Sarkoidoz Tanı ve Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar

Dr.Özlem Özdemir Kumbasar

Sarkoidoz tanısı Klinik ve radyolojik bulgular-

multisistem bir hastalık Doku tanısı- granülomatöz bir hastalık Benzer tabloya neden olabilecek

olasılıkların dışlanması Doku tanısı gerektirmeyen durumlar

Klinik tablo: Semptomsuz Herhangi bir sisteme özgül olmayan belirtiler

Ateş Halsizlik Terleme Kilo kaybı

Tutulan sisteme ait belirtiler Solunum sistemi Deri Göz Nörolojik Karaciğer, dalak Kardiyak ……

Radyoloji: Tipik bulgular Atipik görünüm

Histopatoloji: Nonkazifiye granülomatöz iltihap Granülom yapan hastalıklarla ayırım

Uyumlu klinik

21 y ErkekAşırı kilo alma (2 ayda 25-30kg), libido kaybıFM: normalLab:FSH, LH, serbest testosteron düşükHipofiz MR: kiyazma arka konturundan net ayrılamayan, 28,5x21,5x24 mm boyutlarında kitle – germ hücreli tm?, hipotalamik astrositom?, kraniofaringiom?

Haziran 2012 de subtotal eksizyon Kitlenin patoloji raporu:

granülomatöz inflamasyon

BT: prevasküler, paraaortik, üst ve alt paratrakeal, bilateral hiler, subkarinal lenfadenopatiler; her iki akciğerde ağırlıklı olarak üst loblarda, sağda daha çok perivasküler, perihiler yerleşim gösteren küçük nodüller

EBUS TBNA: granülomatöz lenfadenitle uyumlu bulgular

PPD: 0mm ACE:62

Uyumlu radyoloji

Tipik radyolojik patern Bilateral hiler LAP Perilenfatik mikronodüller

Daha az karakteristik radyolojik bulgular Nodüler ve alveoler opasiteler Kavitasyon Galaxy bulgusu

Sarkoidoz tanısı bu alanda deneyimli kişiler için bile zorlayıcı olabilir, çünkü tek bir tanısal test yoktur

Doku tanısının gerekmediği durumlar vardır. Bunların dışında doku tanısına ulaşmaya çalışılmalıdır. Ancak nonkazeifiye granülomların gösterilmesi de kesin tanı koydurmaz.

Doku tanısı olmadan sarkoidoz kabul edilebilecek olgular Akciğer grafisinde bilateral hiler

adenopati saptanan asemptomatik olgular

Löfgren sendromu Heerford sendromu Galyum67 sintigrafisinde panda ve

lambda bulgusu

Löfgren sendromu

21 y, kadın hasta Ateş Eklem ağrısı Her iki bacak ön

yüzünde ağrılı, kırmızı içi sert şişlikler

FM: EN ile uyumlu döküntüler

Heerford sendromu

40 y, erkek Yüz felci, iki taraflı

kulak altı bölgede şişme, gözde kızarma

FM: sol fasyal paralizi, bilateral parotislerde şişme

Göz muayenesi: sol gözde anterior üveit

Doku tanısı için örnek Bronkoskopi

BAL Bronş mukoza biyopsisi Transbronşiyal biyopsi TBNA - EBUS-TBNA

Diğer tutulum bölgeleri Deri Periferik lenf nodu Karaciğer ….

EBUS-TBNA EBUS TBNA’nın tanı değerini çok

artırmış ve sarkoidoz tanısı için mediastinoskopi gibi cerrahi yöntemleri gereksiz hale getirmiştir.

BAL: Lenfositoz – duyarlılığı yüksek,

özgüllüğü düşük CD4/CD8 – duyarlılığı düşük,

özgüllüğü yüksek

Klinik Radyoloji Histopatoloji – nonkazeifiye

granülomlarTANI:?

Sarkoidoz tanısı, diğer olasılıkların dışlanması ile konur

Granülomatöz hastalıkların ayırıcı tanısı, granülomların bulunduğu organa göre değişir. Granülomatöz akciğer lezyonları Granülomatöz lenfadenit Granülomatöz hepatit …………….

