En önemli-sık Primer İmmün Yetersizlik; CVID
Heterojen bir grup hastalık
Çocukluk (6-10 yaş), erişkin (26-30 yaş) pik yapar
Hastaların 2/3 erişkin dönemdedir
Tümünde kusurlu antikor oluşumu ve Ig azalması var
Total Ig seviyesi tanı anında 300 mg/dl’nin altında, IgG 250
mg/dl’nin altında
Tanı konulduğunda hedef organ hasarı gerçekleşmiştir.
30
31
32
33
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Yineleyen KBB ve Solunum yolu hastalıkları
Sel. Antikor. yet.CVIDKompleman. Yet.Bazı Fagositer. yet.(nötropeni)WASHIV
Ekstra-sellülerbakteriler
Giardia-gelişmegeriliği
Enteroviral enfek.-meningoansefali
AçıklanamayanBronşektazi
Protokol 1’e git
Çoğu P.İ.Y Ø
Hayati tehlike ⇩
A.E (-) ⇨ 6.
Sık: Sigara,Astım,Fe(-), GÖRNadir: Kistikfibroz, YCA, Kong. Anomali, BPD, Protein kaybıDaha nadir: silierdisk. α1(-)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
34
Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi–stage diagnostic protocol designed for non-immonologistsClinical and Experimental Immunology, 2006, 145:204–214
Adım 1 Ağır antikor eksikliği ve nötropeni, DIŞLAYINUygulama
Tam kan sayımı (Trombosit volümü, mutlak lenfosit sayısı, nötrofil ve
eozinofil sayısı), Ig-G, Ig-M ve Ig-ASonraki Adım Nötropeni: Protokol 3, adım 2. Agamaglobülinemi adım 3.
En az bir izotip azalmış: adım 2. Ig-A yet.: adım 2.Normal sonuçlar: tekrarlayan meningokok durumunda adım 2b; tekrarlayan KBB ve solunum yolu enfeksiyonlarında klinik durumun düzelip düzelmeyeceğini görmek için 3-6 ay bekleyin; sorun devam ederse adım 2(a+b).
Adım 2a Antikor eksikliği
Uygulama İlaçlar, lenfoid malignite ve immünglobulin kaybı (idrar, gaita) ikincil değilse: aşı yanıtlarını (booster) (tetanoz; >2-3 yaş ankonjuge pnömokok aşısı; yaşa uygun tanımlanmış seviyenin üzerindeki artış (+) kabul edilir). IgG subgrup ve M-proteinlerini akla getirin.
Sonraki Adım adım 3
Adım 2b Kompleman eksikliği
Uygulama CH50 ve AH50. MBL akla getirin. Anjioödem durumunda; C1- inhibitör düzeyi, atak sırasında C4
Sonraki Adım adım 3
35
Adım 3 İmmünolojik inceleme devamı Olası tanılar
Agamaglobülinemi (Adım1) lenfosit alt tipleri, lenfosit proliferasyontestlerini düşünün, olası defektin genetik incelemesi
Agamaglobülinemi (x kalıtım veya otozomal resesif)
Adım 2a, normal sonuçlar İzlem. Sorunlar devam ederse, 1-2 yaş sonrası IgG,-A,-M ve IgG alt guruplarını, 3-4 yaş sonrası aşı yanıtlarını tekrarla. Protokol 3’ü düşün. Lenfosit alt tipleri!
i.Y Ø, İzole IgA(-), gelişmekte olan CVID. TLR-sinyalizasyon eksikliği (IRAK4) (Ak eksikliği ile ilişkili değil)
Adım 2a’da anormal sonuçlar
IgA ve/veya IgG2 eksikliğiAnormal aşı yanıtlarıHipogamaglobulinemi
Lenfosit alt tipleri, olası defektin genetik incelemesi . Lenfosit proliferasyontestlerini düşünün, kromozamal analiz, stimülasyon sonrası CD40, CD40L, α-FP.
Polisakkarit antikor eksikliği, SÇGH, CVID±timoma, XLP, HIGM, WHIM, ICF, AT, Nijmegen breakage, Bloomsendromları ve WAS.
Sonra Adım2b CH50 veya AH50 anormal olması; kompleman bileşenleri tek tek belirlenmeli (C1q,C2,C4,C5-C9). ANA. Anjiyoödem durumda; C1-inhibitör fonksiyonu (düzeyi normal olsada)
Kalıtsal kompleman eksikliği, kompleman tüketimi (SLE). Herediter anjiyoödem.
