tratamiento de las glomerulonefritis tratamiento inmunosupresor específico tratamientos...
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TRATAMIENTO DE LAS GLOMERULONEFRITIS
• Tratamiento Inmunosupresor Específico
• Tratamientos Inespecíficos Bloqueo del Sistema Renina-Angiotensina Control estricto de TA
Fármacos hipolipemiantes
Prevención y control de Obesidad
No fumar
De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients withType 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAALKidney Int 65: 2309-2320, 2004
DAÑO TUBULOINTERSTICIAL INDUCIDO POR PROTEINURIA
• Eddy AA: Interstitial nephritis induced by protein-overload proteinuria
Am J Pathol 135: 719, 1989
• Eddy AA: Renal expression of genes that promote interstitial inflammation and fibrosis in rats with protein-overload proteinuria
Kidney Int 47: 1546, 1995
PROTEINURIA
Reabsorción de proteínasen túbulo proximal
Acúmulo de proteínasen lisosomas
Activación de receptoresy factores de transcripción (NF-B)
Producción de sustanciasvasoactivas, fibrogénicasy proinflamatorias:Angiotensina, TGF-ß,endotelina, MCP-1, IGF-I...
INFILTRADOS CELULARESEN INTERSTICIOFIBROSIS INTERSTICIAL
Gansevoort RT et al: Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. NDT 10: 1963-74, 1995
Long-term beneficial effects of ACEI in Patientswith Nephrotic ProteinuriaM. Praga et al AJKD 1992; 20:240
)
CAPTOPRIL
Proteinuria decrease>45%
Proteinuria decrease <45%
MONTHS
EFFECT OF BENAZEPRIL ON THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL INSUFFICIENCYG. Maschio et al. NEJM 334:939,1996.
583 patients with chronic renal insufficiency (Ccr 30-60 ml/m)
Treatment with benazepril decreased by 53% the risk of a doubling of basal SCr
P. Ruggenenti et al. : Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 349: 1857-63,1997.57,1997
De Zeeuw D et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients withType 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAALKidney Int 65: 2309-2320, 2004
Proteinuria at week 20
-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%
0%
losartan -55%
amlodipine -1%
Proteinuria
P<0,001
1.421,5
3.155,32 2.597,68
2.578,7
Antiproteinuric efficacy of losartan in comparison with amlodipine in nondiabetic proteinuric renal diseasesPraga M, Fernández Andrade C, Luño J, Arias M, Poveda R, Mora J, Valles M, Rivera F, Galceran JM, Martínez Ara JM, Aguirre R, Bernis C, Marin R, Campistol JM. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1806-13
Aferente EferentePGC
T
Aferente Eferente
T
PCG
G G
ANGIOTENSINA II
bFGF, PDGF, HGF, IGF-I
TGF-ß Nuclear Factor-B
Metaloproteinasas Inhibidores deMetaloproteinasas
Degradación de matriz extracelularAcúmulo de proteínas de
matriz extracelular
TNF, MCP-1RANTES
Moléculasde adhesión
Infiltración celularen glomérulos e intersticio
ESCLEROSIS GLOMERULAR E INTERSTICIAL
Benigni A et al. Blocking angiotensin II synthesis/activitypreserves glomerular nephrin in rats with severenephrosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12:941-48
RENOPROTECCION POR INHIBICION DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) Y
EFECTO ANTIPROTEINURICO
- Estrecha correlación entre la reducción de proteinuria inducida por IECA/ARA y el efecto renoprotector de estos fármacos
- El efecto antiproteinúrico de la inhibición del SRA se observa ya en las primeras semanas/meses de tratamiento
- La cuantía de la PROTEINURIA es un excelente marcador de la efectividad renoprotectora de la inhibición del SRA
Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 117-124
Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 117-124
263 pacientes131 IgAN36 FSGS28 GNM21 GNMP
DOUBLING OF BASELINE SCR OR
END-STAGE RENAL FAILURE Treatment with
ACEI/ARA Placebo
Benazepril in Non-diabetic Nephropathies 1996 (3 y.)
31/300 (10%) 57/283 (20%)
Ramipril in non-diabetic nephropathies 1997 (2 y.)