Granülomatöz akciğer lezyonlarının ayırıcı tanısı

İnfeksiyonlar Mikobakteriler Mantarlar Bakteriler Spiroket Parazitler

Mesleksel/çevresel etkilenme Organik ajanlar İnorganik ajanlar-berilyum, alüminyum, talk, zirkonyum

Diğer Yabancı cisim Lenfomatoid granülomatöz Kanser(lenfoma, sarkoid benzeri lezyonlar) Otoimmün hastalıklar(Wegener, PBS,Churge-Strauss) LGHH Bronkosentrik granülomatöz

Granülomatöz lenfadenit ayırıcı tanısı

Bruselloz Toxoplazmoz Kedi tırmığı hastalığı Tümörün direne olduğu lenf nodunda

sarkoid benzeri lezyonlar Lenfoma Kikuchi hastalığı GLUS (granulomatous lesions of

unknown significance)

Sarkoidoz – tüberküloz Sarkoidoz tüberkülozla karışabilir Sarkoidoz tüberkülozdan sonra, tüberkülozla

birlikte veya tüberkülozdan sonra gelişebilir Sarkoidoz – kanser

Sarkoidozlu hastalarda tümör gelişebilir Daha önceden kanser tanısıyla tedavi

görmüş hastalarda sarkoidoz ortaya çıkabilir Kanserli hastalarda sarkoid benzeri

lezyonlar bulunabilir

Kansere eşlik eden sarkoid benzeri lezyonların sarkoidozdan ayırılması çok önemlidir. Bu ayrımda 18-FDG PET işe yaramaz.Tek başına biyopsi sonucu lenfoma, tb tanısı için yeterliyken sarkoidoz tanısı için sadece biyopsi sonucu yetmez.

Common variable immün yetmezlik/granülomatöz hastalık tablosu sarkoidozla karışabilir. Prognozu kötüdür

Atipik klinik tablolarda, beklenmedik klinik seyir durumunda veya uygun tedaviye karşın ilerleyen olgularda tanıdan kuşkulanılmalı, yeniden değerlendirme yapılmalıdır.

İlk tanı döneminden sonra >2 yıl geçmişse, yeni organ tutulumunun çıkması nadirdir.

Spotan remisyona girmiş bir olguda nüks nadirdir.

Tedavi ile de olsa remisyon sağlanmış bir olguda remisyondan uzun süre sonra tek pulmoner nodül, asimetrik hiler LAP veya periferik LAP çıkmışsa sarkoidozdan nüksünden çok tümör veya infeksiyon düşünülmelidir.

Sarkoidozlu olguda ilk değerlendirme

Ayrıntılı tıbbi öykü Fizik incelemede tüm sistemlerin kapsamlı muayenesi Akciğer grafisi Tam kan, tam idrar tetkiki Tam biyokimya (karaciğer, böbrek fonksiyonları, ACE

düzeyi, kan kalsiyumu, CRP,ESR) 24 saatlik idrar kalsiyumu SFT EKG PPD Göz konsültasyonu Klinik bulguların düşündürdüğü organ tutulumlarına

yönelik testler

Klinik olarak kuşkulanıldığında hastalığın gösterilmesi açısından en zor organ tutulumları Kardiyak sarkoidoz Nörosarkoidoz

Kardiyak sarkoidoz Sessiz veya semptomatik

atriyoventriküler veya intraventriküler ileti bozuklukları

Ventriküler aritmiler Konjestif kalp yetmezliği Ani ölüm

Kardiyak sarkoidoz tanısı zordur: Endomyokardiyal biyopsi invazif ve zordur,

duyarlılığı düşüktür. Kuşkulanılan her hastaya mutlak yapılanlar

Kardiyoloji muayenesi Ekokardiyografi 24 saatlik holter kaydı

Tanı için uygulanan diğer testler Kardiyak MR Nükleer tıp tetkikleri:

talyum, teknesyum, galyum sintigrafisi PET

Ekstrakardiyak sarkoidoz tanısı olan hastalar klinik kuşku olduğunda kalp tutulumu için taranmalıdır

Sarkoidoz tanısı olmayan genç bir olguda açıklanamayan VT, AV blok veya kardiyomyopati varlığında kardiyak sarkoidoz olasılığı akla gelmeli ve bu açıdan incelemeler yapılmalıdır

Kardiyak sarkoidoz tanısı için son yıllarda en çok tartışılan tetkikler MR görüntüleme ve PET’dir

PET MR’dan daha duyarlıdır ama MR daha özgüldür.

