sezione ii: quadri clinici
TRANSCRIPT
Sezione II:Quadri Clinici
37Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
4. Gozzo e deficit iodico Claudio Panunzi
Sezione II A: nell’adulto
39Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Dati clinici
DefinizionePergozzosiintendel’aumentodivolumedellatiroide,quandonondovutoatiroidite(cfrcap7)oneoplasie(cfrcap6).
EpidemiologiaInItaliacirca6milionidipersonesonoaffettedagozzo,ilchecomportaunimpattoecono-micostimatodicirca150milionidieuro/anno.Datiaggiornatial2009dimostranochelaprevalenzadigozzo(etàscolare,areeextra-urbane)nell’ItaliadelNordèdel4-8%,mentrealSudèdel6-13%(datifornitidalrappresentanteitalianonell’ICCIDD).
EziologiaIntervengonosiafattoriintrinseci(genetici)cheambientali,tracuiilprincipaleèlacarenzadell’apportoiodicoconl’alimentazione.Loiodioèilcostituentepiùimportantedegliormonitiroidei(cfrcap1)edilsuogiustoapportoconl’alimentazioneèessenzialeall’ormonogenesi,findall’etàfetale.Ilfabbisognoquotidianodiiodioèriportatonellatabella4.1.
Tabella 4.1Fabbisogno giornaliero di iodio (in µg/die)
Età Raccomandato Massimo
0-7anni 90 2008-12anni 120 600
Adulti 150 600Gravidanzaedallattamento 250 600
L’Italia,comegranpartedell’Europa,èstataclassificatapaeseacarenzaiodicalieve(tab4.2),condifferenzetrailNordedilSud(al2009laioduriaera,rispettivamente,di98µg/Lvs79µg/L).Lacarenzaiodicadeveessereeradicataconl’usodelsalefortificatoconiodio(inItaliailsaleèaddizionatoconiodatodipotassionellamisuradi30mg/kgsale,paria30µg/gdisale).
Tabella 4.2Classificazione dell’apporto iodico
Ioduria (mediana) µg/L Classificazione Prevalenza gozzo
<20 Deficitsevero ≥30% 20-49 Deficitmoderato 20-29.9% 50-99 Deficitlieve 5-19.9%
100-199 Ottimale <5% 200-299 Piùcheottimale -
>299 Possibileeccesso -
40
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Ilmonitoraggiodellaiodo-profilassi,indispensabileperverificarel’adeguatezzadellaiodopro-filassi,vieneeseguitomedianteicriterienunciatinellatabella4.3.
Tabella 4.3Monitoraggio della profilassi iodica
Prevalenzadelgozzo,clinicaedecografica(inquestocasosiparladigozzoseilvolumetiroideoè>97°centileperfasciadietàesesso)Ioduria(cfrcap12g)incampionirappresentativi(espressacomemediana):laprofilassièadeguatasenegliindagatiè• <50µg/Lin<20%• e<100µg/Lin<50%.TSHneonatale:ottimalese>5µUI/mLin<3%deinatiDatidellavenditadelsaleiodatosulterritorionazionale:èconsideratoottimaleil90%MonitoraggiodelcontenutodiiodionelleconfezionidisaleDatidiprescrizionedimetimazolo(indicatoredell’incidenzadiipertiroidismo)
LavenditadelsaleiodatoinItalia,inconfrontoalsalenoniodato,èbenlontanadall’ottimaleperunaiodo-profilassiefficace,purdimostrandountrendinascesarispettoagliscorsianni:dal27%del2003al44%del2010(enellaristorazionecollettivadal13%del2009al20%del2010)(datiOSNAMI).IlTSH(cfrcap3a)èilprincipale,anchesenonunico,fattorecheregolaproliferazioneefun-zionedellecelluletiroidee.L’aumentodivolumedellatiroideèconseguenteallareplicazionedicellulefollicolari,cuiseguelaformazionedinuovifollicoli(neogenesifollicolare).Lafor-mazionedinuovifollicolideterminaunatteggiamentoplurinodulareeditireocitidiventanoindipendentidall’azionedelTSH,siasullaproliferazionechesullasecrezione.Ilgozzodiventaplurinodulare,connoduliinpartenoniodo-captantiinparteipercaptanti(noduliscintigrafi-camente“caldi”,cfrcap14c).Quandoilnumerooledimensionideinodulicaldiaumentano,ilTSHvienesoppressoesiconfigurailquadrodigozzomultinodulare“autonomo”,nelqualelafunzionenonèpiùregolatadalTSH.Ilquadrofunzionalecorrispondeinizialmenteadunipertiroidismosubclinicoepoi,sesielevanoanchegliormonitiroidei,adipertiroidismoconclamato(cfrcap9)(figura4.1).
IPERTROFIA
ADATTAMENTO AL DEFICIT DI IODIOAumento del “trapping” dello iodio
Diminuita clearance dello iodioIperespressione di alcuni geni
DEFICIT IODICO
IPERPLASIA
PROLIFERAZIONE
ALTERNATA SINTESI
ORMONALE
RADICALILIBERI?
H2O
2? ?
MUTAGENESI
MUTAZIONE SOMATICA IN
SINGOLA CELLULA
GOZZO CON CLONI DI CELLULE CON SINGOLA
MUTAZIONE
ESPANSIONE CLONI CELLULARI
MUTAZIONI CHE DETERMINANO
NODULI FREDDI E CALDI
Figura 4.1Meccanismo patogenetico della formazione dei noduli tiroidei
41Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Patologie correlate alla iodocarenzaLemalattiedadeficitdell’apportoiodicosimanifestano,asecondadellagravità,delladurataedelperiododiesposizioneallacarenzaiodicaconquadriclinicidiversi:• nelfeto:aborti,natimortalità,anomaliecongenite;• nelneonato:mortalitàperinatale,gozzo,ipotiroidismo,cretinismo,ritardatosviluppopsi-
comotorioementale;• nell’adolescente:gozzo,ipotiroidismo,ritardomentale,ritardodell’accrescimento;• nell’adulto:gozzoplurinodulareconpossibileipertiroidismosubclinicoinetàavanzata.Ilgozzovieneclassificatointregradi(tab4.4).
Tabella 4.4Classificazione in gradi del gozzo
Grado 0 Tiroidenonpalpabile
Grado 1Tiroidepalpabile,visibilesoloduranteladeglutizioneoincuisianopre-sentinoduli,anchesenonvisibilinépalpabili
Grado 2 Tiroidevisibileancheinposizionenormaledelcollo
Diagnosi
Ladiagnosidigozzoingenereèclinica,mediantel’ispezionedelcollo(normoestesoediniperestensione)elapalpazione.L’ecografiatiroidea(cfrcap14a)haapportatonotevolivantaggi,perchéèingradodi:• determinareilvolumetiroideo(conbuonaaccuratezzasoloselasondalinearehaunalun-
ghezzaparialmenoaldiametrolongitudinaledeilobieneigozzinonmoltovoluminosi);• identificarelapresenzadieventualinoduli;• identificareilgozzoneimaschi(incuièspessopocopalpabileperlaconformazionedel
collo)eneicasiincuilatiroideèimmersanelmediastinoanteriore.LafunzioneèindagatadosandoTSH(cfrcap12a),FT4eFT3(cfrcap12b):quest’ultimoèimportanteincasodicarenzaiodica,perchéFT4puòessereailimitiinferiorieFT3aisuperiorieperché,quandoilTSHèsoppresso,èl’FT3adesserepiùspessoelevato.LostudioimmunologicovasempreeseguitomedianteildosaggiodeiTPOAb(cfrcap12c).NeipazientiinetàevolutivaoincasodiTSHelevatoeTPOAbnegativi,dosareancheiTgAb,chegeneralmentesimanifestanopiùprecocemente.Ildosaggiodellatireoglobulina(cfrcap12e)nonhaalcunarilevanzadiagnostica,risultandosempreelevatanelcasoditiroideaumentatadivolumeonodulare,adeccezionedeirarissimicasidideficitdell’ormonogenesi(cfrsezIIc)qualiquellodellasintesiditireoglobulina.Ovviamente,noduliecograficamentesospetti(cfrcap14a)vannosottopostiadagoaspiratoperlostudiocitologico(cfrcap14h).Perlavalutazionedell’estensionedelgozzo,deisuoirapporticonlestrutturedelcollo,inparticolaredeglieventualieffettisullatrachea,èrichiestaTCdelcolloemediastino(senzacontrasto)(cfrcap14e).Lascintigrafiatiroidea(cfrcap14c)havaloreesclusivamente:• perdimostrarenoduliipercaptantiseilgozzoprovocaipertiroidismosubclinico(TSH
soppresso)(cfrcap9):inquestocasosiusaTecnezio;• incasodisospettidifettienzimaticicongeniti(cfrsezIIc):inquestocasosiusa131Io123I.Ladiagnosidideficitiodicononpuòessereformulatanelsingolosoggetto,perchélaioduria(cfrcap12g)èmoltovariabiledigiornoingiornoinbaseall’alimentazioneedèindicatorefon-damentaleesclusivamentedellostatonutrizionaleiodicodellapopolazioneinunadatazonageografica(eseguendoladeterminazionesuuncampionestatisticamenterappresentativo).
42
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
BibliografiaStuderH,PeterHJ,GerberH.Naturalheterogeneityofthyroidcells:thebasisforunderstandingthyroidfunctionand
nodulargoitergrowth.EndocrRev1989,10:125-35.StuderH,DerwahlM.Mechanismsofnonneoplasticendocrinehyperplasia-achangingconcept:areviewfocusedon
thethyroidgland.EndocrRev1995,16:411-26.ZimmermannMB.Iodinedeficiency.EndocrRev2009,30:376–408.Aghini-LombardiF,AntonangeliL,MartinoE,etal.Thespectrumofthyroiddisordersinaniodine-deficientcom-
munity:thePescopaganosurvey.JClinEndocrinolMetab1999,84:561-6.PanunziC,MancaBittiML,DiPaoloA,etal.Goiterprevalenceandurinaryexcretionofiodineinasampleof
schoolagechildreninthecityofRome.AnnIstSuperSanità1998,34:409-12.Disposizionifinalizzateallaprevenzionedelgozzoendemicoedialtrepatologiedacarenzaiodica.GU91del20
Aprile2005,Legge55del21marzo2005.Assessmentofiodinedeficiencydisordersandmonitoringtheirelimination.Aguideforprogrammemanagers.Third
edition,WorldHealthOrganization2007.OsservatorioNazionaleperilMonitoraggiodellaIodoprofilassiinItaliapressol’IstitutoSuperiorediSanità(sitoweb
www.iss.it/osnami).InternationalCouncilfortheControlofIodineDeficiencyDisorders(sitowebwww.iccidd.org).INRAN-IstitutoNazionalediRicercasugliAlimentielaNutrizione(sitowebwww.inran.it).
43Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
5. Patologia nodulare tiroideaEnrico Papini, Irene Misischi & PierPaolo Trimboli
45Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Dati clinici
Definizione Ilnodulotiroideoèunaumentodivolumecircoscrittodellatiroide,bendelimitabiledaltessutocircostante.Puòpresentarsicomenodulosingolooinformamultinodulare,nell’am-bitodiunaghiandolanormaleodiungozzo.Èfrequentementeindipendentedallivellodifunzioneghiandolareedallapresenzadiautoimmunitàtiroidea.
Epidemiologia Inodulitiroideicostituisconounrepertoclinicofrequente,lacuiprevalenzaèinfluenzatadallemodalitàdiindagine(palpazione,tecnichediimmagine,riscontroautoptico)edallecaratteristichedellapopolazionestudiata(etnia, livellodiapportoiodico,esposizioneafattoridirischiospecifici).Laprevalenzadinodulipalpabilinellapopolazionegeneraleèintornoal5%edaumentaconl’avanzaredell’etàenelsessofemminile(prevalenzaF/M=3-4/1).Laprevalenzadeinodulitiroideinonpalpabili,diagnosticatiavolteincidentalmentenelcorsodiesamistrumentalidelcollo,ènotevolmentemaggiore(finoal35%circadellapopolazionegenerale,conpuntedel60%circanelleareediendemiagozzigena).Sullabasediunaincidenzaannualevicinaallo0.1%,sipuòstimarecheogniannoinItaliavenganodiagnosticaticirca60.000nuovicasidipatologianodularetiroidea.
EtiopatogenesiLagrandemaggioranzadeinodulièbenigna,mentrecircail5-7%deicasièdinaturamaligna.Lamaggioranzadellelesionimaligneèrappresentatadatumoridifferenziatidellatiroide,mentrecostituisconounaminimaparteilinfomi,isarcomieitumorimetastatici(tab5.1)(cfrcap6).
Tabella 5.1Classificazione anatomo-patologica della patologia nodulare tiroidea
Noduli non neoplasticiIperplastici,colloido-cistici,degenerativi(gozzonodulare).Infiammatori(tiroiditediHashimotoegranulomatosa).Cistisemplicioemorragiche.
Neoplasie
Benigne Adenomifollicolari.
Maligne primitive
Apartenzadacelluletiroidee
Carcinomapapilliferoesuevarianti.Carcinomafollicolare.CarcinomaacellulediHürthle.Carcinomascarsamentedifferenziato.Carcinomamidollare.Carcinomaanaplastico.
Apartenzadaaltrecellule Linfomaprimitivodellatiroide.Sarcoma,teratoma,altritumori.
Maligne secondarie
Metastasitiroideedineoplasieapartenzadaaltriorgani.
46
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Manifestazioni cliniche
SintomiLamaggiorpartedeipazientièasintomaticaopresentasintomiaspecifici.Taloralasinto-matologiadeveesseredefinitamedianteesamidiimmagine,finalizzatiallostudiodellealtrestrutturecervicali.Inoltre,ingenere,mancaunchiarorapportofralapresenzadisintomi,localiogenerali,elanaturabenignaomalignadellalesione.Neipazientisintomaticialcunielementipossonoorientareladiagnosi(tab5.2).Ricordarecomunquechelamaggiorpartedeicarcinomitiroideidifferenziatièsostanzialmenteasin-tomaticaedècaratterizzatadacrescitarelativamentelenta.
Tabella 5.2Orientamento diagnostico in base alla clinica
Clinica Pensare a
Costrizionecervicaleedolenziasfumate,raucedineodifficoltàadeglutire(senzaveradisfagia)
Problemidellestrutturecervicaliextra-tiroideeReflussogastroesofageoStatodiansia
Comparsaimprovvisaditumefazionecervicaleasso-ciataadintensodolore
Emorragiaall’internodiunpre-esistentenoduloci-stico
Dolore tiroideo spontaneo, esacerbato dalla palpa-zioneedalladeglutizione,eassociatoasintomigene-raliditipoinfluenzale
Tiroiditesubacuta(cfrcap7)
Crescitaprogressivaemaldelimitabilediunnoduloassociataadolorabilitàlocale
Escluderecarcinomaanaplasticoolinfomaprimitivodellatiroide(cfrcap6b)
Insorgenzainsidiosadisintomidacompressionedellestrutturevitalidelcolloodaostruzionedellostrettotoracicosuperiore
Gozzonodularevoluminoso(cfrcap4)chetendeadimmergersioltreilgiugulo.Escludereviraggioneo-plastico.
Sintomi di invasione laringo-tracheale (tosse seccapersistente,disfonia,disfagiaveraperisolidi)
Fortementesospettaperlesionemalignaacomporta-mentoaggressivo(tiroideaoextra-tiroidea)(cfrcap6)
Sintomidiipertiroidismo(cfrcap9)possonoessereriscontratineinodulicaldiallascinti-grafia(cfrcap14c),siainfasetossicachepretossica.Laprobabilitàdimalignitàneinodulitiroideiiperfunzionantièestremamentebassaetalilesioninonnecessitanodivalutazionecitologica(cfrcap14i).Tuttavia,igozzimultinodulariinautonomiafunzionaleospitanosialesioni“calde”sialesioni“fredde”,chedevonoessereadeguatamentetipizzate.InodulineipazienticonmorbodiGraves(cfrcap9)otiroiditediHashimoto(cfrcap7)devonoesseregestiticlinicamentecomeneglialtripazienti.
ObiettivitàIcarcinomidifferenziati(cfrcap6a)dipiccoledimensionisonofrequentementeprividicarat-teridiallarmeall’esameobiettivo.Tuttavia,nonostanteilmodestovalorepredittivo,l’esamefisicodelcollodeveesseresempreaccuratoperché:• lapalpazionediunnodulodiconsistenzadura,singoloodominante,concaratteristiche
chiaramentedistinguibilidalrestodellaghiandola,èfortementesuggestivadiunalesionetiroideamaligna;
• lapresenzadiadenopatiaconcaratteripatologici(perdimensioni,consistenza,fissità)neicompartimentilateralioanterioridelcolloèfortementesuggestivadineoplasiametastatica(apartenzadallatiroideodaaltrastrutturadeldistrettotesta-collo).
47Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tabella 5.3Caratteri obiettivi sospetti per malignità
Accrescimentodelnodulorapidamenteprogressivo(settimane/mesi)FissitàedurezzadelnoduloAdenopatiacervicaleconcaratteridisospettoDisfonia(vocebitonale)condocumentataparalisidiunacordavocaleAltrisintomiesegnicompressivilocali:disfagiavera,dispnea,alteratocircolorefluodalcollo
Indagini diagnostiche
L’inquadramentoclinicodevecomprendereilprofiloormonaletiroideo,l’ecografiatiroideae(oveindicato)l’ago-aspiratoeco-guidato.
BiochimicaGliesamivannosceltiinbaseallasituazioneclinica(tab5.4):nonfaresempretuttoatutti!
