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Florfenicol Monographie: Injektions- und Oraltherapie bei Schweinen
Wussten Sie schon, dass…?Florfenicol eines der derzeit wirksamsten Antibiotika in der
Veterinärmedizin mit einem der niedrigsten Resistenzniveaus
in Europa ist?
SELECT NEWS
1.- Molekularstruktur und therapeutische Implikationen von Florfenicol ..... 4
2.- Pharmakokinetik ..................................................................................... 5
3.- Wirkmechanismus ................................................................................. 6
4.- Wirkspektrum ...................................................................................... 8
- In vitro Empfindlichkeit der wichtigsten Mikroorganismen beim Schwein ................. 9
- Zentrale Fakten zu Resistenzen ................................................................. 10
5.- Schlussfolgerungen ............................................................................ 11
Bibliografie .......................................................................................... 11
INHALT
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
4
1 Molekularstruktur und therapeutische Indikationen von Florfenicol
Florfenicol (FFC) ist ein synthetisches Antibiotikum, aus der Familie der Amphenicole, konkret ein fluoriertes Derivat von Thiamphenicol. Sein pharmakologisches Profil ähnelt dem seiner beiden Vorgänger Chloramphenicol (CL) und Thiamphenicol (TH), weist aber dank unterschiedlicher struktureller Eigenschaften bedeutende Verbesserungen auf:
Abbildung 1. Molekularstruktur von Chloramphenicol, Thiamphenicol und Florfenicol.
Nitro-Gruppe: Beteiligung am Auftreten der aplastischen irreversiblen Anämie beim Menschen.
Chloramphenicolacetyl-transferase (CAT), die die Hydroxyl-Gruppe acetylieren kann, ist die häufigste und am weitesten verbreitete bakterielle Resistenzdeterminante für die Phenicole
Florfenicol ist derzeit eines der beliebtesten Antibiotika in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten:
Breites Wirkspektrum aufgrund Wirkmechanismus in Kombination mit:
Hoher Empfindlichkeit (niedriges MHK-Niveau) einer Vielzahl relevanter Infektionserreger in der Schweineproduktion.
H3C - SO2 CH2 F
CHCI2H
HOH
Florfenicol
NH
C C
C
O
H3C - SO2 CH2 OH
CHCI2H
HOH
Thiamphenicol
NH
C C
C
O
O2N CH2 OH
CHCI2H
HOH
Chloramphenicol
NH
C C
C
O
Aromatische Methylsulfonylgruppe Steigerung der Sicherheit
X
X
FFC, kann nicht durch die Inaktivierung der multiplen CAT-Enzyme beeinflusst werden, da der Ort der Acetylierung durch das Fluoratom blockiert wird
Umfassendes Wirkspektrum: FFC ist wirksam gegen CL- und TH-resistente Organismen (Enterobacter, Haemophilus spp., Pasteurella spp.).
2 Pharmakokinetik
Dieselben Metaboliten kommen auch in den Fäzes vor.
- Gastrointestinale und intramuskuläre Resorption: Bioverfügbarkeit, etwa 100%1.
- Plasmaproteinbindung: Florfenicol bindet zu 17-20%2 an plasmatische Proteine.
- Verteilung: Florfenicol wird schnell in alle Gewebe verteilt (einschließlich der Zielgewebe wie die Lungen). In den Organen und
Geweben werden dabei ähnliche Wirkkonzentrationen wie im Serum erreicht.
- Elimination:Florfenicol wird hauptsächlich über die Niere eliminiert.
Im Allgemeinen wird von keinen großen Unterschieden zwischen der Bioverfügbarkeit bei oraler oder intramuskulärer Verabreichung ausgegangen3.
