sergio lo caputo malattie infettive azienda sanitaria firenze seminario nadir 2014 - iniziativa resa...
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Sergio Lo Caputo
Malattie Infettive
Azienda Sanitaria Firenze
Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.
Roma, 9 maggio 2014
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Mid90s
Late 00s
Early 00s
Late 90s
Early 90s
Late 80s
Early 80s
Efficacy
EffectivenessSustainability
Durability
Antiretroviral therapy history
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New Classes
Fusion Inhibitors
• Enfuvirtide
R5 Inhibitors
• Maraviroc
Integrase Inhibitors
• Raltegravir
• Elvitegravir
• Dolutegravir (2014)
Protease Inhibitors
• Atazanavir
• Darunavir
• Fos-Amprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Saquinavir
• Tipranavir
NRTIs
• Abacavir
• Didanosine
• Emtricitabine
• Lamivudine
• Stavudine
• Tenofovir
• Zidovudine
NNRTIs
• Efavirenz
• Nevirapine
• Etravirine
• Rilpivirine
Available Antiretrovirals 2014
www.emea.europa.eu
Fixed-dose Combinations
AZT/3TC TDF/FTC/EFVABC/3TC TDF/FTC/RPVTDF/FTC TDF/FTC/ELV/COBAZT/3TC/ABC
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for 2013, 10 months
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Il limite delle cART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: trattamento deve quindi essere continuato a tempo indefinito e nel corso degli anni è possibile/probabile che insorgano sia problemi di aderenza, sia di tossicità; inoltre, è possibile/probabile che si renda necessario introdurre terapie concomitanti per co-morbilità (con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche) e che si renda necessario modificare la cART per prevenire danni d’organo o anche solo per evitare che i farmaci antiretrovirali aggiungano danno alle inevitabili conseguenze dell’invecchiamento.
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Cosa spinge il medico a semplificare una terapia antiretrovirale ?
Quali sono le richieste e le necessità del paziente che assume una terapia per tutta la vita ?
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Reasons to Switch Antiretrovirals in Patients on a Suppressive Regimen
Simplification/convenienceReduce pill burden, dosing frequency, or
avoid other specific dosing requirements
Tolerability/toxicityImprove short-term tolerability, reduce risk
of long-term complications
Drug-drug interactions Costs
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Principali cause di switch in corso di soppressione virologica
Documentata tossicità; - Presenza di effetti collaterali; - Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive
switch); - Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti; - Interazioni con altri farmaci; - Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.); - Necessità di migliorare l’aderenza alla terapia del paziente; - Pianificazione di gravidanza; - Richiesta del paziente; - Regime in atto non più raccomandato
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Reason for change drug during VL <50 copies/ml
%
S. Lo Caputo et al IWOOD 2013
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Ottimizzazione
Il termine ottimizzazione della cART è utilizzato per indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile, attraverso switch terapeutici anche differenti fra loro e con scopi e razionali diversi, ma sempre in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL).
Ottimizzazione della cART non significa necessariamente riduzione del numero di compresse o dosi.
Sono immaginabili tre principali modalità di ottimizzazione:• Riduzione del numero di farmaci antiretrovirali;• Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo ad uno schema di triplice terapia
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Ottimizzazione - Monoterapia
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Randomised Controlled Trial of a PI Monotherapy Switch Strategy for Long-term HIV Management (The PIVOT Trial)
P-550LB
The Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) Trial was a 5-year prospective, randomised, controlled, open-label strategy trial performed in 43 centres in the United Kingdom.
Primary outcome: loss of future drug options, defined as new intermediate/high level resistance to ≥1 drug to which the patient’s virus was considered to be sensitive at trial entry Secondary outcomes: included serious disease complications (AIDS, serious non-AIDS, all-cause death), total grade 3/4 adverse events and neurocognitive function change
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Results
We randomised 587 patients who were followed for a median (maximum) of 44 (59) months; 2.7% withdrew or were lost-to follow up (Fig 2). In PIm, 80% selected DRV/r, 14% LPV/r, 7% other PI/r at randomisation. VL rebound was much more common in Pim, but all rebounds on PIm re-suppressed either spontaneously or with NRTI reintroduction. Sequences were obtained in 83% of confirmed VL rebounds. Few new resistance mutations were seen in either arm . PIm was non-inferior on the primary outcome of loss of future drug options and had fewer Grade 3/4 adverse events.