Tabella 5.4Uso ragionato degli esami biochimici
Quando Cosa
Alriscontrodellapatologianodulare • sempre: TSH, FT4, Ab anti-TPO, calcitonina (cfr cap 12a,b,c,f);
• nelsospettoclinico/ecograficoditiroiditecronica(cfrcap7)connegativitàdiAbanti-TPO(soprattuttoneigiovani):Abanti-Tg(cfrcap12c);
• incasodiTSHsoppresso,perladefinizionedelgradoedellanaturadellatireotossicosi(cfrcap9):FT3eTRAb(cfrcap12b,d);
• neldubbiodiadenomaparatiroideoasedeintra-tiroidea:PTHecalcemia.
Nelcorsodelfollow-up • incasodieutiroidismo:TSH(cfrcap12a);• incasoditerapiaconlevotiroxina:TSHeFT4(cfrcap12ae
b);• inpresenzadiipertiroidismoconclamatoosubclinico(cfrcap
9):TSH,FT3,FT4(cfrcap12a,b);• inpresenzadicalcitonina(cfrcap12f)moderatamenteelevata:
ripetereladeterminazionedopol’esclusionedifattoriinterfe-renti.Seivalorivengonoconfermati,consideraretestdisti-moloconcalcio(cfrcap13b).
Incasodipreparazioneallachirurgiapergozzonodulare(cfrcap4)
• calcitonina(cfrcap12f),perevitareilrischioditrattamentochirurgicoinadeguatoincasodiriscontroistologicodicarci-nomamidollare(cfrcap6b).
48
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Esami Strumentali• Ecografiatiroidea(cfrcap14a)
Èilprincipaleesamedi immagineper ladefinizionedellapatologianodularetiroideagrazieadassenzadiirraggiamento,ampiadiffusione,rapiditàdiesecuzioneebassocosto.Fornisceinformazionisullecaratteristichegeneralidellaghiandola(volume,profili,eco-struttura,ecogenicità,vascolarizzazione),sullapresenzadinodulitiroideieloronumero,sedeedimensioni.Lavalutazionedellecaratteristicheecografichedelnodulo(ecogeni-cità,margini,microcalcificazioni,vascolarizzazioneintra-lesionale)permetteun’inizialestratificazionedelrischiodimalignitàdellalesione(fig5.1).
Segni ecogra� ci di sospetto
ipoecogenoisoecogeno
misto/spongioso
iperecogeno
anecogeno
RISCHIO
Figura 5.1Caratteristiche ecografiche e rischio di malignità
Èl’esamediprimasceltaperl’inquadramentodellapatologianodularetiroidea,dopoilriscontroispettivoopalpatorio,perdeciderel’opportunitàdiunatipizzazionecitologicadellalesione(cfrcap14i),perlastadiazionepre-operatoriadellelesionimaligneeperilfollow-upalungoterminedeinodulibenigni.Nonèindicatacomescreeningnellapopolazionegeneralesenzaelementiclinicidiso-spetto.Ilruolodellenuovetecnicheecografichenellapraticaclinica(elastosonografia,ecografia4D,mezzidicontrastoecografici)(cfrcap14b)richiedeancoraunachiaradefinizione.
• Ago-aspiratoperesamecitologico(FNA)(cfrcap14h)Fornisceinformazioniaccuratesullanaturadelnoduloesulrischiodimalignitàdellalesione,quantizzatodallaclassificazioneSIAPEC-IAPattualmenteadottatanellarefer-tazionecitologica(cfrcap14i).Costituiscepertantoilgold standardperl’indicazionechirurgicanellapatologianodularetiroidea.Lasuaesecuzione,diregolasottoguidaecografica,èindicataneipazienticonnodulotiroideochepresentinoelementidirischio(tab5.5).
49Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tabella 5.5Condizioni associate a rischio elevato di malignità
Anamnestiche
• storiafamiliaredicarcinomamidollare,MEN2ocarcinomapa-pillifero
• pregressairradiazioneterapeuticacoinvolgentelaregionetesta-collooiltoracesuperiore
• età<14o>70anni• sessomaschile
Biochimiche • elevativaloridicalcitoninaCliniche • lesioniinaccrescimentoprogressivo
Ecografiche (cfr cap 14a)
• marcataipoecogenicità• marginispiculati• microcalcificazioni• vascolarizzazionecaoticaintra-lesionale• accrescimentoextra-capsulare• adenopatiaconsensualeconcaratteripatologici
Labiopsiaeco-guidataconagotrancianteperesamemicroistologicononèingenererac-comandata.Ilsuousoèriservatoallelesionicervicalisospetteconcaratterinondefinitidaunripetutoesamecitologicosuago-aspirato.Ladeterminazionedimarcatoriimmunocitochimiciemolecolarisulcito-aspirato(cfrcap16b)nonèalmomentoindicatanellaroutineclinicaedeveessereriservataacasiselezionati(lesionifollicolari,lesionimalignediincertanatura).
• Scintigrafiatiroidea(cfrcap14c)L’esamescintigraficodeveessereeseguitoneisoggetticonTSHsoppressooailimitiinfe-rioridellanorma(TSH<1mUI/L)nelsospettodi:• areefunzionalmenteautonome;• tiroiditesubacuta(cfrcap7);• gozzomultinodulare(cfrcap4)consospetteareeiperfunzionanti,perorientarel’ago-
aspiratosulleareenoncaptanti.
• AltriesamistrumentaliLetecnichediimmagine“pesanti”hannounimpiegomoltoristretto.• TCeRMN(cfrcap14e)dannoinformazioniprecisesuirapportidellaghiandolacon
glialtriorganidelcolloeilmediastinosuperiore.Sonopertantoindicateinalcunicasi(gozzovoluminosooacrescitaendotoracica,neoplasielocalmenteavanzate)perdeci-derenellafasepre-operatorial’approccioterapeuticoottimale.
• LaPETcon18F-FDG(cfrcap14g.3)haunimpiegoristrettoalladefinizionedell’ag-gressivitàbiologicaedalcompletamentodellastadiazionepre-operatorianelleneoplasieavanzatedellatiroide(evidenziazionedimetastasiocculte)(cfrcap6).
50
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Bibliografia
GharibH,PapiniE,PaschkeR,etal,AACE/AME/ETATaskForceonThyroidNodules.AACE,AME,andETAmedicalguidelinesforclinicalpracticeforthediagnosisandmanagementofthyroidnodules.JEndocrinolInvest2010,33:1-50.
BritishThyroidAssociation.Guidelinesforthemanagementofthyroidcancer.London:BritishThyroidAssocia-tionandRoyalCollegeofPhysiciansofLondon,2007.http://www.british-thyroid-association.org/news/Docs/Thyroid_cancer_guidelines_2007.pdf.
EuropeanFederationofCytologySocieties.EFCS;2007-2009.SIAPECConsensusreview.Availableat:www.efcs.eu.CooperDS,DohertyGM,HaugenBR,etal.RevisedAmericanThyroidAssociationmanagementguidelinesforpa-
tientswiththyroidnodulesanddifferentiatedthyroidcancer.Thyroid2009,19:1167-214.PaciniF,SchlumbergerM,DralleH,etal;EuropeanThyroidCancerTaskforce.Europeanconsensusforthema-
nagementofpatientswithdifferentiatedthyroidcarcinomaofthefollicularepithelium.EurJEndocrinol2006,154:787-803.
HegedüsL.Clinicalpractice.Thethyroidnodule.NEnglJMed2004,351:1764-71.GharibH,PapiniE.Thyroidnodules:clinicalimportance,assessment,andtreatment.EndocrinolMetabClinNorth
Am2007,36:707-35.PapiniE,GuglielmiR,BianchiniA,etal.Riskofmalignancyinnonpalpablethyroidnodules:predictivevalueof
ultrasoundandcolor-Dopplerfeatures.JClinEndocrinolMetab2002,87:1941-6.BaskinHJ.Ultrasoundofthyroidnodules.In:BaskinHJ,ed.Thyroidultrasoundandultrasound-guidedFNAbiopsy.
Boston,MA:KluwerAcademicPublishers,2000:71-86.SolbiatiL,OstiV,CovaL,TonoliniM.Ultrasoundofthyroid,parathyroidglandsandnecklymphnodes.EurRadiol
2001,11:2411-24.MoonWJ,JungSL,LeeJH,etal;ThyroidStudyGroup,KoreanSocietyofNeuro-andHeadandNeckRadiology.
Benignandmalignantthyroidnodules:USdifferentiation:multicenterretrospectivestudy.Radiology2008,247:762-70.
CappelliC,CastellanoM,PirolaI,etal.Thyroidnoduleshapesuggestsmalignancy.EurJEndocrinol2006,155:27-31.
FrasoldatiA,PesentiM,GalloM,etal.Diagnosisofneckrecurrencesinpatientswithdifferentiatedthyroidcarci-noma.Cancer2003,97:90-6.
DaneseD,SciacchitanoS,FarsettiA,etal.Diagnosticaccuracyofconventionalversussonography-guidedfine-needleaspirationbiopsyofthyroidnodules.Thyroid1998,8:15-21.
WallaschofskiH,OrdaC,GeorgiP,etal.Distinctionbetweenautoimmuneandnon-autoimmunehyperthyroidismbydeterminationofTSH-receptorantibodiesinpatientswiththeinitialdiagnosisoftoxicmultinodulargoiter.HormMetabRes2001,33:504-7.
CostanteG,MeringoloD,DuranteC,etal.Predictivevalueofserumcalcitoninlevelsforpreoperativediagnosisofmedullarythyroidcarcinomainacohortof5817consecutivepatientswiththyroidnodules.JClinEndocrinolMetab2007,92:450-5.
MeierDA,KaplanMM.Radioiodineuptakeandthyroidscintiscanning.EndocrinolMetabClinNorthAm2001,30:291-313.
RossDS.Overviewofthyroidnodule.http://www.uptodate.com(ultimoaccesso:16-3-11).
51Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
6. Tumori Tiroidei
53Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tabella 6.1Classificazione istologica dei tumori maligni della tiroide
(adattata dalla classificazione istologica WHO 1988 e AFIP 1992)
A partenza da Tipo Varietà
Epitelio follicolare
Carcinomapapillare(PTC)
classico°variantefollicolare°capsulatovariantesclerosantediffusa§
varianteacellulealteocolonnari§
Carcinomafollicolare(FTC) minimamenteinvasivo°ampiamenteinvasivo§
Carcinomaoncocitario(acellulediHürthle)
minimamenteinvasivo°ampiamenteinvasivo§
Carcinomascarsamentedifferenziato
insulare§
altrevarianti§
Carcinomaindifferenziato(anaplastico)§§
Altritumoriepitelialisquamo-cellulare§§
muco-epidermoide§
mucinoso§
Cellule C parafollicolari Midollare§
Mista epitelio follicolare/parafollicolare
Tessuto non epiteliale Linfomi§
Sarcomi§§
°=bassogradodimalignità;§=malignitàintermedia;§§=altogradodimalignità
54
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
6a. Carcinomi differenziati
CarloCappelli&AndreaFrasoldati
Epidemiologia
Ilcarcinomatiroideodifferenziato(DTC)corrispondeaoltreil90%delleneoplasiemalignedellatiroide,conun’incidenzachenelnostropaesearrivaa20-25/105/annonellapopolazionefemminileea5-10/105/annoinquellamaschile.Sitrattadiunaneoplasiacaratterizzatadaunaprognosinelcomplessoassaifavorevole(sopravvivenzaa10anni∼90%),machepre-sentanonraramenterecidiveloco-regionali.
Etiopatogenesi
• Riarrangiamentooamplificazionegenicaconattivazionedelsistematirosin-chinasi.Inparticolare,ilPTCpresentaalterazionigenicheattivantilacascatadelleMAP-chinasi,tracuiriarrangiamentiemutazionipuntiformideigeniBRAF(30-60%deipazienti)eRAS.NelFTC,oltreallemutazionidiRASeairiarrangiamentiPAX8-PPARg,èstatadescrittaperditadieterozigositàinnumeroseregionicromosomiche.NB:tuttelealterazionisopra-descrittesonoditiposomatico,cioèidentificatesultumore:nonesisteatutt’oggiuntestgeneticosusangueperifericoingradodiindividuaresoggettiarischioaumentatodiDTC.
• L’esposizionearadiazioniionizzanti(ascopoterapeuticooincidentale)inetàinfantileè l’unicoriconosciutofattoredirischioambientale(comparsadiDTCnel5-10%deibambininelleareeesposteallacontaminazionepost-Chernobylnell’arcodi20annidifollow-up).
• Isoggetticonfamiliariaffettidacarcinomatiroideopresentanounrischiodimalattiacirca10voltesuperioreallamedia.
• Neipaesiiodo-carentisottopostiaprogrammidisupplementazioneiodicaèstatodocu-mentatounincrementodeicasidiPTCedunariduzionedeicasidiFTC.
Aspetti clinici
Carcinoma papillare (PTC)Epidemiologia:80-85%deitumoritiroidei,piccoIV-Vdecade,F:M=3:1Presentazioneclinica:• spessolesionediriscontrooccasionale,clinicamentesilenteenonindividuabileallapalpa-
zione;nel~50%deicasidiametro≤1cm(microcarcinoma);• multifocalità20-30%;• metastasi:
• linfonodali30-50%;• adistanza∼5%;
• recidiveloco-regionali10-20%;• sopravvivenzaa10anni90-95%;• variantiistologiche:alcunesonoaggressive(tabella6a.1).
55Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Diagnosi:citologicanellamaggiorpartedeicasi(cfrcap14i).IlrefertocitologicotipicocorrispondeaTIR4-5,masonopossibiliquadridiatipiacitologicaindeterminata(TIR3).Rariifalsinegativi.Noninfrequenteladiagnosioccasionaleistologicadimicrocarcinomiinpazientisottopostiatiroidectomiaperpatologiabenigna(gozzonodularecfrcap4,m.diGravescfrcap9).
Tabella 6a.1Varianti istologiche del carcinoma papillare
Variante Frequenza Caratteristiche
Capsulata 5-7% Capsulaconnettivalechecircondainteramentelaneoplasia.Prognosiulteriormentefavorevolerispettoalleformeclassiche.
Follicolare 5-10% ArchitetturafollicolareassociataalletipicheatipienuclearidelPTC.Prognosibuona,sovrapponibileaquelladelleformeclassiche.
Sclerosante diffusa 2-4%
ColpisceingenereindividuigiovanieponeproblemididiagnosidifferenzialeconlatiroiditecronicadiHashimoto(cfrcap7).Ingeneresimanifestaconcoinvolgimentolinfonodale.Metastasiadistanzapiùfrequentichenelleformeclassiche.
A cellule alte 5-7% Maggiormenteaggressivorispettoalleformeclassiche,conmaggiorefrequenzadirecidiveloco-regionaliemetastasiadistanza.
A cellule colonnari 1-2% Colpisceingenereindividuianziani;prognosipeggiorerispettoalleformeclassiche.
Carcinoma follicolare (FTC)Incidenza:piccoV-VIIdecade.Presentazioneclinica:• tumoresolitamentemonofocalee>2-3cm;• metastasi:
• linfonodali10-15%;• adistanza10-15%;
• sopravvivenzaa10anni:80-85%;• variantiistologiche:
• minimamenteinvasivo(bassorischio);• ampiamenteinvasivo(rischioelevato).
Diagnosi:diagnosicitologicanonpossibile(cfrcap14i);ilquadrocitologicopiùfrequenteèquellodella“proliferazione(oneoformazione)follicolare”(TIR3).Possibilifalsinegativi(TIR2).Diagnosiistologicabasatasulriscontrodifocidiinvasionevascolaree/osupera-mentodellacapsulatumorale.
Carcinoma a cellule di Hürthle (o a cellule ossifile o oncocitarie)Incidenza:piccoVI-VIIdecade.Presentazioneclinica:• tumoresolitamentemonofocaleedidimensioni>2-3cm;• lecelluleneoplastichenonsonoingeneresensibilialradioiodio;• metastasi:
• linfonodali15-20%;• adistanza:15-20%.
• sopravvivenzaa10anni:70-80%;• variantiistologiche:
• minimamenteinvasivo(bassorischio);• ampiamenteinvasivo(rischioelevato).
56
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Diagnosi:lacitologia(cfrcap14i)nonèingradodistabilirelamalignitàdellalesione;ilrefertocitologicotipicoèdineoformazioneacellulediHürthle(TIR3).Lecelluleossifilecostituisconounrepertoabitualediquadribenigni(comeades.latiroiditediHashimoto,cfrcap7)enoncostituisconounindicatorespecificodellaneoplasia.ComenelcasodelFTC,ladiagnosièistologica.
Persistenza e/o recidiva locoregionaleFrequenza:∼20%.Rischiopiùelevatonelcasodivariantiistologichepiùaggressive,tumoreprimitivo>3cme/omultifocalee/oconestensioneextra-capsulare,e/oconmetastasilinfo-nodali.Diagnosi.Larecidivaloco-regionalesimanifestasolitamenteentroiprimi3annidall’inter-ventoerappresentapiùpropriamenteunapersistenzadimalattia;tuttavia,recidivelocalisonodescritteanchea15-20annidallatiroidectomia.Sidistinguonoduepossibilità:• recidive linfonodali localizzateneicompartimenticervicalicentrali (livelliVIeVII)o
laterali(II-V)delcollo(~90%)(fig14a.1);• recidiveneitessutimolliextra-tiroideiedellevieaereeedigestive.Sitrattaingeneredi
lesionichesiosservanoneldecorsoditumoripocodifferenziati,altamenteaggressivi,espessogiàinfasemetastaticaavanzata.Inquesticasièindispensabilel’impiegodiTC/RMN/18F-FDG-PET(cfrcap14g)elavalutazionedellevieaereemediantelaringoscopiaotracheo-broncoscopia(cfrcap14f).