18/56 (32%) 40/61 (65%)
Captopril in type 1 diabetes 1993 (3y)
45/207 (21%) 74/202 (36%)
Irbersartan in type 2 diabetes 2001(2.6 y.)
180/579 (31%) 236/569 (41%)
Losartan in Type 2 diabetes 2001 (3.4 y)
309/751 (41%) 392/762 (51%)
Long-term beneficial effects of ACEI in Patientswith Nephrotic ProteinuriaM. Praga et al AJKD 1992; 20:240
MGN IFSG IgAGN RN NGE RPGN RMR
* p<0.05** p<0.01***p<0.001
Antiproteinuric effectby diagnosis
Medidas Terapéuticas que aumentan el efecto antiproteinúrico y renoprotector
de los IECA/ARB
• Control estricto de TA (<130/80 mmHg)• Tratamiento combinado IECA/ARB • Comienzo precoz del tratamiento
• Pérdida de peso en pacientes con sobrepeso• Estatinas• No fumar• Restricción proteica • Restricción de sal• Adición de un diurético• Aumento de la dosis de IECA/ARB en función de la
proteinuria
DUPLICACIÓN de Crs BASAL / IRC TERMINAL
Tratamiento con IECA/ARA
Placebo
Benazepril in Non-diabetic Nephropathies 1996 (3 y.)
31/300 (10%) Scr 2.1 mg/dl
57/283 (20%) Scr 2.1 mg/dl
Ramipril in non-diabetic nephropathies 1997 (2 y.)
18/56 (32%) SCr 2.2 mg/dl
40/61 (65%) Scr 2.1 mg/dl
Captopril in type 1 diabetes 1993 (3y)
45/207 (21%) SCr 1.3 mg/dl
74/202 (36%) SCr 1.3 mg/dl
Irbersartan in type 2 diabetes 2001(2.6 y.)
180/579 (31%) SCr 1.6 mg/dl
236/569 (41%) SCr 1.6 mg/dl
Losartan in Type 2 diabetes 2001 (3.4 y)
309/751 (41%) SCr 1.9 mg/dl
392/762 (51%) SCr 1.9 mg/dl
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Enalapril group
Control group
Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1578-1583
IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure
P<0.05
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7
1,9
2,1
0 2 4 6 8 10
0,5
0,7
0,9
1,1
1,3
1,5
1,7
1,9
2,1
0 2 4 6 8 10
Enalapril Group
Control Group
Years
Years
SCr
(mg/dl)
SCr
(mg/dl)
Remission of nephrotic syndrome in type 1 diabetes:Long-term follow-up of patients in the captopril StudyWilmer WA et al. AJKD 1999; 34: 308
Remission and regression in the nephropathy of type1 diabetes when blood pressure is controlled aggresivelyHovind P et al. Kidney Int 2001; 60: 277
Variable Progresión Remisión Regresión
Proteinuria >1 g/24 h <1g/24 h <0.3 g/24 h
FG Empeoramiento* Estable Mejoría
* > 1 ml/min/1.73 m2 por año
82
83
84
85
86
87
88
0 1 5
MESES
PES
O (
Kg
)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
PR
OTEIN
UR
IA (g
/24h
)
GRUPO DIETA
*
*
* *
* p<0.05* p<0.05
BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIESMorales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M Am J Kidney Dis 2003; 41:319-327
-100-80-60-40-20020406080
-12-10-8-6-4-2024
R=0.62, p<0.01
Pro
tein
uri
a
Diferencia de Peso
BENEFICIAL EFFECTS OF WEIGHT LOSS IN OVERWEIGHT PATIENTS WITH PROTEINURIC NEPHROPATHIES. Morales E,Valero MA, León M, Hernández E, Praga M. Am J Kidney Dis 2003; 41:319-327
Tozawa M et al: Influence of smoking and obesity on the development of Proteinuria. Kidney Int 62: 956-962, 2002.
A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease.
Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, Campese VM.
Am J Kidney Dis 2004 43:193.
CONCLUSIONS: This study has shown that treatment with atorvastatin in addition to a regimen with ACE inhibitors or ARBs may reduce proteinuria and the rate of progression of kidney disease in patients with chronic kidney disease, proteinuria, and hypercholesterolemia. The benefits appear to occur in addition to those of treatment with ACE inhibitor and ARBs.