ANA, anti-nükleer antikor; CH50, klasik kompleman yolun hemolitik testi; AP50, alternatif kompleman yolun hemolitik testi; AT, ataksi
telanjiektazi; CVID; common variable immunodeficiency (yaygın değişken immün yetmezlik); HIGM, hiper-IgM sendrom; ICF, immün
yetmezlik, sentromerik istikrarsızlık ve dismorfik yüz görünümü sendromu; IRAK4, interlökin-1 reseptör-ilişkili kinaz 4; MBL, mannan bağlayıcı
lektin; SLE, sistemik lupus eritematozus; SÇGH, süt çocuğu geçici hipogamaglobülemi; TLR, Toll-like reseptör; XLP, X'e bağlı lenfoproliferatif
sendrom; WHIM, siğiller, hipogamaglobulinemi, enfeksiyonlar, myelokathexis sendromu.36
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Erken bebeklik gelişme geriliği
T-lenfosit yet.
STAT1 yet.
ІκBα de hipermorfikmutasyonlar
Virüsler, mantarlar, Prozoalar,İntrasellülerbak.
İnatçı ishal, fırsatçı enfeksiyonlar ve ağır seyretmesi. Graft-versus-host, Ekzama.
Protokol 2’ye git
Az bir grup PİY, ancak tanıda ve KHN’de⇩, sağ kalmayı ⇩. Gelişme geriliği diğer nedenler i ve İ.Y testleri paralel olmalı.
Çeşitli GI, renal, kardiyopulmoner, endokrin, nörolojik, metabolik ve konjenitalnedenler. Malignite. Pbzehirlenmesi. Perinatal enf.
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
37
Adım 1 SCID ve AIDS ekarte etmek için tereddüt etmeyin
Uygulama
Tam kan sayımı (trombosit hacmi, mutlak lenfosit sayısı, nötrofil ve eozinofil
sayıları), IgG, IgA ve IgM, lenfosit alt tipleri, HIV testleri.Sonraki Adım HIV-pozitif: uygun tedavi.
Agamaglobülinemi, lenfositopeni: 2. adıma geçin. Normal sonuç, ancak herhangi iyileşme, başka bir tanı yok: 2. adıma geçin
→ SCID olasılığı acildir! Erken kök hücre nakli hayat kurtarabilir.
Adım 2 (Ağır) Kombine immün yetmezliğin farklı formlarını belirleyin
Uygulama Lenfosit proliferasyon testleri.CD40(L), STAT1, IκBα, lenfosit alt tiplerini belirle.Agamaglobülinemi yoksa; IgG alt tipleri, aşı boster yanıtları, M-proteinler.
Sonraki Adım Anormal sonuç: 4. adıma gidin.Normal sonuçlar: Protokol 3 gidin.
Adım 3 T lenfositler ve makrofajlar arasındaki iletişim bozukluklarının tanımlanması
Uygulama T lenfosit / makrofaj iletişimi (IL12, IL12-reseptör, IFN-γ reseptör, STAT1); uzman bir merkeze sevk .
Sonraki Adım Olası tanı: bu faktörlerin birinde kusur saptanması.Normal sonuçlar: 1. adıma gidin (henüz saptanamadıysa).
38
Adım 4 Devam Olası tanı
Tanı belli değil, klinik durumuyeniden gözden geçirin
Kimerizm test i (anne T lenfositleri), olası enf. analiz (viral-PCR, kültür, seroloji, BAL, histoloji ve kültür için organ biyopsisi düşün; fırsatçı patojenleri uygun tekniklerle saptamaya çalışın).
Tanı belli değil,immün sistem için ek inceleme
İn vitro sitokin üretimi, in vivo fonksiyon testleri (örneğin neoantigenile stimülasyon; PPD veya kandida deri testleri), kemik iliği incelemesi, lenf nodu biyopsisi düşünün. NK hücre sitotoksitesi.
SCID (γc, JAK3, RAG1, RAG2, CD3γ, CD3δ, CD3ε, ADA, PNP, Artemis, IL7-R, IL2-R, HLA-eksikliği, Zap-70, CD45), Omennsendromu, WAS, kıkırdak saç displazi, ağır DiGeorge, X kalıtım hiper-IgM, CMC, EDA-ID (NEMO, IκBα). Retiküler disgenezi. CD16 eksikliği.