Nörosarkoidoz Kraniyal nöropati Parenkimal beyin lezyonları Bilişsel/davranışsal bulgular Meningeal hastalık Periferik nöropati Epileptik nöbetler Spinal lezyonlar

MR PET BOS incelemeleri: ACE, CD4//CD8>5 (1/3 olguda BOS

bulgusu olmayabilir) Nörofizyolojik çalışmalar

Olası nörosarkoidoz- (klinik uyumlu, tetkikler destekliyor, infeksiyon, malignite dışlanmamış veya patolojik tanı yok)

Kuvvetle olası nörosarkoidoz- (klinik uyumlu, tetkikler destekliyor, diğer olası tanılar dışlanmış, başka organdan patolojik tanı +)

Kesin nörosarkoidoz- (klinik uyumlu, diğer olası tanılar dışlanmış, SSSden patolojik tanı + )

Tedavi Sarkoidoz tedavisinde kortikosteroidlerin

yararı 1950’lerde gösterilmiştir. O dönemden bu yana steroidler ve diğer

ajanlar üzerinde çok çalışılmış olmasına karşın tedavi yöntemleri ile ilgili plasebo kontrollü, çift kör çalışma sayısı sınırlıdır.

Tedavi endikasyonları ve izlem parametreleri standardize değildir.

Sarkoidoz tanısı konan her hastaya tedavi gerekmez.

Sarkoidozda klinik tablolar ve klinik seyir değişkendir.

Sarkoidozlu olgularda spontan remisyon sıktır.

Spontan remisyona giren olgularda nüks çok nadirken tedavi ile iyileşenlerde çok sıktır.

Sarkoidozlu olguların bir kısmında tedavisiz olarak granülomatöz inflamasyon kaybolur

Bir grup olguda tedavi gerekir Tedavi ile granülomatöz inflamasyon kaybolur Bazı olgularda tedavi kesildikten sonra

granülomatöz inflamasyon tekrarlayabilir-nüks Granülomatöz inflmasyon kalıcı akciğer hasarı

anlamına gelmez Bir grup olguda fibrozis ve kalıcı organ hasarı

gelişir- bu durum büyük olasılıkla konağa ait faktörlerle ilişkilidir

Olguların yarısından fazlasında tanıdan sonraki 3 yıl içinde remisyon gelişir

Olguların 2/3’ünde 10 yıllık bir süre içinde önemli bir sorun çıkmaz

Olguların 1/3’ünde organ hasarı yapabilecek kalıcı hastalık oluşur

Hastaların %5’ten daha az bir kısmı sarkoidoz nedeniyle kaybedilir Sarkoidozla ilişkili ölüm genellikle fibrozise

bağlı solunum yetmezliği, kardiyak ve nörolojik tutulumlar sonucunda oluşur

Tedavi kararı tutulum bölgeleri ve şiddeti ile ilişkilidir

Kardiyak, nörolojik sarkoidoz ve göz tutulumu için tedavi konusunda pek tartışma yoktur

Akciğer sarkoidozunda tedavi kararı, tedavi şekli, dozu ve süresi konusunda tam bir anlaşma yoktur

Tedavi Endikasyonları

Kalp tutulumu Nörosarkoidoz Lokal tedaviye cevap vermeyen göz

hastalığı Hiperkalsemi İlerleyici semptomlu akciğer tutulumu Semptomsuz ama ilerleyici akciğer

fonksiyon kaybı veya kalıcı infiltratlarla seyreden akciğer tutulumu

Diğer semptomlu-ilerleyici akciğer dışı organ tutulumları

Solunum semptomları olan hastada bu semptomu yapacak diğer olasılıklar araştırılmalıdır.

