Florfenicol - Monografía: Terapia oral e inyectable para porcino

¿Sabía usted que...?El florfenicol es uno de los antibióticos más potentes actualmente

disponibles en medicina veterinaria con uno de los niveles más

bajos de resistencia en Europa.

SELECT NEWS

1.- Estructura e implicaciones terapéuticas del florfenicol ...... 4

2.- Farmacocinética ................................................................. 5

3.- Mecanismo de acción ........................................................ 6

4.- Espectro de acción ........................................................... 8

- Sensibilidad de los principales microorganismos en cerdos in vitro ....... 9

- Puntos clave sobre la creación de resistencias bacterianas ............. 10

5.- Conclusiones ................................................................... 11

Bibliografía ........................................................................... 11

Índice

Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino

4

1 Florfenicol - estructura e implicaciones terapéuticas

El florfenicol es un antibiótico sintético que pertenece a la familia de los fenicoles y, específicamente, es un derivado fluorado del tianfenicol. Su perfil farmacológico es similar al de sus dos predecesores cloranfenicol (CL) y tianfenicol (TH), pero con grandes mejoras gracias a unas características estructurales diferenciales:

Figura 1. Estructura molecular del cloranfenicol, el tianfenicol y el florfenicol.

Grupo Nitrógeno: implicado en la anemia aplásica irreversible en los seres humanos.

Cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), con la capacidad para acetilar el grupo hidroxilo, es el determinante de resistencia bacteriana más común y generalizada para los fenicoles.

H3C - SO2 CH2 F

CHCI2H

HOH

Florfenicol

NH

C C

C

O

H3C - SO2 CH2 OH

CHCI2H

HOH

Tianfenicol

NH

C C

C

O

O2N CH2 OH

CHCI2H

HOH

Cloranfenicol

NH

C C

C

O

Grupo metilsulfonil aromático: permitió un aumento en su seguridad.

X

X

Gracias al bloqueo del punto de acetilación por el átomo de fluor, el florfenicol no se ve afectado por la inactivación de las múltiples enzimas CAT

Una gama más amplia de acción: El florfenicol es activo frente a organismos resistentes al CL y al TH (enterobacterias, Haemophilus spp., Pasteurella spp).

Actualmente el florfenicol es uno de los antibióticos más populares en medicina veterinaria para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades infecciosas, debido a su:

amplio espectro de acción, y

elevada sensibilidad frente a los patógenos más comunes en producción porcina

Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino

2 Farmacocinética

Los mismos metabolitos se encuentran en las heces.

- Absorción oral e intramuscular: Excelente biodisponibilidad, alrededor de 100%1, 3.

- Unión de proteínas plasmáticas: El florfenicol se une a proteínas plasmáticas entre 17 – 20%2.

- Distribución: El florfenicol se distribuye rápidamente a todos los tejidos (incluidos los tejidos dianas, como los pulmones), alcanzando

concentraciones activas en los órganos y tejidos similares a las concentraciones observadas en serum3.

- ExcreciónLa principal vía de excreción es renal:

En general, se considera que no existen diferencias significativas en la biodisponibilidad entre la vía oral y la intramuscular3.

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Particulares farmacocinéticas:Inyectable: Tras la administración intramuscular inicial de florfenicol, se alcanzan concentraciones

máximas de suero entre 1,9 y 3,1 g/ml después de 2,2 horas. La semivida de eliminación

armónica es de 35,5 horas. Después de una segunda administración intramuscular, se

alcanzan concentraciones máximas de suero entre 2,0 y 8,1 µg/ml después de 1,7 horas5.

Oral: Cuando se administra ad libitum en el agua de bebida medicada, las concentraciones

de florfenicol en suero permanecen por encima de 1 µg/ml, muy por encima del valor de CMI

diana de los patógenos de los cerdos indicados, durante todo el periodo de cinco días de

tratamiento6.

Figura 2. Distribución de metabolitos de la orina4:

Compuesto madre (45 – 60%) Florfenicol amina (11,2 – 17%)

Ácido oxámico de florfenicol (<10%)

Monocloro de florfenicol (1,90%)

Florfenicol alcohol (<10%)

3 componentes desconocidos (6%)

5

3 Mecanismo de acción

El mecanismo de acción del florfenicol se basa en la inhibición de la síntesis de proteínas por parte de la peptidil-transferasa bacteriana mediante la unión a la subunidad 50S de ribosomas (Figura 3)15.

Al evitar la replicación del organismo, el florfenicol fue clasificado inicialmente como un fármaco bacteriostático. Sin embargo, varios estudios in vitro frente diferentes bacterias han demostrado una actividad bactericida cuando el florfenicol se encuentra en concentraciones similares al CMI (gráficos 1 y 2)7.

Figura 3. Mecanismo de acción de los fenicoles en los microorganismos.

