sangue e hemostasia
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Sangue e
hemostasia
Diego Wilke
Objetivos da aula
� Conhecer os componentes do sangue e suas
principais funções;
� Entender os processos de trocas gasosas no
sangue;
� Compreender os mecanismos de prevenção de
perda de sangue utilizados pelo organismo para
garantir o fluxo sanguíneo e a integridade vascular.
Plano de aula
�Componentes do sangue
�Papel das hemácias nas trocas gasosas
no sangue
�Plaquetas e hemostasia primária
�Coagulação sanguínea
Historicamente o sangue representa a “força vital”
O sangue consiste em plasma e elementos celulares
Detalhes plasma
i!
Detalhes elementos celulares
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Hematopoiese
Medula óssea Leucócito Morfologia Função
Neutrófilo 2 a 5 glóbulos nucleares
Citoplasma granular
Defesa com infecção bacteriana
Eosinófilo Núcleo bilobulado
Grânulos acidófilos
Infestações parasitárias
Alergia
Basófilo Núcleo multilobulado
Grânulos grandes basófilos
Reações imunológicas localizadas
Monócito Núcleo denteado (riniforme)
Fagocitose
Secreção de ILs
Linfócito Núcleo redondo Imunidade adquirida
Citoplasma reduzido
Neutrófilos
� Núcleo com 2 a 5 lobos
� Citoplasma com grânulos
Sobrevivem 4 ou 5 dias
� Atraídos para o local do dano celular
por agentes quimiotáticos
� Função - Principal defesa contra a infecção por
bactérias (neutrofilia)
Eosinófilos
• Bilobulado
• Grânulos acidófilos
• Fagocitose
• Eosinofilia
Infestações parasitárias
Estados alérgicos
Hipersensibilidade imediata
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Basófilos
• Multilobulado
• Grânulos grandes basófilos
• Podem liberar histamina e heparina
Reações imunológicas localizadas (tipo imediato)
Monócitos/ Macrófagos
• Diâmetro médio de 15 a 20 µµµµm
• Núcleo denteado (formato de rim)
• Grânulos
• 1 ou 2 dias após liberados migram para tecidos (fígado, baço, linfáticos, pulmões) ficam por dias ou meses
Macrófagos do sistema reticuloendotelial
Monócitos/ Macrófagos
Funções -
• Elaboração de tromboplastina
tecidual, ativadores de plasminogênio
• Fagocitose
• Apresentadores de antígenos para linfócitos T e B
• Secretam interleucinas
IL-1- proliferação e maturação dos linfócitos T, pirogênio
IL-2- ativam linfócitos T
IL-4 e IL-5- proliferação de linfócitos B e diferenciação em plasmócitos (anticorpos)
Linfócitos
• Linfócitos B- plasmócitos
(anticorpos de imunoglobulinas)
• Linfócitos T- resposta imune celular
T auxiliar- incitam linfócitos B
T supressor- inibem linf. B
• Citotóxico- lise celular, rejeição de transplantes
• Assassina natural (NK)-destroem céls. tumorais ou infectadas por vírus6 a 20 µµµµm de diâmetro
ERITRÓCITOS (HEMÁCIAS)
• Discos bicôncavos e anucleados
• Plasticidade
• [Eritrócitos] varia: idade, sexo, atividade
física e altitude
Homem = 5.200.000 hemácias/mm³
Mulher = 4.700.000 hemácias/mm³
[HEMOGLOBINA] = 34 g/100 ml de célula
� Homem = 15 g/100 ml de sangue
� Mulher = 14 g/100 ml de sangue
HEMATÓCRITO
Proporção entre eritrócitos e plasma no sangue
varia em função sexo, altitude, grau de atividade
Homem = 40 - 54 %Mulher = 37 - 47 %
i!
Idade vs prod. de eritrócitos
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IDADE x PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS
• 1ª semana de vida ⇒ saco vitelino
• trimestre médio de gestação ⇒ fígado
• final gestação e pós-natal ⇒ medula óssea
(ossos longos)
• após 5 anos ⇒ medula óssea
(vértebras, costelas, externo e pelve)
• ↑ idade ⇒ ↓ produtividade↓ Oxigenação
Produção de Eritropoietina
no rim
Fatores que reduzem a oxigenação
� Diminuição do volume sanguíneo
� Anemia
� Baixo teor de hemoglobina
� Fluxo sanguíneo diminuído
� Doença pulmonar
� Alta altitude
A Hipóxia Induz a Produção de Eritrócitos
Célula - Tronco
Hematopoiética
Pró-
Eritroblasto
Eritrócito
Gênese do eritrócito
i!