SELECTAN®
Pharmakokinetische Besonderheiten:Als Injektion: Nach einer intramuskulären Initialinjektion von Florfenicol werden maximale Serumkonzentrationen von 1,9 bis 3,1 µg/ml nach 2,2 Stunden erreicht. Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit beträgt 35,5 Stunden. Nach einer zweiten intramuskulären Verabreichung werden maximale Serumkonzentrationen von 2,0
bis 8,1 µg /ml nach 1,7 Stunden erreicht5.
Oral: Wird Trinkwasser mit Florfenicol ad libitum versetzt und verabreicht, wurde die Serumkonzentration von über 1 µg/ml über die gesamte 5-tägige Behandlungsdauer aufrechterhalten, d.h. weit über dem angestrebten MHK-Wert für die genannten Erreger
bei Schweinen6.
Abbildung 2. Verteilung der Metaboliten im Urin4:
Muttersubstanz (45 – 60%) Florfenicolamin (11.2 – 17%)
Florfenicol-Oxaminsäure (<10%)
Monochlor-Florfenicol (1.90%)
Florfenicol-Alkohol (<10%)
3 unbekannte Verbindungen (6%)
5
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
3 Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Florfenicol besteht in der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese, indem es an die Peptidyltransferase der 50S-Ribosomenuntereinheit bindet (Abbildung 3)7.
Da Florfenicol die Replikation des Pathogens verhindert, wurde es anfänglich als Bakteriostatikum eingestuft. Verschiedene in vitro-Studien gegen unterschiedliche Bakterien wiesen jedoch eine bakterizide Wirkung nach, wenn die FFC-Konzentration ähnlich wie die MHK ist (Grafik 1 und 2)8.
Abbildung 3. Wirkmechanismus der Phenicole im Mikroorganismus.
Bindung an die Peptidyltransferase-Region der 23S-Ribosomenuntereinheit
Interagiert nur mit ribosomaler RNA.
AntibiotikumGramnegativ
Ort A RNA 23S-Proteine
Grampositiv
50S
Translationshemmung bakteriostatisch / bakterizid
6
Grafik 1. Inaktivierungskurve für Florfenicol bei Actinobacillus pleuropneumoniae.
Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 0,5 (µg/ml)
0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
Die MHK (0,5 µg/ml) und alle höheren Kon-
zentrationen induzierten einen Rückgang
der Bakterienzahl von mehr als 5 log nach
24-stündiger Exposition.
Log
(KbE
/ml)
Zeit (Stunden)
0 4 8 12 16 20 24
10
9
8
7
6
5
4
3
2
Anmerkungen (Definitionen):
MHK (Minimale Hemmkonzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur das sichtbare
Wachstum von Mikroorganismen verhindert.
MBK (Minimale bakterizide Konzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur 99,9%
der Mikroorganismen in einem Nährmedium abtötet.
Florfenicol ist ein bakterizides Antibiotikum mit zeitabhängiger und ausgeprägter konzentrationsabhängiger Wirkung gegen verschiedene wichtige Erreger in der Veterinärmedizin8.
7
Grafik 2. Inaktivierungskurve für Florfenicol bei Pasteurella multocide (Isolate von Schweinen).
0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16
Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 1 (µg/ml)
Die MHK (1 µg/ml) und alle höheren Kon-
zentrationen induzierten einen Rückgang
der Bakterienzahl von mehr als 3 log für 8
Stunden und mehr als 5 log nach 24-stündiger
Exposition. Die Hälfte der MHK (0,5 µg/ml)
führte zu einem Rückgang von 3 log nach
24-stündiger Exposition (anhand dieser Daten
liegt die MHK vermutlich näher an 0,5 µg/ml).
Log
(KbE
/ml)
Zeit (Stunden)
0 4 8 12 16 20 24
10
9
8
7
6
5
4
3
2
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
4 Wirkspektrum
Florfenicol ist ein Breitband-Antibiotikum, das gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien wirkt, die Erkrankungen der Atemwege und des Darmtraktes bei Schweinen hervorrufen (Tabelle 1 und Tabelle 2). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass sein Spektrum sehr viel breiter als das von Chloramphenicol und sogar von seinem anderen Analogon, Thiamphenicol ist9.
