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SERVICIO DE PEDIATRÍA GENERAL

UNIDAD DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Teresa del Rosal Rabes

Ana Méndez Echevarría

Hospital Universitario La Paz

Sesiones interhospitalarias del Grupo de Infectología Pediátrica de Madrid

http://sesionescarlosiii.wordpress.com

MAR DIC NOV OCT SEP AGO JUL JUN MAY ABR FEB ENE

2009

Paciente de 4 años y 8 meses con

púrpura, hepatoesplenomegalia y

adenopatías laterocervicales

Antecedentes personales

Embarazo controlado normal.

Parto a término eutócico.

Periodo neonatal normal.

No alergias conocidas.

Vacunación completa según calendario.

Estancamiento ponderal a partir de los 2 años.

Mala comedora.

No patología previa.

Antecedentes familiares

Madre 42 años. DM tipo 1.

Padre 50 años. Sano.

Hermana de 7 años. Púrpura de Schönlein-

Henoch, no otra patología.

Exploraciones complementarias

Hemograma, bioquímica, inmunoglobulinas,

hormonas tiroideas: normales.

Antitransglutaminasa: negativos.

Mantoux 0 mm.

Serología: VEB IgM-VCA positivo, EBNA

negativos. CMV, toxoplasma, adenovirus, HHV-6,

VIH negativos.

Test del sudor: negativo.

Diagnósticos

Púrpura de Schönlein-Henoch.

Infección aguda por virus de Epstein-Barr.

Retraso ponderoestatural (p3 peso y talla).

2010

Deposiciones líquidas con sangre, fiebre

nocturna de unas 2 semanas de evolución

Astenia, anorexia, pérdida de peso

Salmonella en coprocultivo

Endoscopia digestiva alta: normal

Endoscopia digestiva baja: colitis crónica

granulomatosa compatible con

enfermedad de Crohn

Cefotaxima

Corticoides

Azatioprina


2010

Deposiciones líquidas con sangre y

dolor abdominal

Ecografía: fístula colónica a nivel de

rectosigma

Salmonella en hemocultivo y

coprocultivo

Cefotaxima


2010

Deposiciones líquidas con sangre,

dolor abdominal, vómitos

Salmonella en coprocultivo,

hemocultivo estéril

Inicia

cotrimoxazol

(6 meses)


2010

Retirada de cotrimoxazol

Fiebre, dolor y distensión abdominal,

vómitos

Salmonella en hemocultivo y

coprocultivo

Amoxicilina-clavulánico


Salmonella

2010

Salmonella

Endoscopia: EII

Corticoides +

azatioprina

COTRIMOXAZOL

Salmonella

AMOXI-

CLAV

4 episodios documentados de infección por Salmonella enteritidis

2 con bacteriemia por Salmonella


Factores predisponentes a

infecciones por Salmonella

Alteración barrera ácida gástrica.

Alteración mucosa intestinal.

Alteración flora digestiva.

Anemia falciforme.

Inmunodeficiencias:

Tratamiento con corticoides.

VIH.

Enfermedad granulomatosa crónica.

Alteraciones en la vía IL-12/IFNγ.

Long SS. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases

Las infecciones por Salmonella pueden

presentarse con alteraciones clínicas,

endoscópicas e histológicas compatibles con

enfermedad inflamatoria intestinal

¿Seguro que es una EII?

2010

Sepsis por Salmonella con ingreso en UCIP

TC abdominal: hepatoesplenomegalia sin

lesiones focales, adenopatías mesentéricas y

retroperitoneales (máximo 1 cm)

Aspirado de médula ósea: normal

Ecocardiograma: normal


2010

Endoscopia: duodenitis y colitis granulomatosas

con micobacterias

Se inicia claritromicina + rifampicina + etambutol

Estudio inmunológico

Traslado a H. La Paz


Salmonella y micobacterias: microorganismos intracelulares.

Susceptibilidad aumentada en alteraciones en linfocitos T

o macrófagos.

No en neutropenia, déficit anticuerpos o alteraciones del

complemento.

¿Inmunodeficiencia?


Susceptibilidad aumentada en alteraciones en linfocitos T

o macrófagos.


complemento.


Antagonistas TNFα

Corticoides dosis altas

VIH


Susceptibilidad aumentada en alteraciones en linfocitos T o

macrófagos.


complemento.


Antagonistas TNFα

Corticoides dosis altas

VIH

Defectos células T

Enf. granulomatosa crónica

Defectos vía IL-12/IFNγ

Clínica grave, inicio precoz, linfopenia

Infecciones en piel, pulmón, ganglios e hígado

con formación de abscesos y granulomas

Infecciones por micobacterias y Salmonella

IgG 1451 mg/dl, IgA 70.2 mg/dl, IgM 1740 mg/dl.

Subclases: IgG1 1170, IgG2 139, IgG3 114, IgG4 5,7.

Subpoblaciones: CD3 87%, CD 19 13%, CD4 53%, CD8

45%, NK 6%.

Proliferación linfocitos: normal.

Respuesta vacunal: normal.

Burst Test: normal.

Estudio de quimiotaxis y adherencia neutrófilos: normal.


Vía IL-12/IFNγ

Buckland M. BMJ Case Rep, 2009

Patógeno

intracelular

ESTUDIO VÍA IL-12/IFNγ:

Ausencia de expresión de IL-12R1 en la paciente.

Estudio genético: delección de 2 pb en exón 9 del gen IL-12R

β1 en homocigosis.

Hermana (asintomática en el momento del estudio): mismo

defecto.

Padres heterocigotos con expresión intermedia.


Defectos vía IL-12/IFNγ

Rezaei M. Primary Immunodeficency Diseases

Grupo de enfermedades: MSMD.

