sclerosis focal y segmentaria (fsgs)los esteroides y al tratamiento inmunosupresor con...
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GIGANTE DA BEIRA RIO
TENGO NINGÚN CONFLICTO DE INTERESES EN ESTA PRESENTACIÓN
FSGS
CAUSA IMPORTANTE DE ENFERMEDAD RENAL TERMINAL
PUEDE RECURRIR DESPUÉS DEL TRASPLANTE
EXISTEN CASOS CORTICO-DEPENDENCIA GRAVE
DEFECTOS GENÉTICOS DE PODOCITOS
FSGS NO ES UNA ENFERMEDAD, SINO UNA LESIÓN. ES UNA PODOCITOPATIA
GENETICA IMUNOLOGICA VIRAL DROGAS ADAPTATIVA
SCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
1. CAUSAS GENETICAS
2. RECORRENCIA FSGS
TRANSPLANTE
3. FSGS
CORTICODEPENDENTE GRAVE
FSGS CAUSAS GENETICAS GENES, SE LOCALIZAN EN LOS PODOCITOS. CODIFICAM PROTEINAS ESENCIALES PARA EL MANTENIMIENTO DE LA ARQUITECTURA CELULAS PODOCITARIAS Y FENDA DIAFRAGMA
LAS MUTACIONES GENÉTICAS CAUSAN CAMBIOS ESTRUCTURAL Y / O FUNCIONAL EN PODOCITOS
Capilar glomerular normal
Processos podais Membrana
basal
Célula mesangial
Matriz mesangial
.
Proteínas
Plaquetas
Leucócitos
Hemáceas
S
S
S
S
S S
S S
S S
S S
S
S
S
S
U
U
U
PODOCITO
BARREIRA ULTRAFILTRAÇÃO GLOMERULAR
Arteríola aferente Arteríola
eferente CORTESIA OLBERES ANDRADE
Poro celular endotelial
MBG
S
U
Fenda
diafragmática
Processos podais
LRI
LRE LD
CORTESIA OLBERES ANDRADE
CELULA EPITELAL ALTAMENTE DIFERENCIADA
Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário
Nefrina
CD2AP
Podocina
-actinina-4
F-actina
TRPC6
Fosfolipase CE1
Laminina-2
WT1
Integrina
3 4
CORTESIA OLBERES ANDRADE
Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário
Nefrina
CD2AP
Podocina
-actinina-4
F-actina
TRPC6
Fosfolipase CE1
Laminina-2
WT1
NPHS1- SNF
F-actina
GESF-AD
NPHS2
GESF-AR
TRP6
GESF-AD
CD2AP
GESF-AR
NPHS3/PLCE1
EMD/GESF
WT1 EMD
Sd Denis-Drash
Sd Frasier
GESF/Tu Wilms
Integrina
3 4 ITGB4
GESF-AR
Mutações genéticas
Laminina-2
Sd. Pierson - GESF
CORTESIA OLBERES ANDRADE
Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário Mutações genéticas
GESF Proteinúria
CORTESIA OLBERES ANDRADE
IMPLICACIONES TERAPEUTICAS DE MUTACIONES GENÉTICAS
• MUTACIONES EN NPHS2, NPHS1, WT1, LAMB2 Y TRPC6 GENERALMENTE ESTÁN ASOCIADOS CON RESISTENCIA A LOS ESTEROIDES Y AL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR CON CICLOFOSFAMIDA, CICLOSPORINA, TACROLIMO, AZATIOPRINA O MICOFENOLATO.
• EN ALGUNOS PACIENTES CON MUTACIONES EN WT1, PLCE1 Y NPHS2 SE HAN OBSERVADO RESPOSTA PARCIAL A CICLOSPORINA. ALTAS Y REPETIDAS DOSIS, Y LOS TRATAMIENTOS DE LARGA DURACIÓN DEBEN SER EVITADOS
ACTA PEDIATRICA 2013
FSGSl =83 FSGS/NPHS2 =53
):
MUTACIONES EN NPHS2 PODOCINA
• no responden a la terapia estándar con esteroides
• menor riesgo de recurrencia post-trasplante de la FSGS .
MUTACIONES EN NPHS1 NEFRINA
• SN Congenita
• FSGS lactantes
• no responden a la terapia estándar con esteroides
• recurrencia?
