ringumlagerungen und synthese von piperidin- und...
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Ringumlagerungen und Synthese von Piperidin- und
Pyrrolidinalkaloiden durch Olefinmetathese
vorgelegt von
Diplom-Chemiker Christian Stapper
aus Rheine
Der Fakultät II
- Mathematik und Naturwissenschaften, Institut für Chemie –
der Technischen Universität Berlin
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. –
genehmigte Dissertation
Promotionsausschuß:
Vorsitzender: Prof. Dr. rer. nat. J. Müller
Erster Berichter: Prof. Dr. rer. nat. S. Blechert
Zweiter Berichter: Prof. Dr. rer. nat. K. Rück-Braun
Tag der mündlichen Prüfung: 7. September 2001
Berlin 2001
D 83
Abstract
Stapper, Christian
Ringumlagerungen und Synthese von Pyrrolidin- und Piperidinalkaloiden durch
Olefinmetathese
In der vorliegenden Arbeit wurden Cycloheptenderivate mit olefinischen Seitenketten in
Ringumlagerungsmetathesen zu Dihydro-1H-pyrrolen und Tetrahydropyridinen in
guten bis sehr guten Ausbeuten umgesetzt. Der Einfluß der N-Schutzgruppen und der
Konfigurationen der Stereozentren im Carbocyclus auf die Umlagerungsgleichgewichte
wurden untersucht.
Erstmalig wurden Dihydro-1H-pyrrol-2-ylmethyl- und Tetrahydropyrid-2-ylmethyl-
tetrahydrooxepine durch eine Tandem-Ringumlagerungsmetathese in guten Ausbeuten
synthetisiert.
In Studien zur Synthese von meso-Cuscohygrin wurden cis-Diallyldiaminocycloheptene
synthetisiert, die sich unter verschiedenen Metathesebedingungen nicht zu Bisdihydro-
pyrrolderivaten umsetzen ließen. In Modellstudien wurde gezeigt, daß der sterische
Anspruch der beiden allylischen Substituenten der cis-Diallyldiaminocycloheptene für
das Mißlingen der Metathese verantwortlich ist. Durch Verwendung sterisch weniger
anspruchsvoller Substituenten sind Dihydropyrrolderivate zugänglich, aus denen meso-
Cuscohygrin oder meso-Anahygrin synthetisiert werden könnten. Mit Hilfe dieser
Strategie könnten darüber hinaus die strukturverwandten Naturstoffe Dendrochrysin
und Anahygrin synthetisiert werden.
Die strukturanalogen Alkaloide (–)-Anaferin und (+)-Dihydrocuscohygrin konnten
durch eine Tandem Ringöffnungs-Ringschlußmetathese als Schlüsselschritt effizient
und in hohen Ausbeuten enantiomerenrein synthetisiert werden. Damit gelang die
Aufklärung der absoluten Konfiguration des natürlichen (–)-Dihydrocuscohygrins. Aus
(+)-Dihydrocuscohygrin wurde Cuscohygrin durch Oxidation als Epimerengemisch
erhalten.
Das Indolizidin 167 B wurde ebenfalls durch Tandem-Ringöffnungs-Ringschluß-
metathese als Schlüsselschritt synthetisiert, jedoch nur als Rohprodukt erhalten. Die
Metathese wurde hier genutzt, um den Pyrrolidinring aufzubauen und eine
Kettenverlängerung der Seitenkette um eine C1-Einheit zu erzielen.
Meinen Eltern,
meinen Freunden
und Sarah
Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert
in der Zeit von August 1998 bis April 2001 am Institut für Chemie der Fakultät II der
Technischen Universität Berlin angefertigt.
Herrn Prof. Dr. Siegfried Blechert danke ich sehr für die interessante Themenstellung,
für die hervorragenden Arbeitsbedingungen und die stets freundliche und engagierte
Betreuung dieser Arbeit.
Frau Prof. Dr. Karola Rück-Braun danke ich für die gute Zusammenarbeit und die
Übernahme der zweiten Berichterstattung.
Allen gegenwärtigen und ehemaligen Kollegen in der Arbeitsgruppe Prof. Dr. S.
Blechert, den Kollegen der Arbeitsgruppen Prof. Dr. K. Rück-Braun und Prof. Dr. J.
Christoffers und allen technischen und wissenschaftlichen Angestellten des Instituts für
Chemie danke ich für die gute Zusammenarbeit und die stete Hilfsbereitschaft.
Besonders danke ich meinen Laborkollegen Dirk Eisele, Alexander Mann, Joachim
Frost und Jürgen Neidhöfer für das unkomplizierte und angenehme Arbeitsklima.
Für das Korrekturlesen dieser Arbeit danke ich Marco Schaudt, Simon Gessler und
Harald Kratz.
Mein ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern, meinen Freunden und Sarah, deren
großartige Unterstützung wesentlich zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen hat.
I Einleitung ................................................................................1
1 Katalysatoren ........................................................................................................ 2
2 Arten der Olefinmetathese .................................................................................... 4
3 Ringöffnungsmetathese (ROM) und Tandem-Metathese..................................... 6
4 Ringschlußmetathese ............................................................................................ 7
5 Kreuzmetathese..................................................................................................... 8
6 Metathesereaktionen mit Alkinen ......................................................................... 9
7 Reinigung von Reaktionsgemischen bei Olefinmetathesen................................ 10
II Allgemeiner Teil ...................................................................11
1 Ringumlagerungsmetathese von Cycloheptenderivaten ..................................... 11
1.1 Einleitung und Zielsetzung ............................................................................. 11
1.2 Synthese der Metathesevorläufer.................................................................... 12
1.3 Ringumlagerungsmetathesen .......................................................................... 16
1.4 Zusammenfassung........................................................................................... 18
2 Synthese von Tetrahydrooxepinen...................................................................... 19
2.1 Einleitung und Zielsetzung ............................................................................. 19
2.2 Synthese der Metathesevorläufer.................................................................... 20
2.3 Tandem-Ringumlagerungsmetathese.............................................................. 21
2.4 Zusammenfassung........................................................................................... 22
3 Enantioselektive Synthese von Pyrrolidin- und Piperidinalkaloiden.................. 23
3.1 Einleitung........................................................................................................ 23
3.2 Synthesestudien zu meso-Cuscohygrin........................................................... 25
3.3 Totalsynthese von (+)-Dihydrocuscohygrin ................................................... 46
3.4 Totalsynthese von Cuscohygrin...................................................................... 48
3.5 Totalsynthese von (–)-Anaferin ...................................................................... 50
3.6 Zusammenfassung........................................................................................... 52
4 Synthese von Indolizidin 167 B.......................................................................... 54
4.1 Zusammenfassung........................................................................................... 58
5 Zusammenfassung............................................................................................... 59
III Experimenteller Teil ............................................................60
1 Allgemeines ........................................................................................................ 60
1.1 Analysengeräte................................................................................................ 60
1.2 Apparaturen..................................................................................................... 61
1.3 Lösungsmittel und Chemikalien ..................................................................... 61
1.4 Chromatographie............................................................................................. 61
2. Versuchsvorschriften und spektroskopische Daten ............................................ 62
2.1 Versuchsvorschriften zu Kapitel 1.................................................................. 62
2.2 Versuchsvorschriften zu Kapitel 2.................................................................. 76
2.3 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.1............................................................ 85
2.4 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.2............................................................ 91
2.5 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.3............................................................ 94
2.6 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.4.......................................................... 103
2.7 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.3 und 3.4................................................ 111
2.8 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.5............................................................. 119
2.9 Versuchsvorschriften zu Kapitel 4................................................................ 127
IV Abkürzungen ......................................................................135
V Literaturverzeichnis...........................................................138
I Einleitung 1
I Einleitung
Der Aufbau komplexer Moleküle – z. B. Naturstoffe, pharmazeutischer Wirkstoffe,
Polymere mit genau definierten Materialeigenschaften – ist bis heute das Kerngebiet der
organischen Synthesechemie. Die gezielte Umwandlung funktioneller Gruppen und die
C-C-Bindungsknüpfung spielen dabei die Hauptrollen. Hierzu werden immer neue
Methoden entwickelt, ohne die die Synthese solch komplexer Moleküle wie Taxol,
Epothilon A oder Vancomycin nicht denkbar wäre. Große Aufmerksamkeit erfährt
gegenwärtig die Entwicklung katalytischer Reaktionen, insbesondere die Entwicklung
Übergangsmetall-katalysierter C-C-Vernüpfungsreaktionen. Eine in den vergangenen
Jahren zunehmend beachtete und seitdem stets weiterentwickelte Reaktion ist die
Übergangsmetall-katalysierte Verknüpfung nicht aktivierter Doppelbindungen, die
Olefinmetathese1. In dieser Reaktion werden Alkylidenreste zweier Alkene formal
ausgetauscht (Schema 1). Die Katalysatoren sind Übergangsmetallcarbene des Schrock-
Typs, die nach dem bis heute weitgehend akzeptierten Mechanismus von Chauvin2
zunächst eine [2+2]-Cycloaddition mit einem Alken eingehen, wobei ein
Metallacyclobutan entsteht.
[M]R1
[M]R1
R3R2R2 R3
[M]
R3
R1
R2
A B
Schema 1: Mechanismus der Olefinmetathese.
Unter anschließender [2+2]-Cycloreversion werden dann entweder die Edukte
zurückgebildet (Weg A), oder aber eine der beiden Alkylideneinheiten des eingesetzten
Alkens wird mit dem ursprünglich metallgebundenen Alkylidenrest verknüpft, während
der andere Alkylidenrest des Alkens am Metall als Carbenligand gebunden bleibt (Weg
B). Beide Wege sind theoretisch möglich, weil es sich bei der Olefinmetathese um
Gleichgewichtsreaktionen handelt. Die gewählten Reaktionsbedingungen sind im
Einzelfall entscheidend, welcher der beiden Reaktionswege beschritten wird.
2 I Einleitung
1 Katalysatoren
Die ersten für die Olefinmetathese verwendeten Katalysatorsysteme waren in situ
erzeugte homogene oder heterogene Multikomponentensysteme. Die genaue Struktur
des aktiven Katalysators war meist unbekannt und die Toleranz gegenüber funktionellen
Gruppen gering. Dies schränkte die Anwendbarkeit der Olefinmetathese in der
Synthesechemie stark ein. Das erste definierte heterogene Katalysatorsystem war
Methyltrioxorhenium 13 (Abbildung 1). Modernere homogene Katalysatoren sind der
von Osborn entwickelte Wolframkatalysator4 2, die Schrockschen Molybdänkatalysa-
toren5 3 und [Mo] und die Grubbsschen6 Rutheniumkatalysatoren [Ru] und 4.
Re
Me
OO
O W
Br
Br
OO
Mo
N
OO
Ph
R RRR
RuR
PCy3
PCy3
ClCl
3: [Mo]:
1
2
[Ru]: 4:
R = CH3R = CF3
R = PhR = CH=CH-Ph
Abbildung 1: Katalysatoren für die Olefinmetathese.
Diese Katalysatoren zeigen eine unterschiedlich hohe Toleranz gegenüber funktionellen
Gruppen (Ketone, Ester, Amide etc.). Die heute gebräuchlichsten Katalysatoren sind
zweifellos der Schrock-Komplex [Mo] und der Grubbs-Katalysator [Ru], die seit
einiger Zeit kommerziell erhältlich sind. Während [Mo] und 3 hochreaktiv sind und
sterisch aufwendige Substrate umsetzen können, zeigen [Ru] und 4 eine breitere
Anwendbarkeit aufgrund ihrer höheren Toleranz gegenüber polaren funktionellen
I Einleitung 3
Gruppen. Zudem sind die Rutheniumkatalysatoren weniger empfindlich gegenüber
Wasser und Sauerstoff.
Weiterentwicklungen der Schrock-Komplexe sind beispielsweise die chiralen
Katalysatoren 5a7 und 5b8 (Abbildung 2). Beide wurden erfolgreich zur Desymmetri-
sierung prochiraler Substrate eingesetzt. Während der Katalysator 5a in einigen
Beispielen bereits gute asymmetrische Induktionen zeigte, konnte durch Verwendung
von BINOL-abgeleiteten Liganden eine drastische Verbesserung der Enantioselektivität
des Katalysators 5b erreicht werden
Mo
N
OO
Ph
*
O
O=*
O
O
F3C CF3
F3C CF3
5a
O
O
R
R
R R
R
R
5b
Abbildung 2: Chirale Schrock-Katalysatoren.
In den letzten Jahren sind wasserlösliche Katalysatoren wie 69 (Abbildung 3) entwickelt
worden, die wäßrige oder alkoholische Reaktionsmedien zugänglich machen und leicht
durch Flüssigphasenextraktion vom Produkt abtrennbar sind. Eine zusätzliche
kinetische und thermische Stabilisierung erfährt der Katalysator10 7 durch o-
Isopropoxybenzyliden-Liganden. Mechanistische Untersuchungen weisen darauf hin,
daß der chelatisierende Effekt des o-Isopropoxybenzylidens die Dissoziation des
Liganden während des Katalysezyklus verhindert und dadurch die beobachtete
Stabilisierung bedingt. Ebenfalls stabilisierenden Einfluß haben sterisch anspruchsvolle
N-heterocyclische Liganden (sog. „NHC-Liganden“), die anstelle der Phosphinliganden
verwendet werden, um den Komplex 8 (sog. „Grubbs-II-Katalysator“) stabiler gegen
einen monomolekularen Zerfall zu machen11. Beide Konzepte vereint findet man im
Komplex 9.12 Die Komplexe mit NHC-Liganden zeigen in der Regel ein anderes
Reaktionsprofil als der herkömmliche Grubbs-I-Katalysator [Ru].
4 I Einleitung
Ru
PCy3
O
ClCl
7
RuR1
PCy3ClCl
N N R2R2
8
Ru
O
ClCl
NN R2R2
9
R2 =
RuR1
L
L
ClCl
6
L =N+
Cy2P X- R1 = Ph
Abbildung 3: Olefinmetathese-Katalysatoren der „zweiten Generation“.
2 Arten der Olefinmetathese
Die in der organischen Synthesechemie am häufigsten verwendete Olefinmetathese-
reaktion ist die Ringschlußmetathese (RCM, ring closing metathesis). Zwei Olefine
(Schema 2) werden unter Freisetzung von Ethylen oder eines anderen – meist flüchtigen
– Olefins intramolekular zu einer di- oder trisubstituierten Doppelbindung verknüpft.
Die Rückreaktion der Ringschlußmetathese wird als Ringöffnungsmetathese (ROM,
ring opening metathesis) bezeichnet. Hierbei wird ein zusätzlich zugegebenes Olefin
(meist Ethylen) angeboten, das in die neugebildeten terminalen Doppelbindungen
eingebaut wird. Die Lage des Metathesegleichgewichtes von RCM und ROM hängt von
der Größe und Ringspannung des gebildeten Ringes ab: Normale carbo- und
heterocyclische Ringsysteme lassen sich in der Regel leicht, mittlere eher schwer, große
Ringe dagegen wieder besser aus acyclischen α,ω-Dienen darstellen. Beispiele wie die
Synthesen der Naturstoffe Epothilon A13, Ircinal A14 oder Roseophilin15 belegen die
große Anwendbarkeit der RCM in Makrocyclisierungen16.
I Einleitung 5
+RCM
ROM
n
ADMET
n
ROMP
R1
R2
+
R1
R1
+
R2
+CM
R2 R2
R1
+
Schema 2: Arten der Olefinmetathese.
Die Ringöffnungsmetathesepolymerisationen (ROMP, ring opening metathesis
polymerization) stellen die industriell interessantesten Anwendungen der
Olefinmetathese dar. Als Substrate werden in der Regel gespannte Cycloolefine
eingesetzt. Das Hüls-Vestenamer-Verfahren17 (Polymersisation von Cycloocten) und
der Norsorex-Prozeß18 (Polymerisation von Norbornen) seien hier als Beispiele
erwähnt. Noch keine industrielle Anwendung hat die acyclische
Metathesepolymerisation (ADMET, acyclic diene metathesis polymerization)
gefunden, eine recht junge Polymerisationsvariante19. Lineare α,ω-Diene werden unter
Freisetzung von Ethylen zu langkettigen Polyolefinen umgesetzt. Der Klassiker unter
den industriell genutzten Metathesereaktionen ist die Kreuzmetathese (CM, cross
metathesis). Im Phillips-Triolefin-Prozeß20 wurde bereits in den 60er Jahren mit dieser
Reaktion Propen zu Ethylen und 2-Buten, wichtigen Ausgangsmaterialien für weitere
industrielle Prozesse, umgesetzt. C11- bis C14-Bausteine werden in großen Mengen (>
105 jato) im Shell-Higher-Olefin-Prozeß21 (SHOP) gewonnen, wobei kurzkettige
Olefine mit sehr langkettigen in einer Kreuzmetathese zur Reaktion gebracht werden.
6 I Einleitung
3 Ringöffnungsmetathese (ROM) und Tandem-Metathese
Da die ROM meist im Gleichgewicht mit der RCM vorliegt und die ROMP dabei eine
häufig anzutreffende Nebenreaktion darstellt, findet man nur wenige Beispiele für
synthetische Anwendungen der ROM. Die Synthese von (+)-Asteriscanolid22 12
(Schema 3) ist ein solches Beispiel: Der Tetracyclus 10 wird zunächst mit dem Grubbs-
II-Katalysator 8 und Ethylen zu 11 geöffnet, um in situ durch [3,3]-sigmatrope
Umlagerung das Produkt 12 zu liefern.
O
MeMe
H Me
O
MeMe
HMe
O
8
50 °C80 °C
74 %
[3,3]
10 11 12
Schema 3: ROM-Cope-Umlagerungssequenz zur Synthese von (+)-Asteriscanolid 12.
Meistens jedoch wird die ROM in Kombination mit anderen Metatheseverfahren
(Schema 4) eingesetzt. Schließt sich an die RCM eine ROM an, spricht man von einer
Ringumlagerungsmetathese. Als Beispiel sei die Synthese der Tetraponerin T7-Vorstufe
14 aus dem carbocyclischen Vorläufer 13 erwähnt23. Folgt auf eine RCM-ROM-
Sequenz eine weitere RCM, so handelt es sich um eine sog. Tandem-Ringöffnungs-
Ringschlußmetathese, wobei die Freisetzung von Ethylen die Triebkraft der Reaktion
darstellt. Beispielsweise läßt sich das Bisdihydrofuransystem 16 durch eine derartige
rutheniumkatalysierte Sequenz in guter Ausbeute aus dem Cyclopentendioldiallylether
15 erhalten24.
I Einleitung 7
N
N
Ns
Ns
CH(OEt)2
3
Ns = O2S
O2N
NH
NNs
CH(OEt)2
3
Ns
OO O O
5 mol-%[Ru]
5 mol-%[Ru]
90 %
89 %
13 14
15 16
Schema 4: Beispiele für RCM-ROM- bzw. RCM-ROM-RCM-Sequenzen.
4 Ringschlußmetathese
Die Ringschlußmetathese ist die wichtigste und am häufigsten angewandte Metathese-
reaktion der organischen Synthesechemie. Hier wurden mit Hilfe der neueren
Katalysatoren in jüngster Zeit die größten Fortschritte erzielt. Berühmte Beispiele
zeigen das enorme synthetische Potential der RCM. So wurde sie als Schlüsselreaktion
in der Synthese des makrocyclischen Antitumorwirkstoffs Epothilon A13 eingesetzt
(Schema 5), wobei das Metatheseprodukt aber als E/Z-Gemisch anfiel.
O O
R2
OR1
HO
O O
R2
OH
HO
O
15 mol-%[Ru]
85 %
R1 = TBDMS Epothilon A
N
SR2 =
Schema 5: RCM als Schlüsselschritt der Synthese von Epothilon A.
8 I Einleitung
Diastereoselektive Ringschlußmetathesen können sowohl mit Molybdänkatalysatoren
des Schrock-Typs [Mo] als auch mit dem Grubbs-Katalysator [Ru] durchgeführt
werden, wobei gute Selektivitäten25 erzielt werden (Schema 6). Dabei wird
beispielsweise ausgehend von 17 bei Verwendung von [Ru] das anti-Produkt 18, bei
Verwendung von [Mo] das syn-Produkt 19 erhalten. Für enantioselektive RCM eignen
sich besonders neuere Generationen von Molybdänkatalysatoren, wie etwa 5b zur
Desymmetrisierung des prochiralen Silylethers 20.8
NTFA
OTBDMS
NTFA
OTBDMS
TFA N
OTBDMS
10 mol-%[Ru]
10 mol-%[Mo]
syn/anti 8 : 92 syn/anti 86 : 14
1718 19
SiO O
Si2 mol-%5b
98 %, ee > 99 %
20 21
Schema 6: Diastereo- und enantioselektive RCM.
5 Kreuzmetathese
Die Kreuzmetathese findet nur geringe Anwendung in der Synthese linearer Olefine.
Der Grund hierfür liegt in der zumeist unbefriedigenden E/Z-Selektivität und der
geringen Chemoselektivität, denn häufig treten Homodimere der Edukte und Produkte
als Nebenprodukte auf. Bessere Ausbeuten und sehr gute E-Selektivitäten lassen sich
erzielen, wenn Allyltrimethylsilan 22 (Schema 7) als Kupplungspartner eingesetzt wird.
So liefert die Umsetzung von 23 mit dem Glycinderivat 22 stereoselektiv das E-Alken
24 in 95 % Ausbeute.26
I Einleitung 9
ZHN
CO2Me+ CH2SiMe3 Z
HN
CO2Me
CH2SiMe3
10 mol-%[Mo]
2322 24
95 %
Schema 7: Synthetische Anwendung der Kreuzmetathese (CM).
Kürzlich veröffentlichte Kreuzmetathesen zwischen elektronenarmen und elektronen-
reichen terminalen Olefinen27 mit dem gleichzeitig von Hoveyda und Blechert
entwickelten Katalysator 9 zeigen, daß sich auf diesem Gebiet Fortschritte abzeichnen.
Jedoch besteht noch erheblicher Entwicklungsbedarf bei der Kreuzmetathese als
synthetisch zuverlässig einsetzbarer Methode. Insbesondere bei der Optimierung der
Katalysatoren sind erfolgversprechende Innovationen zu erwarten.
6 Metathesereaktionen mit Alkinen
Neben Alkenen wurden auch Alkine in Metathesereaktionen mit den Grubbsschen oder
Schrockschen Katalysatoren eingesetzt. In einer atomökonomischen Reaktion können
so Alkene mit Alkinen zu 1,3-Dienen umgesetzt werden. Ein Beispiel ist die Synthese
von α-Triticen28 27 (Schema 8), bei der ein C13-Baustein mit endständiger
Dreifachbindung 25 mit einem geschützten Allylether 26 zum 1,3-Dien reagiert.