Clínica heterogénea, predominando:

Infecciones por micobacterias ambientales y BCG.

Infecciones por Salmonella.

Menos frecuente: tuberculosis grave, Klebsiella.

Forma más frecuente (40%): déficit IL-12β1R, herencia AR.

Gravedad variable (mayor en defectos completos de IFNγR).

Tratamiento: antibióticos + IFNγ en déficit IL-12/IL-12R y formas parciales de déficit IFNγR. TPH en formas completas.

Beaucodrey L. Medicine, 2010

Clínica y pronóstico muy variables.

Inicio habitualmente en primera infancia (edad media 2,4 años).

Recurrencia infecciones: Salmonella (39%) > BCG (18%) > micobacterias ambientales (14%).

Otras infecciones: candidiasis mucocutánea (24%), Klebsiella (4%).

Penetrancia incompleta.

Mortalidad 30% (52% en pacientes con infección sintomática por micobacterias ambientales).

Beaucodrey L. Medicine, 2010

2011

Inmunodeficiencia confirmada

Cultivos para micobacterias (material

de endoscopia, aspirado gástrico,

heces): negativos. PCR M.

tuberculosis negativa

Claritromicina

Rifampicina

Etambutol

Levofloxacino

IFNγ sc (50 mcg/m2)


Tratamiento con IFNγ

Alangari A. Clin Dev Immunol 2011

Haerynck F. J Pediatr 2008

Dosis óptima y duración no establecidas.

Dosis máximas empleadas: 200-300 mcg/m2.

Protocolo habitual:

inicio 40-50 mcg/m2 vía subcutánea 3 veces por semana.

Incremento de dosis si no se produce respuesta clínica.

2011

Refiere buen cumplimiento terapéutico

Mala ganancia ponderal

Anemia que precisa transfusión

Endoscopia:

Duodenitis nodular con BAAR

PCR: M. genavense

Cultivo: negativo

Claritromicina

Rifampicina

Etambutol

Levofloxacino



2011

Claritromicina

Rifampicina

Etambutol

Levofloxacino

IFNγ sc (50 mcg/kg)

Claritromicina

Rifampicina

Amikacina i.v.

Ciprofloxacino i.v


NP nocturna


Refiere buen cumplimiento terapéutico

Mala ganancia ponderal

Anemia que precisa transfusión

Endoscopia:

Duodenitis nodular con BAAR

PCR: M. genavense

Cultivo: negativo

2012

No mejoría clínica, desnutrición

Esplenomegalia en aumento con hiperesplenismo

Requerimientos transfusionales en aumento

Mala tolerancia a claritromicina y rifampicina orales

Control endoscópico:

Aspecto macroscópico normal

Baciloscopia positiva en duodeno, con cultivos negativos, PCR M.

tuberculosis y micobacterias atípicas negativa


Problemas en el manejo

Inmunodeficiencia primaria.

Regular tolerancia a medicación oral.

Toxicidad con IFN (especialmente al inicio del

tratamiento).

Anemia y leucopenia multifactoriales.

Dificultades para medir niveles de fármacos.

Cultivos negativos, ausencia de estudio de

resistencias.

2012

Cambio tratamiento antibiótico: claritromicina + amikacina

+ ciprofloxacino + linezolid + cefoxitina (todo vía iv)

Monitorización de niveles de fármacos (amikacina,

ciprofloxacino): en rango terapéutico

Programación de esplenectomía (completando

previamente calendario vacunal)


Esplenectomía

Mayor riesgo de infecciones graves por gérmenes

capsulados (S. pneumoniae, N. meningitidis, H.

influenzae).

Vacunación:

Al menos 2 semanas antes de esplenectomía programada.

Neumococo: 13V y 23V.

HIb, meningococo C.

Varicela.

Antigripal anual. disminuyen riesgo infecciones bacterianas secundarias

Mellado MJ. An Pediatr (Barc), 2011

2012

Esplenectomía: no micobacterias. Bloque pétreo en

mesenterio

Valoración de actividad de enfermedad:

• Endoscopia digestiva: candidiasis esofágica. Resto

normal, no BAAR, cultivos y PCR negativos

• RM

• PET/TC


2012

Se mantiene igual pauta antibiótica

Se aumenta dosis de IFNγ 200 mcg/m2

Tratamiento de candidiasis con fluconazol


2012

Buena tolerancia a medicación e IFN

No datos de toxicidad

Sin precisar transfusiones tras esplenectomía

Ganancia ponderal

Asintomática


2012

Continúa asintomática y ganando peso

No transfusiones

No procesos intercurrentes

Control PET/TC


2012

Continúa asintomática y ganando peso

No transfusiones

No procesos intercurrentes

Control PET/TC


Se inicia cambio progresivo de medicación a vía oral, IFN

250 mcg/m2

2013

Sepsis por C. albicans (infeccion Porth-a-cath)

Retirada cefoxitina en febrero

Urticaria con amikacina: retirada mayo 2013

Cipro v.o. + Claritro v.o. + Linezolid v.o. + IFN s.c.+ Fluco v.o.

PET/TC junio 2013: ligera mejoría

Control toxicidad farmacológica:

Alteración leve audiometría junio 2013 (previas normales)

Leve alteración transaminasas (estable)

Oftalmológico, renal, osteomuscular: NORMAL


Conclusiones

Sospechar MSMD en infecciones graves por

micobacterias ambientales o BCG e infecciones

extraintestinales por Salmonella no tifoidea.

La clínica y evolución de los pacientes es muy variable.

No hay pautas establecidas de tratamiento.

Peor pronóstico en caso de infecciones por

micobacterias ambientales.

Utilidad de PET/TC en procesos infecciosos.

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