Klinik ve labor. bulgulara göre altta yatan defekti bulmaya çalışın
Olası genetik kusurun belirlenmesi; ürik asit, ADA, PNP, α-fetoprotein, eğer boy kısalığı ya da orantısız büyüme varsa uzun kemiklerin direkt grafi incelemesi, timus boyutu (göğüs direkt grafi , ultrason), kromozom analizi, radiosensitivite testleri, 22q11 analiz, klonalite çalışmalar (Vβ gen kullanımı) düşünün.
ADA, adenozin deaminaz ; BAL, bronkoalveoler lavaj; CMC, kronik mukokutanöz kandidiyazis; HIV, insan immün yetmezlik virüsü; HLA, insan
lökosit antijen; IFN, interferon; IL, interlökin; JAK, janus kinaz; PCR, polimeraz zincir reaksiyonu, PNP, pürin nükleozid fosforilaz ;
RAG, rekombinasyon aktive gen; SCID, ağır kombine immün yetmezlik; SCT, kök hücre nakli; STAT, sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü;
Zap, Zeta-ilişkili protein; WAS, Wiskott-Aldrich sendromu.39
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Yineleyen piyojenikenfeksiyon
Fagosit yetersizlikleri,
Fagosit fonksiyon defektleri,
nötropeni.
Başlıca S.aureusbazen kebsiella, E. Coli, enterobakter, pseudomanas, salmonella. İnvaziv mantar enf(dissemine candida, aspergillus, nocardia)
Vucut yüzeyleri, iç organlar, kemikler de enfeksiyon. Açıklanamayan granülomatözyangı. Zayıf yara iyileşmesi.
Protokol 3’ e git.Fagosit fonksiyon defektleri nadirdir ve nadiren derhal yaşamı tehdit eder.
Nötropenidaha sıktırveKolaycasaptanır.
Nötropeni: İatrojenik, hematolojil, malignite,aplastik anemi ve bozulmuş deri (ekzama, yanık)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
40
Adım 1 Nötropeniyi tanımlayın Olası tanılar
Uygulama Tam kan sayımı (mutlak nötrofil sayısı,
mikroskopik değerlendirme); ateş ve enfeksiyonun siklik paterninde ardışık (hiçbir kanıta dayalı rehber yok; 3-6 hafta süresince 3 × hafta TKS ) yapılmalı
Siklik nötropeni, Chediak-Higashisendromu (dev granüller), spesifik granül eksikliği (iki loblu çekirdek), aspleni (Howell-Jolly cisimcikleri).
Sonraki Adım
Nötropeni: 2. adıma geçin. Normal sonuçlar: IgG, IgA ve IgM, CH50 belirlemek; 3. adıma geçin. Nötrofili: 3. adıma gidin.
Adım 2 Nötropeni nedenini belirlemek Olası tanılar
izole nötropeni
Sekonder nedenleri düşünün. İlaç kullanımı, otoantikorlar, ANA, C3/C4, RF, ANCA, Coombs, IgG, IgA ve IgM. Normal kemik iliği analizi (morfoloji, kromozomlar, kültür), kemotaksis testleri ( G-CSF, prednizon), pankreas fonksiyon testleri. Metabolik bozukluk ve uygun testler düşün.
İlaca bağlı nötropeni, izole otoimmün nötropeni, nötropeni ile komplike sistemik otoimmünhastalık, agamaglobülinemi, bazı metabolik bozukluklar (örneğin Pearson sendromu), Shwachman-Diamond sendromu, Kostmannsendromu.
pansitopeni Kemik iliği analizi (morfoloji, kromozomlar, mmünfenotipleme)
Hematolojik malignite, aplastikanemi 41
Adım 3 Fagosit fonksiyon defektlerini belirleyin Olası tanılar
Uygulama Fagosit fonksiyon testleri Serum IgE. Saç değerlendirme si. CD11/18 ve sLeX ekspresyonu (nötrofili durumunda akım sitometrisi ile değerlendir)
CGD, hiper-IgE sendromu, Griscellisendromu, G6PD eksikliği, MPO eksikliği, LAD, SGD.
Normal sonuçlar
Protokol 1 git. Selektif antikor eksikliği, komplemaneksikliği, CVID. TLR sinyal eksikliği.
Periyodik ateş sendromu düşünün. IgD PFAPA, Hiper-IgE sendromu, FMF, Hibernian ateş.