Entschützen und Oxidation liefern dann den Naturstoff 27.
nC11H21
OTBS
5 mol-%[Ru]
nC11H21O
25
2627
Schema 8: Synthese von α-Triticen
Bislang ist aber die En-In-Metathese nur in wenigen Naturstoffsynthesen verwendet
worden. Mit den neueren Katalysatorgenerationen haben sich die Anwendungsbreite,
die Effizienz und die Selektivität der En-In-Metathese stark erhöht, so daß in der
Zukunft weitere Beispiele zu erwarten sind.
10 I Einleitung
7 Reinigung von Reaktionsgemischen bei Olefinmetathesen
In der Praxis werden die Reaktionsgemische in den meisten Fällen
säulenchromatographisch gereinigt. Dabei zeigt sich, daß Katalysatorreste eluiert
werden und die Substanz verunreinigen (meist erkennbar an einer Verfärbung der
Produkte). Die Katalysatorverunreinigungen können sich in Folgereaktionen manchmal
als störend herausstellen. Gerade in pharmazeutischen Produkten stellen derartige
Verunreinigungen ein Problem dar, weil sie die Ergebnisse biologischer Tests
verfälschen können. Gelegentlich werden auch Isomerisierungsreaktionen der
Metatheseprodukte beobachtet, wenn Abbauprodukte der Katalysatoren im Produkt
zurückbleiben. Daher wurden bereits sehr früh verbesserte Aufarbeitungsmethoden
entwickelt. Einige sollen hier kurz erläutert werden:
i. Extraktion der Katalysatorrückstände: Durch Zugabe von hydrophilen Phosphin-
liganden (z. B. Tris(hydroxymethyl)phosphin29) werden wasserlösliche Ruthen-
iumkomplexe gebildet, die durch einfache Flüssig-Flüssig-Extraktion vom
Rohprodukt abgetrennt werden können.
ii. Immobilisierung des Katalysators1: Nicht nur zur vereinfachten Reinigung,
sondern gerade auch für kombinatorische Anwendungen werden stets neue
festphasengebundene Katalysatoren entwickelt. Sie zeigen meist eine geringere
Aktivität als der homogene Katalysator und neigen zum „Ausbluten“. Dieses
Problem ist bislang noch nicht in befriedigendem Maße gelöst. Die Anbindung an
die feste Phase wird meistens durch polymergebundene Phosphin- oder Imidazol-
idincarben- oder Alkylidenliganden erreicht. Auch dendrimergebundene
Katalysatoren sind bekannt.
iii. Die oxidative Entfernung der Katalysatorrückstände gelingt beispielsweise durch
Zusatz von Oxidationsmitteln wie Blei-(IV)-acetat30 zur rohen Produktmischung.
Die anorganischen Verunreinigungen und die Phosphinreste können dann durch
einfache Kieselgelfiltration abgetrennt werden.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Olefinmetathese wegen ihrer hohen
Effizienz und des großen Anwendungspotentials inzwischen zu den attraktivsten
katalytischen C-C-Verknüpfungsreaktionen gehört. Das breite Interesse an dieser
Reaktion spiegelt sich in der wachsenden Zahl von Publikationen, die zu diesem Gebiet
erscheinen, wider.
II Allgemeiner Teil 11
II Allgemeiner Teil
1 Ringumlagerungsmetathese von Cycloheptenderivaten
1.1 Einleitung und Zielsetzung
Substituierte chirale Pyrrolidin- und Piperidinringsysteme sind häufig anzutreffende
Bausteine in Natur- oder Wirkstoffen. Die Entwicklung neuer Synthesen solcher
Heterocyclen ist daher ein interessantes Ziel für den organischen Chemiker. Besonderes
Augenmerk liegt auf der stereoselektiven Synthese chiraler Piperidine und Pyrrolidine.
Die enantioselektiven Synthesen der Tetraponerine28 oder der Indolizidin- und
Chinolizidin-Azazucker31, die von Blechert entwickelt wurden, machen den großen
Nutzen der Olefinmetathese auf diesem Gebiet deutlich. Dabei wird ausgenutzt, daß
enantiomerenreine Cycloolefine (Schema 9) – in den obengenannten Beispielen ist es
der chirale Alkohol 30 (n = 1) – durch enzymatische oder Übergangsmetall-katalysierte
Reaktionen in alkenylsubstituierte Cycloolefine 29 überführt werden können. Diese sind
dann für eine Olefinmetathese geeignete Vorläufer, die unter Erhaltung der
stereochemischen Information in Ringumlagerungsmetathesen zu Piperidin- oder
Pyrrolidinderivaten 28 umgelagert werden können.
OH
OAc
n
X
OR'
n
mX
n
*
**
*
R'O
m
302928
R RR
m,n = 1,2,3
Schema 9: Ringumlagerungsmetathese chiraler Cycloolefine
Im vorliegenden Teil der Arbeit sollten ausgehend von verschieden substituierten
enantiomerenreinen Siebenringvorläufern unter Ausnutzung der Ringumlagerungs-
metathese Pyrrolidin-, Piperidin- und Azepanringsysteme aufgebaut werden. Die
12 II Allgemeiner Teil
Abhängigkeit der Umlagerungstendenz vom Substitutionsmuster des Siebenringes, von
der Größe des gebildeten Ringes und von den gewählten Schutzgruppen sollte
untersucht werden.
1.2 Synthese der Metathesevorläufer
Als Ausgangsverbindung für die weiteren Synthesen diente der enantiomerenreine
Alkohol 37 (Schema 10), der ausgehend von Tropon 31 in fünf Stufen synthetisiert
werden kann32. Tropon wird zunächst mit NaBH4 zu 32 reduziert, als TBS-Ether 33
geschützt und dann einer [4+2]-Cycloaddition mit Singulett-Sauerstoff unterworfen.
O
31
NaBH4,MeOH,RT
92 %
TBS-Cl, Imidazol,DMF, RT, 96 %
OR
32 (R = H)33 (R = TBS)
O2, Bengal-RosaMeOH/CH2Cl2,-50 °C
OTBS
O O
34
Zn/HOAc,RT
100 %
46 %
OHHO
OTBS
Ac2O, py,CH2Cl2, RT
96 %
OAcAcO
OTBS
Isopropenyl-acetat,Amano PS,50 °C
85 %pH 7.5 Phosphat-puffer, Amano PS,40 °C
87 %
OAcHO
OTBS
OHAcO
OTBS
35 36
37 38
Schema 10: Synthese der Edukte 37 und 38.
Nach Reduktion des so erhaltenen Endoperoxids 34 mit Zn/HOAc wird das entstehende
meso-Diol 35 mit Amano PS-Lipase in Isopropenylacetat enantioselektiv zu 37
II Allgemeiner Teil 13
monoacetyliert. Alternativ kann das andere Enantiomer erhalten werden, indem das
meso-Diol zu 36 diacetyliert und anschließend mit Amano PS-Lipase in Wasser bei
pH 7.5 enantioselektiv zu 38 verseift wird. In dieser Arbeit wurde ausschließlich der
erste Weg beschritten.
Zur Einführung der olefinischen Seitenkette boten sich diverse Möglichkeiten an. Als
erstes wurde die Hydroxylgruppe in einer Mitsunobu-Reaktion33 (Schema 11) mit o-
Nosyl-geschütztem Allyl-34 (39), But-3-enyl-35 (40) und Pent-4-enylamin35 (41) unter
Inversion der Konfiguration umgesetzt. Die Ausbeuten variierten zwischen 74 % im
Falle des 4-Pentenyl-nosylamins und 93 % für das Allylderivat. Sterische Effekte sind
möglicherweise verantwortlich für die abnehmenden Ausbeuten beim Einsatz von
Nucleophilen mit längeren Olefinseitenketten in den Mitsunobu-Reaktionen. Die o-
Nosylschutzgruppe wurde gewählt, weil sie gegenüber der Tosylschutzgruppe leichter
abspaltbar ist und eine wesentlich höhere Akzeptorstärke besitzt und die entsprechenden
Sulfonamide in Mitsunobu-Reaktionen meist bessere Ausbeuten liefern36.
OAcHO
OTBS
37
+ NHoNs
n
PPh3, DEAD,THF, RT
OAcN
OTBS
oNs
n
39 (n = 1)
40 (n = 2)
41 (n = 3)
42 (n = 1): 93 %43 (n = 2): 89 %
44 (n = 3): 74 %
Schema 11: Synthese der Metathesevorläufer über eine Mitsunobu-Reaktion.
Die Wahl der N-Schutzgruppe erwies sich in der Vergangenheit als essentiell für die
Lage des Gleichgewichtes in Ringumlagerungsmetathesen, besonders dann, wenn
Sechsringe gebildet werden37. So sollten neben den o-Nosyl-geschützten Substraten
auch Z-geschützte Substrate eingesetzt werden. Sie wurden aus 43 und 44 durch
Umschützen in einer Eintopfreaktion synthetisiert36 (Schema 12): Durch Abspaltung der
o-Nosylschutzgruppe mit Thiophenol in DMF und anschließender Umsetzung mit Z-Cl
konnten so die Carbamate 45 und 46 in 87 % bzw. 78 % Ausbeute erhalten werden.
14 II Allgemeiner Teil
OAcN
OTBS
oNs
n
43 (n = 2)44 (n = 3)
OAcN
OTBS
Z
n
1. PhSH, K2CO3, DMF, 70 °C2. Z-Cl, 0 °C
45 (n = 2): 87 %46 (n = 3): 78 %
Schema 12: Austausch der Schutzgruppe.
Neben den trans-konfigurierten Substraten 42 bis 44 sollten ebenfalls solche mit einer
cis-Konfiguration getestet werden. Diese sollten durch η3-Allyl-Palladiumsubstitution38
mit geeigneten N-Nucleophilen ausgehend von 37 unter Retention der Konfiguration
zugänglich sein. Hierzu wurde 37 in Testreaktionen (Schema 13) mit verschiedenen N-
Nucleophilen39 und Basen in THF, DMF oder CH3CN unter Zusatz von 2-10 mol-%
eines Pd-Salzes (Pd(OAc)2, PdCl2) oder eines Pd0-Komplexes (Pd2(dba)3�CHCl3,
Pd(dba)2) und 10-40 mol-% eines Phosphinliganden (PPh3, dppe, dppp, dppb)
umgesetzt. Es zeigte sich, daß lediglich die tosylierten Allyl- und Homoallylamide 47
bzw. 48 die gewünschten Substitutionsprodukte 49 und 50 lieferten40 (Schema 13).
OAcHO
OTBS
37
+ NHTs
n
HO N
OTBS
Ts
n
47 (n = 1)48 (n = 2)
49 (n = 1): 82 %
50 (n = 2): 67 %
2.5 mol-% [Pd0],10 mol-% dppb, THF/DMF (1:4),NaH, 50 °C
[Pd0] = Pd2(dba)3 . CHCl3
Schema 13: Synthese cis-konfigurierter Metatheseedukte
Alle anderen eingesetzten N-Nucleophile (o-Nosylallylamid, o-Nosylamid, Allylamin,
NaN3, TMSN3) gingen diese Reaktion nicht ein. Die Testreaktionen wurden NMR-
spektroskopisch verfolgt, wobei entweder keine Reaktion des Substrates oder aber
Eliminierung des Acetats aus 37 zum cyclischen 1,3-Dien beobachtet wurden.
II Allgemeiner Teil 15
Da die Substrate 49 und 50 freie Hydroxylgruppen enthalten, die durch Koordination an
den Rutheniumkatalysator die Metathesereaktion hemmen könnten37, wurde 49
O-Benzoyl-geschützt (Schema 14). Das Metatheseverhalten des so erhaltenen Benzoats
51 sollte mit dem freien Alkohol verglichen werden (s. Abschnitt 1.3).
HO N
OTBS
Ts
49
BzO N
OTBS
Ts
51
BzCl, DMAP,CH2Cl2, RT
91 %
Schema 14: Schützen von 49 als Benzoat 51.
Es erschien für eine breitere Anwendbarkeit dieser Reaktion wünschenswert, bezüglich
der N-Schutzgruppe variabel zu sein. Die Möglichkeit, andere Nucleophile Pd-
katalysiert einzuführen, sollte im folgenden getestet werden. Da sich das Acetat 37
gegenüber den meisten N-Nucleophilen als zu reaktionsträge erwies, sollten reaktivere
Abgangsgruppen getestet werden41. Hierzu sollte die freie Hydroxylgruppe in das
Diethylphosphat oder Ethylcarbonat überführt werden und den Bedingungen der η3-
Allyl-Palladiumsubstitution unterworfen werden. Es ist zu erwarten, daß bei tieferer
Temperatur selektiv das Phosphat oder Carbonat substituiert wird. So könnten
beispielsweise primäre Amine als Nucleophile zum Einsatz kommen, die man je nach
Bedarf geeignet schützen könnte. Während im vorliegenden Fall unter verschiedenen
getesteten Bedingungen das Phosphat aus 37 nicht hergestellt werden konnte, gelang die
Synthese des Carbonats 52 in sehr guter Ausbeute (Schema 15). Die Reaktion von 52
mit Allylamin in THF in Gegenwart von NEt3 mit Pd2(dba)3�CHCl3 und dppb bei RT
verlief glatt zu 53 in guter Ausbeute42. Für die anstehenden Metatheseversuche wurde
das Amin als Ethylcarbamat 54 geschützt.
16 II Allgemeiner Teil
37OAc
HN
OTBS
2.5 mol-% [Pd0],10 mol-% dppb,
Allylamin, NEt3, THF, RT
[Pd0] = Pd2(dba)3 CHCl3
EtOCOCl, py,CH2Cl2, RT
92 %
OAcEtO2CO
OTBS
5280 %
53
EtOCOCl, py,CH2Cl2, RT
OAcN
OTBS
EtO2C
89 %
54
.
Schema 15: Synthese cis-substituierter Metathesevorstufen.
1.3 Ringumlagerungsmetathesen
Die synthetisierten Edukte wurden jeweils in Dichlormethan mit 5 mol-% [Ru] unter
Rückfluß erhitzt, bis dünnschichtchromatographisch oder 1H-NMR-spektroskopisch
keine Edukte mehr detektiert werden konnten. Anders als bei den Umlagerungen
substituierter Cyclopentene war in den hier untersuchten Fällen kein Ethylen notwendig,
um die Reaktion zu starten oder eventuelle Dimerisierungsreaktionen zu unterdrücken.
Die Synthese der Dihydropyrrolderivate aus dem Allylaminocycloheptenderivaten 42,
51 und 54 verlief in allen Fällen glatt in Reaktionszeiten von 3-12 h und mit guten
Ausbeuten (Schema 16). Dagegen wurde bei 49 und 50 kein Umsatz festgestellt. Die
Reaktionen wurden 1H-NMR-spektroskopisch verfolgt, wobei nach 48 h noch immer
die Eduktsignale vorlagen. Eine Erhöhung der Temperatur oder der
Katalysatorkonzentration auf 10 mol-% führte ebenfalls zu keiner Reaktion.
Offensichtlich ist die Komplexierung der freien Hydroxylgruppe am Katalysator für
dessen Deaktivierung verantwortlich, denn das Benzoyl-geschützte Substrat 51 setzt
sich vollständig zu 63 um.
Die Ringumlagerung von 43 liefert nach 12 h ein Gleichgewicht mit einem Edukt-
Produkt-Verhältnis von 1:6, das sich auch nach längeren Reaktionszeiten nicht ändert.
II Allgemeiner Teil 17
Dagegen zeigte 45 vollständige Umsetzung nach 6 h. Hier macht sich der bereits von
Stragies beschriebene Einfluß der Schutzgruppe auf das Umlagerungsgleichgewicht
bemerkbar, allerdings in deutlich geringerem Maße als im Falle der
Fünfringcarbocyclen.
OAcN
OTBS
oNs
n
42 (n = 1)
43 (n = 2)
44 (n = 3)
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, Rückfluß
NoNs
TBSO OAcn
OAcN
OTBS
Z
n
45 (n = 2)46 (n = 3)
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, Rückfluß
NZ
TBSO OAcn
55 (n = 1): 94 %56 (n = 2): 86 %
57 (n = 3): k. R.
58 (n = 2): 92 %
59 (n = 3): k. R.
OAcN
OTBS
EtO2C
54
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, Rückfluß
NCO2Et
TBSO OAc
60: 95 %
RO N
OTBS
Ts
49 (n = 1; R = H)
50 (n = 2; R = H)
51 (n = 1; R = Bz)
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, Rückfluß
NTs
TBSO OR
n
61 (n = 1; R = H): k. R.
62 (n = 2; R = H): k. R.
63 (n = 1; R = Bz): 89 %
Schema 16: Ringumlagerungsmetathesen.
Die Synthese der Azepanringe 57 und 59 gelang weder im Falle der o-Nosyl- noch der
Z-geschützten Substrate. Selbst lange Reaktionszeiten von bis zu 60 h und eine
18 II Allgemeiner Teil
geänderte Reaktionsführung - der Katalysator wurde als Lösung über 45 h mit einem
Perfusor zudosiert - brachten keinen Erfolg.
1.4 Zusammenfassung
Die bereits für substituierte Cyclopentene durchgeführten Untersuchungen von Stragies
und Blechert konnten auf hochsubstituierte Cycloheptene erweitert werden. Der
enantiomerenreine Alkohol 37 wurde in wenigen Schritten und guten Ausbeuten
diastereoselektiv in ω-Alkenylamin-substituierte Derivate überführt, die als Vorläufer
für die Metatheseversuche dienten.
Die Cycloheptenderivate mit Allylaminseitenketten setzten sich unabhängig von der
eingestellten Konfiguration der Seitenkette quantitativ zu den entsprechenden Dihydro-
pyrrolderivaten um. Die Ringspannung wird bei der Reaktion des Siebenringes zum
Fünfringheterocyclus stark verringert, so daß dies als die hauptsächliche Triebkraft der
Reaktion angesehen werden kann. Zusätzlich ist mit der Erhöhung der Rotationsfrei-
heitsgrade der entstehenden Seitenkette ein Entropiegewinn verbunden, der einen
zusätzlichen Beitrag zur Gleichgewichtsverschiebung auf die Produktseite leistet.
Im Falle der Butenylamin-substituierten Cycloheptenderivate ist sowohl der Entropie-
als auch der Enthalpiegewinn niedriger, so daß Gleichgewichte auftraten, die jedoch
weit auf der Produktseite lagen. Auch hier machte sich der schon beobachtete Einfluß
der N-Schutzgruppe bemerkbar. Benzylcarbamate zeigten ein günstigeres
Ringumlagerungsverhalten als Nosyl-geschützte Derivate. Die erzielten Ausbeuten
waren in allen Fällen sehr gut. Freie Hydroxylgruppen jedoch unterbinden eine
Metathesereaktion völlig.
Azepane ließen sich durch eine Ringumlagerungsmetathese nicht darstellen, ein Befund,
der schon für Oxepane beobachtet worden war43.
Es konnte gezeigt werden, daß Dihydropyrrol- und Tetrahydropyridinderivate mit
definierter Konfiguration der Stereozentren schnell und in guten Ausbeuten über eine
Ringumlagerungsmetathese dargestellt werden können. Die Doppelbindungen und
Hydroxylfunktionen können für weitere Transformationen genutzt werden, so daß die
erhaltenen Produkte interessante Bausteine für weitere Synthesen darstellen.
II Allgemeiner Teil 19
2 Synthese von Tetrahydrooxepinen
2.1 Einleitung und Zielsetzung
Wie im vorigen Abschnitt gezeigt werden konnte, waren Tetrahydroazepine durch die
Ringumlagerungsmetathese aus Siebenring-Carbocyclen nicht darstellbar. Ebenso
konnte Ovaa43 zeigen, daß auch Tetrahydrooxepine durch Ringumlagerungsmetathesen
pentenyloxy-substituierter Cyclopentenderivate nicht zugänglich sind. Die Ursache
hierfür ist möglicherweise die niedrigere Ringspannung des Fünf- oder Siebenring-
Carbocyclus im Vergleich zum Heterocyclus. Das Gleichgewicht einer solchen
Reaktion liegt damit auf der Eduktseite. Von Ringschlußmetathesen ist bekannt, daß
sich Sieben-, Acht- oder sogar größere Ringe synthetisieren lassen. Die Triebkraft der
Reaktion ist die Freisetzung von Ethylen, das dem Reaktionsgemisch entweicht. Wenn
man der Ringumlagerung eines Cycloolefins zu einem Siebenringheterocyclus also eine
Ringschlußmetathese anschließen würde (Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese),
sollte das Gleichgewicht quantitativ auf die Produktseite verschoben werden können
(Schema 17), weil auch hier Ethylen freigesetzt wird.
Xn
X = NR, Y = O, n = 1,2
[Ru]
X Yn- C2H4
64 65
Y
Schema 17: Synthesekonzept.
Dieses Konzept sollte getestet werden, wobei Dihydropyrrol-Tetrahydrooxepin- oder
Tetrahydropyridin-Tetrahydrooxepin-Ringsysteme aufgebaut werden sollten. Die ent-
sprechenden Metathesevorläufer sollten aus den im vorigen Abschnitt dargestellten
Verbindungen in wenigen Schritten zugänglich sein.
20 II Allgemeiner Teil
2.2 Synthese der Metathesevorläufer
Zur Synthese geeigneter Metathesevorläufer wurde zunächst die TBS-Gruppe von 42
bis 46 mit TBAF in THF abgespalten44 (Schema 18). Die freie Hydroxylgruppe der
Produkte 66 bis 70 sollte nun allyliert werden. Mehrere Versuche, den Allylether aus
dem Alkohol und einer Base - getestet wurden KOtBu in DMSO45, NaH in THF46, DMF
oder Acetonitril - darzustellen, führten stets zu Produktgemischen infolge einer
Umesterung des Acetats. Daher wurde eine säurekatalysierte Allylierungsmethode
angewandt47, bei der Allyltrichloracetimidat mit katalytischen Mengen Trifluormethan-
sulfonsäure in CH2Cl2/Cyclohexan-Gemischen als Allylierungsmittel Verwendung fand.
Während 66 noch in mäßiger Ausbeute in den Allylether 71 überführt werden konnte,
wurden die Allylether 72 und 74 aus den entsprechenden Alkoholen in nur geringer
Ausbeute erhalten. Die Allylether 73 und 75 konnten mit dieser Methode nicht
synthetisiert werden.
OAcN
OTBS
R
n
42 (n = 1, R = oNs)
43 (n = 2, R = oNs)
44 (n = 3, R = oNs)45 (n = 2, R = Z)
46 (n = 3, R = Z)
OAcN
OH
R
n
66 (n = 1, R = oNs):
67 (n = 2, R = oNs):
68 (n = 3, R = oNs):69 (n = 2, R = Z):
70 (n = 3, R = Z):
TBAF,THF,0 °C
85 %
89 %91 %
88 %
90%
OAcN
O
R
n
71 (n = 1, R = oNs):72 (n = 2, R = oNs):
73 (n = 3, R = oNs):
74 (n = 2, R = Z):75 (n = 3, R = Z):
52 %38 %
k. R.