ACTA PEDIATRICA 2013
MUTACIONES EN WT1
• FSGS + Tumor Wilms • EMD – Denis Drash • Frasier -- Gonadoblastoma
FSGS QUANDO CONSIDERAR TESTE GENÉTICO
HISTÓRIA FAMILIAR DE SINDROME NEFRÓTICA SURGIMIENTO PRECOCE < 1 ANO SEM RESPOSTA A ESTEROIDE SEM RESPOSTA A IMUNOSSUPRESSORES SINDROME NEFROTICO Y REDUCION DA FUNCION RENAL ASSOCIADO A OUTRAS SINDROMES
CORTESIA VANDREA SOUZA PIERRE COCHAT
WT1
RVU/FSGS Tumor de Wilms pós-TX
Esclerose Mesangial Difusa Tumor de Wilms
FRASIER: MENINA 46XY GESF - WT1 GONADOBLASTOMA
FENOTIPO FEMININO
AMENORRÉIA FSH ELEVADO 46XY
FRASIER: MENINA XY GESF-WT1 GONADOBLASTOMA
RELATO DE 3 CASOS DE FRASIER AMENORREA
TANNER M3/P3 Genitália normal, clitoris aumentado (2/3) FSH: elevado(3/3)
GONADOBLASTOMA BILAT ASSOCIADO DISGERMINOMA
DISGENESIA GONADAL CARIÓTIPO 46 XY
MUTAÇÃO IVS9+5 G>A no gen WT1
FSGS FAMILIAR TRANSPLANTADOS SIN RECURRENCIA TRANSPLANTADOS CON RECURRENCIA
NPHS1 NPHS2 WT1
FSGS
TESTES GENÉTICOS AMERICA LATINA DIFICIL PESQUISA CONSORCIOS
TESTES GENÉTICOS EUROPA ESTADOS UNIDOS ROTINA FACIL CONSEGUIR
Síndrome nefrótica
córtico-resistente TRANSPLANTE RENAL
FSGS
INICIO
FISIOPATOLOGÍA
LESIÓN RENAL INDUCIDA POR PROTEINURIA
AMPLIFICACION
PROGRESSION
RIM TERMINAL
ccc
¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO DE UN NIÑO CON FSGS QUE EVOLUCIONA PARA ESRD?
FSGS Y TRASPLANTE
ALTA RECURRENCIA POSTRASPLANTE 30-60%
DESCRITA POR PRIMERA VEZ POR HOYER JR 1972
FATORES DE RIESGO PARA RECURRENCIA < 6 ANOS CAUCASIANOS PROGRESSION RAPIDA PROTEINURIA CARREGADA ANTES TX
FSGS Y TRASPLANTE
FACTOR CIRCULANTE RESPONSABLE DE LA
RECURRENCIA
FSGS Y TRASPLANTE
diffuse podocyte foot process effacement by electron microscopy is usually the only finding in early graft biopsies
FSGS Y TRASPLANTE
FACTOR CIRCULANTE RESPONSABLE DE LA
RECURRENCIA
SUPAR 2010?
Endotélio
MBG
Sangue
Processos podais
Espaço urinário
Ativação 3 integrina
Ativação
C2C42 Ativação
Rac
uPAR
uPAR: receptor celular de urokinase
Receptores
de Protease
Ativados
Fosforilação
VASP
?
↑ motilidade
podocitária
Fusão
de podócitos
suPAR Hemopexina
Outras
Proteases
Proteinúria
CORTESIA OLBERES ANDRADE
FATOR CIRCULANTE FSGS
ESTRATEGIAS PARA EL TRATAMIENTO
Decrease
10 ciclos de PP (3 ciclos/semanais)
Iniciado pós-recorrência (n=10)
Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.
PP VOLUME PLASMÁTICO 1,5L REPOR ALBUMINA 5%
DIAGNOSTICO PRECOCE 3 PULSOS DE METILPREDNISOLONA AUMENTO DOSE CYA /TACROLIMO
Transplant Proc 2006: 38: 1904–1905.