Adım 4 Devam
Mümkünse altta yatan genetik bir defekt belirleyin
örneğin, NADPH oksidaz kodlayan gen, nötrofil elastaz gen ELA2, LYST gen, SBDS gen, miyozin 5A gen, G6PD genlerden birinde mutasyon
ANA, anti-nükleer antikor; ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik antikor; C, kompleman bileşeni; CGD, kronik granülomatöz
hastalık; CVID, common variable immunodeficiency;FMF, ailesel Akdeniz ateşi; G-CSF, granülosit-koloni stimüle edici faktör;
G6PD, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz; MPO, miyeloperoksidaz; NADPH, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat;
PFAPA, periyodik ateş, aftöz stomatit-farenjit-servikal adenopati; RF, romatoid faktör; SBDS, Schwachman Bodian-Diamond
sendromu; SGD, nötrofil-spesifik granül eksikliği; sLeX, sialyl Lewis X; TLR, Toll-like reseptör.42
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Fırsatçı enfeksiyon veya enfeksiyonların alışılmadık şiddetli seyri
T lenfosit yet. (HIV hatırla), STAT1 yet, ІκBα de hipermorfik mutasyonlar, X’e bağlı lenfoproliferatifhastalık
Başlıca İntrasellüler bak (Mikobakteri) ve salmonella, virüs, mantar, prozoalar.
Yaşamın daha sonraki evrelerinde
görülebilir
Protokol 2’ye gitSık görülen bir hastalığın nadir bir kliniği, immünyetmezlikdendaha fazladır. Erken evrede immün tarama testleri yapılmalı, altta hayati tehdit oluşturan i.Y. olabilir
Virülan patojen, bozulmuş bir genel durumda sekonder İ.Y neden olur. (malignite, malnütrisyon, kronik hastalık ve immünosupresiftedavi)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
43
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Aynı tip patojenle yineleyen enfeksiyon
Patojenin türüne bağlıİntrasellüler bakteri: Sitokin üretimi için T lef.-makrofaj etkileşimi; IFN-γ karşı otoantikor, Meningokok: Kompleman yet.; Bazı antikor yet. Kandida: T-lenf. Yet.; KMK, Kapsüllü bakteriler: Antikor yet. Pnömokok: IRAK-4 yet. CRP’de artış/gecikmiş ateş –yok: IRAK-4, NEMO, ІκBα yet. Kapsüllü bakteri sepsis: Aspleni. Aşırı siğiller: epidermodysplasiaverruciformis, WHIM. Herpes virüs: NK-hüc. Yet, X’e bağlı lenfoproliferatif send.
Normalde yineleyen diğer enfeksiyonlar
m.o türüne bağlıİntrasellüler m.o :protokol 2 adım 3.Meningokok:protokol 1Kandida:protokol 2 ve 3Kapsüllü bakteri:protokol 1; sepsis(+) ⇨US ; dalak?
Virüsler:protokol 2Çoğu olgu PİY yok, yineleyen enf. hayati tehdit eder. Tarama garantidir.
Artmış maruz kalma, koinsidens.
İlk enfeksiyonun yetersiz tedavisi.
Anatomik defekt(fistül)
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
44
IFN RR1
R2
IL 12IL12R
1
2
IFN
TH1 LenfositMakrofaj
IRF1İNOS
Mikobakteri
JAK1+2STAT- 4
İnterferon gamma yapımında bozukluk
Non-tüberküloz bakterilerle Dissemine Enfeksiyon
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Anjioödem C1 inhitör yet. ------------------------ Tetikleyici faktörle ilişkili (stres, travma,
mens). Semptomlar >24 st sürer. Akut batın taklit edebilir.
Protokol 1 adım 2B Alerji, malignite, otoimmünite, ACE-inhibitör tedavi
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
46
1.Klnk görünüm 2.Şüpheli İ.Y 3.Patojen m.o 4.Spsfk özellik 5.Tanı protokol 6.N-immünolojik
Otoimmünveya kronik inflamatuvar
hastalık; Lenfo-proliferasyon
immündisregülayon
Ak. -⇨ (CVID, sIgA-);
kompleman yet. (erken komponent) veya
hatalı hücre ilişkili bağışık (WAS, KMK).
Apotoz bozukluk:Kaspaze8/10, FAS/FASL. XLP. Poliendokrinopati±KMK (APECED; AIRE
gen), enteropati ile (IPEX; FOXP3gen).Periyodik ateş snd.