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In Which Setting(s) Can Boosted PI Monotherapy Be Regarded as Safe? In virologically suppressed patients (either on PI- or NNRTI-based
regimens) No history of PI failure No previous HIV-related encephalopathy Absence of HBV coinfection (or other conditions in which NRTIs are
essential for therapy) Patients able to tolerate low-dose RTV Patients with history of optimal adherence Nadir CD4+ cell count > 100 cells/mm³[1-3] or HIV-1 RNA < 105
copies/mL[4]
1. Pulido F, et al. Antivir Ther. 2009;14:195-201. 2. Campo R, et al. CROI 2007. Abstract 514 .3. Gutmann C, et al. AIDS. 2010;24:2347-2354. 4. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374.
Low number of patients eligible for PI/r monotherapy
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Ottimizzazione (CNA-SIMIT 2013)
Duplice terapia
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Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere
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STRSingleTablet Regimen
Eviplera(TDF/FTC/RPV)
Atripla(TDF/FTC/EFV)
Stribild(TDF/FTC/ELV/COB)
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19
10%8%12%
10%
Per
cen
tag
e o
f D
ays
Complete Non-adherence
LifeLink Database
Complete Non-Adherence to ART Regimens
Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)
NNRTIn=657
STR n=1,751
Boosted PIn=1,601
Raltegravirn=522
Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211
• Complete non-adherence was relatively similar across regimens
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20
11% 8%
7%
0%
10%
20%
30%
10%
20%
15%
10%8%12%
21%
10%
Partial Adherence
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
Per
cen
tag
e o
f D
ays
Complete Non-adherence
LifeLink Database Partial and Complete
Non-Adherence to ART Regimens
• STR patients had significantly more days with a complete regimen
NNRTIn=657
STR n=1,751
Boosted PIn=1,601
Raltegravirn=522
Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)
Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211
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21
N/A
Complete and Partial Non Adherence*Complete Non-adherence only
Hospitalization rate adjusted for differences between groups including complete non-adherence, treatment status at index, age, geographic location, plan and types.* Partial Adherence: Patients with at least 5% of days with either no NRTIs or no 3rd agents.
OR: 1.43p<0.0001
OR: 1.54p<0.0001
OR: 1.50p<0.0001
Among non-STR cohorts, patients who were completely and partially non-adherent were significantly more likely to be hospitalized vs. those only completely non adherent
Ad
jus
ted
Ho
spit
aliz
atio
n R
ate,
% P
atie
nts
LifeLink Database Association of Adherence and Hospitalization Rate
Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211
NNRTIn=657
STR n=1,751
Boosted PIn=1,601
Raltegravirn=522
10.2% 10.4% 10.3% 10.4%
14.6%16.0% 15.4%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
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22
Current and Future STR Options for ARV-Naïve Patients
Current
ATRIPLA (1550 mg) EVIPLERA (1150 mg) STRIBILD (1350mg)
Future
DRV/COBI/FTC/TAF (1550 mg) EVG/COBI/FTC/TAF (1050 mg) ABC/3TC/DLV
1. German P, et al. JAIDS 2010;55:323–329 2. Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2):167-733. Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17
ATRIPLA2
EVIPLERA3
QUAD1
DRV/COBI/FTC/TAF
EVG/COBI/FTC/TAF
TAF = tenofovir alafenamide; investigational tenofovir prodrug (GS-7340)
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STR per quale paziente?
