rudler vhbvhc situations rénales du 2012
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Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales
Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, FranceMercredi 18 janvier 2012
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Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
Actualisation des données à l’ère des analoguesnucléos(t)idiques
2. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe
3. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
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Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
2. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe
3. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
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Introduction
• Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale
• Faible niveau de preuve scientifique
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Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux
Auteur
BangHanafusaMathurin
Année
19951998 1999
% AgHBs+
14%3,2%
24,2%9,1% 0,6 %
TR<1982TR>1982
TR> 2000*
N
-280834
*Boubchir, JFHOD 2011
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Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
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Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale
France, Sauné, Nephrol dial transplant 2011: Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
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Auteur
Conway BangGenescaCisterneHaemHanafusaMathurinBoubchir
Année
1992 1995199519961996199819992011
PCR-VHC+
--
64%----
Ac anti-VHC+
10%*13%*46%24%29%29%26%2,2%
N
343-
241346339280834
1903
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
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AuteurAuteur
Conway Conway BangBangGenescaGenescaCisterneCisterneHaemHaemHanafusaHanafusaMathurinMathurinFinelliFinelli
AnnéeAnnée
1992 1992 19951995199519951996199619961996199819981999199920022002
PCR-VHC+PCR-VHC+
----
64%64%--------
NCNC
Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+
10%*10%*13%*13%*46%46%24%24%29%29%29%29%26%26%7,8%7,8%
NN
343343--
241241346346339339280280834834
--
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Mode de contamination: DIALYSEEn diminution ?
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
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Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
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Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
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Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux
Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi
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Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière
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Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
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Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale: actualisation
des données• 1903 greffes rénales à Lille entre 1989 et 2009
VHB Non infectés p
Survie (10 ans) 90.9 86.7 0.39
Survie greffon (10 ans) 56.1 60.4 0.35
VHC Non infectés p
Survie (10 ans) 79.4 86.7 0.02
Survie greffon (10 ans) 41.6 63 0.005
*Boubchir, JFHOD 2011
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Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
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Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
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Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%
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Alric et al, Gastroenterology 2002Alric et al, Gastroenterology 2002
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)– Hémodialysés (Toulouse)– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)
Progression histologique de l’hépatite C après Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaletransplantation rénale
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Alric, Gastroenterology 2002Alric, Gastroenterology 2002
****
****
**
**
00
0,050,05
0,10,1
0,150,15
0,20,2
0,250,25
VP
F (
U M
eta
vir
/an
)V
PF
(U
Me
tav
ir/a
n)
Estimation d'après la 1ere Estimation d'après la 1ere biopsiebiopsie
Estimation d'après la 2e Estimation d'après la 2e biopsiebiopsie
Transplantés Transplantés rénauxrénaux
HémodialysésHémodialysés ContrôlesContrôles
* p<0,05 * p<0,05 ** p<0,05** p<0,05
Progression histologique de l’hépatite C Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
NB: F3/F4<15%
N=30 dans chaque groupe
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Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Pas ou peu de fibrose
Pas ou peu de fibrose
Hépatite peu
sévère
Hépatite peu
sévère
VHC Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cirrhose
F2F3/cirrhose
Surmortalité hépatique
Surmortalité hépatique
VHC Greffon rénal + immunosuppression
Greffe rein
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Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou
au VHC– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
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Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
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Traitement
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• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé
• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe
• Traiter le malade le + tôt possible, AVANT la greffe, indications larges
• Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée
Traitement VHB Traitement VHC
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Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé
• Préhistoire– Interféron alpha – Vidarabine (toxique)– Vaccinothérapie (inefficace)– Ganciclovir
• Traitements déjà obsolètes– Lamivudine– Adéfovir– Famciclovir
• Traitements actuels – Entécavir– Ténofovir
Totalement abandonnés
Représentent 90% des articles publiés à ce jour
Peu de données
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Indications et Posologies du traitement anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine– Entécavir/Ténofovir
• Greffés rénaux
– Réactivations sévères post greffe
– Traitement PREEMPTIFOu Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques
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Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
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Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique
• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)• 9 ADV-R, 1 LAM-R• Suivi médian de 16 mois• 50% négativation PCRHBV• Aucun effet 2aire néphrologique
Kamar, Transplantation 2008
![Page 31: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/31.jpg)
Efficacité et tolérance du ténofovir chez le greffé rénal et hépatique
• 7 patients précédemment traités• 3 greffés rénaux• 3/7 patients avec PCR négative à 12 mois• Etudes plus larges nécessaires
Daudé, Transplantation 2011Daudé, Transplantation 2011
![Page 32: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/32.jpg)
Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace
• Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ?– Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
![Page 33: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/33.jpg)
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé
• Traitement classique avant la greffe• Traitement systématique après la greffe,
préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir
![Page 34: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/34.jpg)
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
![Page 35: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/35.jpg)
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F43. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit être traité pour son VHC +++
![Page 36: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/36.jpg)
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h]
PE
GA
SY
S® C
onc.