RENOPROTECCIONMedidas Terapéuticas
Inhibición del Sistema Renina-Angiotensina(IECA / ARA)
Control estricto deTensión arterial
Dietas hipoproteicas
Prevenir y tratarla Obesidad
No Fumar
Tratamiento deHiperlipidemias
ENLENTECER PROGRESIÓNDE LA IRC
AVANCES EN ELTRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR DE LAS
GN PRIMITIVAS
• Pocos avances respecto a las drogas “de siempre” (esteroides,ciclofosfamida,clorambucil...)
• Pocos estudios prospectivos multicéntricos
FARMACOS INMUNOSUPRESORES USADOS EN LAS GN
• Esteroides• Ciclofosfamida• Clorambucil
• Ciclosporina
• Micofenolato Mofetil• Tacrolimus• Rituximab
SINDROME NEFROTICO POR LESIONES MÍNIMAS
• Esteroides. Ciclo de 2 meses
(3-4 meses en adultos) • Clorambucil o Ciclofosfamida, ciclo de 8 semanas
en los recaedores frecuentes (muy eficaz) y en los corticoresistentes
• Ciclosporina en los corticoresistentes y corticodependientes(suspensión gradual, muy lenta)
• Micofenolato mofetil en cortico y ciclosporin-dependientes
The patient with over 100 relapses of minimal change nephrotic syndrome: prolonged complete remission after chlorambucil treatment
Carreño A, Morales E, Domínguez-Gil B, Herrero JC, Ortiz M, González E, Praga M.
.
Nephrology Dialysis Transplantation 15: 922-923, 1999.
B. Noroña, M. Valentín, E. Gutiérrez, M. Praga. Tratamiento del síndrome nefrótico córtico-dependiente
por lesiones mínimas con micofenolato mofetil. Nefrología, 24: 79-82, 2004.
0
1
2
3
4
E ECL
Ciclosporina
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
MMF
GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL PRIMARIA
• IECA/ARA
• PREDNISONA 0.5-2 mg/Kg/día v.o., 6-8 meses
( series/estudios retrospectivos)
• Ciclofosfamida, Clorambucil (pobres resultados)
• CICLOSPORINA
“A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistant focal segmental”
DC Cattran et al. Kidney Int 56:2220-26,1999
• Tacrolimus, MMF (no estudios controlados)
Choi et al:MycophenolateMofetil treatmentfor primary glomerular diseases
KI 2002; 61:1098
FSGS
CAUSAS DE GLOMERULOESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL
• A) Primaria o Idiopática• B) Secundarias Hiperfiltración -Por reducción de masa renal (agenesia renal,
riñones hipoplásicos, reflujo vesico-ureteral, oligomeganefronia, destrucción o resección masiva de parénquima renal
-Sin reducción de masa renal (obesidad) Cicatrización de procesos inflamatorios previos
(vasculitis, IgA) Formas colapsantes (Nefropatía HIV)
Glomeruloesclerosis por hiperfiltración vs Glomeruloesclerosis
IdiopáticaGlomeruloesclerosis
por hiperfiltración– Desarrollo lento proteinuria– Proteinuria menor (*)– Evolución lenta a la I.R.C.– Glomerulomegalia– Fusión pedicelar irregular– Dieta, IECA o ARA,
hipolipemiantes
Glomeruloesclerosis primaria
– Aparición rápida– Proteinuria mayor– Evolución rápida– Volumen glomerular normal– Fusión pedicelar difusa– Inmunosupresores, IECA/ARA
Kambham N et al. Obesity-Related Glomerulopathy:
An Emerging Epidemic.
Kidney International 2001; 59:1498-1509
A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in MGN Ponticelli C et al, KI 1995; 48:1600-04
Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathySchieppati A. Et al. N Engl J Med 1993; 329: 85
CONSERVATIVE VERSUS IMMUNOSUPPRESSIVETREATMENT OF PATIENTS WITH IDIOPATHIC MEMBRANOUS NEPHROPATHY
Torres A, Domínguez-Gil B, Carreño A, Hernández E, Morales E, Segura J, González E, Praga M.