------------------- --------------------- İmmünglobulinler, CH50, Tam kan sayımı,lenfosit alt tipleri, ateş⇨ AFP, organ spesifik Aktaraması
Otoimmün , kronik inflamatuarve lenfoproliferatifhastalıklı çoğu olguya yineleyen enfeksiyonlarla ilişkili değildir. Birliktelik durumunda veya atipik olgularda immün yetmezlik olasılığı daha yüksekdir. Uygun literatür gözden geçirilmeli.
Sendromlarla özgül birliktelik
Değişken. İmmünyetmezliğin derecesi değerlendirilmeli
Farklı sendromlarda immünyetmezliğin farklı formları / enf. problemleri var.
Klinik özellikleri tanımlanmış send
(Di-George,
AT, Nijmegen breakgesnd.,EDA-ID)
İmmünglobulinler, Tam kan sayımı, lenfosit alt tipleri, Düşünülen send. özgün testler.
sendromla ilişkili literatür gözden geçirilmeli.
P.İY’in FARKLI KLİNİK GÖRÜNÜMLERİ Tanı sürecinde yön göstergeleri
47
48
Tekrarlayan Enfeksiyon; ilk İmmünolojik testlerTam kan sayımı, mutlak lenfosit/nötrofil ve eritrosit sedimentasyon hızı
Tarama testi
Mutlak lenfosit sayısı
Mutlak nötrofil sayısı
Trombosit sayısı / volümü
Eritrosit sedimentasyon hızı
Normal sonuç; OLASI DEĞİL
T hücre defekti
Kongenital – akkiz nötropeni, LAD
Wiskott Aldrich Sendromu
Kronik bakteriyel / mantar enfeksiyon
İmmün Sistem
B hücre
T hücre
Fagositik hücre
Kompleman yetersizliği
Test
IgA (normal değil IgG Ve IgM); izohemaglütininler; Tetanoz, H. İnflueanza ve S. pneumoniae Ak
Absolü lenfosit sayısı; C. albicans deri testi
Mutlak nötrofil sayısı; ‘Burst’ teti
CH50
Bir çok PİY, tarama testlerinin doğru kullanımı ile minimum maliyetle dışlanabilir.49
50
Mortalite
Morbidite
Primer İmmün YetmezlikTANI YOK
• EXİTUS
• BRONŞEKTAZİ
• GELİŞME GERİLİĞİ
YANLIŞ TANI
• GENETİK DANIŞMA YOK
• PROFİLAKSİ YOK
• ANTE NATAL TANI YOK
• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ
51
Primer İmmün YetmezlikTANI YOK
• EXİTUS
• BRONŞEKTAZİ
• GELİŞME GERİLİĞİ
YANLIŞ TANI
• GENETİK DANIŞMA YOK
• PROFİLAKSİ YOK
• ANTE NATAL TANI YOK
• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ
52
Primer İmmün YetmezlikTANI YOK
• EXİTUS
• BRONŞEKTAZİ
• GELİŞME GERİLİĞİ
YANLIŞ TANI
• GENETİK DANIŞMA YOK
• PROFİLAKSİ YOK
• ANTE NATAL TANI YOK
• KÖK HÜCRE NAKLİ ÇOK GEÇ
53
Primary immunodeficiency diseases: Practice among primary care providers and awareness among the general public, United States, 2008Genetics IN Medicine • Volume 12, Number 12, December 2010
54
ON UYARICI BULGUJeffrey Modell Foundation Medical Advisory Board
Hendershot, R.W., et. al. Frequency of the 10Warning Signs among Patients with Primary HumoralImmune Deficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2003
55
Primer İmmün Yetmezlik
ERKEN TEŞHİS
GERİ DÖNÜŞÜMSÜZ HASAR
Daha fazla hekim, bu hastalıkların klinik ve
laboratuar bulgularına aşina oldukça, PİY
hastaları daha uzun süre yaşayacak ve daha
iyi bir yaşam kalitesine kavuşacak.
