Sarkoidoz Tanı ve Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar
Dr.Özlem Özdemir Kumbasar
Sarkoidoz tanısı Klinik ve radyolojik bulgular-
multisistem bir hastalık Doku tanısı- granülomatöz bir hastalık Benzer tabloya neden olabilecek
olasılıkların dışlanması Doku tanısı gerektirmeyen durumlar
Klinik tablo: Semptomsuz Herhangi bir sisteme özgül olmayan belirtiler
Ateş Halsizlik Terleme Kilo kaybı
Tutulan sisteme ait belirtiler Solunum sistemi Deri Göz Nörolojik Karaciğer, dalak Kardiyak ……
Radyoloji: Tipik bulgular Atipik görünüm
Histopatoloji: Nonkazifiye granülomatöz iltihap Granülom yapan hastalıklarla ayırım
Uyumlu klinik
21 y ErkekAşırı kilo alma (2 ayda 25-30kg), libido kaybıFM: normalLab:FSH, LH, serbest testosteron düşükHipofiz MR: kiyazma arka konturundan net ayrılamayan, 28,5x21,5x24 mm boyutlarında kitle – germ hücreli tm?, hipotalamik astrositom?, kraniofaringiom?
Haziran 2012 de subtotal eksizyon Kitlenin patoloji raporu:
granülomatöz inflamasyon
BT: prevasküler, paraaortik, üst ve alt paratrakeal, bilateral hiler, subkarinal lenfadenopatiler; her iki akciğerde ağırlıklı olarak üst loblarda, sağda daha çok perivasküler, perihiler yerleşim gösteren küçük nodüller
EBUS TBNA: granülomatöz lenfadenitle uyumlu bulgular
PPD: 0mm ACE:62
Uyumlu radyoloji
Tipik radyolojik patern Bilateral hiler LAP Perilenfatik mikronodüller
Daha az karakteristik radyolojik bulgular Nodüler ve alveoler opasiteler Kavitasyon Galaxy bulgusu
Sarkoidoz tanısı bu alanda deneyimli kişiler için bile zorlayıcı olabilir, çünkü tek bir tanısal test yoktur
Doku tanısının gerekmediği durumlar vardır. Bunların dışında doku tanısına ulaşmaya çalışılmalıdır. Ancak nonkazeifiye granülomların gösterilmesi de kesin tanı koydurmaz.
Doku tanısı olmadan sarkoidoz kabul edilebilecek olgular Akciğer grafisinde bilateral hiler
adenopati saptanan asemptomatik olgular
Löfgren sendromu Heerford sendromu Galyum67 sintigrafisinde panda ve
lambda bulgusu
Löfgren sendromu
21 y, kadın hasta Ateş Eklem ağrısı Her iki bacak ön
yüzünde ağrılı, kırmızı içi sert şişlikler
FM: EN ile uyumlu döküntüler
Heerford sendromu
40 y, erkek Yüz felci, iki taraflı
kulak altı bölgede şişme, gözde kızarma
FM: sol fasyal paralizi, bilateral parotislerde şişme
Göz muayenesi: sol gözde anterior üveit
Doku tanısı için örnek Bronkoskopi
BAL Bronş mukoza biyopsisi Transbronşiyal biyopsi TBNA - EBUS-TBNA
Diğer tutulum bölgeleri Deri Periferik lenf nodu Karaciğer ….
EBUS-TBNA EBUS TBNA’nın tanı değerini çok
artırmış ve sarkoidoz tanısı için mediastinoskopi gibi cerrahi yöntemleri gereksiz hale getirmiştir.
BAL: Lenfositoz – duyarlılığı yüksek,
özgüllüğü düşük CD4/CD8 – duyarlılığı düşük,
özgüllüğü yüksek
Klinik Radyoloji Histopatoloji – nonkazeifiye
granülomlarTANI:?
Sarkoidoz tanısı, diğer olasılıkların dışlanması ile konur
Granülomatöz hastalıkların ayırıcı tanısı, granülomların bulunduğu organa göre değişir. Granülomatöz akciğer lezyonları Granülomatöz lenfadenit Granülomatöz hepatit …………….