Tabelle 1. Hauptindikationen für Florfenicol (-empfindliche Pathogene) bei Schweinen9.
Tabelle 2. Die Wirkung von (MHK90
; µg/ml) Florfenicol gegen ausgewählte Bakterien beim Schwein8, 9, 10.
Andere
Mycoplasma spp.
Grampositiv
Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Gramnegativ
Actinobacillus pleuropneumoniae
Pasteurella spp.
Haemophilus spp.
Bordetella bronchiseptica
Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp.)
Organismus MHK90
Actinobacillus pleuropneumoniae
Pasteurella multocida
Streptococcus suis
Bordetella bronchiseptica
Haemophilus parasuis
Mycoplasma hyopneumoniae
0.5
0.5
2 8
0.5 2
8
- In vitro-Empfindlichkeit der wichtigsten Mikroorganismen beim Schwein
Florfenicol zeigt eine hohe in vitro-Wirksamkeit gegen viele aus Schweinen isolierten Mikroorganismen (Tabelle 2).
Die über mehrere Jahre hinweg beobachteten niedrigen MHK-Werte (durch Regierungsbehörden und/oder europäische Wissenschaftler) zeigen, dass eine Resistenzentwicklung der genannten Bakterien seit der Einführung von Florfenicol in der Veterinärmedizin nicht nachgewiesen werden konnte11,12.
Florfenicol gehört zu den Antibiotika in Europa, die ein niedriges Resistenzniveau aufweisen, be-sonders im Vergleich zu den äußerst beliebten Antibiotika wie Tetracyclin oder den Penicillinen (Grafik 3, 4 und 5)12, 14.
Grafik 3. Resistenzraten europäischer Actinobacillus pleuropneumoniae Isolate (2004).
resi
sten
t (%
)
Ampicillin Ciprofloxacin Florfenicol Tetracyclin
30
25
20
15
10
5
0
Dänemark
England
Frankreich
Grafik 4. Resistenzraten europäischer Escherichia coli Isolate (2004).
resi
sten
t (%
)
Ampicillin Ceftiofur Chloramphenicol Ciprofloxacin Florfenicol Gentamicin Neomycin Tetracyclin
100908070605040302010
0
Belgien
Dänemark
England
Frankreich
Portugal
Spanien
Florfenicol ist eine wertvolle Alternative zu herkömmlichen Antibiotika bei der Metaphylaxe und Behandlung vieler Atemwegs- und Darmerkrankungen beim Schwein13.
9
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
Grafik 5. Prozentsatz resistenter Pasteurella multocida Stämme bei verschiedenen Antibiotika14.
- Zentrale Fakten zu Resistenzen15:
Zielmutationen
Hochregulierung konstitutiver antimikrobieller Effluxpumpen und
Erwerb übertragbarer Resistenzdeterminanten
Die Entwicklung einer Antibiotikaresistenz ist ein immer größeres Problem, daß sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin. Sie kann verschiedene Ursachen haben; dazu gehören:
Diese Resistenzmechanismen bestimmen die Entstehung eines Großteils der Resistenzen während der klinischen Anwendung eines Antibiotikums.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Tilmicosin Oxytetracyclin Valnemulin Amoxicillin Doxycyclin Ceftiofur Enrofloxacin Marbofloxacin Florfenicol
10
Die niedrigen Florfenicol-Resistenzraten resultieren aus15:
Der Bindung an die ribosomale RNA Mehrere Nukleotidmutationen sind erforderlich,
damit der Großteil der vorhandenen Ribosomen in einem Bakterium mutiert und damit
die Bindung von Florfenicol blockiert.
Florfenicol ist relativ resistent gegenüber konstitutiven antimikrobiellen Effluxpumpen
der Zielpathogene.