Destruição do eritrócito
Gênese do Eritrócito
• Hemocitoblasto (célula primitiva) • 1° dia
• Eritoblasto Basófilo� início da síntese de Hb
• 2° dia
• Eritoblasto Policromatófilo • 3° dia
• Normoblasto– limite metabólico da Hb [34 g/100 ml]
• 4° dia
• Reticulócito• 5 - 7° dia
• Eritrócito
DESTRUIÇÃO DAS HEMÁCIAS
HEMOGLOBINA
Hemoglobina
Cadeia β- 1
Cadeia β- 2
Cadeia α- 1
Cadeia α- 2
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Metabolismo do Ferro
Trocas gasosas
O transporte de O2 no sangue
� Mais de 98% do O2 no sangue estão ligados à hemoglobina na hemácia
� Menos de 2% estão dissolvidos no plasma
Curva de dissociação oxigênio-hemoglobina
Célula muscular durante o exercício
Fatores físicos que alteram a afinidade da hemoglobina pelo O2
O exercício físico aumenta a temperatura corpórea.
Essa alteração favorece ou desfavorece a entrega de O2 aos tecidos?
Captação de oxigênio pelo músculo
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O transporte de CO2 no sangue ResumoTrocas e transporte de gases no sangue
Hemostasia
Hemostasia
Hemorragia Hemostasia
Do grego: Haimostasis = estancar hemorragia
- Fatores anticoagulantes- Injúria
- Mecanismos hemostáticos- Plaquetas- Fatores coagulantes
Plaquetas
• Discos diminutos (1 a 4µm) arredondados ou ovais
• São conhecidas como trombócitos (thrombus=coágulo)
• Meia-vida: 9-12 dias
• Removidas pelos macrófagos do baço (50%) e continuamente substituídas
• 150.000 a 300.000/mm3
• Produzidas na medula óssea a
partir dos megacariócitos -
liberação de fragmentos na
circulação.
Medula óssea
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As plaquetas são formadas a partir dos megacariócitos
Hemorragia Hemostasia
Vaso íntegro / fluxo sanguíneo normal
↑Hemorragia
Hemostasia
Injúria / micro-hemorragia
↓Hemorragia ↑Hemostasia
Mecanismos hemostáticos
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HemostasiaConstituintes do Sistema Hemostático
• Plaquetas
– Tampão plaquetário no endotélio
• Fatores de coagulação
– Pró-enzimas hepáticas que produzem fibras de fibrina
• Fatores fibrinolíticos
– Dissolvem a fibrina p/ controle da extensão do coágulo
• Inibidores proteicos
– Regulam os fatores de coagulação orientando a formação do tampão
na área injuriada
• Céls endoteliais
– Estado normal: revestem os vasos sanguíneos
– Na lesão: estimula a adesão e agregação plaquetária, coagulação e
ativação dos inibidores da fibrinólise
Hemostasia primária
constrição vascular
Formação do tampão plaquetário
Formação do coágulo
Hemostasia secundária- Coagulação -
Aparecimento de fibrina
Retração do coágulo
injúria
1)
2)
Visão geral
- Hemostasia primáriaVasoconstrição e formação do tampão plaquetário
- Hemostasia secundária - CoagulaçãoAparecimento de fibrina (papel dos fatores da coagulação), formação do coágulo e retração do coágulo
- FibrinóliseDegradação da fibrina
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Constrição vascular
• Espasmo miogênico local
– Mais importante
– Espasmo proporcional à gravidade do trauma
• Fatores autacóides locais dos tecidos lesados e das plaquetas
– Cininas e derivados do ác. aracdônico
– Tromboxano A2 (TXA2) liberado pelas plaquetas
• Reflexos nervosos
– Impulsos nervosos dolorosos
– Outros impulsos sensoriais do vaso lesado e tecidos vizinhos
Espasmo vascular
Tampão plaquetário
Adesão, secreção e agregação plaquetária
Tampão plaquetário
• Importância
– Suficiente p/ rupturas pequenas comuns no dia-a-dia
• Características físicas e químicas das plaquetas
• Mecanismos de formação do tampão plaquetário
Formação do tampão plaquetário
Ultra-estrutura das plaquetas
i!