Kidney Int 61:219-227,2002
OUR THERAPEUTIC APPROACH IN MGN WITH DETERIORATING RENAL FUNCTION
Up to 1989, conservative treatment (no steroids nor citotoxic drugs)
From 1989: Cycle of immunosuppressive treatment
PREDNISONA (p.o.): - 1th month: 1 mg/Kg/day - 2nd month: 0,5 mg/Kg/day - 3rd-6th months: 0,5 mg/Kg/48 hours CLORAMBUCIL (p.o.): - 1th- 4th months 0,15 mg/Kg/day
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8
P < 0,01
IMMUNOSUPPRESSIVE TREATMENT
CONSERVATIVE
MANAGEMENT
FOLLOW-UP (YEARS)
(20)
(19)
(19)
(17)
(12)
(14)
(10)
(13)
(9)
(11)
(8)
(8)
(8)
(7)
(4)
(4)
(3)
(2)
Group I
Group II
SERUM CREATININE
(mg/dL)
No. at risk
No. at risk
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
P < 0,01
Immunosuppressive treatment
No Treatment
YEARS
(20)
(19)
(19)
(17)
(12)
(14)
(10)
(13)
(9)
(11)
(8)
(8)
(8)
(7)
(4)
(4)
(3)
(2)
Group I
Group II
No. at risk
No. at risk
GN MEMBRANOSATRATAMIENTO
• Ttº general en todos los casos: Diuréticos, Estatinas, IECA/ARA
• Observación estrecha
• Si deterioro de función renal (descartados factores funcionales) tratamiento inmunosupresor
(ciclo de esteroides y clorambucil)
CYCLOSPORINE IN PATIENTS WITH STEROID-RESISTANT MEMBRANOUS
NEPHROPATHY: A RANDOMIZED TRIALDC Cattran et al for the North American Nephrotic
Syndrome Study GroupKidney Int 39: 1484-1490, 2001
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
6 meses 18 meses
CSA Placebo
P<0.01
P<0.01
% de pacientesen remisióncompletao parcial
TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA MATERIAL Y MÉTODOS
• Ensayo clínico en Fase III, multicéntrico, abierto, comparativo, randomizado y controlado
• Criterios de inclusión: -Edad > 18 años -GN Membranosa idiopática diagnosticada por biopsia renal -Proteinuria > 3.5 g/24 h, sostenida, durante > 9 meses antes del estudio -Filtrado glomerular (Cockcroft-Gault) > 50 ml/min/1.73 m2 -Tratamiento con IECA ó ARA durante > 2 meses antes del estudio
Tiempo medio de seguimiento 8.2 +/- 4.8 meses
Desarrollo del ensayo
Aleatorizados48 pacientes
Controles 23 pacientes
Tacrolimus25 pacientes
5 retiradas por SN persistente y deterioro de función renal
1 retirada por efecto adverso
Analizados17 pacientes
1 perdida de seguimiento (2.8 meses con SN persistente)1 abandono por incumplimiento(12 meses con SN persistente)
Analizados23 pacientes
TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA RESULTADOS
Tiempo (meses)14121086420
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Log rank p = 0.001
GrupoTacrolimus
Grupo Control
Tacrolimus 25 20 11 9 6 4 3 1Control 23 23 19 16 10 10 6 1
Remisión Completa + Remisión Parcial (%)
TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS
Tiempo (meses)1614121086420
1,1
1,0
,9
,8
,7
,6
Log rank p = 0.052 GrupoTacrolimus
Grupo Control
Tacrolimus 25 20 11 9 6 4 3 1Control 23 23 19 16 10 10 6 1
Deterioro progresivo de función renal o complicaciones graves del síndrome nefrótico (%)
TACROLIMUS EN LA GN MEMBRANOSA - RESULTADOS
CONCLUSIONES
El tratamiento con Tacrolimus induce Remisión Completa / Remisión Parcial
en un alto porcentaje de pacientes con
SN persistente por GN Membranosa idiopática y reduce significativamente el riesgo de desarrollar insuficiencia renal o complicaciones del SN
La tolerancia al Tacrolimus fue buena, con escasos afectos adversos y sin observarse deterioro agudo de función renal en ningún caso.