37 % k. R.
CF3SO3H,CH2Cl2/CH
X =O
NH
CCl3
X
Schema 18: Darstellung der Metathesevorstufen.
Weitere getestete Verfahren zur Darstellung des Allylethers 73 (Allylbromid/Ag2O48;
Allylbromid/TBAI in CH2Cl2/12 kbar49 oder in 5M LiClO4/Diethylether50) führten zu
keiner Reaktion. 7-Tägiges Erhitzen von 68 unter Rückfluß mit Allylbromid/KI in
Acetonitril mit einem Überschuß K2CO3 lieferte in 98 % Ausbeute das gemischte
II Allgemeiner Teil 21
Carbonat51 76 (Schema 19). Weitere Versuche zur Allylierung von 68 und 70 wurden
nicht unternommen.
OAcN
OH
oNs
68
OAcN
O
oNs
76: 91 %
O
KI, K2CO3,CH3CN, 80 °C7 d
Br
O
Schema 19: Allylierung mit Allylbromid und K2CO3.
2.3 Tandem-Ringumlagerungsmetathese
Die Metathesen wurden in siedendem Dichlormethan mit 5 mol-% [Ru] durchgeführt.
Die Umsetzung von 71 zum Dihydropyrrol-Tetrahydrooxepin 77 war nach 8 h
vollständig und das Produkt konnte in 93 % Ausbeute isoliert werden (Schema 20).
77 (n = 1, R = oNs):
78 (n = 2, R = oNs):
79 (n = 2, R = Z):
93 %
74 %
92 %
OAcN
O
R
n
71 (n = 1, R = oNs)
72 (n = 2, R = oNs)
74 (n = 2, R = Z)
N O
R
AcO
n
5 mol-% [Ru]CH2Cl2, Rückfluß
Schema 20: Tandem-Ringumlagerungsmetathese.
Die Reaktion von 72 dauerte länger, und sowohl die dünnschichtchromatographische als
auch die 1H-NMR-spektroskopische Reaktionskontrolle zeigte, daß bereits nach 16 h
der größte Teil des Edukts umgesetzt war, aber daß danach einige neue Verbindungen
mit polarem Laufverhalten auf dem Dünnschichtchromatogramm erschienen, die
keinem Produkt zugeordnet werden konnten. Nach 24 h wurde die Reaktion beendet
und aufgearbeitet, wobei das Produkt 78 in einer Ausbeute von 74 % erhalten wurde.
22 II Allgemeiner Teil
Ein Abbruch der Reaktion nach bereits 16 h ergab deutlich niedrigere Ausbeuten von
52 %. Bei den auftretenden Nebenprodukten handelte es sich vermutlich um
Zersetzungsprodukte. Wiederum zeigte das Substrat mit einer Z-Schutzgruppe 74 ein
besseres Umlagerungsverhalten: Bereits nach einer Reaktionszeit von 12 h war die
Umsetzung vollständig und das Produkt 79 konnte in 92 % Ausbeute erhalten werden.
2.4 Zusammenfassung
An drei Beispielen wurde gezeigt, daß Tandem-Ringumlagerungsmetathesen Tetra-
hydrooxepine liefern, wenn das Reaktionsgleichgewicht durch Freisetzung von Ethylen
auf die Produktseite verschoben wird. Dabei wurden aus leicht zugänglichen Vorläufern
durch Standardtransformationen enantiomerenreine zweifach Olefin-substituierte
Cycloheptenderivate synthetisiert, die in guten Ausbeuten die Dihydropyrrol-
Tetrahydrooxepine und Tetrahydropyridin-Tetrahydrooxepine liefern. Das als Benzyl-
carbamat geschützte Derivat zeigte auch hier wieder eine höhere Umlagerungstendenz
als das Nosyl-geschützte Derivat.
In weitergehenden Untersuchungen könnte die Bildung größerer carbo- oder
heterocyclischer Ringe über Tandem-Metathesen untersucht werden. Hier wären
beispielsweise die Synthesen mittlerer Ringe (9- bis 13-gliedrig) oder großer Ringe von
Interesse.
II Allgemeiner Teil 23
3 Enantioselektive Synthese von Pyrrolidin- und Piperidinalkaloiden
3.1 Einleitung
Die Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese ist für Naturstoffsynthesen bislang nur
selten eingesetzt worden. Ein Beispiel für die hohe Leistungsfähigkeit dieser Reaktion
ist die stereoselektive Synthese von Halosalin52 (Schema 21). Hier wird ein
Cyclopentenvorläufer mit zwei Olefinseitenketten rutheniumkatalysiert in ein
Tetrahydropyridylmethyldihydrooxasilin-Derivat überführt. Nach Protodesilylierung,
Hydrierung der Doppelbindungen und reduktiver Abspaltung des Tosylats wird der
Naturstoff erhalten.
OSi
TsN
NTs
OSi
NH
OH5 mol-%
[Ru]
1. TBAF2. H2,Pd/C3. Na/Hg
Halosalin
Schema 21: Totalsynthese von Halosalin.
Auf diese Weise können heterocyclische Ringsysteme aufgebaut werden, die über eine -
gegebenenfalls substituierte - aliphatische Kette miteinander verbunden sind. Dieses
Motiv findet man beispielsweise bei einer Reihe von strukturell verwandten
Naturstoffen (Schema 22), die aus diversen Nachtschattengewächsen isoliert wurden.
Allen gemeinsam ist eine C3-Kette, die an C-1 und C-3 2-Piperidyl- oder 2-Pyrrolidyl-
substituenten in verschiedenen Kombinationen trägt. Neben Cuscohygrin53 81 kommt
auch die reduzierte Form als Dihydrocuscohygrin54 80 natürlich vor. 80 wurde
enantiomerenrein isoliert, was bei den übrigen Alkaloiden wegen der hohen Isomeri-
sierungstendenz schwierig ist. Die absolute Konfiguration von Dihydrocuscohygrin 80
ist unbekannt. Anaferin55 82 wurde als meso-Form durch Ionenaustausch-Chromato-
graphie isoliert, doch ist nicht gesichert, ob meso-Anaferin auch die natürliche Form ist.
Die absoluten Konfigurationen der anderen Alkaloide sind noch unbekannt. Eine
stereoselektive Totalsynthese könnte deren Strukturen aufklären.
II Allgemeiner Teil24
Die Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese ist ein ausgezeichnetes Werkzeug,
Strukturen mit zwei N-heterocyclischen Fünf- oder Sechsringen aus enantiomerenreinen
Vorläufern unter Erhaltung der eingestellten Stereochemie effizient aufzubauen. Dieser
Teil der vorliegenden Arbeit beschäftigt sich daher mit Studien zur Synthese der in
Schema 22 dargestellten Naturstoffe.
NH
NH
O
NMe
NMe
O
NMe
NMe
OH
NMe
O
NH
N NMe
O
O
Ph
Anaferin 82 Anahygrin 83
Cuscohygrin 81Dihydrocuscohygrin 80
Dendrochrysin 84
* * * *
* *
**
* *
* = Stereozentrum
Schema 22: Pyrrolidin- und Piperidinalkaloide aus Solanacea-Arten.
Eine retrosynthetische Analyse der Zielverbindungen 80-84 führt zum ungesättigten
Ringsystem 85 (Schema 23). Die Entfernung der Schutzgruppen, eine geeignete
Funktionalisierung der Aminfunktionen sowie die Oxidation der sekundären
Hydroxylgruppe sollten die einzelnen Naturstoffe stereoselektiv zugänglich machen.
Die Schlüsselzwischenstufe der Synthese sollte dann der Metathesevorläufer 86 sein,
der durch Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese zu 85 führt. Ausgehend von dem
enantiomerenreinen Alkohol 37 sollte sich 86 darstellen lassen, indem die beiden
Alkenylaminseitenketten stereoselektiv eingeführt werden. Damit wäre ein bezüglich
der Stereochemie und der Größe der aufzubauenden Ringe flexibler und effizienter
Syntheseweg geschaffen.
II Allgemeiner Teil 25
Da die geschützte Hydroxylfunktion an C-1 von 37 im letzten Schritt der Synthese zum
Keton oxidiert wird, ist dessen Konfiguration bei der Syntheseplanung prinzipiell
unerheblich.
N N
OPG2
* *n m
PG1 PG3N N
X
* *n m
R1 R2
N N
OPG2
PG1 PG3
**OAcHO
OTBS
R1, R2 = H, Me, CinnamylX = O oder H, OHPG1-3 = Schutzgruppen
80-84 85
37 86
m,n = 1,2
Schema 23: Allgemeines Retrosyntheseschema
Als Modellsysteme für die Entwicklung geeigneter Synthesestrategien für die Vorläufer
der verschiedenen Naturstoffe sollten meso- bzw. (R,R)-Cuscohygrin dienen. Die
Schlüsselintermediate für beide Verbindungen sollten Auskunft darüber geben, ob
sowohl das für die Synthese von meso-Cuscohygrin benötigte cis-Diallyldiaminocyclo-
heptenderivat (cis-86) als auch das in der Synthese von (R,R)-Cuscohygrin
einzusetzende trans-Diallylamincycloheptenderivat (trans-86) erfolgreich zum meso-
bzw. (R,R)-Bisdihydropyrrol (cis- oder trans-85) umgelagert werden kann. Eine
Totalsynthese von meso-Cuscohygrin selbst ist nicht geplant. Vielmehr soll eine
Methode entwickelt werden, um (R,S)-konfigurierte Isomere des Anaferins 82, des
Dendrochrysins 84 und des Anahygrins 83 zu deren Strukturaufkärung zugänglich zu
machen.
3.2 Synthesestudien zu meso-Cuscohygrin
Cuscohygrin wurde 1889 von C. Lieberman erstmalig aus Erythroxylon coca als
Gemisch von racemischer und meso-Form isoliert53. Es wurde nachfolgend auch in
II Allgemeiner Teil26
anderen Solanacea-Arten nachgewiesen. Dihydrocuscohygrin – von C. E. Turner 1981
beschrieben – wurde ebenfalls aus Erythroxylon coca isoliert, allerdings als optisch
aktive (–)-Form.
Zunächst wurde natürlichem Cuscohygrin eine meso-Konfiguration zugeschrieben,
jedoch legt die Tatsache, daß Dihydrocuscohygrin als optisch aktive Form auftritt, die
Vermutung nahe, das Cuscohygrin in der Pflanze ebenfalls enantiomerenrein vorliegt.
3.2.1 Studien zur Synthese der Metathesevorstufen über eine Hetero-Diels-
Alder-Reaktion
Zunächst sollte nach einem schnellen und einfachen Weg zur Darstellung des
Metathesvorläufers 87 gesucht werden. Dieser sollte sich durch Reduktion der N-N-
Bindung und nachfolgender Allylierung aus 88, dem Diels-Alder-Addukt des
Cycloheptadienol-Derivates 89 und des Diazens 90, herstellen lassen (Schema 24).
N N
OR'
R R
87
NRNR
'RO
OR'
NN
R
R
+
88 89 90
Schema 24: Retrosyntheseschema der cis-Diallyldiamine.
Als Dieneinheit sollte 33 dienen, das in zwei Stufen aus Tropon darstellbar ist (s.
Abschnitt 1.2, Schema 10). Als Dienophile wurden Azodicarbonsäurediethylester 91
und -di-tert-butylester 92 gewählt, die eine zweifache Funktion erfüllen: Erstens sind
sie geeignete Dienophile in Hetero-Diels-Alder-Reaktionen, zweitens kann die
Carboxylgruppe als Schutzgruppe für die spätere Metathesereaktion fungieren. Tosyl-
oder trifluoracetylgeschützte Diazene sind nicht beschrieben.
Mehrere literaturbekannte Verfahren zur Addition von Azodicarbonsäureestern an
Diene wurden getestet: Umsetzung von 91/92 mit 33 in CH2Cl2 bei Raumtemperatur56,
in Toluol bei 110 °C, in Dioxan bei 110 °C, in Mesitylen bei 170 °C, photochemische
Umsetzung von 91/92 mit 33 in CH2Cl2 oder Methanol bei RT unter Bestrahlung mit
Licht der Wellenlängen 350 nm und 589 nm57. In allen diesen Tests wurde keine
Produktbildung beobachtet. Die Umsetzung von 91/92 mit 33 in CH2Cl2 bei 70 °C und
II Allgemeiner Teil 27
12 kbar lieferte nach 72 h ebenfalls kein Produkt58. Der Einsatz von 5M LiClO4-Lösung
in Diethylether als Lösungsmittel führte im Falle von 91 zum Erfolg59 (Schema 25). Das
Addukt 93 konnte in 86 % Ausbeute als 3:1 cis-trans-Isomerengemisch isoliert werden.
92 zersetzte sich unter den gleichen Reaktionsbedingungen spontan.
NCO2RNCO2R
TBSO
OTBS
NN
CO2R
CO2R
+
33 91 (R = Et)92 (R = tBu)
5 M LiClO4/Diethylether,RT
cis : trans = 3 : 1
93 (R = Et):94 (R = tBu):
86 %k. R.
Schema 25: Synthese des Diels-Alder-Addukts 93.
Tosyl-, trifluoracetyl- oder ethoxycarbonyl- sowie tert-butoxycarbonylgeschützte
cyclische Hydrazinderivate können reduktiv in die geschützten Diamide überführt
werden60. Eine reduktive Spaltung der N-N-Bindung ungesättigter Hydrazinderivate,
wie sie hier vorliegen, wurden noch nicht beschrieben. Die literaturbekannten
Reduktionsmethoden (Na/NH3, Al(Hg)/MeOH, Zn/HOAc, Zn/NaOH/MeOH) wurden
im vorliegenden Fall getestet, führten aber nicht zum gewünschten Produkt 95, sondern
je nach Reaktionsbedingungen zu einem Produktgemisch bestehend aus den isomeren
Cycloheptenolderivaten 96 und 97, dem Hydrazindicarbonsäurediethylester 98 und dem
Hydrazocycloheptenolderivat 99 (Schema 26). Die Bildung dieser Produkte ist mit einer
Reduktion einer oder beider allylischen C-N-Bindung zu erklären, wobei die N-N-
Bindung erhalten bleibt. Dabei ist 99 nur eine Zwischenstufe der Reduktion. Es kann
durch weitere Umsetzung mit Na/NH3 in die Produkte 96, 97 und 98 überführt werden.
Die Strukturen von 96 bis 98 wurden anhand ihrer GC-MS- und NMR-Spektren
ermittelt, während eine Strukturaufklärung des Produktes 99 durch NMR-Spektroskopie
zunächst nicht gelang: Durch die Isomerie gleich zweier Carbamate in dem Molekül
waren die NMR-Signale extrem breit und es traten sechsfache Signalsätze auf. Auch die
IR- und massenspektrometrischen Daten ließen keinen eindeutigen Schluß zu, ob es
sich bei der isolierten Verbindung um das gewünschte 95 oder 99 handelte. Daher
wurde die Substanz mit einem Überschuß Allylbromid in THF allyliert. Das dabei
II Allgemeiner Teil28
erhaltene Produkt enthielt nur eine Allylgruppe (lt. 1H-NMR- und Massenspektrum),
zeigte aber keine Amidbande mehr. Dieser Befund ist nur mit der Struktur 100
vereinbar, weil 95 zweifach hätte allyliert werden müssen. Wäre dagegen 95 sterisch
bedingt nur monoallyliert worden, hätte noch immer eine Amidbande im IR-Spektrum
auftreten müssen. Andere Einelektronen-Reduktionsmittel (Na/Naphthalin in DME61,
Zn/HCl62, SmI263) führten zu keiner Reaktion.
NCO2EtNCO2Et
TBSO
OTBS
HNHN
CO2Et
CO2Et
+
93
96 98
OTBS
97
N
OTBS
NHCO2Et
CO2Et
NH
OTBS
CO2EtHN
CO2Et
95
+ +
99
Br
NaH, TBAI,THF, 50 °C
98N
OTBS
CO2Et
N CO2Et
100
a
a
Schema 26: Reduktion der Hydrazindicarboxylate. Bedingungen und Reagenzien:
Na/NH3, -33 °C bis -78 °C.
Um den Einfluß der N-Schutzgruppen auf die Reduktion zu testen, sollten
unterschiedlich substituierte Vorläufer von 87 synthetisiert werden. Als nächstes wurde
daher versucht, von Diels-Alder-Addukten des Typs 88 zu Hydraziden 101 zu gelangen,
die in situ weiter zu 102 funktionalisiert werden könnten (Schema 27). Allylierte
II Allgemeiner Teil 29
Hydrazine könnten dann beispielsweise elektrochemisch zu den entsprechenden
Diaminen reduziert werden64. Tosyl- oder Trifluoracetylhydrazine sind mit Zn/HOAc
oder Al(Hg) in die entsprechenden Diamide spaltbar.
NH
OR'
RHN
R
88
(R' = TBS, Bn)
NHNH
R'O
101
NRNR
R'O
102
88
R = Allyl, Ac, Trifluoracetyl
Schema 27: Syntheseplan – Über Hydrazine zu cis-Diaminen.
Durch Spaltung geeigneter Hydrazindicarbonsäurederivate sollte das Hydrazin 101
hergestellt werden. Als Ausgangsmaterialien wurden verschiedene Diels-Alder-Addukte
verwendet: Neben dem ΤBS-Ether 93 wurde der Benzylether 104 eingesetzt (Schema
28).
II Allgemeiner Teil30
NN
TBSO
N
O
O
PhOTBS
NN
N
O
O
Ph
33
NCO2EtNCO2Et
BnO
OBn
NN
CO2Et
CO2Et
+
104103 91
5 M LiClO4/Diethylether,RT
74 %
NCO2
NCO2
TBSO
OTBS
NN
CO2
CO2
+
10633 105
5 M LiClO4/Diethylether,RT
45 %
+CH2Cl2, 0 °C
91 %
107 108
Schema 28: Darstellung verschiedener Hydrazindicarboxylate.
Dieser wurde in 74 % Ausbeute ebenfalls aus dem benzylierten Dienol 10365 und
Azodicarbonsäurediethylester in 5 M LiClO4/Diethylether synthetisiert. Das zu 93
analoge Diallyl-Derivat 106 konnte aus dem frisch hergestellten Azodicarbonsäure-
diallylester66 105 und dem Dien 33 in 45 % Gesamtausbeute beider Isomeren isoliert
werden. Aus dem wegen seiner hohen Reaktivität gegenüber Dienen als
„Superdienophil“ bezeichneten Phenyltriazolindion67 107 wurde das Addukt 108 in
91 % Gesamtausbeute erhalten.
In Testreaktionen wurden 93, 104, 106 und 108 verschiedenen Spaltungsbedingungen68
(KOH/iPrOH/100 °C, KOH/MeOH/60 °C, N2H5OH/iPrOH/100 °C) unterzogen (Schema
29). Die Reaktionen wurden dünnschichtchromatographisch verfolgt, und die
Reaktionslösungen nach Verschwinden der Eduktflecken mit einem Überschuß
Acetanhydrid, Trifluoracetanhydrid oder Allyliodid gequencht. Es konnten allerdings
keine Produkte isoliert werden. Erhitzen der Carbamate 104 und 106 mit
TMSI/Acetonitril69 oder in konz. HCl lieferte das Edukt. Auch die Versuche, eine
II Allgemeiner Teil 31
Carbamatspaltung von 93, 104, 106 und 108 mit Nucleophilen wie MeSNa oder
Thiophenol/K2CO3 zu erreichen70, verliefen ohne Erfolg. Es kam im Falle der TBS-
geschützten Substrate zur Abspaltung der O-Schutzgruppe.
NRNR
R'O93
104106108
R = Allyl, Ac, TrifluoracetylR' = Bn, TBS
(a) KOH/iPrOH/100 °C oderKOH/MeOH/60 °C oderN2H5OH/iPrOH/100 °C(b) Allylbromid, Ac2O oder (CF3CO)2OTMSI/CH3CN oder konz. HClMeSNa/DMF oder PhSH/K2CO3/DMF
A
BC
A, B oder C
Schema 29: Versuchte Carbamatspaltung zu Hydrazinderivaten.
Arbeiten von Hiemstra66 zeigen, daß aus Alloc-geschützten Hydrazinen durch Pd0-
katalysierte Decarboxylierung und Allylübertragung N,N-Diallylhydrazine dargestellt
werden können. Unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen reagierte 106 stets zu
einem Produktgemisch, das nicht weiter charakterisiert wurde (Schema 30). Auch die in
derselben Arbeit vorgestellte Pd0-katalysierte Entschützung der Allylcarbamate mit
Bu3SnH und Ac2O blieb im vorliegenden Fall erfolglos. Zwar reagierten unter beiden
Bedingungen jeweils die Edukte ab, aber Abfangprodukte konnten nicht isoliert werden.
NRNR
TBSO
106
A:
B:
Pd2(dba)3CHCl3, PPh3, 10 eq. HCOOH,THFPd2(dba)3CHCl3, PPh3,Bu3SnH, Ac2O, CH2Cl2
R = Allyl, Ac
Schema 30: Versuchte Alloc-Abspaltung und Funktionalisierung des Hydrazins.
Der Grund für das Mißlingen der eingeschlagenen Route könnte an einer unmittelbaren
Zersetzung des intermediär gebildeten Hydrazins 101 liegen: Daß bicyclische Diazene
N2 freisetzen können, ist in der Literatur beschrieben71. Daher ist zu vermuten, daß die
II Allgemeiner Teil32
intermediär gebildeten Hydrazine 93 sehr schnell zu den Diazenen 110 oxidiert werden
und sich anschließend nach einem Retro-Diels-Alder-Mechanismus zersetzen (Schema
31), wobei wieder das Dien 33 gebildet werden sollte. Es konnte tatsächlich gezeigt
werden, daß unter den in Schema 29 gezeigten Spaltungsreaktionen 33 entsteht: Sowohl
durch gaschromatographische als auch durch 1H-NMR-spektroskopische
Untersuchungen konnte die Bildung des Diens neben Polymerisationsprodukten
nachgewiesen werden. Aber selbst bei Durchführung der Reaktion unter
Inertgasatmosphäre wurde ausschließlich die Bildung von 33 beobachtet. Ob für diesen
Befund ebenfalls eine Retro-Diels-Alder-Reaktion zur Erklärung herangezogen werden
kann, bleibt offen.
NHNH
R'O
93
88N
N
R'O
OTBS
- N2
110
33
O2
- HNNH
Schema 31: Möglicher Zersetzungsmechanismus des intermediären Hydrazins.