Glicoproteínas (Gp): adesão e ativação plaqFosfolipídeos: coagulação, TXA2: ativação plaq e vasoconstrição
Aparato contrátil: manutenção da forma e liberação de grânulos
Grânulos: ADP, ATP, Ca++, Fator XI, trombospondina, PDGF, inib do ativador de plasminogênio, PAF
Armazenamento de Ca++
Ultra-estrutura das plaquetas Adesividade Plaquetária
Pseudópodes
Plaqueta ativada
Plaqueta recém-aderida
1- Contato com superfície diferente
2- Ligação ao Fator de von Willebrand (FvW) ou ao colágeno
3- Aderência, achatamento e emissão de pseudópodes
4- Liberação de substâncias dos grânulos (ADP, serotonina, enzimas etc)
Ativação plaquetária em detalhes
i!
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Adesão plaquetária
Gp Ib-IX –V
Ativação plaquetáriaExposição da Gp IIb-IIIa
Colágeno
- Ativação inicial
-Mudança conformacional
- Emissão de pseudópodes
- Secreção dos conteúdos granulares
- ↑ integrinas
Fibrinogênio
Agregação plaquetária
Gp IIb-IIIa
- Intensificação da ativação
- Secreção de TXA2 e ADP:
↑ vasoconstrição;↓fluxo sanguíneo;
↑adesão plaq-plaq e plaq-subendotélio
- Formação do trombo (tampão plaquetário)
obs: ↑ FvW no estresse, gravidez e inflamação aguda
Fator de von Willebrand _ (FvW)
Mobilização de Ca++Alterações do citoesqueleto
Gp VI
Importância do complexo glicoproteico IIb-IIIa (GpIIa-IIIb)
Ligantes do GpIIb-IIIa: FvW e Colágeno
- Muitos receptores plaquetários estimulam a externalização de GpIIa-IIIb
- GpIIb-IIIa ligado a um de seus ligantes intensifica a ativação
Ativação plaquetáriaColágeno, FvW
Trombina, ADP, PAFSerotonina, Adrenalina
↓Receptores de superfície
↓Fosfolipase C
↓PIP2
↓ ↓IP3 DAG↓ ↓
Lib Ca++ PKC↓ ↓
Fosfolipase GpIIb/IIIa↓ ↓
Prostanóides Lig Fibrinogênio e agregação↓
TXA2↓
Ativação plaquetária(Mudança morfológica e secreção)
Formação do tampão hemostático de plaquetas
Mediadores lipídicos das
respostas plaquetárias:
• ativação de fosfolipase A2
• PGD2 - inibidor
• TXA2- estimulador, mobiliza Ca2+
do STD
• PGI2 - inibidor
• Aspirina - diminui a produção de TXA2
Ácido araquidônico
Lipoxigenase Ciclo-oxigenase
12-HPETE
12-HETE
PGG2
PGH2
nas plaquetas no endotélio
PGD2
Tromboxano A2 PGI2
Tromboxanosintetase
Prostaciclinasintetase
Formação do coágulo:
Polimerização de fibrina
Coágulo
Plaquetas
Hemácia
Fibrina
Rede de fibrina agregando plaquetas, hemácias e outras céls do sangue
P/ cortes pequenos: Formação do coágulo 20seg
Preenchimento total da abertura 3-6min
Retração do coágulo 20min
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Mecanismo da coagulação sanguínea
• Conversão de protrombina em trombina
• Conversão de fibrinogênio em fibrina
• Desencadeamento da coagulação
– Formação do ativador da protrombina
• Via extrínseca
• Via intrínseca
– Função do cálcio
Formação de trombina e de fibrina
Protrombina
Trombina
Fibrinogênio Monômero de Fibrinogênio
Fibra de fibrina
Fibras de fibrina com ligações cruzadas
Ativador de protrombina
Ca++Fosfolipídeos de plaquetas
Ca++
Fator estabilizador de fibrina ativado(fator XIII)
~10seg
Obs: fator limitante da coagulação.
i!