Granülomatöz akciğer lezyonlarının ayırıcı tanısı
İnfeksiyonlar Mikobakteriler Mantarlar Bakteriler Spiroket Parazitler
Mesleksel/çevresel etkilenme Organik ajanlar İnorganik ajanlar-berilyum, alüminyum, talk, zirkonyum
Diğer Yabancı cisim Lenfomatoid granülomatöz Kanser(lenfoma, sarkoid benzeri lezyonlar) Otoimmün hastalıklar(Wegener, PBS,Churge-Strauss) LGHH Bronkosentrik granülomatöz
Granülomatöz lenfadenit ayırıcı tanısı
Bruselloz Toxoplazmoz Kedi tırmığı hastalığı Tümörün direne olduğu lenf nodunda
sarkoid benzeri lezyonlar Lenfoma Kikuchi hastalığı GLUS (granulomatous lesions of
unknown significance)
Sarkoidoz – tüberküloz Sarkoidoz tüberkülozla karışabilir Sarkoidoz tüberkülozdan sonra, tüberkülozla
birlikte veya tüberkülozdan sonra gelişebilir Sarkoidoz – kanser
Sarkoidozlu hastalarda tümör gelişebilir Daha önceden kanser tanısıyla tedavi
görmüş hastalarda sarkoidoz ortaya çıkabilir Kanserli hastalarda sarkoid benzeri
lezyonlar bulunabilir
Kansere eşlik eden sarkoid benzeri lezyonların sarkoidozdan ayırılması çok önemlidir. Bu ayrımda 18-FDG PET işe yaramaz.Tek başına biyopsi sonucu lenfoma, tb tanısı için yeterliyken sarkoidoz tanısı için sadece biyopsi sonucu yetmez.
Common variable immün yetmezlik/granülomatöz hastalık tablosu sarkoidozla karışabilir. Prognozu kötüdür
Atipik klinik tablolarda, beklenmedik klinik seyir durumunda veya uygun tedaviye karşın ilerleyen olgularda tanıdan kuşkulanılmalı, yeniden değerlendirme yapılmalıdır.
İlk tanı döneminden sonra >2 yıl geçmişse, yeni organ tutulumunun çıkması nadirdir.
Spotan remisyona girmiş bir olguda nüks nadirdir.
Tedavi ile de olsa remisyon sağlanmış bir olguda remisyondan uzun süre sonra tek pulmoner nodül, asimetrik hiler LAP veya periferik LAP çıkmışsa sarkoidozdan nüksünden çok tümör veya infeksiyon düşünülmelidir.
Sarkoidozlu olguda ilk değerlendirme
Ayrıntılı tıbbi öykü Fizik incelemede tüm sistemlerin kapsamlı muayenesi Akciğer grafisi Tam kan, tam idrar tetkiki Tam biyokimya (karaciğer, böbrek fonksiyonları, ACE
düzeyi, kan kalsiyumu, CRP,ESR) 24 saatlik idrar kalsiyumu SFT EKG PPD Göz konsültasyonu Klinik bulguların düşündürdüğü organ tutulumlarına
yönelik testler
Klinik olarak kuşkulanıldığında hastalığın gösterilmesi açısından en zor organ tutulumları Kardiyak sarkoidoz Nörosarkoidoz
Kardiyak sarkoidoz Sessiz veya semptomatik
atriyoventriküler veya intraventriküler ileti bozuklukları
Ventriküler aritmiler Konjestif kalp yetmezliği Ani ölüm
Kardiyak sarkoidoz tanısı zordur: Endomyokardiyal biyopsi invazif ve zordur,
duyarlılığı düşüktür. Kuşkulanılan her hastaya mutlak yapılanlar
Kardiyoloji muayenesi Ekokardiyografi 24 saatlik holter kaydı
Tanı için uygulanan diğer testler Kardiyak MR Nükleer tıp tetkikleri:
talyum, teknesyum, galyum sintigrafisi PET
Ekstrakardiyak sarkoidoz tanısı olan hastalar klinik kuşku olduğunda kalp tutulumu için taranmalıdır
Sarkoidoz tanısı olmayan genç bir olguda açıklanamayan VT, AV blok veya kardiyomyopati varlığında kardiyak sarkoidoz olasılığı akla gelmeli ve bu açıdan incelemeler yapılmalıdır
Kardiyak sarkoidoz tanısı için son yıllarda en çok tartışılan tetkikler MR görüntüleme ve PET’dir
PET MR’dan daha duyarlıdır ama MR daha özgüldür.