Es zeigte sich, daß das Schlüsselintermediat 87 nicht aus den hier vorgestellten Diels-
Alder-Addukten zugänglich war. Dieser Weg wurde daher nicht weiter verfolgt.
II Allgemeiner Teil 33
3.2.2 Studien zur Synthese der Metathesevorstufen über ηηηη3-Allylpalladium-
Substitution
Einen alternativen Zugang zum Schlüsselintermediat 87 würde eine Trostsche Tandem-
η3-Allylpalladium-Substitution38 eines geeigneten Vorläufers mit N-Nucleophilen
darstellen. Hierzu wurden in Anlehnung an die unter 1.2 beschriebenen Versuche
verschiedene Abgangsgruppen und Katalysatorsysteme getestet (Schema 32). Als
Nucleophil wurde Tosylallylamid 47 mit NaH als Base verwendet.
ORRO
OTBS
36 (R = Ac)110 (R = CO2Me)111 (R = CO2Et)112 (R = Bz)
+ NHTs N N
OTBS
Ts
47 113
2.5 mol-% [Pd0],10 mol-% Phosphin, THF/DMF (1:4),NaH, 50 °C
[Pd0] = Pd2(dba)3 CHCl3, Pd(dba)2Phospin = PPh3, dppe, dppp, dppb, dppf
Ts
.
Schema 32: Tandem-η3-Allylpalladium-Substitution.
In keinem Fall konnte das erwünschte Produkt isoliert werden. Eine Variation der
Temperatur (20 °C, 50 °C, 80 °C) oder des Lösungsmittels (DMSO, DMF, CH3CN)
brachten ebenfalls keinen Erfolg. Die unterschiedlichen Abgangsgruppen zeigten ein
sehr ähnliches Produktspektrum. Neben dem monosubstituierten Produkt konnten in der
Reaktionsmischung nur Eliminierungsprodukte nachgewiesen werden. Dies deutet auf
starke sterische Überladung des monosubstituierten Produktes hin. Daher wurden das
TBS-entschützte Substrat 114 und das Desoxyderivat 115 eingesetzt, um eine höhere
Flexibilität des Siebenringes zu erreichen. Testreaktionen mit 114 und 115 zeigten, daß
die Silyloxygruppierung keinen negativen Einfluß auf die Produktbildung ausübt
(Schema 33). Es wurden im Produktgemisch ebenfalls die monosubstituierten Produkte
und deren Eliminierungsprodukte nachgewiesen.
II Allgemeiner Teil34
OAcAcO
R
36 (R = OTBS)114 (R = OH)115 (R = H)
+ NHTs N N
R
Ts
47 113
2.5 mol-% [Pd0],10 mol-% Phosphin, THF/DMF (1:4),NaH, 50 °C
[Pd0] = Pd2(dba)3 CHCl3, Pd(dba)2Phospin = PPh3, dppe, dppp, dppb, dppf
Ts
.
Schema 33: Variation von 36 in der Pd-Reaktion.
Zwei Tosylallylaminogruppen sind in diesem betrachteten Ringsystem offenbar
schwierig über eine Tandem-η3-Allylpalladium-Substitution72 einzuführen. Daher
wurde erwogen, vom Monosubstitutionsprodukt 49 auszugehen und dies mit sterisch
weniger anspruchsvollen Nucleophilen wie Allylamin oder Azid73 in einer einfachen
η3-Allylpalladium-Substitution umzusetzen (Schema 34). Dazu mußte die
Hydroxylgruppe in eine Abgangsgruppe überführt werden, was sich als problematisch
erwies. Eine Acetylierung oder Ethoxycarbonylierung gelang unter verschiedenen
Reaktionsbedingungen nicht, daher wurde auf das benzoylierte Produkt 51
zurückgegriffen. Dieses setzte sich unter den gewählten Bedingungen mit Allylamin
oder Azid nicht um. Es wurden lediglich die Edukte reisoliert.
OR'N
OTBS
51 (R = Ts, R' = Bz)54 (R = CO2Et, R' = Ac)116 (R = CO2Et, R' = H)117 (R = CO2Et, R' = CO2Et)
N Nu
OTBS
2 eq. Nu2.5 mol-% [Pd0],10 mol-% Phosphin, THF/DMF (1:4),NaH, 50 °C
[Pd0] = Pd2(dba)3 CHCl3Phospin = PPh3, dppb
RR
ab
a) NaCN, MeOH, RT, 89 %; b) EtOCOCl, py, CH2Cl2, RT, 90 %.
Nu = N3-, Allylamin
Schema 34: η3-Allylpalladium-Substitution an monosubstituierten Substraten.
II Allgemeiner Teil 35
Ein sterisch weniger anspruchsvolles Substrat für eine Pd-katalysierte Substitution
könnte das Allylaminderivat 54 sein. Aber weder mit Tosylallylamid noch mit Azid
fand selbst bei erhöhter Temperatur eine Reaktion statt. Das Acetat wurde in das
Carbonat 117 überführt und ebenfalls eingesetzt. Hier trat aber nur eine unspezifische
Zersetzung des Eduktes ein, ohne daß charakterisierbare Produkte isoliert werden
konnten. Scheinbar ist nicht die Bildung des η3-Allylpalladium-Komplexes der kritische
Schritt, sondern der Angriff des Nucleophils. Nur so ist die Bildung der Eliminierungs-
produkte erklärbar.74
Eine Pd0-katalysierte Zweitsubstitution des vorliegenden Cycloheptenderivates konnte
nicht erreicht werden. Offenbar sind die sterischen Erfordernisse eines η3-Allyl-
Palladium-Komplexes an das monosubstituierte cyclische System zu hoch, als daß ein
noch so kleines Nucleophil angreifen könnte.
3.2.3 Synthese der Metathesevorstufen aus monosubstituierten Vorstufen
Nachdem die Versuche, zwei Allylaminseitenketten über Pd0-katalysierte Reaktionen
einzuführen, erfolglos verliefen, sollte nun versucht werden, durch sukzessive
zweifache SN-Reaktion das Schlüsselintermediat 87 aus 37 zu synthetisieren. Aus dem
Acetat 42 sollte der Alkohol durch Esterspaltung zugänglich sein, der geeignet aktiviert
und mit einem N-Nucleophil umgesetzt werden könnte. Hier ist neben einer Mitsunobu-
Reaktion auch eine Aktivierung der Hydroxylgruppe als Sulfonat oder Halogenid,
gefolgt von einer SN 2-Reaktion mit Aminen oder Aziden denkbar. Diese
Vorgehensweise eröffnet eine stereoselektive Strategie nicht nur zu meso-
Diallyldiaminocycloheptenen, sondern auch zu anderen Substitutionsmustern, weil zwei
unterschiedliche olefinische Seitenketten nacheinander eingeführt werden können.
Die Abspaltung des Acetats gelang mit NaCN oder KCN75 in MeOH (Schema 35). Der
Alkohol 118 läßt sich unter Mitsunobu-Bedingungen mit o-Nosylallylamid nur in 24 %
Ausbeute in das disubstituierte Derivat überführen, wobei das Produkt weder
chromatographisch noch durch Kristallisation rein isoliert werden konnte.
Tosylallylamid liefert das gleiche Ergebnis. In allen Fällen war die Eliminierung zum
1,3-Dien die vorwiegende Reaktion. Auch hier sind wohl sterische Faktoren für die
Produktverteilung verantwortlich.
II Allgemeiner Teil36
ORN
OTBS
42 (R = Ac)118 (R = H)
N
OTBS
119
2.5 eq. PPh3,2.0 eq DEAD,THF, RT
oNs
a
a) NaCN, MeOH, RT, 89 %
oNs
HN
R'
R' = oNs, Ts
N
OTBS
oNsN
R'
+
120
24 % 64 %
Schema 35: Mitsunobu-Reaktion mit monosubstituierten Substraten.
Eine Aktivierung des Alkohols 118 als Mesylat und die nachfolgende Umsetzung mit
Allylamin lieferte schließlich das gewünschte disubstituierte Produkt 122 (Schema 36).
Die Ausbeute konnte durch Variation des Lösungsmittels und der Basen (hier:
Acetonitril, K2CO3) auf 62 % über beide Stufen optimiert werden. Die Diastereoselek-
tivität war abhängig von der eingesetzten Menge Allylamin. 15-20 Äquivalente des
Amins lieferten im besten Fall ein cis-trans-Verhältnis von 5:1.
Da sich für Ringumlagerungsmetathesen Carbamatschutzgruppen als vorteilhaft
erwiesen hatten, wurde auf dieser Stufe ein Schutzgruppenwechsel durchgeführt.
Ethylcarbamat erschien hier sinnvoll, weil es sich nach der Metathese reduktiv in die N-
Methylgruppe76 des Naturstoffs umwandeln läßt.
ORN
OTBS
118 (R = H)121 (R = Ms)
N
OTBS
15 eq. Allylamin,K2CO3, CH3CN,
70 °C
R1
a
a) MsCl, CH2Cl2, NEt3, 0 °C, 96 %
oNsN
122 (R1 = oNs, R2 = H)123 (R1, R2 = CO2Et)
b
b) (i) 4 eq. PhSH, 6 eq. K2CO3, DMF, 70 °C (ii) 3 eq. EtOCOCl, DMF, 0 °C, 77 %
65 %
R2
Schema 36: Synthese der meso-Bis-(allylamino)-cycloheptenderivate.
II Allgemeiner Teil 37
Nun lag der Vorläufer 123 für die Metathese vor. In Testansätzen fand mit 5 mol-%
[Ru] in siedendem Dichlormethan keine Ringumlagerung statt (Schema 37). Höhere
Anteile des Katalysators oder Zusätze katalytischer Mengen Ethylen oder Diallylether
als Initiatoren führten ebenfalls zu keiner Reaktion. Tests mit [Mo] oder mit
Rutheniumkatalysatoren der „Neueren Generation“ 8 oder 9, auch bei höheren
Temperaturen von bis zu 110 °C in Toluol, blieben erfolglos. Offenbar sind auch hier
sterische Faktoren wieder die Ursache für das inerte Reaktionsverhalten des Substrats
gegenüber den verschiedenen Metathesebedingungen.
N
OR
EtO2CN
CO2Et [Ru], 8, 9 oder [Mo]
N N
OR
CO2Et CO2Et
123 (R = TBS) 124 (R = TBS)
Schema 37: Versuchte Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese.
Der Ring nimmt in dem hochsubstituierten System vermutlich eine Wannenkon-
formation ein, die einen Ringschluß der aktiven Rutheniumcarbenspezies im
katalytischen Cyclus verhindert. Möglicherweise schafft eine umgekehrte Konfiguration
an C-1 – hier sollte der Ring eine Sesselkonformation einnehmen – Abhilfe: Das
Substrat mit der r-Konfiguration des OTBS-Substituenten am Ring 130 konnte analog
zur oben gezeigten Synthesesequenz aus dem literaturbekannten Vorläufer77 125
dargestellt werden (Schema 38). Aber auch dieses zeigte keinerlei Reaktion unter den
getesteten Metathesebedingungen (Schema 39).
II Allgemeiner Teil38
N
OTBS
15 eq. AllylaminK2CO3, CH3CN,
70 °C
R1
N
129 (R1 = oNs, R2 = H)130 (R1, R2 = CO2Et)
c
52 %
R2
cis : trans = 10 : 1
OAc
OTBS
HO
NHoNs
PPh3, DEAD,THF, RT ORN
OTBS
oNs
39126 (R = Ac): 94 %127 (R = OH): 88 %128 (R = Ms): 100 %
a
NaCN, MeOH, RT, 88 %MsCl, CH2Cl2, NEt3, 0 °C, 100 %;(i) 4 eq. PhSH, 6 eq. K2CO3,DMF, 70 °C;(ii) 3 eq. EtOCOCl, DMF, 0 °C, 77 %.
b
a)b)
c)
125
Schema 38: Synthese des r-konfigurierten Metathesevorläufers.
[Ru], 8, 9 oder [Mo]
N N
OTBS
CO2Et CO2Et
130
131
Schema 39: Versuchte Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese.
Auch die Konfiguration am C-1 Atom scheint keinen Einfluß auf die Inertheit des
Substrats zu haben. Um eine höhere Flexibilität des Siebenringes zu ermöglichen,
wurde ein Wechsel der O-Schutzgruppe erwogen. In Testansätzen wurden 123 und 130
O-entschützt und als freie Alkohole oder als Trifluoracetate in Metathesereaktionen
eingesetzt, wobei laut 1H-NMR-Spektren aber ebenfalls keine Reaktion stattfand.
Um zu testen, ob sich eine Verringerung des sterischen Anspruchs an einer der beiden
Olefinseitenketten positiv auf die Reaktivität auswirkt, wurde das Allylamino-
II Allgemeiner Teil 39
allyloxycycloheptenderivat 132 durch Allylierung aus 49 synthetisiert (Schema 40) und
mit 5 mol-% [Ru] in Dichlormethan umgesetzt. Dabei wurde ein Gemisch zweier
Produkte erhalten: Neben 32 % des zu erwartenden Dihydropyrroldihydrofuranderivates
133 wurde als zweites Produkt der Bicyclus 134 in 28 % Ausbeute erhalten.
O N
OTBS
Ts
132
49
Allylbromid, TBAI, NaH,THF, 70 °C
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, RF
88 %
NTsO
OTBS
O NTs
OTBS
+
133: 32 %
134: 28 %
Schema 40: Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese mit 132.
Dieses Beispiel demonstriert, wie sterisch anspruchsvoll bereits das Substrat 132 ist:
Offenbar ist sowohl die Ringumlagerung zu 133, als auch die Bildung eines Zehnringes
über dem bestehenden Siebenring gleichermaßen günstig. Während des katalytischen
Cyclus ist dabei eine Konformation nötig (im Fall von 132 wahrscheinlich eine
Wannenkonformation), in der die beiden Allylseitenketten axiale Positionen einnehmen.
Dies ist für das O,N-substituierte Substrat 132 noch möglich, weil das Sauerstoffatom
nur einen geringen räumlichen Anspruch hat. Im Gegensatz dazu würden die N,N-
disubstituierten Derivate 123 und 130 während des Katalysezyklus eine zu hohe
diaxiale Abstoßung aufweisen, so daß sie ausschließlich in einer Wannen- oder
Sesselkonformation vorliegen. Dies könnte das inerte Reaktionsverhalten von 123 und
130 in Metathesereaktion erklären.
II Allgemeiner Teil40
3.2.4 Studien zu Ringumlagerungsmetathesen
Nachdem sich gezeigt hatte, daß meso-konfigurierte Cuscohygrinvorläufer nicht über
eine Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathesesequenz darstellbar sind, wurde eine
sequenzielle Einführung der N-Substituenten geplant (Schema 41). Es wurden zwei
Strategien in Betracht gezogen: Ausgehend von dem aus 135 umgelagerten Produkt 136
sollte eine SN 2-Reaktion in Allylstellung mit einem geeigneten N-Nucleophil zu 137
führen. Dieses kann danach weiter mit einem N-Allylrest zu 139 funktionalisiert
werden. Eine zweite Ringschlußmetathese würde dann den gewünschten meso-Cusco-
hygrinvorläufer 85 liefern. Alternativ sollte ein Amin-Syntheseäquivalent bereits
stereoselektiv in die Metathesevorstufe 135 eingebaut werden (138), um nach der
Metathese zu 137 wieder zu 139 allyliert zu werden. Die nachfolgende RCM des so
erhaltenen Allylamins 139 würde dann ebenfalls 85 liefern.
N N
OR1
R3 R4
N
OPG2
PG1
139
135
OAc
NPG1
OPG2 OAc
136
N
OPG2
PG1
N
NPG1
PG2O NR2
PG3
R2 PG3
138 137
NPG1
PG2O NPG3
85
1. Route
2. Route
Schema 41: Synthesekonzept zur Einführung des zweiten N-Substituenten.
II Allgemeiner Teil 41
1. Route:
Da intermolekulare SN-Reaktionen an allylischen Positionen auch unter Allylum-
lagerung ablaufen können78, mußte im vorliegenden Fall eine intramolekulare Variante
gewählt werden, die nur das gewünschte Produkt ohne Allylumlagerung liefert.
O OAcTsHN
O
O ORTsHN
O
O NTs
O
140 141 142
SN 2
Schema 42: Geplante intramolekulare SN 2-Reaktion.
Ersetzt man die PG2 in 136 durch ein Tosylcarbamat, so hätte das N-Nucleophil in 140
einen für eine intramolekulare Reaktion günstigen Abstand zum allylischen C-Atom
(Schema 42). Das Allylacetat sollte dann gespalten und die freie Hydroxylgruppe in
eine Abgangsgruppe überführt werden, so daß bei einer basenkatalysierten SN 2-
Reaktion von 141 ein sechsgliedriges Carbamat 142 entstünde. Solche akzeptor-
substituierten Carbamate lassen sich leicht in die Amide79 spalten.
So wurde aus 42 durch Abspaltung der TBS-Gruppe und Umsetzung des freien
Alkohols 66 mit Tosylisocyanat das Carbamat 143 in 66 % Gesamtausbeute erhalten
(Schema 43). Es zeigte sich allerdings, daß die Ringumlagerung in Gegenwart des
Carbamats sehr langsam und mit nur 27 % Ausbeute verlief. Daneben wurden
Zersetzungsprodukte erhalten, die nicht näher charakterisiert wurden.
II Allgemeiner Teil42
O OAc
144
N
OR1
oNsOAc
42 (R1 = TBS)66 (R1 = H)143 (R1 = C(O)NHTs): 66 %
ab
NHTsO
NoNs
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, RF
27 %
a)b)
TBAF/THF, 0 °CTsNCO, CH2Cl2, RT
Schema 43: Ringumlagerungsmetathese des Tosylcarbamats 143.
Die anschließende Acetylabspaltung konkurrierte stets mit der Spaltung des
hochreaktiven Carbamats, so daß Produktgemische erhalten wurden. Statt des
Tosylisocyanats wurde Allylisocyanat mit dem sekundären Alkohol säurekatalysiert
umgesetzt. Dabei konnte mit verschiedenen Lewissäuren (BF3, AlCl3, Me2AlCl, SnCl4,
TiCl4) als Katalysatoren nur das Edukt 66 reisoliert werden. Diese Syntheseroute wurde
hiernach eingestellt.
2. Route:
Nachdem durch Aktivierung der Hydroxylgruppe als Mesylat und nucleophiler
Substitution erfolgreich cis-disubstituierte Diallyldiamine durch SN 2-Reaktion
dargestellt wurden, sollte dies auch mit anderen N-Nucleophilen getestet werden. Hier
wurde als Nucleophil Azid gewählt, das sich leicht in ein primäres Amin überführen
läßt. Das Amin sollte in geeigneter Weise geschützt werden, um eine ruthenium-
katalysierte Ringumlagerungsmetathese zu ermöglichen. Im Anschluß an die Ringum-
lagerung sollte die Aminfunktion weiter allyliert werden, um in einer RCM das zweite
Dihydropyrrolringsystem zu liefern.
Das Mesylat 121 wurde mit Tetrabutylammoniumazid in THF umgesetzt, wobei das
Azid 145 diastereoselektiv und in hoher Ausbeute erhalten wurde:
II Allgemeiner Teil 43
ORN
OTBS
119 (R = H)121 (R = Ms)
N
OTBS
3 eq. TBAN3,K2CO3, CH3CN,
50 °CoNs
a
a) MsCl, CH2Cl2, NEt3, 0 °C, 96 %
oNsN3
90 %
145
Schema 44: Synthese des Azids 145.
Das Azid wurde im folgenden mit PPh3 in THF/ges. NaHCO3-Lösung reduziert, wobei
es als CO2-Addukt 147 isoliert werden konnte (Schema 45). Dies wird durch das
unpolare Laufverhalten auf dem Dünnschichtchromatogramm, durch das
Carbonylsignal im 13C-Spektrum (δ = 156.27 ppm) und durch das Massenspektrum
(m/z = 524 [M+ + CO2]) belegt.
N
OTBS
PPh3, ges.NaHCO3-Lsg.
THF, 50 °C
oNsN3
85 %
N
OTBS
oNsNH2
N
OTBS
oNsNH N
OTBS
EtO2CNH
oNs CO2Et
146 147
148 149
a ba)
b)
oNsCl, CH2Cl2, NaHCO3-Lsg., RT88 %(i) PhSH, K2CO3,DMF, 70 °C(ii) EtOCOCl, 0 °C86 %
. CO2
Schema 45: Synthese unterschiedlich geschützter Metathesevorstufen.
II Allgemeiner Teil44
Das Amin 147 wurde in das Di-o-nosylderivat 148 und das Dicarbamat 149 überführt.
Die Ringumlagerungen wurden mit 5 mol-% [Ru] in CH2Cl2 durchgeführt. Während
149 nicht zu 152 umlagert, wird für 148 nach 48 h ein untrennbares 2:1-Gemisch von
Edukt zu Produkt 151 im NMR-Versuch festgestellt (Schema 46).
Parallel wurde das analog zu 148 synthetisierte p-Nosyl-geschützte Derivat 150 mit
5 mol-% [Ru] umgesetzt. Die NMR-spektroskopische Verfolgung der Umsetzung von
150 zeigte, daß dieses Substrat vollständig zu 151 reagiert. Die Struktur des Produktes
konnte durch zweidimensionale NMR-Spektroskopie aufgeklärt werden.
N
OTBS
RNH
R
148 (R = oNs)149 (R = CO2Et)150 (R = pNs)
NR
TBSO HNR5 mol-% [Ru]
CH2Cl2
151 (R = oNs)152 (R = CO2Et)153 (R = pNs)
2 : 1 (R = oNs)1 : 0 (R = CO2Et)0 : 1 (R = pNs)
Schema 46: Ringumlagerungsmetathesen der Monoallyldiamine.
Elektronische Effekte sind möglicherweise verantwortlich für das inerte Verhalten des
Carbamats 149. Während tertiäre Carbamate in Olefinmetathesen zu sehr guten
Ergebnissen führen, hat das vorliegende sekundäre Carbamat 149 eher inhibierende
Wirkung. Eine Komplexierung des Katalysators an das Carbamat wäre als Ursache
möglich. Ebenso könnte im Falle von 149 das Metathesegleichgewicht auf der
Eduktseite liegen. Durch ein Testexperiment, bei dem aus 153 das Dicarbamat 152
hergestellt und den Metathesebedingungen unterworfen werden würde, könnte dies
verifiziert werden.
Die stärker elektronenziehenden Nosylamide hingegen neigen weniger zur
Komplexierung und sind daher als Schutzgruppen eher geeignet. Bemerkenswert ist der
offenbar sterische Einfluß der beiden Nosylschutzgruppen auf das Metathese-
gleichgewicht: Das p-Nosylderivat 150 zeigt im Gegensatz zum o-Nosylderivat 148
eine geringere sterische Hinderung, so daß das Gleichgewicht vollständig auf die
Produktseite verschoben ist.