Metastasi a distanzaFrequenza:presentinel10-15%deipazientiaffettidaDTC,sonocomunquecompatibiliconlunghesopravvivenze.Localizzazione:nel90-95%deicasiapolmoneeosso;cute,SNCefegatocostituisconosedimenofrequenti,associateingenereaquadriestremamenteavanzatidimalattia.Presentazioneclinica:• lelesionipolmonarisimanifestanotipicamentecomemicronodulidiffusiiodo-captanti,
spessononevidenziabiliconradiografiastandarddeltorace.Neipazientidietà≥45anni,assumonocaratteremacronodulare,piùspessoconcomportamentoevolutivo;
• lemetastasiosseepossonopresentarsicomepiccolelesionievidenziatedallaWBS,ocomeampielesioniosteoliticheoproduttive.
Diagnosi:• valoriingenereassaielevati(>500-1000ng/mL)diTg(cfrcap12e),rilevabilisiainso-
spensionesiaincorsoditrattamentoconL-T4;• positivitàallaWBSpost-doseablativanei2/3deicasi(cfrcap14g.1);• incircaunterzodeicasisonononiodo-captanti(perchélaperditadiespressionediNIS,
cfrcap2,èlaprimatappanellaprogressivasdifferenziazione),rendendonecessariealtretecnichediimaging(es.TC,RMN,scintigrafiaossea,18F-FDG-PET,PETcon68Ga-DO-TATOC)(cfrcap14g).
Classificazione clinico-prognostica
LaconoscenzadeiprincipalifattoricheinfluenzanolaprognosidelpazienteconDTC(tabella6a.2)hacondottoallaformulazionedisistemidiclassificazioneprognostica,checonsen-tonodiidentificarepazienticaratterizzatidaundiversoprofilodirischio.
57Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tabella 6a.2Fattori prognostici del DTC
Fattore Significato
Età
Iltassodimortalitàspecificopermalattiaèmaggioredopolaquintadecade.Iltassodirecidivaloco-regionaledimalattiaèpiùelevatoneisoggettipiùanziani.
Dimensioni Mortalitàerecidivedimalattiasonopiùfrequentipertumoricondiametro>4cm.
Estensione della malattia
L’invasionedeitessuticircostanti(utilizzandoilsistemapTNM,cfrcap25)sicorrelaadunamaggioreaggressività:• lapresenzadimetastasiloco-regionaliindicamaggiorepro-
babilitàdirecidivadimalattia(manonsicorrelaadaumen-tatamortalità);
• lapresenzadimetastasi adistanza incrementa il tassodimortalitàdioltre50volte.
Tipo e varianti istologicheIlFTChamortalitàcirca3voltesuperiorealPTC.AlcunevariantiistologichedelPTCpresentanomaggioreag-gressività.
GeneticaNelPTC,lamutazionediBRAFsicorrelaamaggioreaggres-sività,maggiorfrequenzadiinvasioneextra-tiroidea,metastasilinfonodalierecidivatumorale.
Laclassificazionepiùutilizzatasuscalamondialeèquellapropostadall’AmericanJointCom-mitteeforCancer(AJCC),basatasustadiazionepTNMedetà(cfrcap25).Taleclassificazionehaalcunilimiti:neipazienti≤45anninonfornisceunastimaaccuratadelrischiodirecidivaloco-regionaleetendeasottovalutareilrischiodimortalitàtumore-specificaconmetastasiadistanzae/oconfattoridirischiononinclusinelpTNM.Perquestomotivo,pressoalcunicentrispecialisticivengonoimpiegatisistemialternatividiclassificazionedelrischio(tabella6a.3).
Tabella 6a.3Sistemi di classificazione prognostica
AMES(Age,Metastases,Extent,Size)Bassorischio• pazientipiùgiovani(uomini<41anni,donne<
51anni),senzametastasiadistanza;• pazienti più anziani con PTC intra-tiroideo o
FTCminimamenteinvasivo,didiametro<5cmesenzametastasiadistanza.
Altorischio• tuttiipazienticonmetastasiadistanza;• pazientipiùanzianiconPTCcaratterizzatodasu-
peramentocapsulareoFTCampiamenteinvasivoeneoplasiadidiametro≥5cm.
MACIS(Metastases,Age,Completeresection,Invasion,Size)Punteggiototale=[3.1(seetà≤39anni)o0.08xetà(seetà≥40anni)]+[0.3xdiametroneoplasia(incm)]+[1(seresezionenoncompleta)+1(selocalmenteinvasivo)+3(semetastasiadistanza)]Gruppo1:MACIS<6.0 Gruppo3:MACIS=7.0-7.99Gruppo2:MACIS=6.0-6.99 Gruppo4:MACIS≥8.0
NB:l’inquadramentoprognosticodelpazienteconDTCèunconcettodinamicosuscet-tibiledivariazioninelcorsodelfollow-uppost-chirurgico,sullabasedeidatiottenutidalladiagnosticastrumentaleedilaboratorio.
58
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Stadiazione pre-chirurgica
L’interventochirurgicodeveessereprecedutodaunastadiazionedellamalattia,utileadefinireiltipodiintervento(tabella6a.4).
Tabella 6a.4Stadiazione pre-chirurgica
Cosa Quando e perchè
Ecografia della regione cervi-cale (cfr cap 14a)
Sempreperlavalutazionedi:• dimensionidellalesioneneoplastica;• sedeerapporticonlacapsulatiroidea;• presenzadialtrelesionitiroideefocalidirilievo,anchedi
naturabenigna;• presenzaoassenzadilinfonodisospettineicompartimenti
centrali(livelliVIeVII)elatero-cervicali(livelliII-V).Ago-biopsia eco-guidata dei linfonodi sospetti (cfr cap 14h)
Eventuale,conmisurazioneintra-lesionalediTg.
TC collo/torace con mdc (cfr cap 14e)
Neicasidisospettaestensionemediastinicadellaneoplasiae/odi infiltrazionediorganicervico-mediastinici (trachea,laringe,esofago).
18F-FDG-PET (cfr cap 14g.3)Neicasiconevidenzacito-istologicadiscarsadifferenziazioneosospetto/evidenzadimetastasiadistanza.
Dosaggio Tg (cfr cap 12e)IndividuarepazienticonTgindosabileinassenzadiAbanti-Tg.
Valutazione collegiale del pa-ziente con l’equipe chirurgica
Definirel’interventoappropriatoneicasidimaggiorecom-plessità.
Stadiazione post-chirurgica
Ecografiacervicale(cfrcap14a):daeseguirepreferibilmenteadalmeno2mesididistanzadall’intervento.Scintigrafiatotalecorporea(WBS)(cfrcap14g.1):daeseguirea3-7giornididistanzadallasomministrazionedelladoseablativadi131I.Misurazionedeilivelliditireoglobulina(cfrcap12e):daeseguireincondizionidisospen-sionedellaterapiasostitutivaconL-tiroxina(da21-28giorni)odopostimolazionefarmaco-logicaconrhTSH(cfrcap13a).NB:ildosaggiodeilivellidiTghasignificatosoloinassenzadianticorpicircolantianti-Tg(falsinegativi).NB:ilivellisiericidiTgpre-trattamentoablativorisentonodeltipodichirurgiapraticata:• incasoditiroidectomiatotale,ilivellidiTgpossonocorrisponderea1-5ng/mL;• incasoditiroidectomia“near-total”ilivellidiTgrisultanomediamentepiùelevati(15-30
ng/mL).TCtoraceconmdc(cfrcap14g.2)e/o18F-FDG-PET(cfrcap14g.3)vannoeseguite:• neicasiarischioprognosticointermedio/elevato(variantiaggressivedelPTC);• nelcarcinomaacellulediHürthle(noncapta131I);• quandoWBSènegativaeTgelevata(es.>20ng/mL);• quandoTgèindosabilemainattendibileec’èsospettoclinicodisecondarietà.
59Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Follow-up
Ecografia cervicale (cfr cap 14a)Rivesteunruolofondamentale,soprattuttoneipazientiabassorischiosottopostiadinter-ventoparziale(emitiroidectomia)eneipazientisottopostiatiroidectomiamanonalsucces-sivotrattamentoablativo.• Indagaeventualirecidivee/opersistenzecervicalidimalattianellaloggiatiroidea.• Valutalestazionilinfonodali.Timing:intuttia3-6mesidall’interventoesuccessivamente:• sebassorischio:a18-24mesi;• sealtorischio:ogni6-12mesi.
Tireoglobulina sierica (cfr cap 12e)Puòesseremisurataincondizioni:• basali;• dopostimolazioneesogenamedianteimpiegodirhTSH(cfrcap13a);• dopostimolazioneendogenamediantesospensionedellaterapiasostitutivacontiroxina.NB:lapresenzadianticorpianti-Tg(cfrcap12c)èingradodiindurrefalsinegativi.NB:leneoplasiecaratterizzatedaaspettiscarsamentedifferenziatipossonoperderelacapacitàdisintetizzaree/osecernereTg.Il5-10%deipazientipresentagiàinfasepre-chirurgicavaloridiTgindosabiliinassenzadianticorpianti-Tg.
Scintigrafia totale corporea con 131I (cfr cap 14g.1)VieneeseguitaincondizionidiipotiroidismoodoposomministrazionedirhTSH(cfrcap13a),conl’impiegodiunadosetraccia(2-5mCi)di131I.Finalità:• verificarel’avvenutasiderazionedelresiduo;• svelare/escludereareeiodo-captanticompatibiliconsecondarietà.NB:lasensibilitàdella131I-WBSdopodosetracciaènettamenteinferioreaquelladopodoseterapeuticadi131I.L’impiegoditalemetodicanelcorsodelfollow-upèoggilimitataevienedisolitoriservataacasiselezionati.
Timing dei controlli e scelta delle indaginiLaverificadell’efficaciadeltrattamentoablativovieneingenerecondottaripetendoecografiaemisurazionediTg(basaleedopostimolazione)a6-12mesidopolaterapiacon131I:• USnegativaeTgstimolataindosabileindicanocompletaablazionedelresiduoeassenza
dimalattiarilevabile;• inpresenzadiTgnonnegativizzataèprobabileunapersistenzaloco-regionaledimalattia.Ipassisuccessivivengonostabilitiinbasealrischioprognosticodelpaziente,chedeveessereprogressivamenteaggiustatosullabasedeidiversidatidicuiviaviasidispone.Possonoessereidentificatialcuniparadigmicliniciprincipali(tabella6a.5eflow-chartalcap22c).
60
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Tabella 6a.5Follow-up in relazione alla stratificazione del rischio
Categoria Follow-up Terapia
Rischio basso-intermedio (es.pT1-2,N0-1,M0,senzavariantiistologiche aggressive) con datinegativi a 12 mesi dal tratta-mentoablativocon131I
Abassaintensità(18-24mesi),me-diantedeterminazionediTgbasale+ecografia.
PosologiadiL-T4di tipo sostitu-tivooblandamenteTSH-soppres-sivo, taledamantenere i livellidiTSH∼0.5µU/mL.
ElevatilivellidiTgemetastasiiodo-captantiallaWBS
Elementoprognosticofavorevoleèilriscontronelcorsodeisuccessivitrattamenti radiometabolici dellanegativizzazione(odellanettaridu-zione)deilivellidiTgedellacapta-zionescintigrafica.Controlliclinico-strumentaliaca-denzaannuale.
Candidati a ulteriori trattamenticon131I.Tale provvedimento deve essereconsideratoancheneicasidipersi-stenzaoltrei24-36mesidaltratta-mentoablativodiuntitoloelevatodianticorpianti-Tg.Trattamento con L-T4 di tipoTSH-soppressivo,convaloritargetdiTSH≤0.1µU/mL,FT3eFT4nei limiti di norma. La dose diL-T4variainfunzionedipesocor-poreoedetà:• neigiovani2.5µg/kg/die;• negliadulti1.5-2.5µg/kg/die;• neglianziani1.2-1.8µg/kg/die
(inrelazionealrischiocardio-vascolare).
Pazienticonelevatilivellicir-colanti di Tg senza evidenzadimetastasiiodo-captantiallaWBS
Esecuzione di 18F-FDG-PET (cfrcap14g.3),perescluderecheilivellidiTgsianoespressionedimetastasia distanza (non rilevate allaWBSperde-differenziazionedel tessutoneoplastico).
TrattamentoconL-T4comesopra
Pazienti con rischio progno-sticoelevato(neoplasieconva-rianti istologiche a più elevataaggressività, aspetti di scarsadifferenziazione,marcatainvasi-vitàlocale)connegativitàdiTg/WBS/US
Indicate in fase di stadiazione efollow-upaltretecnichediimaging(es.TC,RM,18F-FDG-PET,cfrcap14g.2e14g.3).Lo studio con 18F-FDG-PET haanche un significato prognostico:lapresenzadimetastasinoniodo-captanti ma evidenziate mediante18F-FDG-PETindicaunade-diffe-renziazionedeltessutoneoplasticoed una probabile rapida progres-sionedellamalattia.Nei pazienti con 18F-FDG-PETpositiva per metastasi a distanzae WBS negativa, è proponibilestudio con PET/TC con 68Ga-DOTATOC, al fine di esplorarelapossibilitàdi trattamenti radio-farmacologicialternativi.
TrattamentoconL-T4comesopra
61Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Bibliografia essenzialeHedingerC,WilliamsED,SobinLH.Histologicaltypingofthyroidtumours.2ndedition.No.11in:International
histologicalclassificationoftumours,WorldHealthOrganization.Springer-Verlag,Berlin,1988.RosaiJ,CarcangiuML,DelellisRA.Tumoursofthethyroidgland.In:Atlasoftumourpathology,3rdseries.Armed
ForcesInstituteofPathology,WashingtonDC,1992.NikiforovaMN,NikiforovYE.Moleculargeneticsofthyroidcancer:implicationsfordiagnosis,treatmentandpro-
gnosis.ExpRevMolDiagn2008,8:83-95.TuttleRM,LeboeufR,MartorellaAJ.Papillarythyroidcancer:monitoringandtherapy.EndocrinolMetabClin
NorthAm2007,36:753-78.CarlingT,UdelsmanR.Thyroidtumors.In:DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,eds.Cancer:Principlesand
practiceofoncology.8thed.LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,2008:pp1663-82.EdgeSB,ByrdDR,ComptonCC,etal.AJCCCancerStagingManual.7thed.Sprinter,NewYork,2010:pp87-96.CooperDS,DohertyGM,HaugenBR,etal.RevisedAmericanThyroidAssociationmanagementguidelinesforpa-
tientswiththyroidnodulesanddifferentiatedthyroidcancer.Thyroid2009,19:1-48.Hung-HinLangB,LoC-Y,ChanW-F,etal.Stagingsystemsforpapillarythyroidcarcinoma.Areviewandcom-
parison.AnnSurg2007,245:366–78.
62
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Carcinoma midollare sporadico e familiare
Dati CliniciTumoremaligno,cheoriginadallecelluleparafollicolariCdellatiroide,derivantidallacrestaneurale,secernenticalcitonina.
EpidemiologiaRappresentail5-8%deitumorimalignidellatiroide.• Formasporadica:70-80%deicasi,conlieveprevalenzanelsessofemminile(F:M=1.5:1);• Formafamiliare,nel20-30%deicasi:
• comepatologiaisolata(FMTC–carcinomamidollaredellatiroidefamiliare),oracon-siderataunavariantedellaMEN2A,conpenetranzamoltobassadifeocromocitomaeiperparatiroidismo;
• comecomponentedineoplasiaendocrinamultipla(MEN2A,MEN2B)(tab6b.1).IntutteleMEN2l’MTCpresentaelevatapenetranza,conespressioneclinicamaggioredel90%deicasia50anni.
Tabella 6.b.1.Manifestazioni cliniche e loro prevalenza nelle sindromi MEN 2
Sindrome Frequenza Caratteri clinici
MEN 2A ~55-60%
MTC(~100%).Feocromocitoma(40-50%).Iperparatiroidismo(20-30%).Varianti:• conlichencutaneoamiloidosico(segnoprecoceepa-
tognomonicodiMEN2A);• conmalattiadiHirschprung.
FMTC ~35-40%MTC(100%).Variante:• conmalattiadiHirschprung.
MEN 2B ~5-10%
MTC(100%).Feocromocitoma(~50%).Habitusmarfanoide,neuromimucosi,ganglioneuroma-tositrattogastro-enterico,ipertrofiadeinervicorneali.
EziopatogenesiFormesporadiche:unamutazionesomatica(presentequindisoloneltumore)delproto-on-cogeneRET(cfrcap16a)èstatariscontratainunapercentualechenoneccedeil40%deicasi.Formefamiliari:mutazionigerminalipuntiformidiRET,trasmesseconcarattereautosomicodominante.
Manifestazioni clinicheFormasporadica.Insorgetra5°e6°decade,ingenerecomenodulotiroideosingolo(formemultiplesonopresentifinoal20%deicasi),raramentenell’ambitodigozzomultinodulare.
6b. Carcinoma midollare ed altri tumori
NadiaCremonini&EricaSolaroli
63Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Alladiagnosi,sonogiàpresentimetastasilinfonodalinel50-75%deipazienticonMTCclinicamenteevidente,emetastasiadistanzanel10-20%deipazienti(fegato,polmone,ossoe,conminorefrequenza,encefalo,cute).
Formafamiliare.Èmultifocaleincircail75%deicasi,associataaiperplasiadellecelluleC,cheèconsideratalesionepre-neoplastica(nonancoradefinitoilsuosignificatonelleformesporadiche).Hainsorgenzapiùprecocerispettoallaformasporadica:• MEN2A:manifestazioneclinicatra3°e4°decade,raraprimadei10anni;lapresenzadi
lichencutaneoamiloidosicoèassociatasoloamutazionidelcodone634,elamalattiadiHirschsprungamutazionideicodoni609,611,618,620,maèstatadescrittainpochefamiglie(cfrcap16a);
• FMTC:insorgenzapiùtardivarispettoaMEN2AeMEN2Bedecorsoclinicopiùfavo-revole;
• MEN2B:formapiùraraedaggressivaconsviluppodiMTCinetàinfantile;spessoipa-zienticonMEN2Bnonhannofamiliaritàperlasindrome:inoltreil50%deipazientilasindromeèdovutaaunamutazionegerminaledenovodiRET.