56
57
PRİMER İMMÜN
YETERSİZLİKLER GERİ
DÖNÜŞÜMSÜZ HASAR
OLUŞTURMADAN
TARAMA PROĞRAMLARI
İLE TARANABİLİR
TAM KAN SAYIMI TÜM
YENİDOĞANLARIN KORD
KANINA
UYGULANSA, AKİY
DOĞUMDA TESBİT
EDİLEBİLİR VE YAŞAM
KURTARICI KÖK HÜCRE
NAKLİ BU İNFANTLARA
ZAMANINDA YAPILIR
58
RESİMLERİN KAYNAĞIThe Great Ormond Street Colour Handbook of PAEDIATRICS AND CHILD
HEALTH
Strobel S., Marks S. D., Smith P. K., El Habbal M. E., Spitz L
Manson Publishing 2007
Chapter 16Immunology
Jones A, Gerritson B, Goldblatt D, Strobel S
59
• X-linked LYMPHOPROLIFERATIVE disease
Duncan’ın hast./ Purtilo send.
EBV karşı genetik yetersizlik
Pan-hipogamaglobulinemi, aplastik anemi veya B hücreli lenfoma / lenfoproliferatifhastalık
SH2D1A: SLAM-associatedprotein (SAP)
Transplantasyon yoksa, %80 mortalite
DİGEORGE SENDROMU
VELOKARDİYOFACİAL SENDROMLAR
FISH / 22q11
Mikrognati
Balık ağzı
Dar flitrum
Düşük kulak
Hipertelorizim
APLAZİ HİPOPLAZİ
CD3 % 30 - 45
61
62
63
İnfantta saptanması önemli
GVHD / Tüm kan ve kan ürünleri iradiye edilmeli
Canlı aşılar yapılmamalı
Tekrarlayan veya alışılmadık bakteriyel enfeksiyonlu
hastalarda tam kan sayımı (mutlak lenfosit/nötrofil)
immünglobulin ve kompleman düzeyleri normalse, T-
hücre ve fagositik hücre fonksiyonların araştırılması
gerekli olabilir
64
Granülosit fonksiyon belirlenmesi için protokol
Oksidatif ‘burst’ ve flow sitometriBir uyarıcı (PMA, LPS) ile nitroblue tetrazolium testi (NBT) Chemoluminescence testiDihydrorhodamine kullanarak flow sitometrik analiz (DHR)İmmunfenotipleme (CD18, CD11)
Kemotaksis, granül içerikleri, bakteri öldürme, fagositozBir kemoatraktan (ör. FMLP) göç Elektron mikroskobu ile granül içeriğinin İmmünohistokimyasıBakteri öldürme (ör. Staphylococcus aureus)Fagositoz (ör. zymosan alımı)
65
66
Herhangi bir yaşta başlar, genellikle erken çocukluk döneminde - 2/3, X-kalıtım
Deri, akciğer, lenf notlarının ve diğer derin organların yineleyen bakteriyel-mantar enfeksiyonları; yaygın granulomatoz formasyon
Katalaz pozitif bakteri ve mantarlar, özellikle Aspergillus
NBT: normalde normal fagositler mor rengi, sarıya çevirir
CHRONIC GRANULAMATOUS disease
67
68
69
70
71
• X-Kalıtım– X-kalıtım aile ağacı
– %30 yeni mutasyon
• 1/50,000-100,000 canlı doğum
• B hücresi, periferde yok veya % 2’nin altında
X-linkedAGAMMAGLOBULINEMIA
Lenfosit alt tipleri ve fonksiyonları in vitrobelirlenmesi de temel bir protokol
CD3 + T lenfositleriCD3 + / CD4 + Yardımcı T lenfositleriCD3 + / CD8 + Sitotoksik T lenfositleriCD3 + / HLA-DR + Aktive T lenfositlerCD3 + / CD4-/CD8- ‘Çift-negatif' T hücreleriCD3 + / TCR-γδ + T lenfositleri AltkümeCD19 + ve CD20 + B lenfositleriCD3-/CD16 + ve / veya CD56 + NK hücreleri
Mitojenler (örnek. PHA, PMA + ionomycin, PWM)Monoklonal antikorlar (örnek, CD2 ± CD28, CD3 ± CD28) Antijenler (örnek, tetanoz, güçlendirici aşı sonra)allojenik hücreler
Kısaltmalar; CD: cluster of differentiation, CFSE: carboxyfluorescein succinimidyl ester, HLA: human leucocyteantigen, NK: natural killer , PHA: phyto haemagglutinin, PMA: phorbol myristate acetate, PWM :pokeweedmitogen, TCR:T-cell receptor.
72
73
Birden fazla genetik defekti içeren bir sendrom
Hipogammaglobulin ve yüksek/normal IgM
IgG ve IgA’nın düşük, IgM’nin normal ve yüksek olması ortak özellik
HIGM
74
75
76
• Louis-Bar send./ Vogt’in hast.