Da in den hier vorgestellten Beispielen für beide Aminsubstituenten die gleiche
Schutzgruppe verwendet wurde, wäre zu untersuchen, wie sich verschiedene
II Allgemeiner Teil 45
Schutzgruppen in Metathesereaktionen verhalten. Dies ist insbesondere für die
Entwicklung einer Synthesestrategie für Anahygrin oder Dendrochrysin nützlich, wenn
die Aminfunktionen anschließend unterschiedlich funktionalisiert werden sollen.
Mit 153 läge nun eine geeignete enantiomerenreine Vorstufe für die weitere Synthese
des meso-Cuscohygrins vor. Allylierung und Ringschlußmetathese könnte den
Grundkörper des Naturstoffs liefern. Da die Darstellung von meso-Cuscohygrin selbst
nicht Ziel dieser Untersuchungen war, wurde auf die weitere Synthese verzichtet. Diese
Strategie kann aber genutzt werden, um meso-Anaferin zu synthetisieren.
II Allgemeiner Teil46
3.3 Totalsynthese von (+)-Dihydrocuscohygrin
(+)-Dihydrocuscohygrin sollte über eine Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese
als Schlüsselschritt synthetisiert werden. In Analogie zur Synthese des meso-Isomers
kann von den gleichen Edukten ausgegangen werden: Die Cycloheptenderivate 42 und
49 sollten genutzt werden, um daraus den trans-disubstituierten Metathesevorläufer 154
darzustellen. Eine Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese sollte dann das
Bisdihydropyrrolderivat 155 liefern, aus denen der Naturstoff zugänglich wäre. Getestet
wurde die Einführung eines zweiten Nosylallylamin-Substituenten in 49 unter Inversion
der Konfiguration mit Hilfe einer Mitsunobu-Reaktion und von Tosylallylamin über
eine η3-Allylpalladium-Substitution an 42 (Schema 47). In beiden Fällen fanden unter
verschiedenen Bedingungen keine Reaktionen statt.
NN
OTBS
154
NH
oNs
Mitsunobu
OAcN
OTBS
oNs
39
42NH
Ts
HO N
OTBS
Ts
47
49
Pd0
oNs Ts
NoNs
N
OTBS
Ts155
[Ru]
Schema 47: Versuchte Zweitfunktionalisierung monosubstituierter Substrate.
II Allgemeiner Teil 47
Daher wurde die für die Synthese von meso-Cuscohygrin bereits angewandte Strategie
modifiziert: Der aus 157 zugängliche Alkohol 158 wurde unter Inversion der
Konfiguration in das Chlorid 159 überführt (Schema 48). Dies gelang diastereoselektiv
mit Mesylchlorid in Pyridin bei Raumtemperatur in guter Ausbeute. Die anschließende
SN 2-Reaktion mit Allylamin in Acetonitril lieferte in ebenfalls guter Ausbeute und
Diastereoselektivität das Amin 160, das in einer Eintopfreaktion entschützt und in das
Bis-diethylcarbamat 161 überführt wurde.
N
OTBS
5 eq. Allylamin,
K2CO3, CH3CN, 70 °C
R1
N
160 (R1 = pNs, R2 = H)161 (R1, R2 = CO2Et)
c
86 %
R2
cis : trans < 1 : 30
OAc
OTBS
HO
NHpNs
PPh3, DEAD,THF, RT N
OTBS
pNs
156157 (X = OAc, Y = H): 82 %158 (X = OH, Y = H): 95 %159 (X = H, Y = Cl): 85 %
a
NaCN, MeOH, RT.MsCl, Pyridin, RT.(i) 4 eq. PhSH, 6 eq. K2CO3, DMF, 70 °C;(ii) 3 eq. EtOCOCl, DMF, 0 °C, 77 %.
b
a)b)c)
XY
37
Schema 48: Synthese des Metathesevorläufers 161.
Die anschließende Ringumlagerungsmetathese von 161 verlief mit 5 mol-% [Ru] in
siedendem CH2Cl2 glatt zu 162 (Schema 49). Bei der chromatographischen Reinigung
des Produktes kam es jedoch wiederholt zur Zersetzung, so daß nur
Isomerisierungsprodukte erhalten wurden.
II Allgemeiner Teil48
N N
OTBS
CO2Et EtO2C
162
161
5 mol-% [Ru]CH2Cl2, RF
H2, Pd/C EtOH, RT
N N
OTBS
CO2Et EtO2C
163
LiAlH4, Et2O, RT
N N
OTBS
Me Me
164
konz. HCl,EtOH, RT
N N
OH
Me Me
(R,R)-Dihydrocuscohygrin 80
72 %
92 % 89 %
Schema 49: Synthese von (R,R)-Dihydrocuscohygrin.
Daher wurde nach vollständiger Umsetzung das Metatheseprodukt unmittelbar mit H2
an Pd/C hydriert. Das gesättigte Produkt 163 wurde so in 72 % Ausbeute isoliert. Das
Dicarbamat wurde mit LiAlH4 in Diethylether zum Dimethylpyrrolidin 164 reduziert
und in EtOH/konz. HCl O-entschützt80, wobei (R,R)-Dihydrocuscohygrin 80 in 89 %
Ausbeute erhalten wurde. Der Drehwert von 80 wurde mit [a]D20 = + 105 ° (c = 2.05,
Aceton) bestimmt. Natürliches Dihydrocuscohygrin hat einen Drehwert von [a]D20 = –
68 ° (c = 2.5, Aceton)54. Die hier vorliegende synthetische Substanz war laut
gaschromatographischer Analyse zu > 98 % rein. Dem natürlichen Dihydrocuscohygrin
sollte demnach aufgrund der vorgestellten Ergebnisse eine (S,S)-Konfiguration
zugeordnet werden.
3.4 Totalsynthese von Cuscohygrin
Aus dem so synthetisierten (+)-Dihydrocuscohygrin sollte im nächsten Schritt durch
Oxidation der sekundären Alkoholfunktion Cuscohygrin 165 synthetisiert werden.
Dabei mußten Oxidationsmethoden verwendet werden, unter denen keine
Epimerisierung eintritt. Im günstigsten Fall sollte das Produkt nach der Oxidation in der
Form des Salzes isoliert werden, weil eine Epimerisierung der Stereozentren nur im
neutralen oder basischen Milieu erfolgt. Die zu verwendenden Oxidationsmethoden
sollten zum einen schnell, und zum anderen entweder im sauren Medium oder mit dem
Salz durchführbar sein. Die besten Ergebnisse wurden in Testreaktionen mit dem Jones-
II Allgemeiner Teil 49
Reagenz in Aceton81 erzielt (Schema 50). Hier war die Oxidation nach 30 min
vollständig. Mit anderen Reagenzien (PCC82, PCC auf Aluminiumoxid83, Dess-Martin-
Periodinan84, Trityliumtetrafluoroborat85) lief die Oxidation sehr viel langsamer oder
gar nicht ab. Die Oxidation des Dihydrochlorids oder des besser löslichen
Tetrafluoroborats in CH2Cl2 oder CHCl3 gelang mit keinem der getesteten Reagenzien.
N N
OH
Me Me80
Jones-ReagenzAceton, 0 °C
N N
O
Me Me165
Cuscohygrin (Epimerengemisch)
N N
O
Me Me
Jones-ReagenzAceton, 0 °C,konz. HCl
a)
b). 2 HCl
166Cuscohygrin-Dihydrochlorid
(Epimerengemisch)
Schema 50: Synthese von Cuscohygrin.
Problematisch war jedoch die Isolierung des Produkts. Die effektivste Möglichkeit war
die schnelle Neutralisation der Reaktionslösung mit Ammoniak und KOH-Lösung bei -
10 °C, Extraktion mit Chloroform und Reextraktion mit konz. HCl lieferte das
Dihydrochlorid in nahezu quantitativer Ausbeute als Epimerengemisch (lt. 13C-NMR-
Spektrum). Offenbar kommt es selbst bei niedriger Temperatur quantitativ zur
Epimerisierung.
Es wurde im folgenden getestet, ob sich das Produkt in situ mit Orthoameisensäure-
trimethylester in ein Dimethylacetal überführen lassen würde. Es wäre zu erwarten, daß
dieses auch in basischer Lösung nicht epimerisiert. Doch konnten in mehreren
Versuchen einer Oxidation in Dichlormethan als Lösungsmittel und unter
anschließendem Zusatz eines großen Überschusses Methanol und Orthoameisensäuretri-
methylester mit katalytischen Mengen konzentrierter HCl keine entsprechenden
Produkte isoliert werden.
Des weiteren wurde untersucht, ob sich saure Ionentauscher zur Isolation des Produkts
eignen. Mehrere Versuche mit Dowex und Amberlyst 15 waren auch hier erfolglos.
II Allgemeiner Teil50
Da bekanntlich akzeptorsubstituierte β-Aminoketonderivate deutlich stabiler gegenüber
Racemisierung sind86, könnte eine Lösung des Problems darin bestehen, die Oxidation
des Alkohols zu einem früheren Zeitpunkt der Synthese vorzunehmen und das Keton als
Acetal zu schützen. Der letzte Syntheseschritt könnte dann die saure Spaltung des
Acetals sein, wobei man das Produkt direkt als Salz isolieren könnte. Weitere Versuche
zur Oxidation von 80 und zur Isolation des Cuscohygrins wurden nicht durchgeführt.
3.5 Totalsynthese von (–)-Anaferin
A. Rother, J. M. Bobbitt und A. E. Schwarting isolierten Anaferin 82 erstmalig aus
Withania somnifera Dunal55 durch Ionenaustauschchromatographie und klärten dessen
Konstitution durch Synthese auf. Durch Vergleich der physikalischen Daten der
Dihydrochloride von isoliertem und synthetischem Material konnte C. Schöpf et al.55
natürlichem Anaferin die meso-Konfiguration zuordnen. Eine Racematspaltung von
synthetischem Anaferin wurde einerseits von C. A. Moerman mit (R)- oder (S)-6,6‘-
Dinitrobiphenyl-2,2'-dicarbonsäure und andererseits von A. E. Schwarting et al. mit (R)-
oder (S)-Mandelsäure beschrieben. Die Reinheiten und die physikalischen Eigen-
schaften der so erhaltenen Substanzen unterschieden sich dabei beträchtlich. Durch
Vergleich der ORD-Spektren der Hydrochloride beider Enantiomeren mit denen
bekannter 2-Alkylpiperidine wurde dem (–)-Enantiomer des Anaferins die (R,R)-
Konfiguration zugeschrieben. Eine enantioselektive Synthese einer der beiden
Antipoden könnte über die tatsächlichen physikalischen Eigenschaften Auskunft geben.
3.5.1 Synthese
Die Totalsynthese des (–)-Anaferins ist in ihrem Konzept der Darstellung des
Cuscohygrins analog. Lediglich die N-Schutzgruppen der Metathesevorstufen sollten so
gewählt werden, daß sie hydrogenolytisch abgespalten werden können. Anders als in
der Synthese von Cuscohygrin sollten die Schutzgruppen erst im letzten
Reaktionsschritt – nach der Oxidation des sekundären Alkohols – entfernt werden, um
zu verhindern, daß die Stereozentren racemisieren.
Die Synthese geht aus von 43, das mit NaCN in MeOH in den Alkohol 167 und
anschließend mit MsCl in Pyridin unter Inversion der Konfiguration in das Chlorid 168
überführt wird (Schema 51). Die nachfolgende SN 2-Reaktion mit But-3-enylamin87 169
II Allgemeiner Teil 51
liefert das Amin 170. Die Ausbeuten und Stereoselektivitäten sind vergleichbar mit den
analogen Cuscohygrinvorstufen. Das zweifach Z-geschützte Diamin 171 läßt sich in
guter Ausbeute in das Bis(dihydropyridin)-Derivat 172 umlagern.
N
OTBS
5 eq.
K2CO3, CH3CN, 70 °C, 18 h
R1
H2N N
170 (R1 = oNs, R2 = H)171 (R1, R2 = Z): 86 %
c
85 %
R2
cis : trans < 1 : 30
N
OTBS
oNs
43 (X = OAc, Y = H): 89 %167 (X = OH, Y = H): 86 %168 (X = H, Y = Cl): 82 %
a
NaCN, MeOH, RT.MsCl, Pyridin, RT.(i) 4 eq. PhSH, 6 eq. K2CO3, DMF, 70 °C;(ii) 3 eq. Z-Cl, DMF, 0 °C.
b
a)b)c)
XY 169
5 mol-% [Ru]CH2Cl2, RF
N N
OTBS
Z Z87 %
172
Schema 51: Synthese des Anaferin-Vorläufers.
Im folgenden war die Abspaltung der TBS-Schutzgruppe, die Oxidation des sekundären
Alkohols und die hydrogenolytische Abspaltung der N-Schutzgruppen unter
gleichzeitiger Hydrierung der Doppelbindungen in saurer Lösung geplant, um das
Produkt als Dihydrochlorid zu isolieren. Allerdings konnten keine Bedingungen
gefunden werden, unter denen die quantitative Abspaltung der TBS-Gruppe gelang.
Während in verschiedenen Varianten eingesetztes Fluorid (TBAF44, Pyridinium-
fluorid88, KF/H2O) zu keinerlei Reaktion führten, kam es bei Abspaltungsversuchen mit
Säuren schnell zur Isomerisierung der Doppelbindungen und zur Bildung von
Produktgemischen. Daher wurde 172 zunächst zu 173 hydriert, und anschließend wurde
die TBS-Schutzgruppe im sauren Medium entfernt, wobei nach basischer Aufarbeitung
Dihydroanaferin 174 als freie Base erhalten wurde (Schema 52).
II Allgemeiner Teil52
173 (R = H, R' = TBS): 174 (R = H, R' = H): 175 (R = Boc, R' = H):
a
konz. HCl, EtOH, RT.Boc2O, NEt3, MeOH.
b
a)b)
N N
OTBS
Z Z
H2, Pd/C (10 %),MeOH, RT
N N
OR'
R R
172
87 %
PCC, Molsieb 4 Å,CH2Cl2, RT
100 % N N
O
Boc Boc
konz. HClMeOHRT
100 % NH
NH
O
. 2 HCl
(R,R)-Anaferin-Dihydrochlorid 177
176
87 %90 %98 %
Schema 52: Synthese von (R,R)-Anaferin-Dihydrochlorid.
Nach erneutem Schützen als Di-tert-butylcarbamat89 175 konnte der sekundäre Alkohol
mit PCC in Dichlormethan quantitativ zum Keton90 176 oxidiert werden. Rühren des
Di-Boc-Anaferins in halbkonz. HCl und anschließendes Einengen lieferten schließlich
enantiomerenreines (–)-Anaferin-Dihydrochlorid 177 in 31 % Gesamtausbeute
ausgehend von 37. Die physikalischen Daten ([a]D20 = – 47.9 ° (c = 0.65, MeOH/H2O
1 : 1), Smp. 241 °C) waren in guter Übereinstimmung mit den Literaturdaten55
([a]D20 = – 49.8 ± 2 ° (c = 0.529, MeOH/H2O 1 : 1), Smp. 242.5 - 243.5 °C).
3.6 Zusammenfassung
Mit der Synthese von 153 wurde ein Weg zu geeigneten Synthesevorläufern von meso-
Cuscohygrin aufgezeigt. Durch Variation der Schutzgruppen oder der Länge der
Olefinseitenketten könnte das Konzept auf die Synthese von meso-Anaferin erweitert
werden. Diese flexible Strategie sollte sich demnach auch zur Darstellung von (R,S)-
Anahygrin oder (R,S)-Dendrochrysin eignen.
Die Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese von cis-Diallyldiaminocyclohepten-
derivaten gelang nicht. Der Grund konnte in dem hohen sterischen Anspruch der beiden
allylischen Substituenten gefunden werden: Das sterisch weniger aufwendige
II Allgemeiner Teil 53
Testsubstrat 132 liefert bei der Metathese nicht nur das zu erwartende Produkt einer
Tandem-ROM-RCM 133, sondern in gleichen Anteilen das hochgespannte bicyclische
RCM-Produkt 134. Dies läßt auf eine durch die Ringkonformation bedingte hohe
räumliche Abschirmung der Doppelbindung im Ring schließen.
Die rutheniumkatalysierte Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese konnte
erfolgreich zur ersten Totalsynthese von (+)-Dihydrocuscohygrin 80 und von (–)-
Anaferin 177 eingesetzt werden. Die Metathesevorläufer waren in wenigen Schritten
stereoselektiv aus enantiomerenreinen Vorläufern zugänglich und die Ringumlagerung
erfolgte unter Erhaltung der zuvor eingestellten Stereochemie. Im Falle des
Dihydrocuscohygrins konnte mit dieser Strategie die absolute Konfiguration des
Naturstoffs aufgeklärt werden. Aus Dihydrocuscohygrin konnte in guter Ausbeute,
allerdings unter vollständiger Epimerisierung Cuscohygrin 81 synthetisiert werden.
Die enantioselektive Synthese des (R,R)-Anaferins bestätigt die Untersuchungen von
Schwarting, daß (–)-Anaferin eine (R,R)-Konfiguration besitzt. Die Abwandlung der
Cuscohygrinsynthese ermöglichte die Isolation des Naturstoffisomers als enantiomeren-
reine Form: Durch die Oxidation des akzeptorsubstituierten Naturstoffvorläufers kann
die Epimerisierung vermieden werden. Die saure Abspaltung der
Akzeptorschutzgruppen lieferte das Hydrochlorid des (–)-Anaferins.
II Allgemeiner Teil54
4 Synthese von Indolizidin 167 B
Das Alkaloid Indolizidin 167 B 178 ist Bestandteil des Hautgiftes eines bislang nicht
näher beschriebenen mittelamerikanischen Tropenfrosches91 (Dendrobates). Es hat
neurotoxische Wirkung, indem es die neuromuskuläre Transmission blockiert. Die
Struktur von Indolizidin 167 B wurde massenspektrometrisch aufgeklärt und die
Konfiguration wurde mit (5R,9R) bestimmt. Bisherige stereoselektive Synthesen nutzen
chirale Auxiliare zum Aufbau der Stereozentren92. Mit Hilfe der Olefinmetathese sollte
der Naturstoff effizienter und in weniger Stufen dargestellt werden können.
Die Retrosynthese des Naturstoffs 178 sollte zu 179 führen, das durch eine
Silyletherspaltung und Desilylierung aus dem Silylether 180 zugänglich sein sollte
(Schema 53). Dieser sollte im Schlüsselschritt über eine Tandem-Ringöffnungs-
Ringschlußmetathese aus 181 synthetisiert werden. Die Seitenketten von 181 sollten
sich leicht nacheinander in den enantiomerenreinen Alkohol 182 einführen lassen.
N
H
N
OH
N OSi
R
N OR
SiOHAcO
Indolizidin 167 B178
179 180
181182
PG
Schema 53: Retrosynthese von Indolizidin 167 B.
Das Ausgangsmaterial 182 für die Synthese wurde nach Literaturvorschrift in drei
Stufen aus Cycloheptatrien93 synthetisiert. Die Desymmetrisierung gelingt durch
enzymatische Spaltung des zugrundeliegenden meso-Diacetats. Davon ausgehend wird
über eine Mitsunobu-Reaktion das o-Nosyl-geschützte Allylamin 39 eingeführt
II Allgemeiner Teil 55
(Schema 54). Die Spaltung des Acetats liefert den Alkohol 183 in guter Ausbeute über
beide Stufen. Der Allyldimethylsilylether 184 wurde nach Standardvorschrift52
synthetisiert. Für die Metathese wurde die Z-Schutzgruppe gewählt, die in einem
späteren Schritt hydrogenolytisch im Zuge der Hydrierung der Doppelbindung entfernt
werden sollte. Die Umschützung wurde auf der vorliegenden Stufe durchgeführt, wobei
das Benzylcarbamat 185 in guter Ausbeute erhalten wurde. Da das
Olefinmetatheseprodukt 186 feuchtigkeitsempfindlich ist und sich bei der Aufarbeitung
der Metathesereaktion teilweise zersetzte, wurde die Olefinmetathese im
Eintopfverfahren mit der Silyletherspaltung durchgeführt.
N OSi
Z
NOR
Si
OHAcO
186
182
NHOoNs
N
OH
Z
1.
2.
PPh3, DEAD, 39, THF, RTNaCN, MeOH, RT,
183
ADMSCl, NEt3,CH2Cl2, RT
5 mol-% [Ru],CH2Cl2, RF
TBAF/THF,RT
187
184 (R = oNs): 79 %185 (R = Z): 84 %
a
a) (i) 2 eq. PhSH, 6 eq. K2CO3, DMF, 70 °C; (ii) 1.5 eq. ZCl, DMF, 0 °C.
75 %
71 % über zwei Stufen
Schema 54: Synthese des Naturstoffvorläufers 187.
Der Alkohol 187 konnte so in guter Ausbeute isoliert werden. Im folgenden war
geplant, die Hydroxylfunktion als Sulfonat zu aktivieren und durch das während der
Hydrierung freigesetzte sekundäre Amin zu substituieren, was direkt zum Naturstoff
führen würde94. Das Mesylat 188 wurde in guter Ausbeute nach Chromatographie
II Allgemeiner Teil56
hergestellt und mit Pd/C oder Pd/BaSO4 in verschiedenen Lösungsmitteln hydriert
(Schema 55).
N
H
NH
178 189
187
N
OH
Z
MsCl, NEt3,CH2Cl2, 0 °C
188
N
OMs
Z
H2, Pd/C od.Pd/BaSO4 +
80 %
Schema 55: Versuche zu einer hydrierenden Cyclisierung.
In allen Fällen wurde das Indolizidin 178 zusammen mit 2-Heptylpyrrolidin 189 in
Gemischen erhalten, die sich chromatographisch nicht trennen ließen (Schema 56). In
Ethylacetat als Lösungsmittel fiel 189 sogar ausschließlich an. Es konnte chromato-
graphisch gereinigt und spektroskopisch untersucht werden. Es stimmte in seinen
analytischen Daten (Drehwert, 1H-, 13C-NMR-Spektrum) mit den literaturbekannten
Daten95 überein. Obwohl in vielen Beispielen Cyclisierungen mit Mesylaten
beschrieben sind, gibt es keine Beispiele für Cyclisierungen mit Homoallylmesylaten.
Der Grund für das Auftreten des Nebenprodukts 189 könnte darin bestehen, daß
zunächst eine Eliminierung zum 1,3-Dien 190 stattfindet, gefolgt von einer
vollständigen Hydrierung zu 189.