Unión a la región de peptidil-transferasa del ARN ribosómico 23S de la subunidad ribosómica 50S

Solamente interactúan con el ARN ribosómico

AntibióticoGram -

SEDE AARN 23SProteínas

Gram +

50S

Inhibición de la traducción Bacteriostática / Bactericida

6

Gráfico 1. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a Actinobacillus pleuropneumoniae aislado de cerdos.

Gráfico 2. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a la Pasteurella multocida aislada de cerdos.

Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 0.5 (µg/ml)

0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16

0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16

El CMI (0,5 µg/ml) y todas las concentraciones

más altas produjeron una caída del recuento

de bacterias de más de 5 logaritmos después

de 24 horas de exposición.

Log

(CFU

/ml)

Tiempo (horas)

Tiempo (horas)

0 4 8 12 16 20 24

10

9

8

7

6

5

4

3

2

Notas (Definiciones):

CMI (concentración mínima inhibitoria): La menor concentración de sustancia antimicrobiana que previene el crecimiento visible de

microorganismos después de 18 y 24 horas de cultivo.

CMB (concentración mínima bactericida): La menor concentración de sustancia antimicrobiana capaz de matar el 99,9% de

microorganismos inoculados después del 18 y 24 horas de cultivo.

Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 1 (µg/ml)

El CMI (1 µg/ml) y todas las concentraciones

más altas produjeron una caída del recuento

de bacterias de más de 3 logaritmos a las 8

horas y más de 5 logaritmos a las 24 horas.

La mitad de la CMI (0,5 µg/ml) produjo una

caída de 3 logaritmos 24 horas desde la

exposición (según estos datos, el CMI está

probablemente más cerca a 0,5 µg/ml).

Log

(CFU

/ml)

0 4 8 12 16 20 24

10

9

8

7

6

5

4

3

2

El florfenicol es un antibiótico bactericida, tiempo dependiente, con una marcada dependencia de la concentración frente a numerosos patógenos veterinarios7.

7

Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino

4 Espectro de acción

El florfenicol es un antibiótico de amplio espectro, con actividad frente a una gran variedad de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas que causan enfermedades respiratorias y entéricas en cerdos (Tabla 1 y Tabla 2). Se ha demostrado que tiene un espectro más amplio que el cloranfenicol e incluso su otro análogo, tiamfenicol8.

Tabla 1. Indicaciones principales del florfenicol (organismos susceptibles) frente a agentes patógenos en cerdos8.

Tabla 2. Actividad (CMI90

en µg/ml) del florfenicol frente a bacterias seleccionadas en cerdos7, 8, 9.

Otros

Mycoplasma spp.

GRAM +

Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

GRAM -

Actinobacillus pleuropneumoniae

Pasteurella spp.

Haemophilus spp.

Bordetella bronchiseptica

Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp.)

Organismo CMI90

Actinobacillus pleuropneumoniae

Pasteurella multocida

Streptococcus suis

Bordetella bronchiseptica

Haemophilus parasuis

Mycoplasma hyopneumoniae

0,5

0,5

2 8

0,5 2

8

- Sensibilidad in vitro de principales microorganismos en cerdos

El florfenicol muestra alta actividad in vitro frente a muchas bacterias aisladas de cerdos (Tabla 2).

Los bajos niveles de CMI observados a lo largo de los años (por las agencias gubernamentales y/o científicos europeos) muestran que no ha sido posible documentar el desarrollo de resistencias en estas bacterias desde la introducción del florfenicol en la medicina veterinaria10,11.

El florfenicol es uno de los antibióticos que tiene un nivel de resistencia menor en Europa, especialmente cuando se compara con la mayoría de los antibióticos populares, tales como las tetraciclinas o las penicilinas (gráficos 3, 4 y 5)11,13.

Gráfico 3. Porcentaje de resistencia antimicrobiana de Actinobacillus pleuropneumoniae aislado de cerdos en diferentes países de Europa en 2004.

% r

esis

tenc

ias

Ampicilina Ciprofloxina Florfenicol Tetraciclina

30

25

20

15

10

5

0

Dinamarca

Gran Bretaña

Francia

% r

esis

tenc

ias

Gráfico 4. Porcentaje de resistencia antimicrobiana de Escherichia coli aislado de cerdos en diferentes países de Europa en 2004.

Ampicilina Ceftiofur Cloranfenicol Ciprofloxina Florfenicol Gentamicina Neomicina Tetraciclina

100908070605040302010

0

Bélgica

Dinamarca

Gran Bretaña

Francia

Portugal

España

El florfenicol es una valiosa alternativa a los antibióticos tradicionales en la prevención y el tratamiento de muchas enfermedades digestivas y respiratorias que afectan a los cerdos12.

9

Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino

Gráfico 5. Porcentaje de resistencias de cepas de la Pasteurella multocida frente a diferentes antibióticos13.