Nörosarkoidoz Kraniyal nöropati Parenkimal beyin lezyonları Bilişsel/davranışsal bulgular Meningeal hastalık Periferik nöropati Epileptik nöbetler Spinal lezyonlar
MR PET BOS incelemeleri: ACE, CD4//CD8>5 (1/3 olguda BOS
bulgusu olmayabilir) Nörofizyolojik çalışmalar
Olası nörosarkoidoz- (klinik uyumlu, tetkikler destekliyor, infeksiyon, malignite dışlanmamış veya patolojik tanı yok)
Kuvvetle olası nörosarkoidoz- (klinik uyumlu, tetkikler destekliyor, diğer olası tanılar dışlanmış, başka organdan patolojik tanı +)
Kesin nörosarkoidoz- (klinik uyumlu, diğer olası tanılar dışlanmış, SSSden patolojik tanı + )
Tedavi Sarkoidoz tedavisinde kortikosteroidlerin
yararı 1950’lerde gösterilmiştir. O dönemden bu yana steroidler ve diğer
ajanlar üzerinde çok çalışılmış olmasına karşın tedavi yöntemleri ile ilgili plasebo kontrollü, çift kör çalışma sayısı sınırlıdır.
Tedavi endikasyonları ve izlem parametreleri standardize değildir.
Sarkoidoz tanısı konan her hastaya tedavi gerekmez.
Sarkoidozda klinik tablolar ve klinik seyir değişkendir.
Sarkoidozlu olgularda spontan remisyon sıktır.
Spontan remisyona giren olgularda nüks çok nadirken tedavi ile iyileşenlerde çok sıktır.
Sarkoidozlu olguların bir kısmında tedavisiz olarak granülomatöz inflamasyon kaybolur
Bir grup olguda tedavi gerekir Tedavi ile granülomatöz inflamasyon kaybolur Bazı olgularda tedavi kesildikten sonra
granülomatöz inflamasyon tekrarlayabilir-nüks Granülomatöz inflmasyon kalıcı akciğer hasarı
anlamına gelmez Bir grup olguda fibrozis ve kalıcı organ hasarı
gelişir- bu durum büyük olasılıkla konağa ait faktörlerle ilişkilidir
Olguların yarısından fazlasında tanıdan sonraki 3 yıl içinde remisyon gelişir
Olguların 2/3’ünde 10 yıllık bir süre içinde önemli bir sorun çıkmaz
Olguların 1/3’ünde organ hasarı yapabilecek kalıcı hastalık oluşur
Hastaların %5’ten daha az bir kısmı sarkoidoz nedeniyle kaybedilir Sarkoidozla ilişkili ölüm genellikle fibrozise
bağlı solunum yetmezliği, kardiyak ve nörolojik tutulumlar sonucunda oluşur
Tedavi kararı tutulum bölgeleri ve şiddeti ile ilişkilidir
Kardiyak, nörolojik sarkoidoz ve göz tutulumu için tedavi konusunda pek tartışma yoktur
Akciğer sarkoidozunda tedavi kararı, tedavi şekli, dozu ve süresi konusunda tam bir anlaşma yoktur
Tedavi Endikasyonları
Kalp tutulumu Nörosarkoidoz Lokal tedaviye cevap vermeyen göz
hastalığı Hiperkalsemi İlerleyici semptomlu akciğer tutulumu Semptomsuz ama ilerleyici akciğer
fonksiyon kaybı veya kalıcı infiltratlarla seyreden akciğer tutulumu
Diğer semptomlu-ilerleyici akciğer dışı organ tutulumları
Solunum semptomları olan hastada bu semptomu yapacak diğer olasılıklar araştırılmalıdır.