II Allgemeiner Teil 57
NH
189
188
N
OMs
Z
H2, Pd/C od.Pd/BaSO4
190
NZ
- MsOH
Schema 56: Nebenreaktion zum (R)-2-Heptylpyrrolidin 189.
Der Weg über das Hydrierungsprodukt von 187 erschien im vorliegenden Fall
aussichtsreicher: Der Aminoalkohol 191 läßt sich unter verschiedenen Bedingungen
unter Inversion des Stereozentrums in das Indolizidin überführen. Getestet wurden
Mitsunobu-Bedingungen96 und das Appels-Reagenz97. Letzteres lieferte die besten
Ergebnisse bezüglich der Stereoselektivität (Schema 57). Nach der
chromatographischen Reinigung war das Produkt jedoch noch mit etwa 10 %
Triphenylphosphinoxid verunreinigt, so daß es destillativ weiter aufgereinigt werden
sollte. Bei der Destillation trat jedoch eine vollständige Zersetzung des Produktes ein.
Der Vergleich der massenspektrometrischen und NMR-spektroskopischen Daten des
Rohproduktes vor der Destillation stimmten mit den literaturbekannten Daten (MS, 1H-
NMR, 13C-NMR) überein, so daß das rohe Material den Naturstoff mit der richtigen
Stereochemie enthält.
N
H
NH
OH
Indolizidin 167 B178
191
187
H2, Pd/C MeOH, RT
PPh3, CCl4, CH3CN, RT
83 % 80 %
Schema 57: Synthese von Indolizidin 167 B.
II Allgemeiner Teil58
4.1 Zusammenfassung
Die Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese konnte erfolgreich zur
stereoselektiven Synthese des Indolizidins 167 B genutzt werden. Über insgesamt neun
Stufen konnte in einer Gesamtausbeute von 27 % der Naturstoff roh erhalten werden.
Leider wurde bei der destillativen Reinigung das Produkt vollständig zerstört. Die
Kombination einer Ringumlagerungsmetathese und einer RCM wurde hier genutzt, um
eine C1-Kettenverlängerung zu erreichen. Dieses Beispiel stellt die Vielseitigkeit der
Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese unter Beweis.
II Allgemeiner Teil 59
5 Zusammenfassung
Im ersten Teil der Arbeit wurden Cycloheptenderivate mit olefinischen Seitenketten in
Ringumlagerungsmetathesen zu Dihydro-1H-pyrrolen und Tetrahydropyridinen in
guten bis sehr guten Ausbeuten umgesetzt. Der Einfluß der N-Schutzgruppen und der
eingestellten Konfigurationen auf die Umlagerungsgleichtgewichte wurden untersucht.
Tetrahydro-1H-azepine waren durch Ringumlagerungsmetathesen nicht zugänglich.
Durch Einführen einer zweiten olefinischen Seitenkette wurde dann die Ringumlager-
ungsmetathese mit einer RCM gekoppelt, um Siebenringheterocyclen darstellen zu
können. Dihydro-1H-pyrrolylmethyl- und Tetrahydropyridylmethyltetrahydrooxepine
konnten so in guten Ausbeuten synthetisiert werden.
Die Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese wurden im folgenden genutzt, um
Pyrrolidin- und Piperidinalkaloide darzustellen. In Studien zur Synthese von meso-
Cuscohygrin wurden cis-Diallyldiaminocycloheptene synthetisiert, die sich unter
verschiedenen getesteten Metathesebedingungen aber nicht zu Bisdihydropyrrolderi-
vaten umsetzen ließen. In Modellstudien konnte gezeigt werden, daß der hohe sterische
Anspruch der beiden allylischen Substituenten der cis-Diallyldiaminocycloheptene für
das Mißlingen der Metathese verantwortlich ist. Durch Verminderung des sterischen
Anspruchs der allylischen Substituenten konnte eine Cycloheptenvorstufe synthetisiert
werden, die sich in einer Ringumlagerungsmetathese vollständig zu einem
Dihydropyrrolderivat umsetzen läßt. Dieses könnte als Schlüsselzwischenstufe zur
Synthese von meso-Cuscohygrin oder meso-Anahygrin dienen. Mit Hilfe dieser
Strategie könnten darüber hinaus die strukturverwandten Naturstoffe Dendrochrysin
und Anahygrin synthetisiert werden.
Die strukturverwandten Alkaloide (–)-Anaferin und (+)-Dihydrocuscohygrin konnten
effizient mit der Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese als Schlüsselschritt in
hohen Ausbeuten synthetisiert werden. Aus (+)-Dihydrocuscohygrin wurde
Cuscohygrin als Epimerengemisch durch Oxidation erhalten.
Schließlich konnte mit Hilfe der Tandem-Ringöffnungs-Ringschlußmetathese das
Indolizidin 167 B als Rohprodukt dargestellt werden. Die Metathese wurde hier genutzt,
um effizient eine Kettenverlängerung um eine C1-Einheit zu erzielen. Nach Spaltung
des zweiten bei der Tandem-Metathese gebildeten Ringes, Entfernung der
Schutzgruppen und Hydrierung der Doppelbindungen wurde das Indolizidin durch
dehydratisierende Cyclisierung synthetisiert.
60 III Experimenteller Teil
III Experimenteller Teil
1 Allgemeines
1.1 Analysengeräte
1H-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AC 200 und DRX 500 der FirmaBruker bei 200 MHz bzw. 500 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel sind für diejeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind alsdimensionslose δ-Werte in ppm angegeben. Als externer Standard dienteTetramethylsilan. Die Anzahl der Protonen wurde durch Integration der Signalebestimmt. Die Signalmultiplizitäten werden wie folgt abgekürzt: s = Singulett, d =Dublett, t = Triplett, q = Quadruplett, m = Multiplett, br = breites Signal.
13C-NMR-Spektren wurden mit den Spektrometern AC 200 und DRX 500 der FirmaBruker bei 50 MHz bzw. 125 MHz aufgenommen. Die Lösungsmittel sind für diejeweiligen Substanzen vermerkt. Die chemischen Verschiebungen sind alsdimensionslose δ-Werte in ppm angegeben. Als externer Standard dienteTetramethylsilan. Die Anzahl der direkt gebundenen Protonen wurde durch DEPT-Messungen ermittelt.
GC-MS-Messungen wurden mit einem GC HP 5890 II mit einem massenselektivemDetektor HP 5971 A der Firma Hewlett-Packard mit Helium als Trägergasdurchgeführt. Die Injektortemperatur betrug 250 °C, die Detektortemperatur 280 °C.Als GC-Säule wurde eine 25 m lange HP-1 Glaskapillarsäule der Firma Hewlett-Packard mit 0.25 mm Innendurchmesser und einer Filmdicke von 0.33 mm verwendet.
IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer Spektrometer 881 als ATR (AttenuatedTotal Reflectance) gemessen. Die Banden sind in Wellenzahlen (cm-1) angegeben. DieBandenintensitäten sind wie folgt abgekürzt: vs = sehr stark, s = stark, m = mittelstark,w = schwach, br = breite Bande.
MS- und HR-MS-Spektren wurden auf einem Finnigan MAT 95 SQ oder Varian MAT711 aufgenommen. Die Proben wurden über einen Direkteinlaß gemessen und beieinem Ionisierungspotential von 70 eV durch Elektronenstoß ionisiert. DieVerdampfungstemperatur wurde jeweils vermerkt. Die relativen Signalintensitäten sindals Prozentwerte in runden Klammern, die Hauptfragmente in eckigen Klammernangegeben.
III Experimenteller Teil 61
Schmelzpunkte wurden mit einem Leica Galen Heiztischmikroskop mit einerSteuereinheit von Wagner-Munz bestimmt und sind nicht korrigiert.
Elementaranalysen wurden mit einem Elementar Vario EI der Firma Analytik Jenadurchgeführt.
Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer Polarimeter 341 bei Raumtemperatur beieiner Wellenlänge von 589 nm (Natrium-D-Linie) gemessen. Das Lösungsmittel istvermerkt, die Konzentration ist in g/100 ml angegeben.
1.2 Apparaturen
Metathesen wurden in einer Inertgasbox MB 120 BG der Firma MBraun unterStickstoffatmosphäre durchgeführt.
1.3 Lösungsmittel und Chemikalien
Die verwendeten Lösungsmittel wurden entweder in p. a.- oder absolut-Qualitätbezogen oder wie folgt getrocknet: THF und Diethylether über Natrium/Benzophenonoder Kalium, Methanol und Ethanol über Magnesium, Dichlormethan überCalciumhydrid, Benzol, Toluol, DMSO und DMF wurde absolut bezogen und überMolsieb 4 � gelagert.
1.4 Chromatographie
Dünnschichtchromatogramme wurden auf Aluminium Folien mitFluoreszenzindikator 254 der Firma Merck (Kieselgel 60 F 254, Schichtdicke 0.2 mm)entwickelt. Zur Detektion wurden UV-Licht der Wellenlänge 254 nm oderSprühreagenzien (Kaliumpermanganat-Lösung in Wasser, Molybdatophosphorsäure-Lösung in Essigsäure, Bromkresolgrün in Isopropanol) verwendet.
Präparative Dünnschichtchromatogramme wurden an Silica-Rapid-Platten (F 254,20 x 20 cm, 60 A) der Firma ICN Biomedicals durchgeführt.
Säulenchromatographien wurden mit Flash-Kieselgel der Firma Merck (Korngröße0.040-0.063 mm) bei 0.2 – 0.5 bar Überdruck durchgeführt.
62 III Experimenteller Teil
2. Versuchsvorschriften und spektroskopische Daten
2.1 Versuchsvorschriften zu Kapitel 1
(1S,3S,5S)-5-(N-Allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-cyclohept-6-enylacetat (42)
2.60 g (8.71 mmol) 37, 2.74 g Allyl-o-nosylamid 39 (11.3mmol) und 5.71 g (21.8 mmol) PPh3 wurden in 60 ml THFgelöst; unter Rühren und Eisbadkühlung wurden 3.03 g (17.4mmol) DEAD langsam zugetropft. Die Lösung wurde 18 beiRT gerührt, dann vollständig eingeengt, und der Rückstandwurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE
4:1). Ausbeute: 4.25 g (93 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.53 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-8.03 (m, 1H, arom. H), 7.61-7.70 (m, 3H,arom. H), 5.76-5.87 (m, 1H, H-9), 5.60-5.65 (m, 1H, H-4 od. H-5), 5.49-5.55 (m, 1H,H-4 od. H-5), 5.24-5.30 (m, 1H, H-3), 5.15-5.23 (m, 1H, H-10a), 5.05-5.10 (m, 1H, H-10b), 4.82-4.88 (m, 1H, H-6), 4.18-4.25 (m, 1H, H-1), 3.97-4.05 (m, 1H, H-8a), 3.77-3.86 (m, 1H, H-8b), 1.97-2.20 (m, 3H, H-2a, H-7), 2.04 (s, 3H, OAc), 1.78-1.88 (m, 1H,H-2b), 0.85 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.02 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.24 (Cq, C=O), 148.12 (arom. Cq), 135.55(olef. CH), 134.73 (arom. CH), 133.85 (arom. Cq), 133.58 (arom. CH), 133.17 (arom.CH), 131.71 (olef. CH), 131.52 (olef. CH), 124.31 (arom. CH), 118.13 (olef. CH2),68.31 (CH, C-3), 64.59 (CH, C-1), 53.29 (CH, C-6), 48.13 (CH2, C-8), 42.24 (CH2, C-2oder C-7), 42.07 (CH2, C-2 oder C-7), 25.83 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.27 (CH3, OAc),18.07 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.82 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3092 (w), 3027 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2886 (m), 2857 (m),1740 (s), 1545 (vs), 1371 (s), 1242 (s), 1165 (s), 1087 (m), 1024 (m), 837 (s), 777 (s).
MS (200 °C): m/z (%) = 509 (1) [M+ - CH3], 467 (51) [M+ -C4H9], 407 (33), 186 (96),147 (100), 117 (84), 91 (46), 75 (57).
HR-MS (C23H33N2O7SSi, M+ - CH3): ber. 509.1778, gef. 509.1772.
CHN-Analyse (C24H36N2O7SSi): ber. C 54.96 %, H 6.87 %, N 5.34 %;gef. C 55.12 %, H 6.74 %, N 5.41 %.
[α]D20 = - 31 ° (c = 0.46, CHCl3).
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III Experimenteller Teil 63
(1S,3S,5S)-5-(N-But-3-enyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-6-enylacetat (43)
1.79 g (5.95 mmol) 37, 2.00 g (7.75 mmol) But-3-enyl-o-nosylamid 40 und 3.10 g (11.8 mmol) PPh3 wurden in 60 mlabs. THF gelöst; unter Rühren und Eisbadkühlung wurden1.80 g (10.3 mmol) DEAD langsam zugetropft. Die Lösungwurde 18 bei RT gerührt, dann vollständig eingeengt, und derRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,
CH/MTBE 4:1). Ausbeute: 2.80 g (89 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.54 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02-8.11 (m, 1H, arom. H), 7.58-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.52-5.84 (m, 3H, H-4, H-5, H-10), 5.24-5.36 (m, 1H, H-3), 5.00-5.13 (m,2H, H-11), 4.74-4.87 (m, 1H, H-6), 4.17-4.30 (m, 1H, H-1), 3.18-3.48 (m, 2H, H-8),1.96-2.58 (m, 5H, H-2a, H-7, H-9), 2.05 (s, 3H, OAc), 1.76-1.94 (m, 1H, H-2b), 0.84 (s,9H, Si-C(CH3)3), 0.02 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.13 (C=O, OAc), 148.09 (arom. Cq), 134.42(olef. CH, arom. CH), 133.75 (arom. CH), 133.51 (arom. Cq), 133.48 (olef. CH), 131.55(arom. CH), 131.15 (olef. CH), 124.13 (arom. CH), 117.21 (olef. CH2), 68.06 (CH, C-3), 64.44 (CH, C-1), 52.79 (CH, C-6), 44.98 (CH2, C-8), 42.18 (CH2, C-2 oder C-7),41.87 (CH2, C-2 oder C-7), 35.48 (CH2, C-9), 25.71 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.15 (CH3,OAc), 17.95 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.92 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3078 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2885 (m), 2857 (m), 1739 (s),1546 (vs), 1372 (s), 1240 (s), 1164 (s), 1085 (m), 1023 (m), 837 (s), 777 (s).
MS (210 °C): m/z (%) = 481 (12) [M+ - C4H9], 421 (17), 347 (33), 283 (33), 223 (69),186 (86), 161 (46), 160 (38), 117 (84), 91 (70), 75 (100).
HR-MS (C21H29N2O7SSi, M+ - C4H9): ber. 481.1465, gef. 481.1461.
CHN-Analyse (C25H38N2O7SSi): ber. C 55.76 %, H 7.06 %, N 5.20 %;gef. C 55.11 %, H 7.18 %, N 5.67 %.
[α]D20 = - 26 ° (c = 0.90, CHCl3).
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64 III Experimenteller Teil
(1S,3S,5S)-5-(N-Pent-4-enyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldime-thylsilanyloxy)-cyclohept-6-enylacetat (44)
300 mg (1.0 mmol) 44, 524 mg (2.00 mmol) PPh3 und 405mg (1.49 mmol) Pent-4-enyl-o-nosylamid 41 wurden in 10ml abs. THF gelöst; unter Rühren und Eisbadkühlung wurden300 mg (1.70 mmol) DEAD langsam zugetropft. Die Lösungwurde 18 bei RT gerührt, dann vollständig eingeengt, und derRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 408 mg (74 %), schwachgelbesÖl.
Rf = 0.57 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-8.08 (m, 1H, arom. H), 7.56-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.48-5.85 (m, 3H, H-4, H-5, H-11), 4.92-5.05 (m, 2H, H-12), 4.72-4.82 (m,1H, H-6), 4.12-4.30 (m, 1H, H-1), 3.10-3.40 (m, 2H, H-8), 1.60-2.26 (m, 8H, H-2, H-7,H-9, H-10), 2,05 (s, 3H, OAc), 0.84 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.04 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.05 (C=O, OAc), 148.01 (arom. Cq), 137.18(olef. CH), 134.27 (arom. CH), 133.69 (arom. CH), 133.48 (arom. Cq), 133.43 (arom.CH), 131.50 (olef. CH), 130.99 (olef. CH), 124.07 (arom. CH), 115.24 (olef. CH2),68.01 (CH, C-3), 64.40 (CH, C-1), 52.74 (CH, C-6), 45.17 (CH2, C-8), 42.08 (CH2, C-2oder C-7), 41.82 (CH2, C-2 oder C-7), 30.97 (CH2, C-9), 30.15 (CH2, C-10), 25.71(CH3, Si-C(CH3)3), 21.09 (CH3, OAc), 17.87 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.97 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3077 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2885 (m), 2857 (m), 1739 (s),1546 (vs), 1372 (s), 1240 (s), 1164 (s), 1085 (m), 1023 (m), 837 (s), 777 (s).
MS (220 °C): m/z (%) = 537 (1) [M+ - CH3], 495 (9) [M+ - C4H9], 435 (20), 361 (100),335 (16), 223 (10), 186 (16), 175 (44), 160 (8), 117 (17), 91 (19), 75 (19).
HR-MS (C25H37N2O7SSi, M+ - CH3): ber. 537.2091, gef. 537.2087.
CHN-Analyse (C26H40N2O7SSi): ber. C 56.52 %, H 7.25 %, N 5.07 %;gef. C 55.81 %, H 7.43 %, N 5.27 %.
[α]D20 = - 24.8 ° (c = 0.395, CHCl3).
(1S,3S,5S)-5-(N-But-3-enyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3-(tert-butyldimethylsilan-yloxy)-cyclohept-6-enylacetat (45)
380 mg (0.71 mmol) 43 und 450 mg (3.26 mmol) K2CO3wurden in 10 ml abs. DMF suspendiert; unter Rühren wurden150 mg (1.36 mmol) PhSH zugetropft. Die Lösung wurde 1 hbei 70 °C gerührt, dann auf 0 °C gekühlt und unter starkemRühren tropfenweise mit 250 mg (1.47 mmol) Z-Cl versetzt.Nach zweistündigem Rühren wurden 20 ml Wasser und 20 ml
MTBE zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase
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III Experimenteller Teil 65
zweimal mit je 10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit20 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 5:1). Ausbeute:301 mg (87 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.46 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.20-7.39 (m, 5H, arom.H), 5.49-5.90 (m, 3H, H-4, H-5, H-10), 5.24-5.44 (m, 1H, H-3), 4.94-5.18 (m, 4H, H-11, CH2-O), 4.48-4.70 (m, 1H, H-6), 4.10-4.30 (m, 1H, H-1), 3.12-3.46 (m, 2H, H-8),1.72-2.53 (m, 6H, H-2, H-7, H-9), 2,06 (s, 3H, OAc), 0.86 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.04 (s,6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.15 (C=O, OAc),155.59 (C=O, Z), 136.75 (arom. Cq), 135.80 (olef. CH), 135.20 (arom. CH), 131.50(olef. CH), 128.39 (arom. CH), 127.80 (olef. CH), 127.71 (arom. CH), 116.65 (olef.CH2), 68.62 (CH, C-3), 66.90 (CH2-O, Z), 64.97 (CH, C-1), 52.65, 52.03 (CH, C-6),46.63 (CH2, C-8), 42.69, 42.52 (CH2, C-7), 41.66 (CH2, C-2), 34.10, 33.52 (CH2, C-9),25.71 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.25 (CH3, OAc), 17.93 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.79, - 4.87(CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3067 (w), 3033 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2885 (m), 2856 (m),1737 (s), 1701 (s), 1239 (s), 1072 (s), 1022 (s), 1004 (s), 910 (m), 836 (s), 775 (s), 698(m).
MS (190 °C): m/z (%) = 430 (37) [M+ - C4H9], 386 (18), 252 (14), 223 (16), 117 (14),91 (100).
HR-MS (C23H32NO5Si, M+ - C4H9): ber. 430.2050, gef. 430.2053.
CHN-Analyse (C27H41N2O5Si): ber. C 66.53 %, H 8.42 %, N 2.87 %;gef. C 66.17 %, H 8.23 %, N 3.11 %.
[α]D20 = - 60 ° (c = 0.76, CHCl3).
(1S,3S,5S)-5-(N-Pent-4-enyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-cyclohept-6-enylacetat (46)
165 mg (0.30 mmol) 44 und 200 mg (1.53 mmol) K2CO3wurden in 5 ml abs. DMF suspendiert; unter Rühren wurden65 mg (0.60 mmol) PhSH zugetropft. Die Lösung wurde 1 hbei 70 °C gerührt, dann auf 0 °C gekühlt und unter starkemRühren tropfenweise mit 110 mg (0.65 mmol) Z-Cl versetzt.Nach zweistündigem Rühren bei RT wurden 20 ml Wasserund 20 ml MTBE zugesetzt, die organische Phase wurdeabgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 10 ml
MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurdeflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 5:1).
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66 III Experimenteller Teil
Ausbeute: 117 mg (78 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 4:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.22-7.40 (m, 5H, arom.H), 5.46-5.92 (m, 3H, H-4, H-5, H-11), 5.24-5.42 (m, 1H, H-3), 4.90-5.16 (m, 4H, H-12, CH2-O), 4.44-4.68 (m, 1H, H-6), 4.09-4.30 (m, 1H, H-1), 3.06-3.37 (m, 2H, H-8),1.48-2.52 (m, 8H, H-2, H-7, H-9, H-10), 2,07 (s, 3H, OAc), 0.86 (s, 9H, Si-C(CH3)3),0.02 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.25 (C=O, OAc),155.59 (C=O, Z), 136.79 (arom. Cq), 136.04 (olef. CH), 135.20 (arom. CH), 131.61(olef. CH), 128.48 (arom. CH), 127.89 (olef. CH), 127.82 (arom. CH), 115.13 (olef.CH2), 68.66 (CH, C-3), 67.07 (CH2-O, Z), 65.09 (CH, C-1), 52.65 (CH, C-6), 46.63(CH2, C-8), 42.69, 42.52 (CH2, C-7), 41.76 (CH2, C-2), 31.24 (CH2, C-9, C-10), 25.82(CH3, Si-C(CH3)3), 21.36 (CH3, OAc), 18.03 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.70, -4.77 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3069 (w), 3032 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2885 (m), 2857 (m),1737 (s), 1702 (s), 1240 (s), 1076 (s), 1022 (s), 1004 (s), 910 (m), 837 (s), 775 (s), 698(m).
MS (130 °C): m/z (%) = 444 (10) [M+ - C4H9], 250 (7), 117 (9), 91 (100).
HR-MS (C24H34NO5Si, M+ - C4H9): ber. 444.2206, gef. 444.2209.
CHN-Analyse (C28H43NO5Si): ber. C 67.07 %, H 8.58 %, N 2.79 %;gef. C 66.92 %, H 8.35 %, N 2.95 %.