10 ciclos de PP
N=10
Resposta total
N=5 (50%)
Resposta parcial
N=1
Sem resposta
N=4 (40%)
PP
Vinai : Ped Transplant 2010: 314
RESPOSTA 57-100%
PLASMAFERESIS EN FSGS PÓS
TRASPLANTE
• ES EFICAZ MAS:
• ES INVASIVO • REQUIERE ACCESO
VASCULAR • PREDISPONE A
INFECCIONES • TRATAMIENTO EN LA
UCI • CARO • MÍNIMO DE 10 CICLOS
46 Vinai : Ped Transplant 2010: 314
47 Vinai : Ped Transplant 2010: 314
2007
RITUXIMAB
• además de su depleción de células B parece estabilizar una proteína importante que regula lipideos en membrana de los podocitos llamada esfingomielina fosfodiesterasa (SMPDL-3b )
–estabiliza el citoesqueleto de actina
–previene la apoptosis podocitos.
RITUXIMAB
TRATAMENTO DA RECIDIVA DE GESF PÓS TRANSPLANTE COM RITUXIMABE
• Pulso com metilprednisolona (3x)
• Rituximabe: 375mg/m2 , 1 vez/semana, 1 a 4 doses
• Se não há resposta ao Rituximabe: – plasmaferese.
• Sulfametoxazol-Trimetoprim Profilático – Mai Sato et al, Pediatr Nephrol (2013) 28:145–149
53
Início em 2007 no HCSA
USO DE RITUXIMAB PÓS GESF NO TX
14 pacientes com recidiva de
GESF
Sem Resposta
ou Parcial
N=2
Parcial
N=l
Alb=4
Prot 1g
Sem resposta
N=1
Nefrótico
Cr= 0,6
1 PP
Resposta total
N=12
(3 PP)
Recidiva em 1
C
15,6
31,4
27,4 26,8
6,3
3,34 1,8
0,2 0,2 0,04 0,02
Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24 36
Paciente 1
Paciente 1 1,6 1,7
3
0,98 0,9 0,86
1,15
0,42
0,92
1,75
0,08
Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24 36
Paciente 2
Paciente 2
44,2
8,5
12 14,5 13,4 13,1
5,5 2,7
0,38 0 Tx 1 2 3 4 5 6 12 18 24
Paciente 3
Paciente 3
RITUXIMAB RESPUESTA TARDIA
3
2
1
I P/C
PLASMAFERESE X RITUXIMABE
Tratamento Número de pacientes Remissão P ou C %
plasmapheresis 10 60
rituximabe 14 86
x
SNCD grave
Ciclosporina/TAC con esteróides en
altas dosis
TRATAMIENTO SINDROME NEFRÓTICO GRAVE CORTICO-DEPENDIENTE
RITUXIMAB
LANCET JUN 2014
• início SN > 2anos <18 anos
• SNCD OU SNRF no momento sin proteinuria
• RITUXIMAB una dosis intravenosa de 375 mg / m2 (máximo 500 mg) una vez por semana durante 4 semanas ou PLACEBO
Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group
PACIENTES SEM RECORRRENCIA FREQUENTE LANCET JUN 2014 Rituximab for Childhood-onset Refractory Nephrotic Syndrome (RCRNS) Study Group
EFETOS ADVERSOS MÍNIMOS
ESTEROIDE DEPENDENTE N=135
RESISTENTE A ESTEROIDES Y IMUNOSSUPRESSORES N=58
ADVERSE EVENTS LEUCOPENIA TRANSITORIA HEMATURIA, TACPNÉIA, PERITONITE VARICELA E MALARIA
RITUXIMABE NA SINDROME NEFRÓTICA CÓRTICO-DEPENDENTE GRAVE
EM PEDIATRIA
Clotilde Druck Garcia ; Alvaro Andrés Vila Claro ; Roberta W Rohde ; Vandrea de Souza; Viviane Barros Bittencourt
NÚMERO DE DOSES DE RITUXIMABE
n %
Ciclos RTX
1 7 54
2 3 24
3 2 14
5 1 8
TOTAL 13 100
Resultados
TEMPO SEM RECIDIVA SEM PREDNISONA APÓS
RITUXIMABE
Número de Ciclos
0-6 meses 6- 12 meses > 12 meses
Ciclo 1 1 3 3
Ciclo 2 1 - 2
Ciclo 3 - 1 1
Ciclo 5 1
Total (%) 2 (15) 5 (39) 6 (46)
INVESTIGAR CAUSAS GENÉTICAS INÍCIO < 1 ANO RESISTENTE TRATAMENTO HISTORIA FAMILIAR
RECORRENCIA POS TRANSPLANTE DIAGNOSTICO PRECOCE TRATAMENTO PP RITUXIMAB
CORTICODEPENDENCIA GRAVE RITUXIMAB
GABRIEL GARCIA