Nefes darlığı yakınması olan sarkoidozlu hasta: Akciğer tutulumu Pulmoner hipertansiyon Kardiyak tutulum Eklem-kas tutulumu Halsizlik
Bu nedenlerin bir kısmı antiinflamatuar tedaviye yanıt verirken, bir kısmına farklı tedaviler gerekir
Büyük hava yolu obstrüksiyonu nefes darlığı yapar – bu tablo başlangıcından sonraki 6 ay içinde başlanan tedaviye iyi yanıt verir; uzun süreli obstrüksiyonda steroid yanıtı iyi değildir
Sarkoidoz ilişkili pulmoner hipertansiyon antiinflamatuar tedaviye nadiren yanıt verir; bazı hastalarda pulmoner vazodilatör tedavi ile olumlu sonuç alınabilir???
Tedavi yanıtının izlenmesi FVC FEV1 DLCO 6DYT Akciğer grafisi Yaşam kalitesi
Steroid tedavisinde ilk seçenek steroidlerdir.
Bazı durumlarda önce steroid dışı tedaviler denenebilir: Artralji, eritema nodosum:NSAİİ Yaygın deri lezyonları:hidroksiklorokin Karaciğer:urseodeoksikolik asit
Uygun durumlarda lokal tedavi kullanılmalıdır: Deri:lokal steroidler Göz:steroidli göz damlaları, göz
çevresine sterid enjeksiyonu Öksürük, bronş aşırı duyarlılığı:inhale
steroidler
Genellikle 20-40mg/gün prednizon başlanır. Ağır kalp ve nörolojik tutulumlar için daha yüksek dozlar verilebilir.
Farklı azaltma protokolleri önerilmektedir: 6-8 haftada bir dozu yarıya düşerek 5-10 mg
idame dozuna inmek 2 haftada bir 5mg azaltarak 10 mg ile birkaç
ay idame tedavisi uygulamak 2-6 hafta başlangıç dozunda devam edip 1-3
ayda idame dozuna inmek, 5-9 ay idame dozunda devam edip, 1-6 aylık bir sürede ilacı kesmek
Tedavi süresi de tartışmalıdır Genellikle 1 yıldan önce
kesilmemesi, daha kısa süreli tedavilerde nüksün fazla olduğu belirtilmektedir
6 ay tedavinin yeterli olduğunu belirtenler de vardır
Steroid tedavisi ile solunum fonksiyonlarında düzelme sağlanır. Ancak tedavinin uzun vadeli olumlu etkileri net değildir.
Steroidin hastalığın doğal seyrini etkilediğini kanıtlayan net veriler yoktur.
Panselinas E, Judson MA Chest 2012;142:827-36
Tedavi kesildikten sonra nükslerde tedavi yaklaşımı başlangıç tedavisine benzer
Düşük dozla yapılan bir çalışmada alınan olumlu sonuçlar başlangıç tedavisinin de düşük dozla yapılabileceğini düşündürmüştür: Tedavi kesildikten sonraki akut alevlenme
tablosunda 3 hafta 20mg steroid tedavisi ile solunum fonksiyonları alevlenme öncesine dönmüş
Alevlenmenin olmadığı en düşük dozla başlanmasının da etkili olabileceği belirtilmektedir
Steroidin uzun dönem etkinliğini sınırlayan önemli bir konu da yan etkileridir.
Bu nedenle eğer steroid azaltılamıyorsa steroid gereksinimini azaltacak ilaçlar gündeme gelmelidir.