[α]D20 = - 62.4 ° (c = 0.465, CHCl3).
(1R,3R,5S)-5-(N-Allyl-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-cyclohept-6-enol (49)
610 mg (2.03 mmol) des Acetats 37, 500 mg (2.37 mmol)Allyltosylamid 47 und 90 mg (2.25 mmol) 60 %-ige Natrium-hydridsuspension in Mineralöl wurden trocken eingewogenund in 15 ml abs. THF suspendiert. Nach Abklingen derGasentwicklung wurde soviel DMF (4-5 ml) zugesetzt, biseine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde entgast und mit
N2 gesättigt. Zu der Lösung wurden 52 mg [Pd2(dba)3]�CHCl3 (0.051 mmol, 2.5 mol-%)und 90 mg (0.21 mmol, 10 mol-%) dppb fest zugegeben. Anschließend wurde dieLösung 30 min bei 50 °C gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 755 mg (82 %), gelbesÖl.
Rf = 0.27 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
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III Experimenteller Teil 67
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.64-7.72 (m, 2H, arom. H, Ts), 7.21-7.31 (m,2H, arom. H, Ts), 5.89-6.10 (m, 1H, H-9), 5.57-5.70 (m, 1H, H-5), 5.38-5.50 (m, 1H, H-4), 5.24-5.36 (m, 1H, H-10a), 5.08-5.17 (m, 1H, H-10b), 4.74-4.80 (m, 1H, H-3), 4.02-4.22 (m, 4H, H-6, H-8, OH), 3.90-4.02 (m, 1H, H-1), 2.20-2.60 (m, 3H, H-2a, H-7),2.40 (s, 3H, CH3, Ts), 1.70-1.84 (m, 1H, H-2b), 0.84 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05 (s, 6H,Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 143.00 (arom. Cq), 137.72 (arom. Cq), 136.27(olef. CH), 131.45 (olef. CH), 129.45 (arom. CH), 127.98 (arom. CH), 126.20 (olef.CH), 116.51 (olef. CH2), 72.55 (CH, C-6), 67.88 (CH, C-1), 62.29 (CH, C-3), 47.67(CH2, C-8), 41.52 (CH2, C-2 oder C-7), 34.73 (CH2, C-2 oder C-7), 25.59 (CH3,Si-C(CH3)3), 21.43 (CH3, Ts), 17.78 (Cq, Si-C(CH3)3), - 5.21, - 5.33 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3488 (w), 3081 (w), 3035 (w), 2953 (s), 2928 (s), 2857 (s), 1598(w), 1338 (s), 1255 (s), 1159 (s), 1091 (s), 1025 (s), 837 (s), 712 (s), 662 (s).
MS (210 °C): m/z (%) = 433 (2) [M+ - OH], 394 (21), 296 (17), 237 (28), 183 (100), 91(88), 73 (59).
HR-MS (C23H35NO3SSi, M+ - OH): ber. 433.2107, gef. 433.2101.
CHN-Analyse (C23H37NO4SSi): ber. C 61.20 %, H 8.20 %, N 3.14 %;gef. C 61.28 %, H 8.00 %, N 3.11 %.
[α]D20 = - 103 ° (c = 0.47, CHCl3).
(1R,3R,5S)-5-(N-But-3-enyl-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-cyclohept-6-enol (50)
150 mg (0.50 mmol) des Acetats 37, 170 mg (0.75 mmol) But-3-enyltosylamid 48 und 24 mg (0.6 mmol) 60 %-ige Natrium-hydridsuspension in Mineralöl wurden trocken eingewogenund in 15 ml abs. THF suspendiert. Nach Abklingen derGasentwicklung wurde soviel DMF (4-5 ml) zugesetzt, biseine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde entgast und mitN2 gesättigt. Zu der Lösung wurden 13 mg [Pd2(dba)3]�CHCl3
(0.013 mmol, 2.5 mol-%) und 21 mg (0.05 mmol, 10 mol-%) dppb fest zugegeben.Anschließend wurde die Lösung 30 min bei 50 °C gerührt, dann mit 50 ml Wasserversetzt und dreimal mit je 20 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet undeingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE3:1). Ausbeute: 156 mg (67 %), gelbes Öl.
Rf = 0.26 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.63-7.72 (m, 2H, arom. H, Ts), 7.20-7.31 (m,2H, arom. H, Ts), 5.54-5.90 (m, 2H, H-5, H-10), 5.28-5.40 (m, 1H, H-4), 4.98-5.16 (m,2H, H-10), 4.72-4.80 (m, 1H, H-3), 3.94-4.22 (m, 3H, H-1, H-6, OH), 3.22-3.52 (m, 2H,
NHO
OTBS1
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10
Ts
11
68 III Experimenteller Teil
H-8), 2.22-2.70 (m, 5H, H-2a, H-7, H-9), 2.40 (s, 3H, CH3, Ts), 1.72-1.88 (m, 1H, H-2b), 0.85 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 142.91 (arom. Cq), 137.08 (arom. Cq), 135.50(olef. CH), 131.22 (olef. CH), 129.35 (arom. CH), 127.14 (arom. CH), 126.19 (olef.CH), 116.31 (olef. CH2), 72.76 (CH, C-6), 67.74 (CH, C-1), 62.13 (CH, C-3), 45.15(CH2, C-8), 41.41 (CH2, C-2 oder C-7), 35.85 (CH2, C-9), 34.61 (CH2, C-2 oder C-7),25.48 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.34 (CH3, Ts), 17.65 (Cq, Si-C(CH3)3), - 5.31, - 5.44 (CH3,Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3489 (w), 3076 (w), 3036 (w), 2953 (s), 2929 (s), 2857 (s), 1599(w), 1340 (s), 1258 (s), 1161 (s), 1091 (s), 1024 (m), 837 (s), 777 (s), 662 (s).
MS (200 °C): m/z (%) = 466 (2) [MH+], 408 (3), 282 (17), 236 (30), 183 (30), 155(100), 91 (68).
HR-MS (C24H40NO4SSi, MH+): ber. 466.2447, gef. 466.2441.
CHN-Analyse (C24H39NO4SSi): ber. C 61.94 %, H 8.39 %, N 3.01 %;gef. C 62.38 %, H 8.11 %, N 2.94 %.
[α]D20 = - 89 ° (c = 0.65, CHCl3).
(1R,3R,5S)-5-(N-Allyl-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-cyclohept-6-enylbenzoat (51)
220 mg (0.49 mmol) Alkohol 49 und 500 mg (4.09 mmol)DMAP wurden in 20 ml CH2Cl2 gelöst, mit 140 mg (0.1mmol) Benzoylchlorid versetzt und bei RT 15 h gerührt. DieLösung wurde vollständig eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/CH2Cl2 1:1).Ausbeute: 247 mg (91 %), farbloser Feststoff.
Rf = 0.30 (SiO2, CH/MTBE 4:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.90-7.97 (m, 2H, arom. H, Bz), 7.65-7.74 (m,2H, arom. H, Ts), 7.25-7.56 (m, 5H, arom. H, Bz, Ts), 5.78-5.92 (m, 1H, H-9), 5.52-5.75 (m, 1H, H-5), 5.30-5.37 (m, 1H, H-4), 5.10-5.12 (m, 1H, H-6), 4.82-5.03 (m, 3H,H-10, H-3), 3.96-4.12 (m, 1H, H-1), 3.66-3.96 (m, 2H, H-8), 2.40-2.58 (m, 1H, H-2a),2.46 (s, 3H, CH3, Ts), 2.20-2.36 (m, 2H, H-7a, H-2b), 2.00-2.14 (m, 1H, H-7b), 0.78 (s,9H, Si-C(CH3)3), 0.00, 0.01 (2s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 165.06 (C=O, Bz), 143.44 (arom. Cq), 137.16(arom. Cq), 135.07 (olef. CH), 132.96 (arom. CH), 130.59 (arom. Cq), 129.94 (arom.CH), 129.70 (arom. CH), 129.37 (olef. CH), 128.34 (olef. CH), 127.44 (arom. CH),127.21 (arom. CH), 116.42 (olef. CH2), 74.77 (CH, C-6), 68.44 (CH, C-1), 58.60 (CH,C-3), 47.70 (CH2, C-8), 40.82 (CH2, C-2 oder C-7), 37.38 (CH2, C-2 oder C-7), 25.62(CH3, Si-C(CH3)3), 21.48 (CH3, Ts), 17.92 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.88 (CH3, Si-(CH3)2).
NBzO
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Ts
III Experimenteller Teil 69
IR (ATR): ν (cm-1) = 3068 (w), 3027 (w), 2954 (s), 2928 (s), 2900 (m), 2856 (s), 1720(s), 1346 (s), 1271 (s), 1163 (s), 1091 (s), 1027 (s), 837 (s), 712 (s).
MS (190 °C): m/z (%) = 498 (7) [M+ - C4H9], 433 (63), 376 (34), 302 (51), 278 (45),179 (55), 146 (86), 105 (100), 91 (69), 73 (84).
HR-MS (C26H32NO5SSi, M+ - C4H9): ber. 498.1770, gef. 498.1769.
CHN-Analyse (C30H41NO5SSi): ber. C 64.86 %, H 7.39 %, N 2.52 %;gef. C 65.34 %, H 7.45 %, N 2.62 %.
[α]D20 = + 54 ° (c = 0.51, CHCl3).
Essigsäure-(1S,3R,5R)-3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-5-ethoxycarbonyloxycyclo-hept-6-enylester (52)
Zu 300 mg (1.00 mmol) 37 in 10 ml CH2Cl2 wurden 220 mg(2.00 mmol) Chlorameisensäureethylester gegeben; danachwurden bei 0 °C unter Rühren 160 mg (2.00 mmol) Pyridinzugetropft. Die Lösung wurde auf RT gebracht und 18 beiRT gerührt, dann mit 20 ml MTBE verdünnt und dreimal mitje 10 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden
mit 10 ml MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 10 ml gesättigterNaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurdeflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 20:1). Ausbeute: 343 mg (92 %),farbloses Öl.
Rf = 0.58 (SiO2, CH/MTBE 10:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.57-5.78 (m, 2H, H-4, H-5), 5.20-5.30 (m,1H, H-6), 5.06-5.19 (m, 1H, H-3), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H, O-CH2CH3), 3.88-4.04 (m, 1H,H-1), 1.97-2.10 (m, 2H, H-2a, H-7a), 2.02 (s, 3H, OAc), 1.60-1.94 (m, 2H, H-2b, H-7b),1.32 (t, J = 7Hz, 3H, O-CH2CH3), 0.97 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.08 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 169.89 (C=O, OAc), 154.21 (C=O,OC(O)OEt), 131.76 (olef. CH), 131.25 (olef. CH), 72.35 (CH, C-3), 68.61 (CH, C-1),68.06 (CH, C-6), 63.99 (CH2, O-CH2), 41.93 (CH2, C-2 oder C-7), 41.88 (CH2, C-2oder C-7), 25.61 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.06 (CH3, OAc), 17.88 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.12(CH2, O-CH2CH3), - 4.90 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2956 (m), 2932 (m), 2900 (m), 2858 (m), 1744 (s), 1371 (m),1262 (s), 1239 (s), 1095 (m), 1029 (m), 837 (s), 777 (m).
MS (100 °C): m/z (%) = 373 (<1) [MH+], 241 (7), 223 (100), 161 (25), 109 (53), 65(53).
HR-MS (C18H32O6Si, MH+): ber. 373.2046, gef. 373.2049.
OAcEtO2CO
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70 III Experimenteller Teil
CHN-Analyse (C18H33O6Si): ber. C 58.06 %, H 8.60 %;gef. C 57.95 %, H 8.56 %.
[α]D20 = + 0.86 ° (c = 1.05, CHCl3).
Essigsäure-(1S,3R,5R)-3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-5-allylamino-6-enylester(53)
Zu einer Lösung von 300 mg (0.80 mmol) Carbonat 52 und183 mg (4.0 mmol) Allylamin in 10 ml THF wurden unterN2-Atmosphäre 21 mg (0.020 mmol, 2.5 mol-%)[Pd2(dba)3]⋅CHCl3 und 34 mg dppb (0.080 mmol, 10 mol-%)fest zugegeben. Die Lösung wurde 2 h bei RT gerührt, dannmit 20 ml MTBE verdünnt und dreimal mit je 10 ml Wasser
gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden mit 10 ml MTBE extrahiert, die vereinigtenorganischen Phasen mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt(SiO2, CH/MTBE 4:1 (3 % NEt3)). Ausbeute: 306 mg (80 %), farbloses Öl.
Rf = 0.41 (SiO2, CH/MTBE 4:1 (5 % NEt3)).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.68-5.98 (m, 2H, H-4, H-9), 5.50-5.61 (m,1H, H-5), 5.30-5.43 (m, 1H, H-3), 5.01-5.22 (m, 2H, H-10), 4.12-4.29 (m, 1H, H-1),3.49-3.62 (m, 1H, H-6), 3.12-3.34 (m, 2H, H-8), 2.00-2.16 (m, 1H, H-2a), 2.03 (s, 3H,OAc), 1.74-1.94 (m, 3H, H-2b, H-7), 0.98 (br s, 1H, NH), 0.86 (s, 9H, Si-C(CH3)3),0.03, 0.04 (2s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.16 (C=O, OAc), 136.76 (olef. CH), 135.64(olef. CH), 132.30 (olef. CH), 115.80 (olef. CH2), 69.10 (CH, C-3), 65.60 (CH, C-1),50.77 (CH, C-6), 49.65 (CH2, C-8), 42.00 (CH2, C-2 oder C-7), 41.84 (CH2, C-2 oderC-7), 25.73 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.26 (CH3, OAc), 17.95 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.84, -4.76 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3078 (w), 2955 (m), 2929 (m), 2885 (m), 2857 (m), 1739 (s),1369 (m), 1241 (s), 1075 (m), 1024 (m), 836 (s), 775 (m).
MS (70 °C): m/z (%) = 339 (<1) [M+], 279 (30), 222 (34), 183 (17), 165 (32), 148 (40),117 (41), 91 (34), 75 (100).
HR-MS (C18H33NO3Si, M+): ber. 339.2230, gef. 339.2224.
CHN-Analyse (C18H33NO3Si): ber. C 63.72 %, H 9.73 %; N 4.13 %;gef. C 63.71 %, H 9.83 %, N 4.39 %.
[α]D20 = - 45.6 ° (c = 0.515, CHCl3).
OAcHN
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III Experimenteller Teil 71
Essigsäure-(1S,3R,5R)-3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-5-(N-allyl-N-ethoxy-carbonylamino)-6-enylester (54)
Zu einer Lösung von 300 mg (0.88 mmol) Amin 53 in 10 mlCH2Cl2 wurden unter N2-Atmosphäre nacheinander 110 mg(1.0 mmol) Chlorameisensäureethylester und 200 mg (2.5mmol) Pyridin zugetropft. Die Lösung wurde 12 h bei RTgerürt, dann mit 20 ml MTBE verdünnt und dreimal mit je10 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden mit
10 ml MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 4:1). Ausbeute: 321 mg (89 %),farbloses Öl.
Rf = 0.69 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 5.75-5.95 (m, 1H, H-9),5.54-5.74 (m, 2H, H-4, H-5), 5.29-5.40 (m, 1H, H-3), 5.07-5.24 (m, 2H, H-10), 4.65-4.83 (m, 1H, H-6), 4.06-4.30 (m, 3H, H-8a, O-CH2CH3), 3.82-4.03 (m, 1H, H-1), 3.62-3.75 (m, 1H, H-8b), 2.00-2.48 (m, 2H, H-2a, H-7a), 2.05 (s, 3H, OAc), 1.76-1.94 (m,2H, H-2b, H-7b), 1.25 (t, J = 7Hz, 3H, O-CH2CH3), 0.86 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s,6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.28 (C=O, OAc),156.04 (C=O, OC(O)OEt), 135.59 (olef. CH), 135.08 (olef. CH), 131.95 (olef. CH),116.64 (olef. CH2), 68.69 (CH, C-3), 65.00 (CH, C-1), 61.37 (CH2, O-CH2), 51.93,51.38 (CH, C-6), 48.52 (CH2, C-8), 42.51, 42.15 (CH2, C-2 oder C-7), 41.85 (CH2, C-2oder C-7), 25.79 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.35 (CH3, OAc), 18.01 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.70(O-CH2CH3), - 4.70, - 4.80 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3080 (w), 2955 (m), 2931 (m), 2885 (m), 2857 (m), 1740 (s),1701 (s), 1369 (m), 1240 (s), 1078 (m), 1023 (m), 836 (s), 775 (m).
MS (105 °C): m/z (%) = 411 (<1) [M+], 354 (100), 294 (53), 220 (51), 186 (33), 148(15), 117 (74), 91 (53), 75 (45).
HR-MS (C21H37O5NSi, M+): ber. 411.2441, gef. 411.2442.
CHN-Analyse (C21H37NO3Si): ber. C 61.31 %, H 9.00 %; N 3.41 %;gef. C 60.62 %, H 8.45 %, N 3.71 %.
[α]D20 = - 59 ° (c = 0.70, CHCl3).
OAcN
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EtO2C
72 III Experimenteller Teil
(2S)-N-(2-Nitrobenzolsulfonyl)-2-[(2S,4S)-4-acetoxy-2-(tert-butyldimethylsilanyl-oxy)-hex-5-enyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol (55)
92 mg (0.18 mmol) 42 und 7 mg (5 mol-%) [Ru] wurdenunter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 2 ml abs.CH2Cl2 gelöst und 3 h unter Rückfluß gekocht. DieLösung wurde vollständig eingeengt, der Rückstandwurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,
CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 87 mg (94 %), braunes Öl.
Rf = 0.28 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.82-7.93 (m, 1H, arom. H), 7.55-7.70 (m, 3H,arom. H), 5.66-5.87 (m, 3H, H-2, H-3, H-9), 5.12-5.38 (m, 3H, H-8, H-10), 4.63-4.77(m, 1H, H-1), 4.10-4.36 (m, 2H, H-4), 3.93-4.06 (m, 1H, H-6), 2.12-2.26 (m, 1H, H-5a),2.06 (s, 3H, OAc), 1.59-2.00 (m, 3H, H-5b, H-7), 0.89 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05, 0.07(s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.12 (Cq, C=O), 148.74 (arom. Cq), 136.39(olef. CH), 133.46 (arom. CH), 132.05 (arom. Cq), 131.55 (arom. CH), 130.95 (olef.CH), 129.82 (arom. CH), 124.16 (olef. CH), 123.94 (arom. CH), 116.78 (olef. CH2),71.54 (CH, C-8), 67.28 (CH, C-1), 65.76 (CH, C-6), 54.92 (CH2, C-4), 43.82 (CH2, C-5oder C-7), 42.12 (CH2, C-5 oder C-7), 25.83 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.14 (CH3, OAc),17.90 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.37, - 4.44 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3091 (w), 2955 (m), 2929 (m), 2885 (m), 2857 (m), 1738 (s),1547 (vs), 1372 (s), 1361 (s), 1239 (s), 1171 (s), 1092 (m), 836 (s), 776 (s).
MS (210 °C): m/z (%) = 524 (39) [MH+], 465 (25), 411 (74), 407 (30), 393 (29), 254(47), 253 (100), 186 (70).
HR-MS (C24H37N2O7SSi, MH+): ber. 525.2091, gef. 525.2101.
CHN-Analyse (C24H36N2O7SSi): ber. C 54.96 %, H 6.87 %, N 5.34 %;gef. C 54.87 %, H 6.71 %, N 5.49 %.
[α]D20 = + 130 ° (c = 0.425, CHCl3).
(2S)-N-(2-Nitrobenzolsulfonyl)-2-[(2S,4S)-4-acetoxy-2-(tert-butyldimethylsilanyl-oxy)-hex-5-enyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin (56)
54 mg (0.10 mmol) 43 und 5 mg (5 mol-%) [Ru]wurden unter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 2 mlabs. CH2Cl2 gelöst und 12 h unter Rückfluß gekocht.Die Lösung wurde vollständig eingeengt, der Rückstandwurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 46 mg (86 %), braunes Öl.
Rf = 0.31 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
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TBSO OAc
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III Experimenteller Teil 73
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.95-8.00 (m, 1H, arom. H), 7.54-7.67 (m, 3H,arom. H), 5.62-5.83 (m, 3H, H-2, H-3, H-10), 5.31-5.39 (m, 1H, H-9), 5.22-5.27 (m,1H, H-11a), 5.15-5.20 (m, 1H, H-11b), 4.45-4.53 (m, 1H, H-1), 3.95-4.02 (m, 1H, H-4),3.85-4.94 (m, 1H, H-5a), 3.17-3.26 (m, 1H, H-5b), 1.60-2.15 (m, 6H, H-4, H-6, H-8),2.09 (s, 3H, OAc), 0.93 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.12, 0.15 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.42 (Cq, C=O), 148.74 (arom. Cq), 136.53(olef. CH), 134.40 (arom. Cq), 133.31 (arom. CH), 131.52 (arom. CH), 130.41 (olef.CH), 128.60 (arom. CH), 124.45 (olef. CH), 124.02 (arom. CH), 116.77 (olef. CH2),71.48 (CH, C-9), 66.77 (CH, C-7), 52.24 (CH2, C-4), 42.38 (CH2, C-5 oder C-7), 42.22(CH2, C-5 oder C-7), 38.42 (CH2, C-5), 26.04 (CH3, Si-C(CH3)3), 23.39 (CH2, C-4),21.23 (CH3, OAc), 18.13 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.37, - 4.44 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3092 (w), 3035 (w), 2954 (m), 2929 (m), 2896 (m), 2856 (m),1738 (s), 1547 (vs), 1372 (s), 1359 (s), 1239 (s), 1170 (s), 1104 (m), 837 (s), 777 (s).
MS (180 °C): m/z (%) = 481 (<1) [M+ - C4H9], 421 (11), 269 (10), 268 (22), 267 (100),186 (52), 117 (19).
HR-MS (C21H29N2O7SSi, M+ - C4H9): ber. 481.1465, gef. 481.1467.
CHN-Analyse (C25H38N2O7SSi): ber. C 55.76 %, H 7.06 %, N 5.20 %;gef. C 55.41 %, H 7.16 %, N 5.26 %.
[α]D20 = + 116 ° (c = 0.46, CHCl3).
(2S)-N-Benzyloxycarbonyl-2-[(2S,4S)-4-acetoxy-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-hex-5-enyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin (58)
98 mg (0.20 mmol) 45 und 10 mg (5 mol-%) [Ru]wurden unter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 5 mlabs. CH2Cl2 gelöst und 6 h unter Rückfluß gekocht. DieLösung wurde vollständig eingeengt, der Rückstandwurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 90 mg (92 %), braunes Öl.