Nefes darlığı yakınması olan sarkoidozlu hasta: Akciğer tutulumu Pulmoner hipertansiyon Kardiyak tutulum Eklem-kas tutulumu Halsizlik

Bu nedenlerin bir kısmı antiinflamatuar tedaviye yanıt verirken, bir kısmına farklı tedaviler gerekir

Büyük hava yolu obstrüksiyonu nefes darlığı yapar – bu tablo başlangıcından sonraki 6 ay içinde başlanan tedaviye iyi yanıt verir; uzun süreli obstrüksiyonda steroid yanıtı iyi değildir

Sarkoidoz ilişkili pulmoner hipertansiyon antiinflamatuar tedaviye nadiren yanıt verir; bazı hastalarda pulmoner vazodilatör tedavi ile olumlu sonuç alınabilir???

Tedavi yanıtının izlenmesi FVC FEV1 DLCO 6DYT Akciğer grafisi Yaşam kalitesi

Steroid tedavisinde ilk seçenek steroidlerdir.

Bazı durumlarda önce steroid dışı tedaviler denenebilir: Artralji, eritema nodosum:NSAİİ Yaygın deri lezyonları:hidroksiklorokin Karaciğer:urseodeoksikolik asit

Uygun durumlarda lokal tedavi kullanılmalıdır: Deri:lokal steroidler Göz:steroidli göz damlaları, göz

çevresine sterid enjeksiyonu Öksürük, bronş aşırı duyarlılığı:inhale

steroidler

Genellikle 20-40mg/gün prednizon başlanır. Ağır kalp ve nörolojik tutulumlar için daha yüksek dozlar verilebilir.

Farklı azaltma protokolleri önerilmektedir: 6-8 haftada bir dozu yarıya düşerek 5-10 mg

idame dozuna inmek 2 haftada bir 5mg azaltarak 10 mg ile birkaç

ay idame tedavisi uygulamak 2-6 hafta başlangıç dozunda devam edip 1-3

ayda idame dozuna inmek, 5-9 ay idame dozunda devam edip, 1-6 aylık bir sürede ilacı kesmek

Tedavi süresi de tartışmalıdır Genellikle 1 yıldan önce

kesilmemesi, daha kısa süreli tedavilerde nüksün fazla olduğu belirtilmektedir

6 ay tedavinin yeterli olduğunu belirtenler de vardır

Steroid tedavisi ile solunum fonksiyonlarında düzelme sağlanır. Ancak tedavinin uzun vadeli olumlu etkileri net değildir.

Steroidin hastalığın doğal seyrini etkilediğini kanıtlayan net veriler yoktur.

Panselinas E, Judson MA Chest 2012;142:827-36

Tedavi kesildikten sonra nükslerde tedavi yaklaşımı başlangıç tedavisine benzer

Düşük dozla yapılan bir çalışmada alınan olumlu sonuçlar başlangıç tedavisinin de düşük dozla yapılabileceğini düşündürmüştür: Tedavi kesildikten sonraki akut alevlenme

tablosunda 3 hafta 20mg steroid tedavisi ile solunum fonksiyonları alevlenme öncesine dönmüş

Alevlenmenin olmadığı en düşük dozla başlanmasının da etkili olabileceği belirtilmektedir

Steroidin uzun dönem etkinliğini sınırlayan önemli bir konu da yan etkileridir.

Bu nedenle eğer steroid azaltılamıyorsa steroid gereksinimini azaltacak ilaçlar gündeme gelmelidir.