Cascatas de coagulação
As proteínas plasmáticas inativas são convertidas em enzimas ativas em cada passo da via
Via extrínseca
i!
Via intrínseca Fatores da coagulação
Via do Fator Tecidual (Via extrínseca)
Fator tecidual
Ca++
Ca++ V
VII VIIa
Dano Tecidual
X Xa
Ativador de protrombina
Fosfolipídeos das plaquetas Ca++
Protrombina Trombina
FibrinaFibrinogênio
Via intrínseca
Ca++
Ca++ V
XII XIIa
Trauma sanguíneo, contato com colágeno ou superfície estranha
IX IXa
Ativador de protrombina
Fosfolipídeos das plaquetas
Ca++
Protrombina Trombina
XI XIa
Cininogênio, pré-calicreína
X Xa
VIIIa VIII
FibrinaFibrinogênio
Fatores da coagulação no sangue e seus sinônimos
Fator da coagulação Sinônimo
Fibrinogênio Fator I
Protrombina Fator II
Fator tecidual Fator III
Ca++ Fator IV
Pró-acelerina Fator V
Acelerador da conversão sérica da protrombina Fator VII
Fator anti-hemofílico A Fator VIII
Fator anti-hemofílico B Fator IX
Fator de Stuart Fator X
Fator anti-hemofílico C Fator XI
Fator de Hageman Fator XII
Fator estabilizador da fibrina Fator XIII
Pré-calicreína Fator de Flecther
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Íons Cálcio
• Necessário para promoção e aceleração de quase todas as etapas da via intrínseca e extrínseca
• Na ausência de Ca++ não ocorre coagulação
• Quelantes de Ca++ são anticoagulantes
Vias extrínseca e intrínseca
• Ocorrem simultaneamente após injúria
• Fator tecidual inicia via extrínseca
• Fator XII e fosfolipídeos das plaquetas iniciam a intrínseca
• Via extrínseca: explosiva (15seg)
• Via intrínseca: mais lenta (1-6min)
Regulação da coagulação sanguínea
Por quê o sangue circulante não coagula espontaneamente?
Componentes anticoagulantes intravasculares
Fatores da superfície endotelial
Fibras de fibrina
Antitrombina III e heparina
Como ocorre o controle e a remoção do coágulo?
Degradação da fibrina
Plasmina
Regulação da coagulação sanguínea
Porquê o sangue circulante não coagula espontaneamente
Fatores da superfície endotelial:
• Maciez da superfície do endotélio, impede ativação da via intrínseca
• Glicocálice do endotélio repele os fatores da coagulação e plaquetas
• Presença da trombomodulina que liga e imobiliza a trombina
-Trombomodulina-trombina ativa proteína C (anticoagulante)
Regulação da coagulação sanguínea
Porquê o sangue circulante não coagula espontaneamente
Fibras de fibrina
• Durante a formação do coágulo, a fibrina imobiliza até 90% da
trombina por adsorção
Antitrombina III e heparina
• Antitrombina III - liga às trombinas inativando-as (12-20min)
• Heparina - polissacarídeo quase sem efeito anticoagulante
• Complexo antitrombina III-heparina
- ↑100-1000 vezes a atividade da antitrobina III
- Remove os fatores IXa,Xa, XIa e XIIa
- Muita produção de heparina nos mastócitos e pouca nos basófilos
Dissolução do coágulo:
a fibrinólise
Coagulação e fibrinólise
t-PA, ativador tecidual do plasminogênio
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Fibrinólise
Plasminogênio(Inativo)
Acumulado no coágulo
Ativação lenta do ativador tecidual do plasminogênio
(dias)
Fibrina, fatores V, VIII, XII e protrombina
Plasmina
Atividade protelítica
A model for physiological fibrinolysisVIIth International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London 1979)
Hemostasia -Revisão geral
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Bibliografia
Guyton & Hall, Tratado de fisiologia médica. 11ªed. 2006
Castro et al., Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab. 2006
Silvertthorn, Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 5ª ed. 2010.
www.ciêncianews.com.br