Choi et al:MycophenolateMofetil treatmentfor primary glomerular diseases
KI 2002; 61:1098
7.3 (0.1-18.5) g/24 h 1.5 (0-14.3) g/24 h
GN Membranosa
Causas de GNMP
• Primarias ó Idiopáticas
• Infecciones
-Virus hepatitis C -Virus hepatitis B
-Endocarditis
-Abscesos viscerales
-Nefritis del “shunt”
-Malaria
-Esquistosomiasis
• Enfermedades sistémicas
-LES
-Esclerodermia
-Sjögren
-Sarcoidosis
-S hemolítico-urémico
-Nefropatía de las
cadenas ligera
-síndrome
antifosfolípido
VIRUS C - AFECTACION RENAL
CRIOGLOBULINEMIA
-Púrpura por vasculitis leucocitoclástica
- Raynaud
- Artralgias-artritis
-Neuropatía periférica
-Episodios de dolor abdominal
- Afectación renal (GN)
0
1
2
3
4
5
6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 15 18
meses
Crs
(m
g/d
l)
Crs Prot
E E+CF IFN+RVB
HepatitisRNA VHCx10
Transaminasasnormales
GNMP idiopática-Tratamiento• En todos los casos, IECA, ARB o los dos en combinación
(Efecto antiproteinúrico y renoprotector)
• Si proteinuria > 3.5 g /24 h pese a IECA/ARB
Niños AdultosEsteroides (6-12 meses) Esteroides Aspirina+dipiridamol (12 m)
• Casos agresivos (IR rápidamente progresiva, semilunas...): Esteroides dosis altas,
¿ciclofosfamida i.v.?
Management of IgA Nephropathy: Evidence-based recommendations
Proteinuria
1 g/24h 1- 3 g/24h >3 g/24h
Observation CrCl >70 <70
CrCl Normal Renal
Insufficiency
OBSERVATION FISH OIL PREDNISONE FISH OIL
**Blood pressure in all the cases should be controlledwith ACE inhibitors Kidney Int 55(Suppl 70):S-56, 1999
FISH OIL IN IgA NEPHROPATHY
Donadio JV et al: A controlled trial of fish oil in IgA nephropathy. Mayo Nephrology Collaborative Group. N Engl J Med 331: 1194-1199,1994
Primary End-point: >50% increase of S. Creatinine
55 patients treated with fish oil (12 g/daily)
End-point at two years: 6%. ESRD at 4 years 10%
51 controls treated with olive oil
End point at two years: 33%. ESRD at 4 years 40%
Lancet 353:883-887,1999
86 pacientes con GNIgA. Proteinuria 1-3.5 g/day. SCr <1.5 mg/dl
43 Grupo Control. No Tratamiento
43 Tratamiento Esteroides: 6 meses. 1 g IVx3 días - meses 1,3,5. 0.5 mg/Kg/48 h.
NEFROPATIA IgA. TRATAMIENTO ESTEROIDEO
Pozzi et al, Lancet 353:883-87, 1999
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Enalapril group
Control group
Treatment of IgA nephropathy with ACE inhibitors M.Praga, E Gutiérrez, E González, E Morales, E Hernández. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1578-1583
IgAN patients with SCr < 1.5 mg/dl, Proteinuria > 0.5 g/24 h, independently of their blood pressure
P<0.05
Combination treatment of ARB and ACE inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE):a randomised trial N. Nakao et al Lancet 2003; 361: 117-124
263 pacientes131 IgAN36 FSGS28 GNM21 GNMP
Tratamiento de la Nefropatía IgA.
-IECA/ARA a cualquier paciente con
proteinuria> 0.5-1 g/24 h, independientemente de la TA y preferentemente cuando la función renal es normal.
-Si pese a ello la función renal tiende a empeorar, o la proteinuria no disminuye o aumenta:
¿Esteroides- ciclo de 6 meses?
Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: Results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized studyB D. Maes et alKidney Int 65: 1842-49, 2004
TRATAMIENTO DE LAS GN EXTRACAPILARES
Esteroides ( choques i.v.)
Esteroides via oral Oral, dosis altas
Ciclofosfamida Choques I.V. periodicos
Plasmaferesis en la tipo I (mediada por Ac-antiMBG)
Rituximab in idiopathic membranous nephropathyA one-year prospective studyRuggenenti P et al J Am Soc Nephrol 14:1851-57,2003
MBE Estudios prospectivos, randomizados y multicéntricos
Financiación por industria farmacéutica