Steroidin azaltılmasını sağlayacak ajan olarak inhaler steroidlerle yapılmış çalışmalar vardır: Budesonid 2x800mcg ile oral steroidin

sağladığı düzelme korunmuş Budesonidin etkin bulunmadığı çalışmalar da

var Flutikazonun akut ve kronik sarkoidozda steroid

azaltıcı etkisi bulunamamış İnhale steroidlerin öksürüğü azalttığı gözlenmiş

Steroide seçenek olabilecek ilaçlar Sitotoksik ilaçlar Anti-TNF ajanlar Diğer

Metotreksat: Sarkoidozda en yaygın kullanılan

sitotoksik ajandır. Steroide dirençli olgularda veya steroid

azaltıcı ajan olarak kullanılabilir. Kan sayımı, böbrek ve karaciğer

fonksiyonları izlenmelidir. Folik asit eklenmelidir.

Metotreksat 5-20mg/hafta Tam kan ve karaciğer fonksiyonları

izlenmeli Yan etkileri: bulantı, halsizlik,

stomatit, alopesi, hepatit, kemik iliği baskılanması, interstisyel pnömonitis, teratojenik etki

Leflunomide RA hastaları için metotreksata

seçenek olarak geliştirilmiştir. Doz:10-20mg/gün Tam kan, karaciğer fonksiyonları

izlenmeli Yan etki: diyare, bulantı, hepatit,

alopesi, nöropati

Azatioprin: Steroid azaltıcı ajan olarak veya dirençli

olgularda kullanılabilir. Kombinasyon tedavisi içinde kullanıldığında

daha etkili Kan sayımı, karaciğer fonksiyonları

izlenmelidir. Doz:50-200mg/gün Yan etkileri: bulantı, miyalji, diyare, hepatit,

kemik iliği baskılanması

Mikofenolat mofetil: GVHD’de kullanılır. Kollagen vasküler hastalıklara bağlı İAH

da yararlı olduğu bildirilmiş. Doz:500-3000mg/gün Tam kan, karaciğer fonksiyonları

izlenmeli Yan etkileri: bulantı, diyare, hepatit,

kemik iliği baskılanması

Anti-TNF ajanlar İnfliksimab:TNF-alfaya karşı

monoklonal antikor. Etanersept:direkt TNF reseptör

antagonisti. Adalimumab:TNF-alfaya karşı

monoklonal antikor. Golimumab:TNF-alfaya karşı

monoklonal antikor.

Etanersept (TNF-reseptör antagonisti) sarkoidoz tedavisinde etkisiz bulunmuş

Diğer anti-TNF ajanlar etkili

İnfliksimab: 3-5mg/kg – ilk dozdan 2 hafta sonra ikinci doz, sonra 4-8 haftada bir

Adalimumab: 1-2 haftada bir 40 mg sc

Anti-TNF tedaviye daha iyi yanıt ile ilişkili

faktörler

Daha düşük vital kapasite Önemli düzeyde nefes darlığı Yaşam kalitesinde bozulma Daha uzun süreli hastalık Dirençli ekstrapulmoner hastalık Yüksek CRP düzeyi TNF-alfa -308G/A or A/A genotipi?

Anti-TNF ajanların yan etkileri Allerjik reaksiyonlar Tüberküloz İnfeksiyon Lenfoma – malignite Santral demyelizan hastalık Kalp yetmezliğinde dekompanzasyon

Anti-TNF ajanların kullanımı ile sarkoidoz ve sarkoid benzeri tabloların gelişimi bildirilmiş.

Pentoksifilin 400-1200 mg/gün Bir çalışmada etkin bulunmuş Gastrointestinal yan etkileri belirgindir

Yeni bir PDE4 inhibitörü olan aprelimastın kronik deri sarkoidozunda etkin olduğu gösterilmiş

Talidomid Lupus pernio gibi kronik deri

sarkoidozlarında etkili. Doz:50-200mg, geceleri Kronik akciğer sarkoidozunda steroid azaltıcı

etkisi çok hafif bulunmuş. Aylık gebelik testi gereklidir, teratojendir Periferik nöropati, sedasyon, diyare,

lökopeni yapabilir DVT ve PTE riskini artırır

Klorokin-hidroksiklorokin Hidroksiklorokin 200-400mg/gün Göz toksisitesi açısından her 6 ayda bir

tarama önerilir. Kullanıldığı tutulumlar

Deri Hiperkalsemi Eklem Nörosarkoidoz Akciğer

Küçük olgu gruplarında çalışılmış diğer ilaçlar Allopürinol:deri Ketakonazol:hiperkalsemi Melatonin:kronik 2 olguda düzelme ACE inhibitörleri:deri