Metastasilinfonodalisonopresenti:• seMTC<1cmnel20-30%;• seMTCdi1-4cmnel50%;• seMTC>4cmsinoal90%;• selalesioneèpalpabile,lametastatizzazioneallacatenalinfonodalelatero-cervicalecon-
trolateraleraggiungeil40%.LamortalitànellaMEN2èlegataallapresenzadiMTCmetastatico.
Pertutteleforme,inpresenzadilivellimoltoelevatidicalcitoninapuòesserepresentediarrea.
Prognosi e sopravvivenzaIfattoriprognosticipiùimportantiperlasopravvivenzasono:stadiodellamalattiaalladia-gnosi,etàdelpazientealladiagnosi,estensionedeltrattamentochirurgicoiniziale.Lemeta-stasiadistanzarappresentanoilprincipalefattoreprognosticoperlasopravvivenza.PertutteleformediMTC,inbasealla6°edizionedellastadiazioneAJCC(cfrcap25),direcenteèstatariportataunasopravvivenzacomplessivaa5anni:• stadioI=100%;• stadioII=99%;• stadioIII=96%;• stadioIV=82%.
Diagnostica biochimicaAll’esordio• Calcitonina(CT)(cfrcap12f)susiero(sensibilità98%).Attenzionea:
• condizionichedannofalsipositividiCT(cfrcap3e);• i bambini < 3 anni possono presentare valori fisiologicamente superiori a quelli
dell’adulto.• Neicasidubbi(citologianondiagnostica,CTsuliquidodilavaggionondirimente),eper
CT10÷100pg/mL,puòessereeffettuatotestconcalciogluconato(cfrcap13b).• CEA.UnavoltapostadiagnosidiMTC:• effettuarescreeningbiochimicoper:
• iperparatiroidismo:calcemia+albuminemia(ocalcemiaionizzata),PTH;
64
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
• feocromocitoma:metanefrinaenormetanefrinasuplasmaosuurine24ore;• ricercadimutazionidiRET(cfrcap16a).
Nelfollow-upDosarecalcitoninaeCEAdopo2-3mesidall’intervento:• seCTnondosabile:ripeterlaogni6mesiperiprimi2-3anni,poiogni12mesi;• seCTelevata:ripeterlaogniseimesipervalutareiltempodiraddoppio,checorrelacon
progressionedimalattiaesopravvivenza;• ilcontemporaneoaumentodiCEAconriduzionediCTèindicedide-differenziazione
neoplastica.
Esami strumentali • Esamecitologicodimaterialeago-aspirato(FNA,cfrcap14h)dalnodulo(sensibilitàva-
riabile,63-80%,conivalorimaggioriottenutiseeffettuataimmunocitochimicaperCT).• FNAcondosaggiodiCTsuliquidodilavaggiodelnodulo/linfonodo:aumentasensibilità
especificità.• Ecografiadellaregionedelcollo(cfrcap14a).• TCcollo/mediastino(cfrcap14e).• Sesisospettanometastasiadistanza(calcitonina>150pg/mL)(cfrcap14g):TCtorace,
ecografia/RMconmdcepatica,RMpelvierachide,scintigrafiaossea,18F-FDGPET,18F-DOPA-PET.
Criteri diagnostici ValorepredittivopositivodellaCTsiericabasaleperladiagnosidiMTC:• 20-50pg/mL=8.3%;• 50-100pg/mL=25%;• >100pg/mL=100%.Pervalorepredittivopositivodeltestcalciogluconatocfrcap13b.Nelpost-operatoriovaloridiCTbasaliestimolati:• nondosabilisonoespressionediremissionenel97%deicasi;• <150pg/mLsospettiperdiffusioneloco-regionale;• >150pg/mLsospettipermetastasiadistanza.
BibliografiaKloosR,EngC,EvansD,etal.Medullarythyroidcancer:managementguidelinesoftheAmericanThyroidAssocia-
tion.Thyroid2009,19:565-612.PaciniE,CastagnaMG,CipriC,etal.Medullarythyroidcarcinoma.ClinOncol2010,22:475-85.BoostromS,GrantC,ThompsonG,etal.Needforarevisedstagingconsensusinmedullarythyroidcarcinoma.Arch
Surg2009,144:663-9.CostanteG,DuranteC,FrancisZ,etal.DeterminationofcalcitoninlevelsinC-celldisease:clinicalinterestand
potentialpitfalls.NatureClinPractEndocrinolMetab2009,5:35-44.ToledoSPA,LourencoDM,SantosMA,etal.Hypercalcitoninemiaisnotpatognomonicofmedullarythyroidcarci-
noma.Clinics2009,64:699-706.CostanteG,MeringoloD,DuranteC,etal.Predictivevalueofserumcalcitoninlevelsforpreoperativediagnosisof
medullarythyroidcarcinomainacohortof5817consecutivepatientswiththyroidnodules.JClinEndocrinolMetab2007,92:450-5.
65Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Carcinoma anaplastico
Dati CliniciEpidemiologiaRappresentamenodel2%ditutteleneoplasiemalignedellatiroide,conprognosipeggiorerispettoallealtreneoplasietiroidee.Incidenza:2/1.000.000peranno,maggiorenelleareediendemiagozzigena,conpiccoallaVI-VIIdecade;rapportoF:M=1.2-3:1.
EziopatogenesiInsorgesupregressogozzoocarcinomadifferenziato.
ManifestazioniclinicheMassavoluminosa(>6cm),fissa,diconsistenzalignea,inrapidacrescita.Sintomatologiadacompressionee/oinvasionedirettadellestruttureadiacenti(muscoli,tra-chea,esofagoe/olaringe).Alladiagnosioltreil50%deipazientipresentaestensioneextra-tiroideadellaneoplasia,me-tastasilinfonodalieadistanza(piùfrequentialivellopolmonareeosseo).
PrognosiesopravvivenzaGeneralmenteprognosisevera.Fattoriprognostici:• favorevoli:etàalladiagnosi<45anni,neoplasiaconfinataallatiroide(<14%deipazienti),
possibilitàditerapiachirurgicaperlamalattiaconestensionesololoco-regionale;• sfavorevoli:etàanziana,lesioneprimitiva>7cm,metastasiadistanza.Lasopravvivenzaa5anni,secondola6°edizioneAJCC(cfrcap25),è:• stadioIVA=22.9%;• stadioIVB=10.1%;• stadioIVC=0%.
DiagnosticaBiochimicaTireoglobulina(cfrcap12e):nonutileperdiagnosiefollow-up.Emocromo,calcemia,TSH.
StrumentaleEcografiacollo(cfrcap14a).FNA(cfrcap14h).TCperstaging(encefalo,collo,torace,addome)(cfrcap14g.2),tracheoscopia,esofagoscopia(cfrcap14f);eventuale18F-FDG-PET(cfrcap14g.3),scintigrafiascheletro.
Criteri diagnosticiEsordioclinico.Presenzanellacitologiadicellulefusateogiganti,atipiacellulareenuclearesevera,elevatapercentualedimitosieareedinecrosi.
66
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
BibliografiaPasiekaJL.Anaplasticthyroidcancer.CurrOpinOncol2003,15:78-83.ChenJ,TwardJ,ShrieveD,etal.Surgeryandradiotherapyimprovessurvivalinpatientswithanaplasticthyroidcar-
cinoma:analysisofthesurveillance,epidemiology,andendresults1983-2002.AmJClinOncol2008,31:460-4.TuttleRM,BallDW,ByrdD,etal.NCCNclinicalpracticeinoncology:thyroidcarcinoma.JNatlComprCancer
Netw2010,8:512-30.PittSC,MoleyJF.Medullary,anaplasticandmetastaticcancersofthethyroid.SeminOncol2010,37:567-79.
Linfoma tiroideo
Dati CliniciEpidemiologiaRappresenta0.5-5%delleneoplasietiroidee,1-2.5%dituttiilinfomi.InsorgetralaVel’VIIIdecade,piccodiincidenza60-69anni.
EziopatogenesiIl50-60%deipazientihatiroiditediHashimoto.Il98%èrappresentatodalinfomanonHodgkin (78%agrandi celluleB,10%MALT,10%follicolare) e il2%da linfomadiHodgkin.
ManifestazioniclinicheMassainrapidoaccrescimento,conostruzionedacompressioneditracheaedesofago(20-30%deicasi).Sintomigeneraliin<15%deicasi:febbre,prurito,sudorazioninotturne,decrementopon-derale.Eutiroidismonel53%,ipotiroidismonel44%eipertiroidismosubcliniconel3%deipazienti.Fattoriprognosticisfavorevoli:sottotipoistologico,dimensioni>10cm,stadioavanzato,accrescimentorapido,estensionealmediastino,etàavanzata.
DiagnosticaBiochimicaEmocromo,LDH,ß2-microglobulina,TSH,TgAb,TPOAb,funzionalitàepatica,funziona-litàrenale,HIV,HBV,HCV.
StrumentaleEcografia(cfrcap14a).FNAperorientamentodiagnostico(cfrcap14h).Biopsiaperistotipoestadiazione.TCoRMcollo,mediastinoperestensioneloco-regionale,TCtotalbodyperstadiazione(cfrcap14g.2).
Criteri diagnosticiPazienti inetàavanzataconmassa inrapidoaccrescimento, indiagnosidifferenzialeconcarcinomaanaplastico.
BibliografiaHwangYC,KimTy,KimWB,etal.ClinicalcharacteristicsofprimarythyroidlymphomainKoreans.EndocrJ
2009,56:399-405.JoshiA,ChanJ,BrunchG,etal.Thyroidlymphomaandairwayobstruction.Istherearationaleforsurgicalmana-
gement?IntJClinPract2009,63:1647-52.
67Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Metastasi tiroidee
Rareeprincipalmentediriscontroautoptico(2-3%).Dopol’introduzionedi18F-FDG-PETilriscontroèpiùfrequentenelcorsodelfollow-updelleneoplasieprimitive.Derivanosoprattuttodacarcinomarenale,polmonare,mammario,gastroenterico,mapos-sonometastatizzareallatiroideanchecarcinomadelnasofaringe,coriocarcinoma,osteosar-coma,leiomiosarcoma,liposarcoma,melanoma,neoplasieneuroendocrine.Sonoingenereasintomatiche;èraroilriscontrodimassapalpabile,osintomidacompres-sione/infiltrazionedellestruttureperi-tiroidee.Esamistrumentali:• ecografiacollo(cfrcap14a);• FNA(cfrcap14h);• TCoRMcollo/mediastino(sesospettainfiltrazionedistruttureperi-tiroidee)(cfrcap
14g.2).
Bibliografia LeeH,ChenF,LoC,etal.Metastasisofgastriccarcinomatothyroidandlung:acasereportandreviewofliterature.
JZhejiangUnSci2010,11:542-6.PittSC,MoleyJF.Medullary,anaplasticandmetastaticcancersofthethyroid.SeminOncol2010,37:567-79.
69Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
7. Tiroiditi Mauro Maccario & Michele Zini
71Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Disomogeneogruppodiquadripatologici/disordiniclinicitiroideiadeziologiainfiammatoria.
Tiroidite infettiva (suppurativa)
Eziologia:flogosiacuta,suppurativa(ascesso,flemmonetiroideo)dacausapiùfrequente-mentebatterica(StreptococcooStafilococco;piùfrequenteinetàpediatrica)ofunginaodaPneumocisti(inindividuiimmuno-compromessi).L’infezioneèperviaematogenaopercontiguità.Clinica:compromissioneascessualedelparenchimatiroideoconedemacervicale,importantedolorespontaneoedolorabilità,febbreerelativocorredosintomatologico.Raramapossibileunatireotossicosidibrevedurata,spessosubclinica(cfrcap9).Èpotenzialmenteletalesenonriconosciutaetrattataadeguatamente;puòcronicizzare.Diagnosi:aumentodeiparametridiflogosi(VES,PCR,leucocitosi).
Tiroidite subacuta (granulomatosa o di De Quervain)
Eziologia:flogosiacutaosubacutaalocalizzazionespessofocale,dacausapresumibilmentevirale.Clinica:dolorespontaneooallapalpazioneinregionetiroidea.Leformefocalihannoca-ratterespessomigrante,coninteressamentointempisuccessividiareediversedellostessolobo,odientrambiilobi.Èspessopresentefebbricola.Moltofrequente(finoal50%)èlatireotossicosi,disolitodientitànongrave(avoltec’èsoloTSHsoppresso)machepuòesseresintomatica(cfrcap9).Ildecorsoèmisurabileinsettimaneomesi,duranteiqualiilquadroclinicovienerisolto,dominatoocontrollatodallaterapiacortisonica(cherisultafortementeefficace,epuòancheessereconsideratacomecriterioexiuvantibusper ladiagnosi)edaiFANS.L’ipertiroidismononrichiedel’usodianti-tiroidei,matendeanormalizzarsiconl’esaurimentodellapatologiaassiemeaisintomieagliindicidiflogosi.Avolteresiduaunipotiroidismosubclinico(cfrcap8).Nonèfrequentelarecidivaneltempo.Diagnosi:sibasasulquadroclinico,cheèspessocaratteristico,esull’aumentodegliindicidiflogosi,chepossonoarrivareavalorimoltoelevati.L’esameecograficodellatiroide(cfrcap14a)èutile,epuòidentificareareediipoecogenicitàparenchimalenonnodulare;èpossibileseguireancheconl’ecografial’andamentomigratoriodelleareediparenchimainteressato.Ladiagnosidifferenzialesiponecontuttelealtreformedidolorecervicaleconfebbre,so-prattuttofaringitietonsilliti.Amenochenoncoesistanolesioninodulari,nonènecessariol’esamecitologico(cfrcap14h).Neicasidubbilacaptazionedelloiodio(moltocompromessa-<5%)elascintigrafiatiroidea(cherilevaunaghiandoladiffusamenteespessomarcatamenteipocaptante,cfrcap14c)per-mettonodidistinguerelafasetireotossicarispettoalleformediipertiroidismononclassiche.
72
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Tiroidite da radiazioni
Eziologia:frequenteepisodiodiflogosiacutadopoterapiaradiometabolica,cuisegueflogosicronicaereazionefibrosacondannoparenchimalepermanente.Clinica:infrequenti,dibrevedurataedingeneremodestisegniesintomidiflogosi.Èpos-sibileesacerbazionetransitoriadellatireotossicosi(cfrcap9),consuccessivoipotiroidismodefinitivo(cfrcap8).
Tiroidite linfocitaria autoimmune (di Hashimoto)
Epidemiologia:èlaformapiùfrequenteditiroiditecronica(incidenza0.3-1.5/1000/anno)e,nellasuaformadiffusa,èlacausaprincipalediipotiroidismoconclamato(cfrcap8).Mani-festazioniditiroiditeautoimmunefocalesonomoltocomuni(20-40%delleautopsie).L’etàmediaalladiagnosiè60anni.Eziologia.Lapatogenesièautoimmune:sideterminaun’infiltrazioneinfiammatoriaconattivitàcitotossicaanticorpo-mediata,chedeterminaunadistruzioneprogressivadelparen-chimatiroideo.Clinica:nelleprimefasipuòesserepresenteunaumentodivolumedellaghiandola(tiroiditeipertrofica,nonfrequenteinItalia);successivamente,spessosiassisteadunariduzionemar-catadelvolumeghiandolare(tiroiditeatrofica).Lasintomatologiaèriconducibileall’eventualepresenzadigozzo(cfrcap4)e/oipotiroidismo.Raramentesipossonoosservarefasitransitoriediiperfunzione(cfrcap9),legatearapidaprogressionedeldannoparenchimalecondismissionediormonepreformatooafasidiiper-secrezionemediatedaanticorpistimolantiilTSH(cosiddettaHashitossicosi).InfrequentemapossibileèlapresenzadiorbitopatiaautoimmunetipicadelmorbodiGraves-Basedow(cfrcap10).Diagnosi:èpossibilesospettareunatireopatiaautoimmunenonnotaduranteunesameeco-graficodelcolloeseguitoperaltraragione(cfrcap14a),perchèèspessoriconoscibileunpat-terntipico:parenchimatiroideodiffusamenteedisomogeneamenteipoecogeno,conaspettipseudo-nodularilegatiadinvaginazioniintra-parenchimalidellacapsulatiroidea.Frequente-mentesiosservanoareeiperecogenerispettoalparenchimacircostante,chetaloraassumonoconformazionepropriamentenodulare.Sipossonodosareauto-anticorpidiretticontroanti-genitiroidei:anti-perossidasi(Abanti-TPO)eanti-tireoglobulina(Abanti-Tg)(cfrcap12c).
Tiroidite silente (post-partum e sporadica)
Eziologia:formasubacutaditiroiditelinfocitariaautoimmuneacomparsasporadicaoentrounannodalparto(odaaborto).Leformepost-partumsonoinrealtàspessoriacutizzazioniditiroiditiautoimmunipreesistenti,finoaquelmomentodecorseinmodosubclinicooppurenonriconosciute.Clinica:presentaunclassicoandamentotrifasico,cheperònonèsemprecostante:tireotos-sicosi(1-6mesidopoilparto)delladuratadi4-8settimane(cfrcap9),quindi4-6mesidiipotiroidismo(cfrcap8),seguitidaritornoall’eutiroidismonell’80%dellepazienti.Nel70%deicasilatiroiditepost-partumsiripresentadopolasuccessivagravidanza.
73Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tiroidite fibrosa (di Riedel)
Raraformaditiroiditecronicaincuiprevalgonoifenomenidireazionefibrotica,chepuòcoinvolgeretrachea,esofagoeparatiroidiconmanifestazionicompressive(dispneaedisfonia).Purselapositivitàauto-anticorpaletiroideasuperail60%,siritienechelapatogenesinonsiaautoimmune,machelatiroiditefibrosasialamanifestazionelocalediunprocessodifibrosisistemica.
Tiroiditi da farmaci
L’amiodaronepuòcausareunatiroiditeacuta/subacutadistruttiva,chedeterminailrilasciomassivodiormonetiroideocontireotossicosi(tireotossicosiindottadaamiodaroneditipo2,AIT2)(cfrcap9).Lacondizionepatologicaèingeneretransitoriaeritornaspontaneamenteall’eutiroidismonellastragrandemaggioranzadeicasi.Deveesseredistintadallatireotossicosiindottadaamiodaroneditipo1(AIT1),cheèunaformadiiperfunzionetiroideadacausaau-toimmuneodagozzonodularetossico.Ladiagnosidifferenzialesibasasulfattochenell’AIT2sonoassentiautoimmunitàtiroidea,captazioneiodica(cfrcap14c)eipervascolarizzazioneall’ecografia(cfrcap14a).Illitiopuòesacerbarelareazioneautoimmunediunatiroiditecronicalinfocitaria,aumen-tandolaprobabilitàelavelocitàdicomparsadiipotiroidismoautoimmune(cfrcap8).Illitioegliinibitoridellatirosino-chinasisonoingradodiindurretiroiditesilentesporadica.L’interferone(alfaebeta)el’interleuchina-2possonosvilupparetiroiditeautoimmuneconevoluzioneinipotiroidismo;l’interferone-alfapuòanchedeterminaretiroiditedistruttivacontireotossicosi.Incasoditerapiaconfarmacipotenzialmentetossiciperlatiroideèindicatalavaluta-zionebasaleepoiogni6mesidiTSH,FT3,FT4,Abanti-TPO,Abanti-Tg(cfrcap12a,12b,12c).
BibliografiaPearceEN,FarwellAP,BravermanLE.Thyroiditis.NEnglJMed2003,348:2646-55.PaesJE,BurmanKD,CohenJ,etal.Acutebacterialsuppurativethyroiditis:aclinicalreviewandexpertopinion.
Thyroid2010,20:247-55.BenbassatCA,OlchovskyD,TsvetovG,ShimonI.Subacutethyroiditis:clinicalcharacteristicsandtreatmentoutcome
infifty-sixconsecutivepatientsdiagnosedbetween1999and2005.JEndocrinolInvest2007,30:631-5.BogazziF,BartalenaL,MartinoE.Approachtothepatientwithamiodarone-inducedthyrotoxycosis.JClinEndo-
crinolMetab2010,95:2529–35.
75Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
8. Ipotiroidismo Rinaldo Guglielmi & Michele Zini
77Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Dati Clinici
Èunacondizionediridottasecrezionedegliormonitiroidei,causatanellamaggiorpartedeicasidaunamalattiadellatiroide(ipotiroidismoprimitivo),assaipiùraramente(ipotiroidismocentrale)daridottasecrezionediTSHdall’ipofisiodiTRHdall’ipotalamo.
EpidemiologiaLaformaclinicaèpresenteinmenodello0.6%dellapopolazionegenerale,maèpiùfrequenteneipazientiospedalizzati(1-1.5%).Laprevalenzaaumentaconl’etàedèmaggioreneisoggettidisessofemminile:incidenzanelledonnedi2/1.000/anno,neimaschi2/10.000/anno,pariaunrapportoF/Mdi8-10:1.
Classificazione EziologicaIpotiroidismoprimitivoLariduzionedellasecrezioneghiandolareequindidellaconcentrazioneplasmaticadeidueormonitiroideiedellelorofrazionilibere(FT3eFT4)portaalconseguenteincrementocom-pensatoriodellasecrezionediTSH(cfrcap3ae3b).Lagravitàèvariabileesipossonodistingueredueforme:• ipotiroidismosubclinico,conlivellidiTSHsuperiorialrangedinormaevaloriancora
neilimitidiFT4eFT3,inpazienticonsegniesintomidiipotiroidismoscarsioassenti;• ipotiroidismoconclamato,incuisonopresentielevateconcentrazionidiTSHebassi
livellidiFT4/FT3,consintomiesegnitipicidiipotiroidismopresentinellamaggiorpartedeicasi.
Lecausediipotiroidismoprimitivopossonoesserediverse.• Tiroiditecronicaautoimmune(diHashimoto)(cfrcap7):èlacausapiùfrequentedi
ipotiroidismonelleareeiodio-sufficienti,causatodalladistruzionecellulareanticorpo-mediatadeltessutotiroideo.L’ipotiroidismoègeneralmente(manonobbligatoriamente)permanente.Piùdel90%deipazienticontiroiditecronicaautoimmunepresentaaltilivellidiTPOAbe/oTgAb.Menofrequentementesonopresentianticorpichebloccanol’azionedelTSHsulsuorecettore(TRAb).
Lamalattiaècaratterizzatadaunamarcatasuscettibilitàgeneticael’associazionepiùco-nosciutaèconigeniperl’HLA.Qualunquesiailgradodisuscettibilitàgenetica,èpiùprobabilecheipazienticontiroiditecronicaautoimmuneabbianounstoriapersonaleofamiliaredialtremalattieautoimmuni,comel’insufficienzasurrenalicaeildiabetemellitotipo1.
• Radiazioniesternesulcollo:dosi≥25Gypossonocausareipotiroidismo.L’effettoèdose-dipendentee l’evoluzioneègraduale: inmoltipazienti l’ipotiroidismosubclinicoduramoltianniprimachesisviluppilamalattiaconclamata.Èstatariportataun’incidenzacumulativadiipotiroidismodel30%a20annineipazientiradiotrattatiperlinfomadiHodgkin.
• Iodio(cfrcap1):siaildeficitchel’eccessoiodicopossonocausareipotiroidismo.Laca-renzaiodicaèlacausapiùcomunedigozzo(cfrcap4)eipotiroidismonelmondo.Sono
78
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
arischiodiipotiroidismoiodio-carenteipazienticontiroidite(cfrcap7)autoimmune,silentegranulomatosa,post-partumosubacuta,quelliconparzialetiroidectomiaoconpregressaterapiaconradioiodio.
Anchel’eccessodiiodiopuòcausareipotiroidismo,perl’inibizionedell’organificazionedelloiodioedellasintesidiT4eT3(effettoWolff-Chaikoff).Mentreisoggettinormalisisottraggonofacilmenteaquestoeffettodelloiodio,possonodiventareipotiroideiquelliconghiandolatiroideaanormale.L’eccessodiiodiopuòderivareda“tonici”perlasalute,damedicineperlatosse,dacompressedifucus,dasostanzecontenentiiodio(esBetadine)applicateallacuteoallavagina,dafarmaciqualil’amiodaroneedamezzidicontrastoradiologico.
• Farmaci:l’ipotiroidismopuòesserecausatodafarmaciassuntiintenzionalmenteperri-durrelafunzionetiroidea(metimazolo,propiltiouracile,perclorato),maanchedaaltrifarmaci,qualietionamide,carbonatodilitio,amiodarone,alfa-interferone,interleuchina2.NeipazienticheassumonotalifarmacièconsigliatoildosaggiodeilivellidiTSHogni6-12mesi.
• Malattieinfiltrative:tiroiditefibrosaodiRiedel,emocromatosi,sclerodermia,leucemie,cistinosisonorarecausediipotiroidismo.
• Ipotiroidismoinneonatiebambini(cfrsezIIc):lacausapiùcomunediipotiroidismocongenitoèl’agenesiaodisgenesiatiroidea,mentresonoestremamenterariidifetticon-genitidellabiosintesidegliormonitiroidei.
• Ipotiroidismotransitorio:duranteilcorsodidiversitipiditiroiditi(cfrcap7),comelaformasilente(opost-partum)esubacuta(ogranulomatosa),inseguitoall’infiammazionedeltessutosiverificalaressicellulareconliberazioneincircolodipartedeidepositiormo-nali,cheportaadunabrevefaseditransitorioipertiroidismo.Successivamente,sihaunafasediipotiroidismo,chenellamaggiorpartedeicasièseguitadarecuperogradualedellafunzionetiroideaentro6settimane.
IpotiroidismocentraleL’ipotiroidismosecondariopuòesserecausatodaqualunquecausadiipopituitarismo,mapiùspessodauntumoreipofisario.Lamaggiorpartedeipazienticonmicroadenomaipofisa-rioèeutiroidea,mentrefinoametàdeipazienticonmacroadenomapresentaipotiroidismo.Dopoterapianeurochirurgicasolounapiccolapercentualedipazientiipotiroideirecuperal’eutiroidismo.Altrecause,menofrequenti,diipotiroidismosecondarioincludononecrosipost-partumdell’ipofisi(s.diSheehan),traumi,ipofisiti,tumorinonipofisariqualiilcra-niofaringioma,malattieinfiltrativeemutazioniinattivantiilgeneperilTSHoperilsuorecettore.L’ipotiroidismoterziariopuòessereprovocatodararealterazionigenetiche(checoinvolgonoilgeneperilrecettoredelTRH,isolatamenteoincombinazioneconaltrideficitormonali)odaqualsiasialterazionechedanneggil’ipotalamooilflussoematicoportaleipotalamo-ipofisario,qualitumori,traumi,terapiaradianteomalattieinfiltrative.
Resistenzageneralizzataagliormonitiroidei(cfrcap11)
IpotiroidismoconsuntivoÈunaformamoltorara,caratterizzatadalladegradazioneeccessivadiormonetiroideoacausadellaproduzioneectopicadelladesiodasiditipo3chemetabolizzalaT4areverseT3elaT3aT2(cfrcap2).Ladesiodasi3,normalmenteespressadallaplacenta(conilcompitodiproteg-gereilfetodall’eccessodiormonitiroideimaternicircolanti),puòessereespressaincondizionipatologichequalitumorivascolariedeltessutoconnettivo.
79Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
ClinicaÈvariabileedipendedalgradodiipotiroidismo.
Tabella 8.1Sintomi e segni dell’ipotiroidismo e relativa frequenza
Sintomi % Segni %
Astenia 90 Ipotermia 70-90Aumentodipeso 90 Cuteseccaepallida 70-90Intolleranzaalfreddo 60-95 Movimentirallentati 70-90Vocerauca 50-70 Capellisecchiesottili 70-90Parestesie 50-60 Edemaperi-orbitale 40-90Stipsi 35-65 Iporeflessia 50-60Perditadimemoria 35-60 Bradicardia 30-50Depressione 30-50 Bradilalia 10-50Psicosi 20-70 Macroglossia 15-25Iperpolimenorrea 20-50 Edemanonimprontabile 10-35Mialgia 15-35 Dispnea 10-20Artralgia 15-30 Versamentopericardico 10-15Anoressia 10-30 Ipertensionearteriosa 10-15Sordità 5-30 S.deltunnelcarpale 5-10Riduzionedellalibido 0-40 Miopatiaprossimale 5
Tabella 8.2Coinvolgimento da parte dell’ipotiroidismo dei diversi organi e apparati
Apparato Segni
Cute e annessi Ruvida, squamosa, ispessita per l’accumulo di glicosaminoglicani efreddaperlavasocostrizione.Capellisottiliefragiliesopraccigliaridotte.
Cardiovascolare Bradicardiaconriduzionedellagittatasistolicaequindidellapressionesistolica.Vasocostrizioneperifericaconaumentodellapressionediastolica.Nelleformepiùavanzatecardiomegaliaeversamentopericardicoconinsufficienzacardiaca
Respiratorio Diminuitacapacitàventilatoria.Nervoso e neuromuscolare Dalladifficoltàdiconcentrazioneallaperditadimemoria.Gastrointestinale Rallentamentodellamotilitàintestinaleconstipsidigradovariabile.Riproduttivo Disturbidelciclomestrualemoltofrequenti,soprattuttoiperpolime-
norreaRenale Riduzionedell’escrezionediliquidiedelettroliti,conimbibizionesot-
tocutaneaecomparsadiedemiduri,grazieancheall’accumulodipoli-saccaridi.
Ematologico Moltofrequenteanemia,diregolanormocitica.Endocrino-metabolico RiduzionedellasecrezionediGHneibambini.
Riduzionedeglisteroidisurrenaliciegonadici,soprattuttoseconcomi-tanteiperprolattinemia.Riduzionedelmetabolismobasaleedellaproduzionedicalore.Aumentodeilipidiplasmatici.
80
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Esami di base e test dinamici
Ladiagnosisibasasulriscontrodell’elevazionedelTSHedellariduzionedellaFT4circo-lante(cfrcap12ae12b).Traidueormoniesisteunacorrelazioneinversaconestremasensi-bilitàdelTSH,percuiancheminimeriduzionidellaT4portanoadunaumentosignificativodelTSH.SoloincasodiipotiroidismocentraleilvaloredelTSHèneilimitiopersinoridottoinpresenzadibassivaloridiFT4circolante.Peruncorrettoinquadramentodiagnosticoèutilecompletareidosaggiconlavalutazionedell’assettoanticorpale(TPOAbeTgAb)(cfrcap12c).
Esami strumentali
L’ecografiatiroidea(cfrcap14a)èunostrumentodiausilionelladefinizionecausaledellamalattiamentre,nelladiagnosi,nonoffredatiaggiuntiviallaboratorio.Ilrepertopiùcarat-teristicoèrelativoalleformeautoimmunidiipotiroidismo,incuilaghiandolaèingenereridottadidimensioni,conaspettofrancamentedisomogeneo,incuisialternanozoneipoe-cogeneastrieiperecogeneespressioneditralcifibrosi.Periquadriecograficirelativiallealtreformediipotiroidismovediicapitolirelativi.
BibliografiaVanderpumpMP,TunbridgeWM.Theepidemiologyofthyroiddiseases.In:TheThyroid:afundamentalandclini-
caltext,8thed.BravermanLE,UtigerRD(Eds).LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia,2000:p467.HollowellJG,StaehlingNW,FlandersWD,etal.SerumTSH,T4,andthyroidantibodiesintheUnitedStates
population(1988to1994):NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII).JClinEndo-crinolMetab2002,87:489-99.
Hypothyroidism.www.uptodate.com2011.AACEthyroidtaskforce,BaskinHJ,DuickD,GharibH,etal.AACEGuidelinesforclinicalpracticefortheeva-
luationandtreatmentofhyperthyroidismandhypothyroidism.EndocrPract2002,8:457-69.
81Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
9. Tireotossicosi Rinaldo Guglielmi & Irene Misischi
83Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Definizione
Anchesenellapraticaclinicavengonoutilizzaticomesinonimi,ilterminediipertiroidismoindical’aumentatasintesie/osecrezionediormonitiroidei(T3e/oT4),mentrequelloditi-reotossicosidesignailquadroclinicoderivantedallapresenzadielevatilivellicircolantidegliormonitiroidei.
Dati Clinici
Eziologia ed epidemiologiaLeformepiùcomunidiipertiroidismoincludonoilgozzotossicodiffuso(malattiadiGraves),ilgozzotossicomultinodulareel’adenomatossico,checonlatiroiditesubacutacostituisconol’85-90%dituttelecauseditireotossicosi.
Tabella 9.1Classificazione delle tireotossicosi in base alla iodo-captazione
Captazione di radioiodio Forme cliniche
Normale o aumentata
M.diGravesHashitossicosiGozzomultinodularetossicoAdenomatossicoIpertiroidismoiodio-indottoMalattiatrofoblasticaetumorigerminaliIpertiroidismomediatodalTSH
Scarsa TiroiditeIpertiroidismoesogenoe/odaproduzioneectopica
MorbodiGravesÈlacausapiùcomunediipertiroidismo(>50%)ericonosceunagenesiautoimmune.Oltrechedaipertiroidismo(lacaratteristicapiùcomune),puòesserecaratterizzatodagozzo,orbito-patia(cfrcap10)e,occasionalmente,daunadermopatiadefinitacomemixedemapre-tibialeolocalizzato.L’ipertiroidismoèdovutoallapresenzadiauto-anticorpi(TRAb)controilrecettoredelTSH(TSH-R).IlTSH-RèunrecettoreaccoppiatoalsistemadelleproteineG,confunzionedistimolodeltireocita,anchesepuòesserepresenteinaltrecellule(adipociti,fibroblasti,celluleossee).Illegamedell’anticorpoalrecettorestimolasintesiesecrezionedegliormonitiroideinonchélacrescitadellatiroide.Nontuttiglianticorpianti-recettoredelTSHsonostimolanti:inpazienticontiroiditediHashimoto(cfrcap7)sonopresentiAbingradodilegareilTSH-R,bloccandoillegameel’azionedelTSHeprovocandodiconseguenzaipotiroidismo(cfrcap8).AlcunipazienticonmalattiadiGravespossonoavereunamisceladiTRAbstimolantiedinibenti,percuilapresentazioneclinicadipendedall’equilibriotraquestianticorpi.
84
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Tabella 9.2Fattori precipitanti e predisponenti per il Graves
Suscettibilità genetica AssociazioneconalcuniallelidiHLAsulcromosoma6.
Infezioni L’infezionedaHCVèingradodiprecipitaremalattieautoimmunidellati-roide,indipendentementedall’eventualetrattamentoconinterferone.
StressLasoppressioneimmunitariastress-indottapuòessereseguitadaiperattivitàimmunologicadirimbalzo,chepotrebbeprecipitaremalattieautoimmunidellatiroideinsoggettigeneticamentepredisposti.
Steroidi sessuali PoichéledonnesviluppanopiùfrequentementeilmorbodiGraves(F:M=7:1),èstatapostulatainfluenzadegliestrogeni.
Fumo Fattoredirischioperl’ipertiroidismoesoprattuttoperl’orbitopatiadiGraves.