• APECED
– AIRE: autoimmune regulatory
– Autoimmune PolyEndocrinopathy
– Candidiasis
– Ectodermal Dystrophy
CHRONIC MUCOCUTANEOUS CANDIDIASIS
77
78
79
80
Timik hipoplazi
Beyaz hücrelerde kromozamal frajilite
Yüksek alfa-fetoprotein
ATM gen
ATAXIA-TELANGIECTASIA
81
82
83
Cilte, gözde ve saçta hipopigmentasyon
Sık enfeksiyon-ağır immün yetersizlik
Kanama diatezi-hepatosplenomegali
Periferik lökosit ve diğer hücrelerde anormal dev granüller
LYST gen (CHS1 gen)
10 yaşından önce hızlandırılmış faz-ex
CHEDIAC-HIGASHI syndrome
84
Hermanski-Pudlak send: 10q23 gen
Griscelli send: 15q21 gen
PAID: parsiyel albinizm, immün yetersizlik: 15q21 gen
CHEDIAC-HIGASHI syndrome
85
86
87
88
Artmış IgE, yaşa bağımlı olarak değer değişir, 1 yaş altında >1000 IU/ml, daha büyük çocuklarda 10,000-20,000 IU/ml
Artmış eozinofili, 700/mm3
Kronik ekzama
Yineleyen ciddi enfeksiyonlar, stafilokok
Kaba yüz görünümü, >16 yaş’dan sonra belirgin
Anormal diş
Eklemlerde hipereksitabilite
Kemik kırıkları
HYPER IgE (Job) Syndrome
89
90
91
LAD1: Kromozom 21’deki lymphocyte function-associatedantigen-1 (CD11a), ortak beta subunit (CD18)
Geç kordon düşme sendromu, > 3 hf
Normal koşullarda BKH:15,000- enf, 40,000/mm3
Normal pü formasyonu olmadan büyük ülser sellülit
Yara iyileşmesinde displastik skar
LEUKOCYTE ADHESION DEFECTS
92
93
94
95
4.5/12, Erkek, Menemen
•Öksürük, hırıltılı solunum, inatçı pamukçuk
•İkinci doz aşılar yapılamamış
CD3:%1
CD19:%95
CD4:%1
CD8:%1
CD16+CD56:%1
AT:%1
IgG: 108 mg/dl
IgM: 30 mg/dl
IgA: >6 mg/dl
ABSOLU LENFOSİT SAYISI 1100/mm3
T (-) B (+) NK (-) SCID
AGAMMAGLOBULİNEMİ
IgG; 146 mg/dl
IgM; 73.8 mg/dl
IgA; <5.7 mg/dl
Anti-Tetanoz; 0.012 Iu/ml (N>0.1)
Anti-Hib; 0.010 g/ml(N>1.0)
CD3; %81, CD19; %1, CD4; %26, CD8;
61, CD 16+56; %9, CD3 +HLA-DR; %38
22/12, Erkek, 6 aydan sonra ağır sinopulmoner enfeksiyonlar
TONSİL İZLENMEDİ, PERİFERİK LENF DOKUSU SAPTANMADI
Primer İmmün Yetmezlik
• Genellikle genetik bir temeli vardır
98
99
İmmün Yetmezlik
100
İmmün yetmezlik
İNSİDANS 1/10.000
(Selektif IgA HARİÇ)
%40 ilk yaşta
%40 ilk beş yaşta
%15 beş-onaltı yaş arası
%5 on altı yaş sonrası
101
102
İmmun Sistem Hastalıkların Sıklıkları
SCID 1/66,000
DiGeorge Syndrome 1/66,000 DiGeorge/VCSF del ch22q11 1/3000-4000
X-Linked Agammaglobulinemia 1/100,000
Common variable immunodeficiency 1/83,000
Chronic mucocutaneous candidiasis 1/100,000
Chronic granulomatous disease 1/180,000Stiehm, Immunologic Disorders of Infants and Children, 4th ed. 1996; Ochs, Smith and Puck, Primary Immunodeficiencies: A Molecular and Genetic Approach, 1999.
CH50 AH50
KLASİK YOL ANORMAL NORMAL
ALTERNATİF YOL NORMAL ANORMAL
TERMİNAL YOL ANORMAL ANORMAL
İMMÜN FONKSİYON TESTLERİ
103