Yeni tedavi yaklaşımları Rituximab

Anti CD20 Olgu sunumlarında dirençli olgularda yararlı

bulunduğu bildirilmiş Ustekinumab

IL-12 ve 23 e karşı monoklonal antikor Psöriasis ve dirençli Chron hastalığında etkinliği

gösterilmiş Plasebo kontrollü çift kör bir çalışma yeni

tamamlanmış, uygulanan dozda akciğer sarkoidozunda etkisiz bulunmuş

İnhaler vazoaktif intestinal peptid: Alveoler makrofajlardan sitokin salınımını

etkisi araştırılmış. Hastalar ilacı iyi tolere etmiş. Ancak klinik etkinliği ile ilgili çalışmalar

gerekli

Baughman RP, Nunes H, Sweiss NJ, Lower EE.

Eur Respir J. 2013 Feb 8

Sarkoidoz ilişkili yorgunluk tedavisi Nörostimulanlar

D-metilfenidat Armadofinil

Anti TNF ajanlar

Sarkoidoz ilişkili pulmoner hipertansiyon tedavisi Gerekiyorsa oksijen desteği Eşlik eden sorunların tedavisi PH doğrudan aktif sarkoidozla ilişkili ise veya

büyük lenf nodlarınınpulmoner artere basısı söz konusuysa steroid verilebilir. Bunun dışında steroidden kaçınılmalıdır

Pulmoner vazodilatör tedaviden yararlanan olgular olabilir. Bazı durumlarda denenebilir. Ancak:

Ağır parankim hasarı olan hastalarda hipokseminin kötüleşmesi; PVOD benzeri lezyonları olanlarda akciğer ödemi gibi sorunlar gelişebilir

Sarkoidoz – D vitamini Son yıllarda pek çok hastalıkta D

vitamini eksikliğinin rolü tartışılmaktadır

Meme ca Kolon ca MS Otoimmün hastalıklar ……….. Sarkoidoz ?

Sarkoid granülomlarında aktif D vitamini üretilmektedir.

1,25 dihidroksi vit.D düzeyi ile sarkoidozun kronikliğinin ilişkisi ? Serum 1,25 dihidroksi vit.D düzeyi

tekrarlanan immünsüpresif tedavi veya 1 yıldan uzun süre tedavi gerekliliği ile ilişkili bulunmuş.

Kavathia D, et al. Respir Med 2010;104:564-570

D vitamini eksikliği oldukça yaygınlaşmıştır.

Sarkoidozlu hastalarda D vitamini eksikliği araştırılmalı ve gerek varsa D vitamini desteği uygulanmalıdır.

Hiperkalsemisi olan hastalarda önce hiperkalsemi düzeltilmeli sonra D vitamini eksiklikleri kapatılmalıdır.

Om P. Sharma

D vitamini desteği dikkatli uygulanmalı ve destek başlanan hastalarda kan kalsiyumu kontrol edilmelidir.

Böbrek, kc sarkoidozu olan bir olguda D vit. düzeyi 18ng/ml bulununca 300.000 u kolekalsiferol veilmiş ve ciddi hiperkalsemi gelişmiş (Hassler A.Rheumatol Int 2012)

Asemptomatik bir olguda D vit. eksikliği için yükleme tedavisi yapıldığında hiperkalsemi ve hiperkalsiüri gelişmiş, sarkoidoz saptanmış (Amrein K. Eur Respir J 2011;37:470-1)

Akciğer nakli Son dönem fibrozis gelişmiş olgularda

akciğer nakli gündeme gelir. Sarkoidoz transplant cerrahını

zorlayan hastalıklardandır Hastalık multisistemdir Kistik lezyonları olanlarda miçetomalar

gelişebilir. Cerrahi sırasında mantar yayılabilir