Farmaci Iodioefarmacichelocontengonoinfortiquantità,comel’amiodarone,pos-sonofarprecipitarelamalattiainunindividuosuscettibile.
HashitossicosieTiroidite(cfrcap7)Ilneologismo,cheunisceHashimotoetireotossicosi,èusatoperdescrivereipazienticheinizialmentepresentonoipertiroidismodaTRAbesuccessivamenteipotiroidismo(cfrcap8)acausadiinfiltrazionideilinfocitinellaghiandolaeconseguentedistruzionedeltessutotiroideo.Lostessomeccanismosipuòverificareanchenellealtreformeditiroidite.
GozzomultinodularetossicoÈlacausapiùfrequente(15-20%)ditireotossicosinonautoimmune.Èpiùcomuneneisog-gettianzianicongozzodilungadata(cfrcap4).L’eccessodiormonetiroideosisviluppamoltolentamenteneltempoeraramenteilivellisonomoltoelevatialmomentodelladiagnosi.Isintomidellatireotossicosisonodientitàvaria-bileeneipazientipiùanzianiisegnieisintomidellatireotossicosipossonoessereattenuati(ipertiroidismoapatico).Inaggiuntaasegniesintomiassociatiall’ipertiroidismo,ipazienticongozzodigrandidimensionipossonoancheaveredisturbidacompressione,comedisfagia,dispnea,stridoreoraucedine.
AdenomatossicoÈcausatodauntumoretiroideobenigno(adenoma)monoclonaleiperfunzionanteerappre-sentail3-5%ditutteletireotossicosi.L’eccessodisecrezionedegliormonitiroideisiverificadisolitoquandol’adenomahadiametro>2.5cm.
Ipertiroidismoiodio-indottoAncheseraro,puòsvilupparsidopouncaricodiiodio,comeperesempiodoposomministra-zionedimezzidicontrastoutilizzatiperangiografiaoTCodifarmaciricchidiiodio,comel’amiodarone.Ipazientiaffettihannospessoungozzonodularesottostante.Inessi,uncaricodiiodiopuòportareallasintesidenovodiT4eT3ineccesso.Inareedigozzoendemico,lepiccolequantitàdiiodioaggiuntealsaleperlaprofilassidelgozzopossonoraramenteportareaipertiroidismo.L’ipertiroidismoiodio-indottopuòessereautolimitantesel’apportoeccessivodiiodioèin-terrotto.
MalattiatrofoblasticaetumorigerminaliL’ipertiroidismopuòverificarsiattraversolastimolazionedirettadelTSH-Rindonneconmolavescicolareocoriocarcinomaoinuominicontumoreacellulegerminali.NonècertoseilprocessosiamediatodaalteconcentrazionidihCGodaaltreproteineplacentari.
85Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
IpertiroidismomediatodalTSHOltreaiTSHomieallaRTHalivelloipofisario(cfrcap11),esisteun’altrararaformaprovo-catadaunamutazioneattivantedelTSH-R,trasmessacomecarattereautosomicodominante,incuiipazientiaffettisonoipertiroideiconappropriatasoppressionedelrilasciodiTSH.
Ipertiroidismoesogenoe/odaproduzioneectopicaSidefinisceesogenounipertiroidismoderivantedaeccessodiormonetiroideononoriginariodellaghiandolatiroide,denominatotireotossicosifactitia.Laproduzioneectopicadiormonitiroideisipuòverificarenelledonneincuitessutotiroideofunzionalmenteattivoèpresenteinunaneoplasiaovarica(strumaovarii).
Contesto clinicoL’ipertiroidismocolpiscemoltiorganieapparati.Cute.Ècaldaacausadell’aumentatoflussosanguigno,maancheperunadiminuzionedellivellodicheratina.Lasudorazioneaumentaesiassociaadintolleranzaalcalore.Sipossonoavereonicolisiedaumentodellafragilitàdelleunghie.Vitiligineealopeciaareatapossonoverificarsiinassociazioneconmalattieautoimmuni.Pruritoeorticariasonorepertioccasio-nali,principalmenteinpazienticonm.diGraves,caratterizzatararamentedadermopatiainfiltrativa.Occhi.Intuttiipazienticonipertiroidismosiosservanosguardofissoeritardonellachiusurapalpebraleperiperattivitàsimpatica.Unapercentualenontrascurabile(circa30%)dipazienticonm.diGravespuòavereorbitopatia(cfrcap10),caratterizzatadainfiammazionedeitessutiorbitaliextra-oculari(muscoli,grassoeconnettivo),chesitraduceinproptosi(esoftalmo),alterazionedellafunzionalitàdelmuscolooculareededemaperi-orbitaleecongiuntivale.Apparatocardiovascolare.Ipazienticonipertiroidismohannoaumentodellagittatacar-diacaedècomuneipertensionesistolica.Neipazienticonipertiroidismogravepuòverificarsicomparsaopeggioramentodiinsufficienzacardiacacongestiziaadaltagittata.Nel10-20%deipazienticomparefibrillazioneatriale(piùcomuneneipazientianziani).Anchel’ipertiroi-dismosubclinicoèassociatoadaumentataincidenza(3voltemaggiore)difibrillazioneatriale.Metabolismo.IpazienticonipertiroidismotendonoadaverebassilivellidicolesterolototaleeHDL.L’ipertiroidismopuòinterferireconilmetabolismodelglucosio,associandosisiaadaumentatasecrezioneinsulinica,siaadazionediantagonismodell’azioneperifericadell’in-sulina.Quest’ultimoeffettodisolitoèpredominante,conconseguenteridottatolleranzaalglucosio.Sistemaendocrino.L’ipertiroidismoinduceunariduzionedeilivellidiCBG,conconse-guenteriduzionedellaconcentrazionesiericadicortisolototale.• Nelledonne,l’incrementodiSHBGsitraduceinelevateconcentrazionidiestradiolonel
sieroebasseconcentrazionidiestradiololibero.PuòessercilieveaumentodiLH,conriduzionedelpiccomedio-ciclicoeconseguenteoligomenorreaeinfertilitàanovulatoria.Conipertiroidismogravepuòverificarsiamenorrea.
• Negliuomini,l’aumentodelleconcentrazionidiSHBGdeterminariduzionedeltestoste-ronelibero.LHrisultaaumentatoconconseguenteaumentodellaconversioneperifericaditestosteroneinestradiolo.Questicambiamentipossonoprovocareginecomastia,riduzionedellalibidoedisfunzioneerettile.Laspermatogenesièspessoridottaoanormale.
Apparatorespiratorio.Sipossonoverificaredispneaariposoedoposforzoconmeccanismomultifattoriale:• aumentodelconsumodiossigenoedellaproduzionediCO2;• affaticamentodeimuscolirespiratoriconriduzionedeivolumipolmonari;
86
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
• ostruzionedellatracheanelgozzodigrandidimensioni;• esacerbazionediunasindromeasmaticasottostanteedaumentodellapressionearteriosa
polmonaresistolica.Apparatogastrointestinale.Laperditadipesoèdovutaprincipalmenteadaumentodelme-tabolismoesecondariamenteadaumentodellamotilitàintestinale.Laceliachiaèinoltrepiùfrequenteneipazienticontireotossicosiagenesiautoimmune.Sipuòavereuninnalzamentodegliindicidifunzionalitàepatica,inparticolaredellafosfatasialcalinaeraramentesiregistracolestasi.Apparatoematopoietico.Nonostantelaquantitàdeiglobulirossisiaaumentata,siregistraunaumentomaggioredelvolumeplasmaticochedeterminaanemianormocitica.Leformeautoimmunidi ipertiroidismosipossonoassociareamalattieematologicheautoimmuni,comelaporporatrombocitopenicaidiopaticael’anemiaperniciosa.Apparatogenito-urinario.Sonocomunipollachiuriaenicturiaeneibambinienuresi.Sistemaosseo.L’ormonetiroideostimolailriassorbimentoosseo,conconseguenteaumentodellaporositàcorticaleeriduzionedelvolumetrabecolareosseo.Laperditadidensitàosseacorticaleèmaggiorediquelladell’ossotrabecolare.Sonoelevatiilivellidifosfatasialcalinaeosteocalcina.L’aumentodelriassorbimentoosseopuòportareadaumentodelleconcentra-zionisierichedicalcio,inibendolasecrezionediPTHelaconversionedicalcidioloacalci-triolo.Questicambiamentipossonocomprometterel’assorbimentodelcalcioeaumentarnel’escrezioneurinaria.L’effettonettoèl’osteoporosieunaumentatorischiodifrattureneipazienticonipertiroidismocronico.Alterazionineuropsichiatriche.Lemanifestazionipiùcomuniincludonoansia,agitazione,irritabilità,labilitàemotivaedinsonnia,masipuòarrivareadaverealterazionidelcomporta-mentoedellapersonalità,comepsicosi,agitazioneedepressione.Ipertiroidismonell’anziano.Idueterzideglianzianihannosintomisimiliaquellideipiùgiovani,mal’ipertiroidismoinquestipazientipuòessereapatico,senzatremoreealtrisintomidiiperattivitàsimpatica.
Inquadramento diagnostico generale(cfrflow-chartcap22b)
Ilsospettodiipertiroidismovienepostosoprattuttosullabasedisegniesintomiacaricodellacute,dell’apparatocardiovascolare,delleorbiteedelsistemaneuropsichiatrico(vedisopra).
Dosaggi biochimiciInassenzadipatologieendocraniche,iltestdiscreeningpiùconvenienteèlamisurazionedelTSHsierico(cfrcap12a):seilvaloreènormale,l’ipertiroidismoèpocoprobabile.Lacon-centrazionesiericadelsoloTSHnonpuòdeterminareilgradodiipertiroidismobiochimico,pertantosonorichiestiancheildosaggiodiFT4eFT3(cfrcap12b):• ipertiroidismofranco(laquasitotalitàdiquestipazientièsintomatica):ilquadrobiochi-
micosicaratterizzaperlivellibassidiTSHsiericoealtidiFT4ediFT3(inalcunipazientipuòessereelevatasolounadelleduefrazioni);
• ipertiroidismosubclinico(solounapercentualediquestipazientièsintomaticadaunpuntodivistaclinico):condizionecaratterizzatadaTSHbassoevaloridiFT3edFT4neilimitidellanorma.
TRAb(cfrcap12d):laloropresenzanelsierodistinguelamalattiadiGravesdallealtrecausediipertiroidismo.
87Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Esami strumentaliEcografia(cfrcap14a)Nellatiroiditesubacuta, latiroidegravementeinfiammatarifletteechidiintensitàmoltobassa,conassenzadiflussovascolareall’esameDopplernellepartiinfiammate,repertichenonsonogeneralmenteevidenziatineglialtridisturbidellatiroide.Leregioninoncoinvoltedimostranonormalevascolarizzazioneedemodinamica.Nellafasedirecuperodellatiroiditesubacuta,latiroideriprendelasuaisoecogenicitàeunostudioDopplerpuòmostrareunavascolarizzazionelievementeinaumento.LatiroiditediHashimotoelamalattiadiGravespresentanounquadrosololievementeete-rogeneo,presentandosientrambeconecogenicitàridotta.LostudiodelflussosanguignociaiutaadifferenziarelamalattiadiGravesdallatiroiditediHashimoto:nellaprima,ilcolorDopplerdellatiroidepuòdimostrareiperemiadiffusadellatiroidechevienechiamata“in-fernotiroideo”.Neipazienticontireotossicosi,l’ecografiapuòvalutareledimensionidellaghiandolatiroideaperfacilitarela131Idosimetria.
Scintigrafia(cfrcap14c)Lacaptazioneelascintigrafiatiroideatrovanounruolosostanzialeneipazienticontireotos-sicosi.Siail131IcheilTecnezio-99m(99mTc)possonoessereutilizzatiperlascansionedellati-roide,fornendoinformazionianatomichesultipodigozzo(adesempio,diffusovsnodulare),mail123Ihaunasensibilitàpiùelevata.Ilm.diGravesèassociatoaingrandimentodiffusodientrambiilobidellatiroide,concap-tazioneelevata.Nelgozzomultinodularetossicosidimostratiroideingranditaconnodulimultiplieareesiadimaggioreassorbimentochedidiminuitacaptazionedell’isotopo.Latiroiditesubacutadimostradisolitounabassacaptazione.L’adenomatossicosolitariosievidenziacomeunnodulocaldoconsoppressionedellafun-zionenelcircostantetessutotiroideonormale.
BibliografiaAACEthyroidtaskforce,BaskinHJ,DuickD,GharibH,etal.AACEGuidelinesforclinicalpracticefortheeva-
luationandtreatmentofhyperthyroidismandhypothyroidism.EndocrPract2002,8:457-69.RossDS.Overviewoftheclinicalmanifestationsofhyperthyroidisminadults.www.uptodate.com(ultimoaccesso
21-4-2011).DeGrootLJ.Graves’diseaseandthemanifestationsofthyrotoxicosis.www.thyroidmanager.org(ultimoaccesso18-
4-2011).
89Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
10. Orbitopatia BasedowianaSilvia Caprioli, Michele Zini, Vincenzo Toscano & Salvatore Monti
91Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Dati clinici
EpidemiologiaNellapopolazionegenerale:• prevalenza1%;• incidenza 16/100.000/anno,3/100.000/anno.Prevalenzaneipazienticontireopatie:• ipertiroidismodam.diGraves(cfrcap9)~78%:orbitopatiasubclinicanellalargamaggio-
ranza,clinicamenteevidentein~50%(severa,ingradodiminacciarelavistanel20-30%diquesti);
• tireopatieautoimmunisenzaalterazionidellafunzionalitàtiroidea~20%(cfrcap7);• ipotiroidismonellatiroiditediHashimoto~2%.
EziopatogenesiLapatogenesi,ancoradachiarire, implica fattorimeccanici,genetici,autoimmunitariedambientali,inparticolareilfumodisigaretta.I fattori sfavorevoli per comparsa eprogressionedell’orbitopatia sono:dimensionidellostruma,gravitàdelladisfunzionetiroidea,titoloelevatodiTRAb,abitudinealfumo,tratta-mentoconradioiodio.
ClinicaNell’85%deicasil’orbitopatiasipresentaentroi18-24mesicheprecedonooseguonoladia-gnosidiipertiroidismo:nellamaggiorpartedeicasil’orbitopatiacompareinsieme(25-45%)odopo(40-60%),nel10-20%prima.Nellatabella10.1sonoriportatisegniesintomi.
92
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Tabella 10.1Segni e sintomi
Sintomi locali
FotofobiaLacrimazioneIrritazioneSecchezzaSensodicorpoestraneoSensodioppressioneDiplopiaDolorespontaneoDoloreneimovimentioculariRiduzionedelvisusAlterazionedellavisionedeicolori
Segni locali
EdemapalpebraleIperemiapalpebraleRetrazionepalpebraleIperemiacongiuntivaleChemosiEdemadellaplica/caruncolaLagoftalmoEsoftalmoLesionicorneali
Sintomi e segni sistemici (della patologia tiroidea di base)
Iperfunzione/ipofunzionetiroideaMixedemapretibialeAcropachia,ecc
Aifinidellastratificazionedelrischioedelleopportunescelteterapeutiche(cfrflow-chartalcap22d),èopportunodefinireilgradodiseveritàclinica(tabella10.2),cheindicaildeficitfunzionaleoestetico,eattribuireunpunteggioall’attivitàclinica(tabella10.3),chepre-supponelapresenzadiinfiammazione;nonsempreviècorrispondenzatragravitàeattivitàclinica.
Tabella 10.2Grado di gravità clinica
Lieve
Retrazionepalpebrale<2mmCoinvolgimentolievedeitessutimolliEsoftalmo<3mmDiplopiaassenteointermittenteCoinvolgimentodellacorneaassente/lieve
Moderato-severa
Retrazionepalpebrale≥2mmCoinvolgimentomoderato/severotessutimolliEsoftalmo≥3mmDiplopiaincostanteocostanteCoinvolgimentodellacorneamoderato
Compromissione vista NeuropatiaotticadistiroideaCompromissionedellacorneagrave
93Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tabella 10.3Punteggio di attività clinica (Clinical Activity Score, CAS,
1 punto per ogni risposta positiva: ≥ 3/7 indica malattia attiva)
DoloreorbitariospontaneoDoloreneimovimentioculari
IperemiadellepalpebreEdemadellepalpebre
IperemiadellacongiuntivaChemosi
Edemadellaplicae/odellacaruncola
Diagnosi
BiochimicaAutoimmunitàtiroidea:• TRAb,AbTg,AbTPO(cfrcap12ce12d)Funzionalitàtiroidea:• TSH,FT3,FT4(cfrcap12ae12b)
Clinica e strumentaleValutazioneoculistico-ortottica(cfrcap15):• esameobiettivo• valutazionedellamotilitàoculare• valutazionedelladiplopia• schermodiHess• esoftalmometria• campovisivo• acuitàvisiva• visionedeicolori• pressioneoculare• fondooculare• potenzialievocativisivi• valutazionedelriflessopupillareTCorbitesenzamdcoRMNorbiteconmdc(cfrcap15c)Ecocolor-dopplertiroideo(cfrcap14a)
94
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Diagnosi differenzialePatologieinfiammatoriedell’orbita:• pseudotumororbitae,oinfiammazioneorbitariaidiopatica,elesuevariantilocalizzate(se
coinvolgonounasolastrutturadell’orbita,miosite,dacrio-adenite,s.diTolosa-Hunt,ecc),odiffuse(secoinvolgonotuttelestrutturedell’orbita);
• sarcoidosi,s.diSjögren,vasculiti(granulomatosidiWegener,s.diChurg-Strauss,poliar-teritenodosa,ecc).