Steroidin azaltılmasını sağlayacak ajan olarak inhaler steroidlerle yapılmış çalışmalar vardır: Budesonid 2x800mcg ile oral steroidin
sağladığı düzelme korunmuş Budesonidin etkin bulunmadığı çalışmalar da
var Flutikazonun akut ve kronik sarkoidozda steroid
azaltıcı etkisi bulunamamış İnhale steroidlerin öksürüğü azalttığı gözlenmiş
Steroide seçenek olabilecek ilaçlar Sitotoksik ilaçlar Anti-TNF ajanlar Diğer
Metotreksat: Sarkoidozda en yaygın kullanılan
sitotoksik ajandır. Steroide dirençli olgularda veya steroid
azaltıcı ajan olarak kullanılabilir. Kan sayımı, böbrek ve karaciğer
fonksiyonları izlenmelidir. Folik asit eklenmelidir.
Metotreksat 5-20mg/hafta Tam kan ve karaciğer fonksiyonları
izlenmeli Yan etkileri: bulantı, halsizlik,
stomatit, alopesi, hepatit, kemik iliği baskılanması, interstisyel pnömonitis, teratojenik etki
Leflunomide RA hastaları için metotreksata
seçenek olarak geliştirilmiştir. Doz:10-20mg/gün Tam kan, karaciğer fonksiyonları
izlenmeli Yan etki: diyare, bulantı, hepatit,
alopesi, nöropati
Azatioprin: Steroid azaltıcı ajan olarak veya dirençli
olgularda kullanılabilir. Kombinasyon tedavisi içinde kullanıldığında
daha etkili Kan sayımı, karaciğer fonksiyonları
izlenmelidir. Doz:50-200mg/gün Yan etkileri: bulantı, miyalji, diyare, hepatit,
kemik iliği baskılanması
Mikofenolat mofetil: GVHD’de kullanılır. Kollagen vasküler hastalıklara bağlı İAH
da yararlı olduğu bildirilmiş. Doz:500-3000mg/gün Tam kan, karaciğer fonksiyonları
izlenmeli Yan etkileri: bulantı, diyare, hepatit,
kemik iliği baskılanması
Anti-TNF ajanlar İnfliksimab:TNF-alfaya karşı
monoklonal antikor. Etanersept:direkt TNF reseptör
antagonisti. Adalimumab:TNF-alfaya karşı
monoklonal antikor. Golimumab:TNF-alfaya karşı
monoklonal antikor.
Etanersept (TNF-reseptör antagonisti) sarkoidoz tedavisinde etkisiz bulunmuş
Diğer anti-TNF ajanlar etkili
İnfliksimab: 3-5mg/kg – ilk dozdan 2 hafta sonra ikinci doz, sonra 4-8 haftada bir
Adalimumab: 1-2 haftada bir 40 mg sc
Anti-TNF tedaviye daha iyi yanıt ile ilişkili
faktörler
Daha düşük vital kapasite Önemli düzeyde nefes darlığı Yaşam kalitesinde bozulma Daha uzun süreli hastalık Dirençli ekstrapulmoner hastalık Yüksek CRP düzeyi TNF-alfa -308G/A or A/A genotipi?
Anti-TNF ajanların yan etkileri Allerjik reaksiyonlar Tüberküloz İnfeksiyon Lenfoma – malignite Santral demyelizan hastalık Kalp yetmezliğinde dekompanzasyon
Anti-TNF ajanların kullanımı ile sarkoidoz ve sarkoid benzeri tabloların gelişimi bildirilmiş.