% r
esis
tent
e S
täm
me
5 Schlussfolgerungen
Florfenicol:
Ein hochpotentes Antibiotikum; ausschließlich für den Einsatz in der Veterinärmedizin.
Breitband-Antibiotikum mit bakterizider Wirkung gegen die häufigsten Erreger.
Hochwirksame und wertvolle Alternative zu herkömmlichen Antibiotika.
Weist eines der niedrigsten Resistenzniveaus in Europa auf.
Bibliographie
1.- Liu et al., 2003, Jiang et al., 2006.
2.- The U.S. Pharmacopeial Convention, 2007.
3.- Jiang J. et al. 2006. Vet Pharmacol. Therapy 29:153-156.
4.- EMEA summary report 1999.
5.- Selectan SPC.
6.- Zhou C. et Varma K. J. 2006. 19th IPVS Congress, Copenhagen.
7.- Guérin-Faublée V., 2002. Journées Nationales GTV, Lille.
8.- De Haas V. et al., 2002, XXII Buiatrics Congress, Hannover.
9.- Dowling P., 2006. Antimicrobi. Therapy in Vet. Med. 15: 241-248.
10.- Barigazzi G. et al., 2001. 27th Proceedig SIPAS.
11.- Priebe S. and Schwarz S., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 2703-2705. 12.- Hendriksen et al. 2008. Acta Vet. Scand. 50: 19.
13.- Shin J. et al., Veterinary Microbiology. 106. 73-77, 2005.
14.- Lara C. et al., IPVS 2006.
15.- Schuster D. et al., 2004. XXIII Buiatrics Congress, Quebec City.
11
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
Auch nach mehr als einem Jahrzehnt des Einsatzes von Florfenicol anhaltend
hohe Empfindlichkeit der Erreger von Atemwegsinfektionen bei Schweinen.
Diese resultiert aus der geringen Prävalenz übertragbarer Resistenzdeterminanten,
sowie einem begrenzten Einsatz in der Veterinärmedizin und Nichteinsatz
in der Humanmedizin.
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FlorfenicolSELECTAN®
23 mg/ml® Konzentrat zum Eingeben über das Trinkwasser für Schweine. Wirkstoff und sonstige Bestandteile: Florfenicol 23 mg/ml. Anwendungsgebiete: Therapeutische Behandlung und Metaphylaxe in Tiergruppen, die klinische Anzeichen von Atemwegserkrankungen zeigen, die durch Florfenicol-empfindliche Stämme von Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida verursacht werden. Vor einer metaphylaktischen Behandlung sollte die Erkrankung in der Herde nachgewiesen sein. Gegenanzeigen: Nicht bei Zuchtebern anwenden. Nicht an Tiere verabreichen, bei denen zuvor allergische Reaktionen auf Florfenicol aufgetreten sind. Nebenwirkungen: Leicht verringerte Wasse-raufnahme, dunkelbraune Faeces und Obstipation können während der Behandlung bei den Tieren beobachtet werden. Häufig beobachtete Nebenwirkungen sind Durchfall und/oder perianale und rektale Erytheme/Ödeme, die bei etwa 40 % der Tiere vorübergehend auftreten können. Bei einigen wenigen der betroffenen Tiere kann ein Mastdarmvorfall beobachtet werden, der ohne weitere Behandlung wieder zurückgeht. Falls Sie Nebenwirkungen insbesondere solche, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt sind, bei Ihrem Tier feststellen, teilen Sie diese Ihrem Tierarzt oder Apotheker mit. Warnhinweise: An Versuchstieren durchgeführte Studien haben keinerlei Hinweise auf eine potenzielle embryo-toxische oder fötotoxische Wirkung von Florfenicol erbracht. Die Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels während der Trächtigkeit und Laktation wurde nicht untersucht. Die Anwendung während der Trächtigkeit und der Laktation wird daher nicht empfohlen. Eine Überdosierung kann zu geringeren Gewichtszunahmen, zum Rückgang der Futter- und Wasseraufnahme sowie zu perianalen Erythemen und Ödemen führen. Ebenso können Veränderungen einiger hämatologischer und biochemischer Parameter beobachtet werden, die auf eine Dehydratation hinweisen. Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Tierarzneimittel nicht mit anderen Tierarzneimitteln gemischt werden. Warnhinweise für die Anwender: Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Florfenicol oder Polyethylenglykolen sollten den Kontakt mit dem Tierarzneimittel vermeiden. Versehentliche Spitzer auf die Haut mit Wasser abwaschen. Wartezeit: Essbare Gewebe: 20 Tage. Pharmazeutischer Unternehmer: Laboratorios Hipra, S.A., Avda. la Selva, 135, 17170- AMER (Girona), Spanien. Mitvertreiber: HIPRA DEUTSCHLAND GmbH, Feldstraße 21, 40479 Düsseldorf. Verschreibungspflichtig.