- Puntos clave sobre la creación de resistencias bacterianas14:

Mutaciones en puntos diana

Sobre expresión de bombas de flujo antimicrobianas, y

Adquisición de resistencia transferibles

El desarrollo de resistencias antimicrobianas es un problema creciente en la medicina humana y veterinaria que puede ser causado por muchos factores, incluyendo:

Estos mecanismos de resistencia determinan la aparición de la mayor parte de la resistencia durante el uso clínico de un fármaco antimicrobiano.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Tilmicosina Oxitetraciclina Valnemulina Amoxicilina Doxiciclina Ceftiofur Enrofloxacina Marbofloxacina Florfenicol

10

Las bajas tasas de resistencia del florfenicol se deben a14:

El ARN ribosómico es el punto de unión del florfenicol Se necesitan varias mutaciones

nucleótidas para mutar la mayor parte de los ribosomas presentes en una bacteria y así

bloquear la unión del florfenicol.

El florfenicol es relativamente resistente a las bombas de flujo antimicrobianas

en patógenos diana.

% r

esis

tenc

ias

5 CONCLUSIONES

Florfenicol:

Uno de los más potentes antibióticos exclusivo para uso veterinario.

Antibiótico de amplio espectro con efecto bactericida frente a la

mayoría de patógenos comunes.

Alternativa altamente eficaz y valiosa a los antibióticos tradicionales.

Uno de los más bajos niveles de resistencia en Europa.

Bibliografía

1.- Liu et al., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47, 820-823.

2.- The U.S. Pharmacopeial Convention, 2007.

3.- Jiang J. et al. 2006. Vet Pharmacol. Therapy 29:153-156.

4.- EMA summary report 1999.

5.- HIPRA SELECTAN® SPC.

6.- Zhou C. et Varma K. J. 2006. 19th IPVS Congress, Copenhagen.

7.- De Haas V. et al., 2002, XXII Buiatrics Congress, Hannover.

8.- Dowling P., 2006. Antimicrobi. Therapy in Vet. Med. 15: 241-248.

9.- Barigazzi G. et al., 2001. 27th Proceedig SIPAS.

10.- Priebe S. and Schwarz S., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 2703-2705.

11.- Hendriksen et al. 2008. Acta Vet. Scand. 50: 19.

12.- Shin J. et al., Veterinary Microbiology. 106. 73-77, 2005.

13.- Lara C. et al., IPVS 2006.

14.- Schuster D. et al., 2004. XXIII Buiatrics Congress, Quebec City.

15.- Guérin-Faublée V., VetAgro Sup- Campus Lyon; Journées Nationales des GTV, Lille, 2010.

11

Terapia con florfenicol oral e inyectable para porcino

La baja tasa de desarrollo y prevalencia de resistencias entre los patógenos respiratorios porcinos y el uso limitado de fenicoles en medicina humana y veterinaria explican el elevado grado de sensibilidad del florfenicol frente a aislamientos respiratorios en cerdos.

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23 mg/ml Concentrado para su uso en agua de bebida. Florfenicol. COMPOSICIÓN POR ML: Florfenicol 23 mg. INDICACIONES: Porcinos: Tratamiento y prevención a nivel de grupo, donde están presentes los signos clínicos de la enfermedad respiratoria porcina asociada con Actinobacillus pleuropneumoniae y Pasteurella multocida susceptibles al florfenicol. POSOLOGÍA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral en agua de bebida. Cerdos: 10 mg de florfenicol por kg de peso vivo por día durante 5 días consecutivos. Esta dosis es equivalente a 0,44 ml del producto por kg de peso vivo por día. Con el fin de obtener la dosis de ingesta de agua correcta tiene que ser controlada, y la concentración de florfenicol se debe ajustar en consecuencia. TIEMPO DE ESPERA: Carne y víscera: 20 días. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: No conservar a temperatura superior a 25 º C. PRESENTACIONES: barriles de plástico de 5L. Únicamente para uso veterinario. Reg. Nº 2286 ESP.

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SELECTAN® florfenicol 300 mg/ml, solución inyectable para bovino y porcino. Composición por ml: Florfenicol 300 mg. Excipientes c.s.p. 1 ml. Indicaciones: Enfermedades causadas por bacterias sensibles al florfenicol. Bovino: Tratamiento terapéutico de infecciones del tracto respiratorio en ganado vacuno debidas a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Porcino: Tratamiento de brotes agudos de enfermedad respiratoria causados por cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae y Pasteurella multocida. Posología y forma de administración: Bovino: 20 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN® cada 15 kg) por vía intramuscular, administrado dos veces con un intervalo de 48 horas. El volumen administrado por punto de inyección no debe exceder 10 ml. Porcino: 15 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN® cada 20 kg) mediante inyección intramuscular en el músculo del cuello dos veces en un intervalo de 48 horas. El volumen administrado por punto de inyección no debe exceder 3 ml. Tiempo de espera: Bovino: Carne: 30 días. No debe usarse en animales en lactación cuya leche se utiliza para consumo humano. Porcino: Carne: 18 días. Presentación: Frasco de plástico de 50 ml, 100 ml y 250 ml. Reg. Nº 1802 ESP. Prescripción veterinaria. Uso veterinario.