[ng
/mL]
Group 1: Clcr 100 (n=5)
Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 Clcr >60 (n=5)
Group 4: 60 Clcr >40 (n=6)
Group 5: 40 Clcr >20 (n=3)
Martin et al. AASLD 2000
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
![Page 37: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/37.jpg)
Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et ribavirine
Bruchfeld
2006
Carriero 2008
Van Leusen
2008
Rendina
2007
Patients (n) 6 12 7 35
PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135
Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400
EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000
Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5
End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97
SVR (%) 50 28 71 97
Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
![Page 38: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/38.jpg)
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
Drugs* Median doses**
Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180)
Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
32 patients dialysés HCV
Deltenre, APT 2011Deltenre, APT 2011
![Page 39: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/39.jpg)
* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
%
******
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
![Page 40: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/40.jpg)
2 periods of treatment
1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl
2. Last 16 patients Increase in EPO from the start of the
treatment HB targeted: 11 gr/dl
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First 14 patients Last 16 patients p
Transfusion (%) 50 20 0.08
Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02
Hb<10g/dL 58 5 0.007
Side effects
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1. Coopération hépatologue/néphrologue +++
2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO
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Traitement à l’ère des trithérapies
• Aucune donnée chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 3 patients, tolérance
correcte
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AuteurAuteur
HanafusaHanafusa
IchikawaIchikawa
IzopetIzopetMonteonMonteonRostaingRostaingTokumotoTokumoto
ThervetThervet
NN
1010
11
151522
161666
1313
SchémaSchéma
9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem3MUx3/sem 22 sem9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis
9MUx3/sem 22 sem9MUx3/sem 22 sem3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois5 MUx3/sem 4 mois5 MUx3/sem 4 mois3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois
5-10MU/j 2 sem puis 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem3-5 MUx3/sem 22 sem
3-5MUx3/sem3-5MUx3/sem
% réponse % réponse virologiquevirologique
2020
00
000000
5050
00
RejetRejet
5%5%
100%100%
33%33%0%0%
29%29%33%33%
15%15%
Retour en Retour en dialysedialyse
NCNC
NCNC
13%13%0%0%
19%19%50%50%
NCNC
48% Rejet (65% retour en dialyse)6% SVR
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale
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Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 1997Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004
![Page 47: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/47.jpg)
Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale
Fontaine et al. Transplantation 2004
29% redeviennent F225% réversion de cirrhose
![Page 48: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/48.jpg)
Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 197Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004
Avis d’expert: AUCUNE indication
![Page 49: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/49.jpg)
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale
La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???
![Page 50: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/50.jpg)
Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation
• Bon candidat à l’éradication virale +++
• En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet
aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)
– Détransplanter le malade
![Page 51: Rudler vhbvhc situations rénales du 2012](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022052622/559066e51a28ab89638b46ca/html5/thumbnails/51.jpg)
Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
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Conclusions VHC
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue
• TRAITER au maximum AVANT la greffe
• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul