Risker för barnet om mor har diabetes

Ademilton dos Santos 7,7 kg född i Brazilien, mor med diabetes

Fredrik AhlssonInstitutionen för Kvinnors och Barns HälsaUppsala Universitet

Målsättning

• Två olika grupper

• Diabetes före graviditet

• Graviditetsdiabetes

• Ska skrivas in av barnläkare

• Ska tillmatas

• Blodsocker ska monitoreras initialt

Introduktion

• Två olika grupper

• Diabetes före graviditet

• Graviditetsdiabetes

• Hypoglykemi

• Prevention (amning och tillmatning)

Två olika grupper

1. Kvinnor med typ-1diabetes (insulin beroende), eller kvinnor med typ-2 diabetes som debuterar innan graviditet, ökad risk för missbildningar, perinatala komplikationer samt hypoglykemi (Pre-GDM).

2. Kvinnor som utvecklar diabetes under graviditet, graviditetsdiabetes, ökad risk för perinatala komplikationer samt hypoglykemi (GDM).

Pre-GDMGDM

Diabetes före graviditet (Pre-GDM)

Dålig metabol kontroll, missbildningar och tidiga missfall glukos, ketonkroppar, HbA1C, < 9:e veckan, embryogenes.

KardiovaskuläraTransposition, truncus arteriosus, single ventricle, VSD, ASD, Ductus, coarctation, Kardiomegali, sepum hypertrofi.

NeurologiskaKaudalt regressions syndrom, Anencefali, Ryggmärgsbråck.

Diabetes före graviditet (pre-GDM)

NjurmissbildningarHydronefros, (utvidgat njurbäcken), renal agenesis (avsaknad av njure), Dubbla uretärer

GastrointestinalaDuodenalatresi, stopp i tolvfingertarmen, anal atresi, missbildningar på kolon.

Metabola förändringar vid pre-grav. DM kopplade till missbildningar

↑ glukoskoncentration så metaboliseras glukos via alternativa vägar•Polyol-vägen → sorbitol ↑sorbitol → occulära, neurala och renala missb.

•Inositol↓ → diacylglycerol ↓ → PKC → ↓Na/K-APTas → Membranpotentialförändringar → Ökad permeabilitet för proteiner och makromolekyler som ger cellskador

Metabola förändringar vid pre-grav. DM kopplade till missbildningar

Arakidonsyra/prostaglandinder•↓PGE 2 , ↓COX-2 genuttryck Missbildningar gom, mandibul, neuralrör, genitalia, hjärta

•Beh. med arakidonsyra och PGE 2 minskade malformationer jämfört med obehandlade råttor.

•ROS ↑ överproduktion eller ↓ elimination

•Folsyra!!

Diabetes före graviditet (pre-GDM)

Vid svår kärlsjukdom risk för tillväxthämning

Senare i graviditeten ökad risk för pre-eklampsi och tidig förlossning

Sena missfall

10 ggr ökad risk ”tung för tiden” Östlund 2003

Diabetes under graviditeten (GDM)Perinatala komplikationer

5 ggr ökad risk Macrosomi, tung för tiden, tungt barn.

Signifikant syrebrist –asfyxi, Hb

Skulder dystoci, plexus skada, dyspropotionell

Instrumentell förlossning Sfinkterruptur

Diabetes under graviditeten (GDM)Perinatal komplikationer

Andningsstörning surfaktant, snitt utan värkar

Hyperbilirubinemi Hyperviscösa (högt Hb)

Hypoglykemi

Weight and length at birth of infants of diabetic mothers.J. PedersenActa Endocrinol (Copenh). 1954 Aug;16(4):330-42

N = 23.316

Gr. 7 = 5.6 Gr. 6 = 5.3 to 5.5Gr. 5 = 5.0 to 5.2Gr. 4 = 4.8 to 4.9Gr. 3 = 4.5 to 4.7Gr. 2 = 4.2 to 4.4Gr. 1 < 4.2

Screening och diagnostisering av GDM

Stor variation mellan olika landstingOGTT-screening, diagnostisering och behandling

Gränsvärden GDM Uppsalas vårdprogram:≥ 7,0 mmol/l fastande P-glukos

≥ 10,0 mmol/l P-glukos två timmar efter OGTT

Gränsvärden GDM Socialstyrelsen:≥ 5,1 mmol/l fastande P-glukos

≥ 8,5 mmol/l P-glukos två timmar efter OGTTBaseras på HAPO-studien; ökad risk för negativa graviditetsutfall

även vid mild hyperglykemi

15

Hypoglykemi definitioner

1-2,5 mmol/L (textböcker)

1-4 mmol/L (enkäter till 178 Brittiska barnläkare)

Navelsträngsprover under graviditet 3-5 mmol/L (Marconi et al.)