I due nuovi STR hanno ampliato di molto la possibilità di usufruire di un intero regime in unica compressa
Naive: sia pazienti a bassa carica virale che ad alta viremia
Switch: pazienti con buona tollerabilità al TDF/FTC e sensibilità a RPV e ELV
Importanza dei dati sulla pregressa storia terapeutica (genotipo storico)
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2012
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SPIRAL SWITCHMRK 1&2
N 273 702
Design Open Double-blind, doub dummy
PI/r Any (44% LPV/r) LPV/r
Time on VL<50 c/mL >6 months > 3 months
Prior virol failure 38% 33.5%
Median CD4 cells, BL 516 cells 445 cells
Median Time Undetec. VL 73 (39–106) months unknown
Improvement in LDL-Chol Yes No
% with VL < 50 c/mL RAL 96.9%, PI/r 95.1% (48 w) RAL 84.4%, LPV/r 90.6% (24 w)
Increased RAL failure with prior VF and not being on the 1st ART
NO YES??
Main differences SPIRAL vs. SWITCHMRK 1&2 Studies
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ATV/r DRV/r LPV/r EFV ETV NVP RPV MVC RAL
atorvastatin ↑ ↑ ↑490% ↓43% ↓37% ↓ ↔ ↔ ↔
rosuvastatin ↑213% ↑48% ↑107% ↔ ↑ ↔ ↔ ↔ ↔
simvastatin ↑ ↑ ↑ ↓68% ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
amlodipine ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
warfarin ↑or ↓ ↓ ↓ ↑or ↓ ↑ ↑or ↓ ↔ ↔ ↔
diazepam ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↔ ↔ ↔
citalopram ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
mirtazapine ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔
boceprevir D35% ↓32%D44% ↓45%D34% ↓19%E20% ↑10%D23% ↓E E E ↔
clarithromycin ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓E ↓ E E ↔
fluconazole ↔ ↔ ↔ ↔ E86% E100% E ↔ ↔
itraconazole ↑E ↑E ↑E ↓ ↓E ↓61% E E ↔
rifabutin ↑ ↑E50% ↑ ↓ D37% ↑17% D * ↔
rifampicin D72% D D D26% D D58% D80% D D40%
telaprevir ↓20%E17% ↓35%D40% ↓54% ↓26%D7% ↓16% ↓? ↓5%E E E31%
antacids D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ D
PPIs D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ E
H2 blockers D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ E
ergot derivatives ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ E ↔ ↔
methadone ↓2,3 ↓16% ↓53%3 ↓52% ↑6% ↓≈50% ↓16% ↔ ↔
sildenafil (erec. dys.) ↑ ↑ ↑ ↓ ↓37% ↓ ↔ ↔ ↔
St John's wort D D D D D D D D ↔
Need to avoid drug-drug interactions
Cortesía de Catia Marzolini (EACS guidelines, 2013 update)
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Drug–Drug Interactions With Acid-Reducing Medications and Newer ARVs
ARV Antacids H2-Receptor Antagonists
Proton Pump Inhibitors
RPV[1] Give antacids at least 2 hrs before or at
least 4 hrs after RPV
Give H2-receptor antagonists at least 12 hrs
before or at least 4 hrs after RPV
Contraindicated
EVG/COBITDF/FTC[1]
Separate EVG/COBI/ FTC/TDF and antacid
administration by > 2 hrs
No clinically relevant interactions
No clinically relevant interactions
DTG[2] DTG should be given 2 hrs before or 6 hrs after
taking medications containing polyvalent
cations
No clinically relevant interactions
1. DHHS Adult Guidelines. February 2013. 2. Dolutegravir [package insert].
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Semplificazione e farmaci generici
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Semplificazione:
per molti ma non per tutti
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Punti chiave nella scelta di un regime di semplificazione da parte del medico
Conoscenza della storia terapeutica Importanza dei test di resistenze (genotipo storico) Prevenire e/o trattare eventuali Co-morbilità Interazioni farmacologiche Comprendere l’evoluzione della cART Comprendere/conoscere il paziente Garantire eventuali altre opzioni terapeutiche Garantire la soppressione virologica
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Miglioramento della qualità della vita del paziente
Successo più duraturo nel tempo Ampliamento delle scelte terapeutiche in
base alle caratteristiche del paziente
Simplified Treatment Approaches
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Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.