Patologieinfettivedell’orbita:celluliteorbitaria(daStaphylococcusAureuseStreptococcus,mucormicosineglistatidiimmuno-soppressione,aspergillosiinsituazionidineutropenia,diabetemellitoedHIV).Neoplasiedell’orbita:malattielinfo-proliferativedell’orbita,localizzazionimetastaticheorbi-tarie(carcinomimammella,polmone,prostata,trattogastrointestinaleerene);meningiomadell’orbita(dell’aladellosfenoideedelnervoottico).Malformazionivascolaridell’orbita:fistolacarotido-cavernosa,linfangioma,variciorbitarie,emangiomacavernoso,emangio-pericitoma.
BibliografiaWiersingaWM,KahalyGJ,etal.Graves’orbitopathy,amultidisciplinaryapproach,Ed.Karger,2007.RocchiR,MarinòM,MarcocciC,etal.L’oftalmopatiabasedowiana,Ed.Mediserve,2010.BartalenaL,BaldeschiL,DickinsonA,etal.ConsensusstatementoftheEuropeanGrouponGraves’orbitopathy
(EUGOGO)onmanagementofGO.EurJEndocrinol2008,158:273–85.
95Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
11. Inappropriata Secrezione di TSHRoberto Attanasio & Renato Cozzi
97Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Definizione
VienecosìdefinitaognisituazioneincuiilivellidiTSHsonoinappropriatamentealtirispettoaquellielevatidegliormonitiroideiperiferici.Questopuòdipenderedadueraresituazioniclinichedifferenti:1. adenomaipofisarioTSH-secernente(TSHoma),conunquadroclinicodiipertiroidismo;2. resistenzaagliormonitiroidei(RTH),conunquadroclinicosolitamentedieutiroidismo.
TSHoma
Prevalenza/Incidenza<2%deitumoriipofisarifunzionanti,<<1%deicasidiipertiroidismo.Qualunqueetà,nonpreferenzadisesso.
EziologiaAdenomaipofisario(macroadenomaspessoinvasivo;microadenoma:15%)secernenteTSH.Secrezionemistanel25%:GH,PRL,gonadotropineolorosubunità.Ladiagnosidisedepuòesserenegativa.LasecrezionediTSHpuòesserealmenoparzialmentemodulatadagliormonitiroideielamolecolahacaratteristichevariabilidiattivitàbiologica.
Clinica• Gozzodiffuso(95%)(cfrcap4)• Ipertiroidismofranco(50%),lieveoasintomatico(cfrcap9)• Frequentepregressaterapiaablativatiroidea(nel30%),cherendeiltumoreipofisariopiù
aggressivocomenellasindromediNelson,dopobisurrenectomia• Difettivisivi(40%)• Disturbimestrualiegalattorrea• NeitumoriasecrezionemistaTSH/GHdisolitoprevaleilquadroclinicodell’acromegalia
Resistenza agli ormoni tiroidei
Ècaratterizzatadaunadiminuitaazionedegliormonitiroideialivelloperiferico,checom-porta,perilmeccanismodifeed-back,unaumentodellasecrezionediTRHeTSH.Sios-servanoquindivaloricontemporaneamenteelevatisiadiTSHchedellefrazioniliberedegliormonitiroidei.Laresistenza,perquantodigradovariabile,èsempreparziale.
98
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Prevalenza/IncidenzaMalattiageneticaautosomicadominante(1/40.000neonati).Nonpreferenzadisesso.Inalmenoil20%deicasilamutazioneèdinuovainsorgenza(familiaritànegativa).
EziologiaMutazione(oltre300tipidiversi)delgeneperlaformaßdelrecettorenuclearedellaT3,cheneriducel’affinitàequindil’azione.Ancorpiùrare(eassociateadissociazionefral’aumentodiFT3eFT4)sonolemutazionidiMCT8,untrasportatoretrans-cellularespecificopergliormonitiroidei,ediSECISBP2,unaproteinachepermettel’inserimentodelSelenionelledesiodasi.
ClinicaRiscontrospessocasuale.Ilfenotipoclinicoèestremamentevariabile,anchenellastessafamigliaeinindividuiconlastessamutazione.Durante l’infanziapochipazientihannocaratteristichesuggestivedi ipotiroidismo,qualibassastatura(20%)eritardomentale(10%).Inalcunicasilarispostaall’azionedegliormonitiroideièdiversaneitessutibersaglio:puòesserepresenteunquadroditireotossicosiparziale,checoinvolgecioèsoloalcunitessuti,chesimanifestacontachicardia(33-75%).Lamaggiorpartedeipazientièclinicamenteeutiroidea,èfrequentelapresenzadigozzo(finoal95%)eunapercentualenontrascurabilepresentadifficoltàdiapprendimento(30%),ADHD(AttentionDeficitHyperactivityDisorder)(50%)eriduzionedell’udito(15%).
Diagnosi differenziale fra TSHoma e RTH
Lecaratteristichebiochimichebasalisonoindistinguibili.Lapresenzadialterazionibiochi-michesimilineifamiliariorientaversolaRTH.• FT3,FT4(cfrcap12b)elevati,TSHnonsoppresso(cfrcap12a)(ancheapartiredavalori
inferioria1mU/L).Bisognaescluderelapresenzadianticorpieterofiliqualecausainter-ferente.NeipazienticonpregressatiroidectomiaoneicasidiminoreattivitàbiologicadelTSHivaloridiTSHpossonoesseremoltoelevati.L’aumentodiunasolafrazionedegliormonitiroideiescludeladiagnosidiTSHoma.
• RMipofisiconGd:rilevalapresenzadiunalesioneipofisariainquasituttiipazienticonTSHoma.Negliultimiannièaumentatoilnumerodeipazientiincuivienepostaladiagnosi(permaggioreprecocitànelladiagnosieperaumentodellaprevalenzadeipazienticonmicroadenoma).Inraricasilalesioneipofisarianonvienevisualizzata(inquesticasièstatopropostocateterismodeisenipetrosicondosaggiodiTSHdopoTRH)oèstatatrovatainsedeectopica.
• TRH-test(cfrcap13c):ilmancatoaumentodelTSHdopoTRH(nelsoggettonormaleaumentadi5-6mU/Lprimadei40anniedi2-3.5mU/Ldopo)haunaspecificitàdell’81-96%perladiagnosidiTSHoma,mentresiosservasolonel3%deicasidiRTH.
• Il riscontrodivaloriaumentatidialfa-subunità(ilcuidosaggiovieneeffettuatosoloinpochicentridiricerca)hasensibilitàdel83%especificitàdel65%per ladiagnosidiTSHoma.Tuttaviadirecentel’utilitàdiagnosticadiquestodosaggioèstatamessaindubbio,inquantosonostatiosservativalorinormalidialfa-subunitàfinoal60%deicasi,
99Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
specialmenteportatoridimicroadenoma.Piùutilesarebbeladeterminazionedelrapportomolarefraalfa-subunitàeTSH(1),chesarebbe>1nelTSHomae≤1nellaRTH.
• Imarcatoriperifericidell’azionedegliormonitiroideisonoespressionedell’ipertiroidi-smoalivellocellulare.SimodificanoneipazienticonTSHoma(SHBG,osteocalcina,fer-ritina,ACE:aumentano;colesterolo:diminuisce),mentrerimangonoinvariatinell’RTH.
• Indaginegenetica(cfrcap16),mediantericercadellemutazioniinattivantiilrecettoredellaT3variservataaicasiconsospettodiRTH(risultanegativanel10%diquesti).
• Lasomministrazionecronica(peralmeno2mesi)dianaloghialungaduratad’azionedellasomatostatinapuòessereutilenelladiagnosidifferenzialedeicasiproblematici,dimostrandolasoppressionedelTSHneiTSHomi.
• InibizioneconTiTre(cfrcap13d):neiraricasidifficili(adenomaipofisariononevidenteallaRM,rispostanormaledelTSHalTRH)iltestpuòaiutareadiscriminareipazienticonTSHoma(mancatasoppressione)daquelliconRTH(soppressionediTSHincompletaemancatoaumentodiSHBG).Èiltestconilmaggiorevalorediagnostico,maècontroin-dicatonell’anzianoenelcardiopatico.Rivesteparticolareutilitànelpazientegiàsottopostoatiroidectomia.
BibliografiaBeck-PeccozP,Brucker-DavisF,PersaniL,etal.Thyrotropin-secretingpituitarytumors.EndocrRev1996,17:
610-38.ValdesSocinH,ChansonP,DelemerB,etal.ThechangingspectrumofTSH-secretingpituitaryadenomas:diagnosis
andmanagementin43patients.EurJEndocrinol2003,148:433–42.Beck-PeccozP,PersaniL,MannavolaD,CampiI.Pituitarytumours:TSH-secretingadenomas.BestPractResClin
EndocrinolMetab2009,23:597-606.RefetoffS,WeissRE,UsalaSJ.Thesyndromesofresistancetothyroidhormone.EndocrRev1993,14:348–99.OlatejuTO,VanderpumpMP.Thyroidhormoneresistance.AnnClinBiochem2006,43:431-40.Beck-PeccozP,PersaniL,CalebiroD,etal.Syndromesofhormoneresistanceinthehypothalamic-pituitary-thyroid
axis.BestPractResClinEndocrinolMetab2006,20:529-46.RefetoffS,DumitrescuAM.Syndromesofreducedsensitivitytothyroidhormone:geneticdefectsinhormonereceptors,
celltransportersanddeiodination.BestPractResClinEndocrinolMetab2007,21:277-305.
1 chesiottieneapprossimativamentedividendoilvaloredell’alfa-subunitàinµg/LperilvaloredelTSHinmU/L,moltiplicandopoiilrisultatoper10(v.n.<5.7)
101Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Roberto Negro
Sezione II B:Quadri clinici in gravidanza
103Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Introduzione
Persoddisfareleaumentaterichiestemetabolichedurantelagravidanza,latiroidevaincontroadadattamentifisiologici,percuiirangediriferimentorisultanodifferentirispettoallostatonongravidico.Questoimplicachenellavalutazionedellafunzionalitàtiroideaingravidanzadevonoessereapplicatirangediriferimentotrimestre-specifici,inparticolarmodoperquellocheriguardaitestpiùusati,cioèTSHedFT4.
Funzione tiroidea in gravidanza
AseguitodelconcepimentoleconcentrazionidiT4eTBGaumentanoapartiredalla6°setti-mana.L’azionetireotropaesercitatadahCGdàluogoadunariduzionediTSH,inparticolarmodonelprimotrimestre(nellegravidanzemultiple leconcentrazionidihCGsonopiùelevateelospostamentoversoilbassodeilimitidiriferimentoèpiùaccentuato).Pertanto,ladonnagravidapresentavaloridiTSHpiùbassirispettoallostatonongravidico(inqualchecasoanchealdisottodellimiteinferioredi0.4mIU/L):• 1°trimestre:0.01-2.5mIU/L;• 2°trimestre:0.02-3.0mIU/L;• 3°trimestre:0.03-3.0mIU/L.ValoridiTSH<0.1mIU/LnonsononecessariamentedaconsiderarsipatologiciseFT4ènellanorma.MoltistudiriportanounasostanzialeriduzionediFT4conilprogrediredellagravidanza.IldosaggiodiFT4ingravidanzaconilmetodoimmunometricotradizionalepresentadeilimitidiaffidabilità,perchéècomplicatodall’aumentodiTBGedallariduzionedellaconcentra-zionedialbumina;inoltre,nonesistonodeirangediriferimentotrimestre-specificifornitidaiproduttori.ImetodidilaboratoriodiriferimentoperildosaggiodiFT4(dialisiall’equilibrioecromatografialiquida/spettrometriadimassa,cfrcap21b)nonsonodiimpiegocomune.IlprimotestrichiestoperladiagnosiditireopatiaingravidanzaèilTSH(cfrcap12a);poi,asecondadeicasi,FT4(cfrcap12b)edanticorpiorgano-specifici(cfrcap12c).
Deficit iodico (cfrcap4)
Lostatodigravidanzasicaratterizzaper:aumentataproduzionediormonetiroideo,aumentodell’escrezionerenalediiodio,richiesteiodichefetali.Incondizionedideficitiodicolieve-moderato,comeinItalia,ilpooliodicosiriduceprogressivamente.Leareedicretinismoendemicodacarenzaseveradiiodiosonostateridottedaiprogrammidisupplementazionediiodio,malacarenzadiiodiopersisteingrandiareeepuòportareconseguenzesoprattuttonelcorsodellagravidanza.Donnecondeficitiodicolieve-moderatosonoarischiodisvilupparegozzo;inoltre,questacondizionesembraaumentareilrischiocheleperformanceneuro-cognitivesianopeggioratenellaprogenie.
104
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Laconcentrazioneurinariadiiodio(spotsample,cfrcap12g)èlaformapiùcomuneperiden-tificarepazientiarischiodideficitiodico.Unlimiteinquestotestconsistenelfattochelaioduriapresentaunaconsistentevariabilitàintra-individuale.Pazientilacuiioduriaèdi50-149µg/Lsonodefiniteiodo-carentilievi-moderate.Inaccordoconlelinee-guidadell’OMS,perunadonnagravidasiconsideraottimaleunaioduriamediadi150-249µg/L.
Ipotiroidismo (cfrcap8)
LacausapiùfrequentediipotiroidismoingravidanzaèlatiroiditediHashimoto(cfrcap7).Laprevalenzadell’ipotiroidismosubclinico(TSH2.5-10mIU/LconFT4neilimitidellanorma)èdel2.5%,quelladell’ipotiroidismoclinico(TSH>10mIU/Loppure>2.5mIU/LconridottoFT4)dello0.5%.Lecomplicanzeostetrico-neonatali(piùfrequentiperl’ipotiroidismoclinicochenonperquellosubclinico)comprendono:aborto,partopretermine,bassopesoallanascitaeiperten-sionegestazionale.L’ipotiroidismomaternonontrattatoèinoltreassociatoaridottoquo-zienteintellettivonellaprogenie.
Ipotiroxinemia
L’ipotiroxinemiaisolataèquellacondizionecaratterizzatadavaloridiFT4aldisottodellanorma,conTSHneilimiti.Talecondizione,soprattuttonelprimotrimestredigravidanzasembraessereassociataapeggioriperformanceneuro-cognitivenelbambino.
Ipertiroidismo(cfrcap9)
Lacausapiùcomunediipertiroidismoèilm.diGraves(0.4%clinicoe0.6%subclinico),mapiùfrequenteèilcosiddetto“ipertiroidismogestazionale”,definitocomeipertiroidismotransitorio,limitatoallaprimametàdigravidanza,inassenzadimarcatoridiauto-immunitàtiroidea,chepuòessereassociatoadiperemesigravidica(nausea,vomito,caloponderale,di-sidratazione,chetonuria).Dopoilparto,l’ipertiroidismovaincontroadesacerbazione.L’ipertiroidismonontrattatoèassociatoadaumentatorischiodicomplicanzecardiachema-terne,aborto,ipertensionegestazionale,ridottacrescitafetale,partopretermine,bassopesoneonatale.L’ipertiroidismosubclinicononsiassociaacomplicanzematerno-feto-neonatali.LadiagnosilaboratoristicadiipertiroidismoèbasatasulriscontrodiTSHsoppressoedFT4aldisopradellanorma.Nelladiagnosidiipertiroidismo,oltreadanamnesiedesameobiettivo,puòessereutileildosaggiodeiTRAb(cfrcap12d)adiniziodigravidanzaefrala22°ela26°settimanadigestazione,el’esecuzionediunaecografia(cfrcap14a).L’usodeiradionuclidi(cfrcap14c)ècontroindicato(siaascopodiagnosticocheterapeutico).
105Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tiroidite del post-partum (cfrcap7)
Èladisfunzionetiroideaadeziologiaauto-immunechesirealizzaneidodicimesisuccessivialparto,inunapazienteprecedentementeeutiroidea.Laprevalenzaèdicircal’8%evariaasecondadelleareegeografiche.Èpiùfrequenteinpazientipositiveperanticorpianti-tiroideeconaltremalattieautoimmuni.Lasuaformaclassicadipresentazioneècaratterizzatadaunafasetransitoriadiipertiroidi-smo,seguitadaunafasediipotiroidismo,consuccessivoritornoall’eutiroidismo.Partedellepazientisviluppanoipotiroidismopermanente.
BibliografiaAbalovichM,AminoN,BarbourLA,etal.Managementofthyroiddysfunctionduringpregnancyandpostpartum:
anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline.JClinEndocrinolMetab2007,92:S1-47.NegroR,SchwartzA,GismondiR,etal.Universalscreeningversuscasefindingfordetectionandtreatmentofthyroid
hormonaldysfunctionduringpregnancy.JClinEndocrinolMetab2010,95:1699-707.Patil-SisodiaK,MestmanJH.Graveshyperthyroidismandpregnancy:aclinicalupdate.EndocrPract2010,16:
118-29.
107Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Sezione II C:Quadri clinici in età pediatrica
Piernicola Garofalo, Daniela Gucciardino & Marco Cappa
109Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
La tiroide nel feto
Latiroideèlaprimaghiandolaendocrinachesiformanell’embrioneumano(tabellaIIc.1).