Blodprover första dygnen, lägst 1-2 h, >2.5 mmol/L, (Srinivasan et al.)

1,1 preterm, 1,7 term, (Cornblath et al)

Uppsala och Sverige <2.6 mmol/L, >3 tim

16

Hypoglykemi definitioner

<2,5 mmol/l adrenalin , kortisol , CBF

Valpar: 20% av normalt p-glu gav EEG förändringar

Nyfödda 2,2 mmol/l gav inga EEG förändringar.

17

Symtom som kan vara relaterade till hypoglykemi

"Trött"

Sugslö

Blek och marmorerad

Tachypné

Cyanosattacker

Apnéer

Hypotoni

Sprittig

Kramper

J Pediatr 2012

Tillmatning och blodsocker kontroller

Neonatal Glycemia and Neurodevelopmental Outcomes at 2 YearsChristopher J.D. McKinlay, Ph.D., Jane M. Alsweiler, Ph.D., Judith M. Ansell, Ph.D., Nicola S. Anstice, Ph.D., J. Geoffrey Chase, Ph.D., Gregory D. Gamble, M.Sc., Deborah L. Harris, Ph.D., Robert J. Jacobs, Ph.D., Yannan Jiang, Ph.D., Nabin Paudel, B.Optom., Matthew Signal, Ph.D., Benjamin Thompson, D.Phil., Trecia A. Wouldes, Ph.D., Tzu-Ying Yu, Ph.D., and Jane E. Harding, D.Phil., for the CHYLD Study Group*

NEJM 2015

• Neurologiskundersökning• Bayley Scales of Infant Development III• Syn/ögonfunktion

21

Prevention av neonatal hypoglykemi

Vårda hud mot hud (KMC)

Tidig amning (<1 tim ålder)

Frekvent amning "on demand”

Intag av 10-15ml/kg mat (<1 tim ålder)

Tillmatning x 12

Undvik köldstress(Dextrosgel)

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial

Dextrose gel reduced the frequency of treatment failure compared with placebo 14% vs 24%; RR 0,57, CI 0.33–0.98; p=0.04treatment failure = defined as a blood glucose < 2,6 mmol/L after 2 treatment attempts.

www.thelancet.com Vol 382 December 21/28, 2013

Barn till mödrar med diabetes

• Alla barn ska skrivas in av barnläkare

• Barnen ska undersökas av läkare inom första levnads timmen

• Tillmatning ska påbörjas inom första timmen, enligt schema (dextros gel)

• Blodsocker ska kontrolleras senast inför andra målet mat, alltså vid cirka 3 timmars ålder.

• Blodsockerkontrollerna ska aktivt avslutas.

• Blodsocker ska kontrolleras omgående på alla barn som har symtom.

Nytt nationellt vårdprogram/Hypoglykemi

Långtidskonsekvenser för individer födda till mödrar med diabetes• Övervikt och obesitas• Typ-1 och 2 diabetes• Metabola syndromet

Ökad intrauterin glukosexposition, hyperinsulinemi, gener och epigenetik, ond cirkel!!

• Follow-up at 6, 7, 9, 11 years• Obesity, BP, lipid levels, glucose levels, and insulin resistance HOMA-IR

Modified definition of MS, 2/4 components

IDM – risker på lång sikt

Populationsstudier hos Pima indianer i USA

Ökad risk för övervikt i barndom och vuxen ålder

Ökad risk för typ 2 diabetes

Franks et al, Diabetes 2006

Tack!

Screening och diagnostisering av GDM

Stor variation mellan olika landstingOGTT-screening, diagnostisering och behandling

Gränsvärden GDM Uppsalas vårdprogram:≥ 7,0 mmol/l fastande P-glukos

≥ 10,0 mmol/l P-glukos två timmar efter OGTT

Gränsvärden GDM Socialstyrelsen:≥ 5,1 mmol/l fastande P-glukos

≥ 8,5 mmol/l P-glukos två timmar efter OGTTBaseras på HAPO-studien; ökad risk för negativa graviditetsutfall

även vid mild hyperglykemi

Andel som uppfyller respektive gränsvärden för

GDM i OGTT-gruppenUppsalas definition Socialstyrelsens definition

10,2 %(58 st) 55,7 %(315 st)

Lyckas nuvarande screening av GDM identifiera en riskgrupp mödrar med

ökad risk att få LGA-barn?

GDM SoS = f-glukos ≥ 5,1 eller 2h-glukos ≥ 8,5 vid OGTT1 eller 2

GDM Uppsala = f-glukos ≥ 7,0 eller 2h-glukos ≥ 10,0 vid OGTT1 eller 2

Leptin Gene Epigenetic Adaptation to Impaired Glucose Metabolism During PregnancyBOUCHARD, THIBAULT, GUAY, SANTURE, MONPETIT, ST-PIERRE, PERRON and BRISSON DIABETES CARE, VOLUME 33, NUMBER 11, NOVEMBER 2010

AIM: Leptin gene DNA methylation profile in offspring of mothers with IGT vs NGT.

METHODS: OGTT (24-28 w) 48/23 IGT, Placental tissues, maternal and cord blood.

Leptin gene: DNA methylation, gene expression (mRNA), S-conc.

RESULTS:

Glucose levels in OGTT correlated with leptin DNA methylation levels

Increased leptin DNA methylation levels correlted with decreased leptin gene expression.

CONCLUSIONS:

IGT during pregnancy was associated with leptin gene DNA methylation adaptations.

Sammanfattning

• Två olika grupper

• Diabetes före graviditet, missbildningar

• Graviditetsdiabetes, hypoglykemi

• Ska skrivas in av barnläkare

• Ska tillmatas

• Blodsocker ska monitoreras initialt

Tack!

Ng et al. BMC Public Health 2010, 10:460

LGA = 95th percentile, N=1565

• Typ 2 diabetes, Harder et al. 2006, 14 studier, 132,180 personer OR 1,27 (95% CI: 1.01, 1.59).

• Typ 1 diabetes, Harder et al. 2009, 12 studier, 2,398,150 personer, OR 1,17 (95% CI: 1.09, 1.26).

• Bröstcancer, Park et al. 2008, 8 studier, OR 1.24 (95% CI: 1.04, 1.48)

• Prostatacancer, Eriksson et. al. 2007, N=1,436, födda 1913, 85 år, insjukna OR 1.62 (95% CI: 1.04, 2.51), död OR 1.82 (95% CI: 1.03, 3.21)

• Leukemi,Caughey et al, 32 studier, N=16 000, AML och ALL, OR 1.35 (95% CI: 1.24, 1.48), AML, OR 1.40 (95% CI: 1.11, 1.76),

Individer födda tunga har en ökad risk för

METOD:

Två kohorter (PAH and SWS),

Födaintag under graviditeten,

navelsträngsvävnad, friska nyfödda

DNA metylering, retinoid X receptor-α (RXRα),

Barnets fettmängd vid 9 år

RESULTAT:

Lågt kolhydrat intag tidigt I grav. var associerat

med ökad metylerings grad av RXRα chr9, navelsträng.

DNA metylerings graden av retinoid X receptor-α (RXRα) chr9 var associerad med barnets fettmängd vid 9 år, P=0.009, n=64

KONKLUSION

Risk att utveckla fetma bestäms delvis av vad som

händer intrauterint.

Möjlighet att Identifiera individer redan vid födelsen med ökad

risk att utveckla metabolsjukdom

Epigenetic Gene Promoter Methylation at Birth IsAssociated With Child’s Later AdiposityK. Godfrey, A. Sheppard, PD. Gluckman, K. Lillycrop, G. Burdge, C. McLean, J. Rodford, J Slater-Jefferies, E Garratt, S. Crozier, B Emerald, C. Gale, H. Inskip, C. Cooper, and M. Hanson

Individer födda “tunga för tiden” har en ökad risk för

Nyfödda

• Skulder dystoci

• Hypoglykemi

• Behov av återupplivning

Vuxna

• Övervikt och fetma

• Typ 1 och typ 2 diabetes

• Bröstcancer

• Prostatacancer

Sammanfattning