Pentoksifilin 400-1200 mg/gün Bir çalışmada etkin bulunmuş Gastrointestinal yan etkileri belirgindir
Yeni bir PDE4 inhibitörü olan aprelimastın kronik deri sarkoidozunda etkin olduğu gösterilmiş
Talidomid Lupus pernio gibi kronik deri
sarkoidozlarında etkili. Doz:50-200mg, geceleri Kronik akciğer sarkoidozunda steroid azaltıcı
etkisi çok hafif bulunmuş. Aylık gebelik testi gereklidir, teratojendir Periferik nöropati, sedasyon, diyare,
lökopeni yapabilir DVT ve PTE riskini artırır
Klorokin-hidroksiklorokin Hidroksiklorokin 200-400mg/gün Göz toksisitesi açısından her 6 ayda bir
tarama önerilir. Kullanıldığı tutulumlar
Deri Hiperkalsemi Eklem Nörosarkoidoz Akciğer
Küçük olgu gruplarında çalışılmış diğer ilaçlar Allopürinol:deri Ketakonazol:hiperkalsemi Melatonin:kronik 2 olguda düzelme ACE inhibitörleri:deri
Yeni tedavi yaklaşımları Rituximab
Anti CD20 Olgu sunumlarında dirençli olgularda yararlı
bulunduğu bildirilmiş Ustekinumab
IL-12 ve 23 e karşı monoklonal antikor Psöriasis ve dirençli Chron hastalığında etkinliği
gösterilmiş Plasebo kontrollü çift kör bir çalışma yeni
tamamlanmış, uygulanan dozda akciğer sarkoidozunda etkisiz bulunmuş
İnhaler vazoaktif intestinal peptid: Alveoler makrofajlardan sitokin salınımını
etkisi araştırılmış. Hastalar ilacı iyi tolere etmiş. Ancak klinik etkinliği ile ilgili çalışmalar
gerekli
Baughman RP, Nunes H, Sweiss NJ, Lower EE.
Eur Respir J. 2013 Feb 8
Sarkoidoz ilişkili yorgunluk tedavisi Nörostimulanlar
D-metilfenidat Armadofinil
Anti TNF ajanlar
Sarkoidoz ilişkili pulmoner hipertansiyon tedavisi Gerekiyorsa oksijen desteği Eşlik eden sorunların tedavisi PH doğrudan aktif sarkoidozla ilişkili ise veya
büyük lenf nodlarınınpulmoner artere basısı söz konusuysa steroid verilebilir. Bunun dışında steroidden kaçınılmalıdır
Pulmoner vazodilatör tedaviden yararlanan olgular olabilir. Bazı durumlarda denenebilir. Ancak:
Ağır parankim hasarı olan hastalarda hipokseminin kötüleşmesi; PVOD benzeri lezyonları olanlarda akciğer ödemi gibi sorunlar gelişebilir
Sarkoidoz – D vitamini Son yıllarda pek çok hastalıkta D
vitamini eksikliğinin rolü tartışılmaktadır
Meme ca Kolon ca MS Otoimmün hastalıklar ……….. Sarkoidoz ?
Sarkoid granülomlarında aktif D vitamini üretilmektedir.
1,25 dihidroksi vit.D düzeyi ile sarkoidozun kronikliğinin ilişkisi ? Serum 1,25 dihidroksi vit.D düzeyi
tekrarlanan immünsüpresif tedavi veya 1 yıldan uzun süre tedavi gerekliliği ile ilişkili bulunmuş.
Kavathia D, et al. Respir Med 2010;104:564-570
D vitamini eksikliği oldukça yaygınlaşmıştır.
Sarkoidozlu hastalarda D vitamini eksikliği araştırılmalı ve gerek varsa D vitamini desteği uygulanmalıdır.
Hiperkalsemisi olan hastalarda önce hiperkalsemi düzeltilmeli sonra D vitamini eksiklikleri kapatılmalıdır.
Om P. Sharma
D vitamini desteği dikkatli uygulanmalı ve destek başlanan hastalarda kan kalsiyumu kontrol edilmelidir.
Böbrek, kc sarkoidozu olan bir olguda D vit. düzeyi 18ng/ml bulununca 300.000 u kolekalsiferol veilmiş ve ciddi hiperkalsemi gelişmiş (Hassler A.Rheumatol Int 2012)
Asemptomatik bir olguda D vit. eksikliği için yükleme tedavisi yapıldığında hiperkalsemi ve hiperkalsiüri gelişmiş, sarkoidoz saptanmış (Amrein K. Eur Respir J 2011;37:470-1)
Akciğer nakli Son dönem fibrozis gelişmiş olgularda
akciğer nakli gündeme gelir. Sarkoidoz transplant cerrahını
zorlayan hastalıklardandır Hastalık multisistemdir Kistik lezyonları olanlarda miçetomalar
gelişebilir. Cerrahi sırasında mantar yayılabilir