Tabella IIc.1Tappe di sviluppo della tiroide fetale
Settimana Evento
8° Abbozzotessutotiroideo10°-12° Captazioneiodio
12° RispostadiTSH-R18° Organificazioneiodioesintesiormonitiroidei20° Attivazionemeccanismodifeed-backperlaregolazionedell’asseHPT36° LivellisiericifetalidiTg,TSH,FT3eFT4similiall’adulto
Nelleprimesettimanedivitafetalecaptazioneiodicaepresenzaormonaledipendonoesclusivamentedall’apportomaterno-placentare.Labarrieraplacentareè:• deltuttoimpermeabilealTSH;• parzialmentepermeabileaT4eT3;• permeabileinmanierasignificativaaiodio,TRH,anticorpiefarmacianti-tiroidei.L’asseipotalamo-ipofisi-tiroide(HPT)delfetosimantienegeneralmenteautonomori-spettoaquellodellagestanteenonsubisceinterferenzeesterne,tranneinalcunicasi:• lagravecarenzaiodica(ilfabbisognodiiodioingravidanzaèdicirca250µg/die)induce
nellatiroidefetalemeccanismidiadattamentoconipertrofiadellaghiandola;• iltransitoplacentarediimmunoglobulinetireo-stimolantidiprovenienzamaterna(es.m.
diGraves)puòdeterminareunquadroditireotossicosineonatale;• laterapiafarmacologicaanti-tiroideapraticataallagestantepuòdeterminareipotiroidismo
transitorionelneonato.Ilcervellofetaleèparzialmenteprotettodaglieffettidelladifettosaproduzionediormonitiroidei,nonsoloattraversoilpassaggiotrans-placentarediT4materna,maancheattraversounaup-regolazionelocaledelladesiodasiditipo2,checonverteT4inT3(cfrcap2).Dopolanascita,l’aumentodiTSHeormonitiroideièmarcato:nelleprimeoredopolana-scitailneonatositrovainunasortadiipertiroidismofisiologico,indispensabileperl’adat-tamentoallavitaextra-uterinaeperlaproduzionedicaloreinunambientetermicamentesfavorevolerispettoaquellointra-uterino.Ivalorisinormalizzanonelgirodi3-5giorni,perpoistabilizzarsiacirca3-4settimanedivita.
110
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Ipotiroidismo (cfrcap8)
Èsicuramentel’affezionepiùfrequentedellatiroideinetàpediatrica.Puòesseredistintoincongenitoeacquisito(oainsorgenzapost-natale),oppure,inbaseallasededeldannopatolo-gico,inprimario(disfunzioneprimitivadellatiroide),secondario(dannoalivelloipofisario),terziario(dannoalivelloipotalamico).
Ipotiroidismo congenitoEpidemiologia:incidenzadi1/3-4000casi/anno;ilrapportomaschi/femmineè2.5/1.Laprecocitàdelladiagnosièsemprestataconsiderataindispensabileperprevenireundannoneurologicosevero,perquestosiattualoscreeningneonataledellamalattiatramiteundosaggioallanascitadiTSHe/odiT4.Lecausepossonoesseremolteplici(tabIIc.2).
Tabella IIc.2Classificazione eziologica ipotiroidismo congenito
Tipo Frequenza Caratteristiche
Primitivo malformativo 75%Dovutoall’assenzadella tiroideoadunariduzionedelsuovolume(ipo-agenesia),oallapresenzainsedeatipica(ectopia).
Primitivo da difetto molecolare (cfr cap 16)
25%
• produzionedegliormonitiroidei;• captazionedelloiodio;• organificazionedelloiodio;• sintesidellaTg;• attivitàdesiodasica;• rispostaalTSH.
Secondario/ terziario Raro:1/60.000-140.000
Difettomolecolareipofisariooipotalamico:• sintesidiTSH:• sintesidiTRH;• panipopituitarismosporadicoofamiliare.
Transitorio neonataleEvidenziato
solodopol’avviodelloscreening
Isoggettiaffettirisultanofalsamentepositiviacausadicarenzaoeccessodiiodiodurantelagravidanza,oppuredisofferenzaneonataleoimmaturitàdell’asseHPT.
Laclinicaèunpo’diversaselemanifestazionisonogiàpresentinelneonatooinsorgonopiùtardivamente(tabIIc.3).
Tabella IIc.3Manifestazioni cliniche di ipotiroidismo congenito
Nel neonato (3-4 settimane)
ItteroprotrattoErniaombelicaleSuzionedifficileelentaIpotoniamuscolareCutefredda,ispessitaSonnolenzaMacroglossiaBradicardiaIpotensioneStipsirefrattariaPiantorauco
111Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Nelle etá successive
IpotoniaSonnolenzaDolorimuscolariIntolleranzaalfreddoIncrementoponderaleRitardoaccrescimentoRitardoetáosseaStipsiCutepallidaeseccaCapellifragiliesecchiBradicardiaDifficoltàdiconcentrazioneememoria
DiagnosiIpotiroidismoprimitivo:bassivaloridiFT4(cfrcap12b)conTSHelevato(cfrcap12a).Ipotiroidismosecondario:bassilivellidiFT4elivellidiTSHinappropriatamentebassiperilivellidiFT4.UtilepuòessereeseguireancheildosaggiodellaTg(cfrcap12e):seindosabile,èsuggestivoperagenesiatotaledellatiroide.Ulterioriaccertamentiutilisonol’ecografia(cfrcap14a)eladiagnosigenetica(cfrcap16).Lascintigrafiatiroidea(cfrcap14b)nonèusualmenteeseguita:rimaneutileperlalocaliz-zazionedell’ectopiaghiandolare(linguale).Conl’avventodeitestgenetici(cfrcap16),nonvienepiùeseguitoiltestalperclorato.
Follow-up eprognosiIlcontrolloclinicoedeilivellidiFT4eTSHsaràeffettuatoogni45giornineiprimiseimesi,ogni2mesifinoadunannoeogni3mesifinoadueanni.Successivamente,lavalutazioneclinicaedilaboratoriodovràessereeseguitaogniseimesi.Nelcorsodelfollow-upsaràopportunouncontrolloannualedell’etàosseaedellacrescitastaturale,unavalutazioneneuropsicologicaedellafunzionalitàuditiva.
Ipotiroidismo acquisitoEpidemiologia:incidenzaeprevalenzanonsonobendocumentateinetàpediatrica.Sitrattadiunapatologiageneralmenteperipuberale.
Tabella IIc.4Classificazione ipotiroidismo acquisito in età pediatrica
Primitivo
TiroiditicronicalinfocitariaoautoimmunitariasubacutadiDeQuervainsilente
Deficitoeccessodiiodio(sostanzeofarmacigozzigeni)IrradiazioneochirurgiatiroideaMalattieinfiltrativeodaaccumulo:cistinosi,emocromatosi,amiloidosi,ecc
Secondario/ terziario
Tumoriipotalamici/ipofisari(craniofaringioma)Terapiaradiante/chirurgica(tumoricerebrali)Processi infiltrativi/granulomatosi: sarcoidosi, istiocitosi a cellule di Lan-gerhansPerditadialbuminaconleurine(sindromenefrosica)
DiagnosiComeperl’ipotiroidismocongenito(vedisopra).
112
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Tiroiditi (cfrcap7)
Tiroidite cronica linfocitariaEpidemiologia.Èlacausapiùfrequentediipotiroidismonelbambinoenell’adolescente:complessivamenterappresentapiùdel60%delleformediipotiroidismoacquisitoinetàado-lescenziale.Èpiùfrequentenelsessofemminile,haunpiccodicomparsainetàpuberale,mapuòmanifestarsianchenell’infanzia.Eziopatogenesi.Nonsonoancoradeltuttochiaritelecausechescatenanolarispostaautoim-munitariadell’organismo.Clinica.Noncausaipotiroidismointuttiisoggettielafunzionalitàtiroideapuòconser-varsinormaleperlunghianni;èpossibileancheriscontrare,piùraramente,formetransitorieopersistentidiipertiroidismo.Puòmanifestarsiinformaisolataoassociataadaltramalattiaautoimmune(celiachia,diabetetipo1,m.diAddison).Diagnosi.OltrechesullapresenzadiAbanti-TPOeanti-Tg(cfrcap12e),sibasasuli-vellibiochimicicompatibiliconunfrancoipotiroidismoprimarioe/osulquadroecografico(cfrcap14a),chemostraaumentodell’ipoecogenicitàcondisomogeneitàdelparenchimaesovvertimentodellastrutturaghiandolare.L’ecografiapermettedimisurareilvolumedellatiroideediindividuareunaspettocaratteristicoconareeipoecogeneepseudo-nodulari,di-stinguibileinquattropatterndiversichecorrelanoconquattrogradidigravità:• G1(dannominimo):ghiandoladiffusamenteingrandita,normoecogena;• G2(dannolieve):presenzadifocolaimultiplidiipoecogenicità,conrestantetessutoghian-
dolarenormale;• G3(dannomoderato):ghiandolaingrandita,moderatamenteediffusamenteipoecogena;• G4(dannograve):ghiandolaingrandita,nettamenteediffusamenteipoecogena(>sterno-
cleido-mastoideo).
Tiroidite subacuta di De QuervainÈlasecondaformapiùcomunediinfiammazioneinetàpediatrica,conincidenzanoncono-sciuta,masicuramentesottostimata.Perclinicaediagnosi,cfrcap7.
Tiroiditi infettivePatologiararainetàpediatrica.Possonoessereprecedutedaunainfezionedellealtevierespi-ratorie,cometonsilliti,faringiti(causatedadiversiagentipatogeni,spessoGramnegativi),facilitatadallapersistenzadeldottotireoglossoodallapresenzadiunafistoladelresiduodellobopiriformedisinistra.Perclinicaediagnosi,cfrcap7.
Ipertiroidismo (cfrcap9)
Cause• M.diGraves• Adenomatossico• Gozzomultinodulare• Iatrogene• Patologiegenetiche:mutazioneattivanteTSH-R,s.diMcCune-Albright,ecc
113Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
Tabella IIc.5Manifestazioni cliniche di ipertiroidismo in età pediatrica
Nel neonato (3-4 settimane)
IrritabilitàTachicardiaIpertensioneDiarreaVomitoDisturbialimentazioneTremori
Nelle etá successive
TachicardiaNervosismoIperattivitàInsonniaSudorazioneeccessivaIpersensibilitàalcaldoAsteniaIperfagiaPerditadipesoDiarreaTremori
Malattia di GravesEpidemiologia.Seppurrarainetàpediatrica(incidenza0.8casiper1.000.000diabitantitra0e15anni),èresponsabiledicircail95%deicasidiipertiroidismoinquestafasciadietà.Patogenesi.Èunamalattiaautoimmune,strettamentecorrelataconlatiroiditecronicalin-focitaria.L’ipertiroidismoèdovutoallapresenzaincircolodiparticolarianticorpi(TRAb,cfrcap12d),chehannolacapacitàdilegarsialTSH-Rsullecelluletiroidee,stimolandolasintesicontinuadiormonitiroideiinmanieradeltuttoindipendentedallaregolazioneipotalamo-ipofisaria.Clinica.Leformechecompaionoinetàprepuberesonoingenerepiùaggressiveepiùdifficilidatrattarerispettoaquellechesimanifestanonell’adolescenza.
Ipertiroidismo neonatale transitorioEpidemiologia.L’ipertiroidismoneonatale,chesiriscontraneilattantidimadriconm.diGravesinattoopregressa,siverificararamente,maèpotenzialmentepericolosoperlavita.Patogenesi.LemadrihannotitolielevatidiTRAb(cfrcap12d),cheattraversanolaplacentaedeterminanoiperfunzionedellatiroidefetale(m.diGravesintra-uterino),conpossibilemortedelfetoinuteroonascitaprematura.Dopolanascita,ilbambinoeliminaleimmu-noglobuline,mailtassodiclearanceèvariabile;pertanto,ilm.diGravesneonatalepuòavereunesordioimmediatooritardatoeduraredasettimaneamesi.Clinica.Segniesintomiprecocicomprendonotachicardia(frequenza>180bpm),iperten-sione,irritabilitàeproblemidialimentazione;sintomiaggiuntivipiùtardivisonocrescitain-sufficiente,vomitoediarrea,mentreconseguenzealungoterminesonolafusioneprematuradellesuturecraniali(craniosinostosi).Ilattantiaffettiingenereguarisconoentro3o4mesi,ancheseildecorsoclinicooccasionalmentepuòdurarepiùdi6mesi.
114
Quadri clinici
Manualeperlavalutazioneel’inquadramentodellepatologiedellatiroide
Noduli e tumori (cfrcap6)
Epidemiologia.Icarcinomidellatiroidesonoipiùcomunitumoriendocriniinetàpediatricaerappresentanolo0.5-3%dituttiitumorimaligni.Sonopiùfrequentifrai7egli11anni,conprevalenzaperilsessofemminile.Ancheseidatidellaletteraturariportanocheilrischiocheunnodulotiroideosiadinaturamalignaè4voltemaggioreinunbambinocheinunadulto,inrealtàmancanodatidipopolazioneetalefenomenoèverosimilmentesovrastimato.Patogenesi.L’incidenzaaumentasensibilmentepereffettodiirradiazionetiroidealocaleoambientale,perchèlatiroideèiltessutopiùsensibile:anchedosiminime,paria10cGy,possonoesserecancerogeneeilrischiooncogenoètantomaggiorequantominoreèl’etàalmomentodell’esposizione.Patologia.Ilcarcinomadellatiroideèquasisemprepapillare,sidiffondefacilmenteailinfo-nodiregionaliedalpolmone,mahaottimaprognosi.Icarcinomifollicolarirappresentanocircail18%.Latiroideèinoltresedefrequentediseconditumoriindottidaaltreterapie,comequellaradiante(es.perlinfomadiHodgkin,tumoricerebrali,trapiantodimidolloosseo).Clinica.Ilbambinoconcarcinomadellatiroideèinbuonecondizionigeneralienonpresentasegnicliniciodilaboratoriodidisfunzionetiroidea.Diagnosi.Sieffettuamedianteecografia(cfrcap14a)edago-aspiratoeco-assistito(cfrcap14h).Èspessoassaitardiva,ancheperchédisolitononèilnodulotiroideoadattirarel’atten-zionebensìlapresenzadiunalinfoadenomegaliainregionegiugulo-carotideaosovra-claveare(sededimetastasi).Conl’ecografiaèpossibilerilevarelinfonodimetastaticiprimaancoradellalesionenodularechelihagenerati.Ancheinetàpediatrica,l’esamecitologico(cfrcap14i)rimaneilmetodopiùspecificoesensibileperporreladiagnosiedecidereilprogrammachirurgico.
Tumori della tiroide associati a malattie geneticheCarcinomamidollaredellatiroide(cfrcap6b)Rappresentail5%deitumoridellatiroideinetàpediatrica.Fapartediduesindromigeneti-che,laMEN(2Ae2B)elaFMTC.LadiagnosidiMENrichiedelavalutazionedellemutazionigeneticheimplicate(geneRET)(cfrcap16).
AltremalattiegeneticheNodulietumoridellatiroidepossonoesserepresentinellas.diCarney,poliposiadenomatosafamiliaredelcolon,m.diCowden,atassia-telengectasia,s.diBeckwith–Wiedemann.
CounsellingIlrischiodisviluppareunapatologiatumoraleinalcunemalattiegeneticheponeilmedicodifronteadunaseriediproblematichegestionalidinonfacilerisoluzione,riguardantilapredit-tivitàdeitest(rapportogenotipo/fenotipo),itempielemodalitàdegliinterventiterapeuticidelfollow-up,ilcounsellingriproduttivo.
115Quadriclinici
Qua
dri c
linic
i
AME ANIE SIMEL
BibliografiaBüyükgebizA.Newbornscreeningforcongenitalhypothyroidism.JPediatrEndocrinolMetab2006,19:1291-8.AmericanAcademyofPediatrics,RoseSR;SectiononEndocrinologyandCommitteeonGenetics,AmericanThyroid
Association,BrownRS;PublicHealthCommittee,LawsonWilkinsPediatricEndocrineSociety,FoleyT,etal.Updateofnewbornscreeningandtherapyforcongenitalhypothyroidism.Pediatrics2006,117:2290-303.
RastogiMV,LaFranchiSH.Congenitalhypothyroidism.OrphanetJRareDis2010,5:17.DeFeliceM,DiLauroR.Thyroiddevelopmentanditsdisorders:geneticsandmolecularmechanisms.EndocrRev
2004,25:722–46.GrütersA,KrudeH.Updateonthemanagementofcongenitalhypothyroidism.HormRes2007,68Suppl5:107-11.HuoK,ZhangZ,ZhaoD,etal.Riskfactorsforneurodevelopmentaldeficitsincongenitalhypothyroidismafterearly
substitutiontreatment.EndocrJ2011,58:355-61.RovetJ,DanemanD.Congenitalhypothyroidism:areviewofcurrentdiagnosticandtreatmentpracticesinrelation
toneuropsychologicoutcome.PaediatrDrugs2003,5:141-9.GrütersA,KrudeH,BiebermannH.Moleculargeneticdefectsincongenitalhypothyroidism.EurJEndocrinol2004,
151Suppl3:U39-44.GiovanelliG,BonaG,ChiorboliE,etal.Patologiatiroidea.In:BernasconiS,IughettiL,GhizzoniL(Eds),Endo-
crinologiaPediatrica,McGraw-Hill,Milano,2001.ToniniG,LazzeriniM.L’ipotiroidismocongenito.MedicoeBambino1999,18:481-8.BertiI,GiuseppinI,MeneghettiR.L’ipotiroidismodallanascitainpoi.MedicoeBambino2005,8(3).OerbeckB,SundetK,KaseBF,HeyerdahlS.Congenitalhypothyrodism:influenceofdiseaseseverityandL-thyroxine
treatmentonintellectual,motor,andschool-associatedoutcomesinyoungadults.Pediatrics2003,112:923-30.CappaM,BizzarriC,CreaF.Autoimmunethyroiddiseasesinchildren.JThyroidRes2011,2011:675-703.McLachlanSM,NagayamaY,PichurinPN,etal.ThelinkbetweenGraves’diseaseandHashimoto’sthyroiditis:a
roleforregulatoryTcells.Endocrinology2007,148:5724-33.BanY,TomerY.Geneticsusceptibilityinthyroidautoimmunity.PediatrEndocrinolRev2005,3:20-32.RivkeesSA.PediatricGraves’disease:controversiesinmanagement.HormResPaediatr2010,74:305-11.