SELECTAN® 300 mg/ml Injektionslösung für Rinder und Schweine. Florfenicol. Wirkstoff und sonstige Bestandteile: 1ml enthält: Florfenicol 300 mg. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung folgender, durch Florfenicol-empfindliche Bakterien hervorgerufene Erkrankungen: Rind: Zur Therapie von bakteriellen Atemwegserkrankungen, die durch Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida und Histophilus somni verursacht werden. Schwein: Zur Behandlung von akuten Atemwegserkrankungen, die durch Stämme von Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida verursacht werden. Gegenanzeigen: Nicht anwenden bei erwachsenen Bullen oder Ebern, die für Zuchtzwecke eingesetzt werden. Nicht anwenden bei Kühen, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Nicht anwenden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Rind: Während der Behandlung kann ein Rückgang der Futteraufnahme und eine vorüber-gehende Koterweichung auftreten. Die behandelten Tiere erholen sich nach Beendigung der Behandlung schnell und vollständig. Die Anwendung des Tierarzneimittels kann an der Injektionsstelle Entzündungsreaktionen verursachen, die bis zu 14 Tage anhalten. Schwein: Diarrhoe und/oder perianale und rektale Erytheme/Ödeme können vorübergehend bei 50 % der behandelten Tiere aufreten und etwa eine Woche anhalten. Vorübergehende Schwellungen an der Injektionsstelle können bis zu 5 Tage beobachtet werden. Entzündungsreaktionen an der Injektionsstelle können bis zu 28 Tage anhalten. Warnhinweise: Keine. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Tieren: Die Anwendung des Tierarzneimittels sollte auf der Grundlage eines Antibiogramms erfolgen und die amtlichen und örtlichen Regelungen über den Einsatz von Antibiotika berücksichtigen. Nicht anwenden bei Ferkeln unter 2 kg. Vor der Entnahme jeder Dosis den Stopfen abwischen. Eine trockene, sterile Spritze und Nadel verwenden. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Anwender: Die Anwendung sollte mit Umsicht erfolgen, um eine versehentliche Selbstinjektion zu vermeiden. Vermeiden Sie den Kontakt mit Augen und Haut. Bei versehentlichem Augenkontakt sofort mit viel Wasser ausspülen. Nach der Anwendung Hände waschen. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Florfenicol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol sollten den Kontakt mit dem Tierarzneimittel vermeiden. Wartezeit: Rind: Essbares Gewebe: 30 Tage. Nicht bei laktierenden Tieren anwenden, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Schwein: Essbares Gewebe: 18 Tage. Pharmazeutischer Unternehmer: Laboratorios Hipra, S.A., Avda. la Selva, 135, 17170- AMER (Girona), Spanien. Mitvertreiber: HIPRA DEUTSCHLAND GmbH, Feldstraße 21, 40479 Düsseldorf. Verschreibungspflichtig.
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