Rf = 0.33 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.26-7.40 (m, 5H, arom.H), 5.63-5.85 (m, 3H, H-2, H-3, H-10), 5.33-5.40 (m, 1H, H-9), 5.09-5.26 (m, 4H, H-11, CH2-O), 4.45-4.65 (m, 1H, H-1), 4.05-4.24 (m, 1H, H-5a), 3.85-3.92 (m, 1H, H-7),2.85-2.97 (m, 1H, H-5b), 2.17-2.30 (m, 1H, H-6a), 1.66-2.06 (m, 5H, H-4, H-6b, H-8),2,00 (s, 3H, OAc), 0.92 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.09 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 169.70 (C=O, OAc),155.23 (C=O, Z), 137.09 (arom. Cq), 136.71 (olef. CH), 128.42 (arom. CH), 127.92(arom. CH), 127.87 (olef. CH), 116.69 (olef. CH2), 71.81 (CH, C-9), 66.50 (CH, C-7),67.04 (CH2-O, Z), 50.20 (CH, C-1), 42.28, 42.12 (CH2, C-6 und C-8), 37.33 (CH2, C-5),
1
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TBSO OAc
Z
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74 III Experimenteller Teil
25.71 (CH3, Si-C(CH3)3), 24.94 (CH2, C-4), 20.94 (CH3, OAc), 17.99 (Cq, Si-C(CH3)3),-4.22, -4.35 (CH3, Si-(CH3)2). (C-2 und eines der aromatischen C-Signale sind wegender Carbamatisomerie nicht sichtbar.)
IR (ATR): ν (cm-1) = 3090 (w), 3067 (w), 3033 (w), 2953 (m), 2928 (m), 2896 (m),2856 (m), 1740 (s), 1700 (s), 1428 (m), 1242 (s), 1093 (s), 1024 (m), 837 (s), 776 (m),698 (m).
MS (150 °C): m/z (%) = 430 (3) [M+ - C4H9], 216 (17), 172 (29), 117 (14), 91 (100).
HR-MS (C23H32NO5Si, M+ - C4H9): ber. 430.2050, gef. 430.2048.
CHN-Analyse (C27H41NO5Si): ber. C 66.53 %, H 8.42 %, N 2.87 %;gef. C 66.33 %, H 8.66 %, N 3.17 %.
[α]D20 = + 98 ° (c = 1.13, CHCl3).
(2R)-N-Ethoxycarbonyl-2-[(2S,4S)-4-acetoxy-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-hex-5-enyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol (60)
20 mg (0.05 mmol) 54 und 2 mg (5 mol-%) [Ru] wurdenunter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 5 ml abs.CH2Cl2 gelöst und 12 h unter Rückfluß gekocht. DieLösung wurde vollständig eingeengt, der Rückstandflash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 3:1) gerei-
nigt. Ausbeute: 16 mg (80 %), braunes Öl.
Rf = 0.33 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.68-5.85 (m, 3H, H-2, H-3, H-9), 5.30-5.39(m, 1H, H-8), 5.12-5.30 (m, 2H, H-10), 4.40-4.56 (m, 1H, H-1), 3.98-4.30 (m, 4H, H-6,H4a, O-CH2), 3.73-3.97 (m, 1H, H-4b), 2.00-2.22 (m, 1H, H-5a), 2.05 (s, 3H, OAc),1.81-1.94 (m, 1H, H-7a), 1.71-1.82 (m, 1H, H-5b), 1.57-1.66 (m, 1H, H-7b), 1.76-1.94(m, 2H, H-2b, H-7b), 1.20-1.35 (m, 3H, O-CH2CH3), 0.88 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.06 (s,6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.16 (C=O, OAc),155.02, 154.78 (C=O, OC(O)OEt), 136.72, 136.44 (olef. CH), 131.16, 130.80 (olef.CH), 124.76, 124.42 (olef. CH), 117.17, 116.84 (olef. CH2), 72.09, 71.95 (CH, C-8),67.67, 67.42 (CH, C-6), 62.89, 62.20 (CH, C-1), 61.17, 60.86 (CH2, O-CH2), 53.48,53.02 (CH2, C-4), 43.02, 42.55 (CH2, C-2 oder C-7), 42.42, 42.11 (CH2, C-2 oder C-7),25.91 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.30 (CH3, OAc), 18.03 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.87 (O-CH2CH3), - 4.11, - 4.37 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3082 (w), 2956 (m), 2929 (m), 2900 (m), 2858 (m), 1742 (s),1704 (s), 1415 (s), 1381 (m), 1237 (s), 1108 (s), 837 (s), 774 (m).
MS (70 °C): m/z (%) = 411 (<1) [M+], 294 (3), 140 (100), 117 (5), 68 (23).
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98NCO2Et
TBSO OAc
III Experimenteller Teil 75
HR-MS (C21H37O5NSi, M+): ber. 411.2441, gef. 411.2450.
CHN-Analyse (C21H37NO5Si): ber. C 61.31 %, H 9.00 %; N 3.41 %;gef. C 60.94 %, H 8.98 %, N 3.60 %.
[α]D20 = + 14.4 ° (c = 0.50, CHCl3).
(2S)-N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-2-[(2R,4R)-4-benzoyloxy-2-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-hex-5-enyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol (63)
12 mg (0.022 mmol) 51 und 1 mg (5 mol-%) [Ru]wurden unter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 2 mlabs. CH2Cl2 gelöst und 12 h unter Rückfluß gekocht.Die Lösung wurde vollständig eingeengt, der Rückstandflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE
3:1). Ausbeute: 11 mg (92 %), braunes Öl.
Rf = 0.19 (SiO2, CH/MTBE 4:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.97-8.06 (m, 2H, arom. H, Bz), 7.60-7.70 (m,2H, arom. H, Ts), 7.36-7.56 (m, 3H, arom. H, Bz, Ts), 7.16-7.28 (m, 2H, arom. H, Ts),5.66-5.97 (m, 3H, H-2, H-3, H-9), 5.40-5.50 (m, 1H, H-8), 4.90-5.20 (m, 3H, H-1, H-10), 4.08-4.24 (m, 1H, H-4a), 3.82-4.06 (m, 2H, H-4b, H-6), 2.22-2.56 (m, 2H, H-7),2.39 (s, 3H, Ar-CH3, Ts), 1.94-2.12 (m, 1H, H-2a), 1.70-1.98 (m, 1H, H-2b), 0.86 (s,9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 165.87 (C=O, Bz), 143.44 (arom. Cq), 134.75(arom. Cq), 134.57 (olef. CH), 132.87 (arom. CH), 130.38 (arom. Cq), 129.65 (arom.CH), 128.29 (2 olef. CH), 127.54 (arom. CH), 127.49 (arom. CH), 125.88 (arom. CH),116.42 (olef. CH2), 73.21 (CH, C-8), 69.58 (CH, C-1 oder C-6), 69.24 (CH, C-1 oder C-6), 56.16 (CH2, C-4), 40.54 (CH2, C-5 oder C-7), 36.73 (CH2, C-5 oder C-7), 25.83(CH3, Si-C(CH3)3), 21.50 (CH3, Ts), 18.05 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.62, - 4.69 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3071 (w), 3031 (w), 2953 (s), 2927 (s), 2856 (m), 1718 (s), 1350(s), 1273 (s), 1164 (s), 1092 (s), 1069 (s), 836 (s), 711 (s), 667 (s).
MS (180 °C): m/z (%) = 498 (11) [M+ - C4H9], 392 (8), 376 (9), 222 (100), 179 (25),105 (95), 91 (27).
HR-MS (C26H32NO5SSi, M+ - C4H9): ber. 498.1770, gef. 498.1773.
[α]D20 = - 119 ° (c = 0.50, CHCl3).
1
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10N
TBSO OBz
Ts
76 III Experimenteller Teil
2.2 Versuchsvorschriften zu Kapitel 2
(1S,3S,5S)-5-(N-Allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-hydroxycyclohept-6-en-ylacetat (66)
360 mg (0.69 mmol) des TBS-Ethers 42 wurden in 5 ml THFgelöst, bei 0 °C tropfenweise mit 1.40 ml einer 1 molarenTBAF-Lösung in THF versetzt und bei 0 °C 1 h gerührt. DieLösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit 15 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographischgereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1). Ausbeute: 240 mg (85 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.14 (SiO2, CH/MTBE 1:2).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.03-8.09 (m, 1H, arom. H), 7.60-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.75-5.84 (m, 1H, H-9), 5.64-5.68 (m, 1H, H-4 od. H-5), 5.55-5.62 (m, 1H,H-4 od. H-5), 5.23-5.30 (m, 1H, H-3), 5.14-5.23 (m, 1H, H-10a), 5.04-5.10 (m, 1H, H-10b), 4.89-4.94 (m, 1H, H-6), 4.22-4.30 (m, 1H, H-1), 3.94-3.99 (m, 1H, H-8a), 3.79-3.88 (m, 1H, H-8b), 1.98-2.40 (m, 4H, H-2a, H-7, OH), 2.03 (s, 3H, OAc), 1.80-1.91(m, 1H, H-2b).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.29 (C=O, OAc), 147.93 (arom. Cq),135.20 (olef. CH), 134.35 (arom. CH), 133.79 (arom. CH), 133.70 (arom. CH), 133.58(arom. Cq), 131.95 (olef. CH), 131.58 (olef. CH), 124.29 (arom. CH), 118.40 (olef.CH2), 68.38 (CH, C-3), 64.24 (CH, C-1), 52.88 (CH, C-6), 47.85 (CH2, C-8), 42.33(CH2, C-2 oder C-7), 40.34 (CH2, C-2 oder C-7), 21.43 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3528 (br), 3092 (w), 3025 (w), 2938 (s), 2880 (m), 1730 (s), 1543(vs), 1372 (s), 1347 (s), 1242 (s), 1163 (s), 1025 (s), 852 (m), 741 (m).
MS (190 °C): m/z (%) = 410 (3) [M+], 350 (12), 224 (27), 186 (100), 164 (94), 146(57), 109 (37), 79 (55).
HR-MS (C18H22N2O5S, M+): ber. 410.1148, gef. 410.1151.
CHN-Analyse (C18H22N2O6S): ber. C 52.81 %, H 5.38 %, N 6.85 %;gef. C 52.66 %, H 5.39 %, N 6.97 %.
[α]D20 = - 50.1 ° (c = 0.655, CHCl3).
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OH
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III Experimenteller Teil 77
(1S,3S,5S)-5-(N-(But-3-enyl)-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-hydroxycyclo-hept-6-enylacetat (67)
270 mg (0.50 mmol) TBS-Ether 43 wurden in 5 ml THFgelöst, bei 0 °C tropfenweise mit 1.0 ml einer 1 molarenTBAF-Lösung in THF versetzt und bei 0 °C 1 h gerührt. DieLösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit 15 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographischgereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1). Ausbeute: 190 mg (89 %), gelbrotes Öl.
Rf = 0.14 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.05-8.11 (m, 1H, arom. H), 7.58-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.57-5.74 (m, 3H, H-4, H-5, H-10), 5.27-5.34 (m, 1H, H-3), 5.00-5.08 (m,2H, H-10), 4.85-4.91 (m, 1H, H-6), 4.24-4.33 (m, 1H, H-1), 3.23-3.38 (m, 2H, H-8),1.98-2.45 (m, 6H, H-2a, H-7, H-9, OH), 2.04 (s, 3H, OAc), 1.83-1.94 (m, 1H, H-2b).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.29 (C=O, OAc), 148.06 (arom. Cq),134.41 (olef. CH), 134.24 (arom. CH), 133.17 (arom. CH), 133.76 (arom. CH), 133.41(arom. Cq), 131.90 (olef. CH), 131.38 (olef. CH), 124.25 (arom. CH), 117.45 (olef.CH2), 68.30 (CH, C-3), 64.24 (CH, C-1), 52.57 (CH, C-6), 44.85 (CH2, C-8), 42.15(CH2, C-2 oder C-7), 40.32 (CH2, C-2 oder C-7), 35.47 (CH2, C-9), 21.25 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3524 (br), 3075 (w), 3031 (w), 2936 (s), 2867 (m), 1730 (s), 1543(vs), 1372 (s), 1347 (s), 1239 (s), 1161 (s), 1025 (s), 852 (m), 740 (m).
MS (190 °C): m/z (%) = 383 (100) [M+ - C3H5], 347 (49), 323 (38), 186 (66), 109 (98),79 (69).
HR-MS (C16H19N2O7S, M+ - C3H5): ber. 383.0913, gef. 393.0913.
[α]D20 = - 58.7 ° (c = 0.62, CHCl3).
(1S,3S,5S)-5-(N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-N-pent-4-enylamino)-3-hydroxycyclohept-6-enylacetat (68)
170 mg (0.31 mmol) TBS-Ether 44 wurden in 5 ml THFgelöst, bei 0 °C tropfenweise mit 1.0 ml einer 1 molarenTBAF-Lösung in THF versetzt und bei 0 °C 1 h gerührt. DieLösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit 15 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, überMgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurdeflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).
Ausbeute: 124 mg (91 %), schwachgelbes Öl.
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OH
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OAcN
OH
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78 III Experimenteller Teil
Rf = 0.14 (SiO2, CH/MTBE 2:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.96-8.10 (m, 1H, arom. H), 7.54-7.70 (m, 3H,arom. H), 5.49-5.83 (m, 3H, H-4, H-5, H-11), 5.18-5.33 (m, 1H, H-3), 4.79-5.03 (m,3H, H-6, H-12), 4.17-4.34 (m, 1H, H-1), 3.12-3.28 (m, 2H, H-8), 2.39 (br s, 1H, OH),1.60-2.32 (m, 8H, H-2, H-7, H-9, H-10), 2.02 (s, 3H, OAc).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.13 (C=O, OAc), 147.82 (arom. Cq),137.07 (olef. CH), 134.00 (2 arom. CH), 133.58 (arom. CH), 133.18 (arom. Cq), 131.74(olef. CH), 131.08 (olef. CH), 124.03 (arom. CH), 115.32 (olef. CH2), 68.13 (CH, C-3),63.94 (CH, C-1), 52.36 (CH, C-6), 44.84 (CH2, C-8), 41.98 (CH2, C-2 oder C-7), 40.13(CH2, C-2 oder C-7), 30.93 (CH2, C-9 oder C-10), 30.03 (CH2, C-9 oder C-10), 21.06(CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3520 (br), 3432 (br), 3077 (w), 3027 (w), 2939 (s), 2877 (m),1731 (s), 1544 (vs), 1373 (s), 1348 (s), 1242 (s), 1162 (s), 1023 (s), 852 (m), 744 (m).
MS (150 °C): m/z (%) = 438 (1) [M+], 378 (34), 361 (26), 297 (100), 268 (34), 192(20), 79 (31).
HR-MS (C20H26N2O7S, M+): ber. 438.1461, gef. 438.1467.
CHN-Analyse (C20H26N2O7S): ber. C 54.79 %, H 5.94 %, N 6.39 %;gef. C 55.13 %, H 6.15 %, N 6.23 %.
[α]D20 = - 52.2 ° (c = 1.15, CHCl3).
(1S,3S,5S)-5-(N-(But-4-enyl)-N-benzyloxycarbonylamino)-3-hydroxycyclohept-6-enylacetat (69)
152 mg (0.31 mmol) TBS-Ether 45 wurden in 5 ml THFgelöst, bei 0 °C tropfenweise mit 0.55 ml einer 1 molarenTBAF-Lösung in THF versetzt und bei 0 °C 1 h gerührt. DieLösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit 15 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt(SiO2, CH/MTBE 2:1). Ausbeute: 102 mg (88 %), hellgelbes Öl.
Rf = 0.24 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.21-7.37 (m, 5H, arom.H), 5.50-5.88 (m, 3H, H-4, H-5, H-10), 5.24-5.39 (m, 1H, H-3), 4.92-5.16 (m, 4H, H-10, CH2-O), 4.52-4.91 (m, 1H, H-6), 4.17-4.32 (m, 1H, H-1), 3.06-3.42 (m, 2H, H-8),2.10-2.43 (m, 5H, H-2a, H-7a, H-9, OH), 2.04 (s, 3H, OAc), 1.78-2.06 (m, 2H, H-2b,H-7b).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.09 (C=O, OAc),155.78 (C=O, Z), 136.50 (arom. Cq), 135.77, 135.03 (olef. CH), 132.34 (olef. CH),
OAcN
OH
Z
123
45
67
8
910
11
III Experimenteller Teil 79
131.35 (olef. CH), 128.36 (arom. CH), 127.85 (arom. CH), 127.65 (arom. CH), 116.68(olef. CH2), 68.59 (CH, C-3), 67.02 (CH2, CH2-O), 64.45 (CH, C-1), 51.64 (CH, C-6),46.52, 44.96 (CH2, C-8), 41.85, 41.76 (CH2, C-2 oder C-7), 40.33 (CH2, C-2 oder C-7),34.43, 33.49 (CH2, C-9), 21.11 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3448 (br), 3067 (w), 3032 (w), 2938 (s), 1732 (s), 1696 (s), 1418(m), 1239 (s), 1021 (s), 970 (m), 698 (m).
MS (170 °C): m/z (%) = 373 (1) [M+], 332 (15), 288 (9), 228 (8), 143 (30), 138 (22), 91(100).
HR-MS (C21H27NO5, M+): ber. 373.1889, gef. 373.1889.
[α]D20 = - 78.2 ° (c = 0.62, CHCl3).
(1S,3S,5S)-5-(N-Benzyloxycarbonyl-N-pent-4-enylamino)-3-hydroxycyclohept-6-enylacetat (70)
50 mg (0.10 mmol) TBS-Ether 46 wurden in 5 ml THFgelöst, bei 0 °C tropfenweise mit 0.18 ml einer 1 molarenTBAF-Lösung in THF versetzt und bei 0 °C 1 h gerührt. DieLösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasenwurden mit 15 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, überMgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurdeflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:1).
Ausbeute: 35 mg (90 %), hellgelbes Öl.
Rf = 0.50 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.25-7.37 (m, 5H, arom.H), 5.56-5.88 (m, 3H, H-4, H-5, H-11), 5.26-5.39 (m, 1H, H-3), 5.07-5.17 (m, 2H, CH2-O), 4.63-5.06 (m, 3H, H-10, H-6), 4.20-4.30 (m, 1H, H-1), 3.03-3.32 (m, 2H, H-8),2.15-2.45 (m, 3H, H-2a, H-7), 2.04 (s, 3H, OAc), 1.84-2.09 (m, 4H, H-9, H-2b, OH),1.60-1.85 (m, 2H, H-10).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.24 (C=O, OAc),155.97 (C=O, Z), 137.69 (arom. CH), 136.74 (olef. Cq), 135.20 (olef. CH), 132.44(olef. CH), 128.53 (arom. CH), 128.01 (arom. CH), 127.85 (arom. CH), 115.16 (olef.CH2), 68.76 (CH, C-3), 67.17 (CH2, CH2-O), 64.77 (CH, C-1), 51.71 (CH, C-6), 45.13(CH2, C-8), 41.89 (CH2, C-2 oder C-7), 40.52 (CH2, C-2 oder C-7), 31.23 (CH2, C-9),29.29 (CH2, C-10), 21.30 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3448 (br), 3065 (w), 3033 (w), 2934 (s), 2874 (w), 1733 (s), 1697(s), 1419 (m), 1239 (s), 1021 (s), 972 (m), 742 (m), 698 (m).
MS (140 °C): m/z (%) = 387 (<1) [M+], 328 (66), 192 (18), 149 (38), 91 (100).
OAcN
OH
Z
123
45
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12
80 III Experimenteller Teil
HR-MS (C22H29NO5, M+): ber. 387.2046, gef. 387.2051.
[α]D20 = - 66 ° (c = 0.50, CHCl3).
(1S,3S,5S)-3-Allyloxy-5-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-cyclohept-6-enylacetat (71)
87 mg (0.21 mmol) 66 wurden in 2 ml CH/CH2Cl2 (1:1)gelöst, bei 0 °C mit 207 mg (1.1 mmol) Allyltrichloracet-imidat und anschließend mit einem Tropfen Trifluormethan-sulfonsäure versetzt und bei RT 25 h gerührt. Die Lösungwurde eingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 49 mg (52 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.27 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-8.09 (m, 1H, arom. H), 7.54-7.73 (m, 3H,arom. H), 5.48-5.94 (m, 4H, H-4, H-5, H-9, H-12), 4.98-5.36 (m, 5H, H-3, H-10, H-13),4.68-4.85 (m, 1H, H-6), 3.76-4.06 (m, 5H, H-1, H-8, H-11), 1.70-2.38 (m, 4H, H-2, H-7), 2.02 (s, 3H, OAc).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.29 (C=O, OAc), 147.88 (arom. Cq), 135.33(olef. CH), 134.61 (olef. CH), 134.54 (arom. CH), 133.54 (arom. CH), 133.38 (arom.Cq), 133.01 (arom. CH), 131.72 (olef. CH), 131.57 (olef. CH), 124.12 (arom. CH),118.19 (olef. CH2), 116.80 (olef. CH), 70.37 (CH, C-3), 69.08 (CH2, C-11), 68.30 (CH,C-1), 53.17 (CH, C-6), 47.77 (CH2, C-8), 38.74 (CH2, C-2 oder C-7), 37.48 (CH2, C-2oder C-7), 21.12 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3081 (w), 3023 (w), 2938 (w), 2870 (m), 1732 (s), 1544 (vs),1371 (s), 1242 (s), 1165 (s), 1025 (m), 852 (m), 742 (m).
MS (140 °C): m/z (%) = 450 (<1) [M+], 391 (12), 333 (98), 264 (28), 204 (79), 186(100), 146 (78), 120 (57), 91 (80).
HR-MS (C21H26N2O7S, M+): ber. 450.1461, gef. 450.1463.
[α]D20 = - 21 ° (c = 0.89, CHCl3).
OAcN
O
oNs
123
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13
III Experimenteller Teil 81
(1S,3S,5S)-3-Allyloxy-5-(N-(but-3-enyl)-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-cyclo-hept-6-enylacetat (72)
120 mg (0.28 mmol) 67 wurden in 2 ml CH/CH2Cl2 (1:1)gelöst, bei 0 °C mit 276 mg (1.4 mmol) Allyltrichloracet-imidat und anschließend mit einem Tropfen Trifluormethan-sulfonsäure versetzt und bei RT 36 h gerührt. Die Lösungwurde eingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 50 mg (38 %), schwachbraunes Öl.
Rf = 0.22 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-8.09 (m, 1H, arom. H), 7.54-7.73 (m, 3H,arom. H), 5.53-5.92 (m, 4H, H-4, H-5, H-10, H-13), 4.99-5.39 (m, 5H, H-3, H-11, H-14), 4.68-4.80 (m, 1H, H-6), 3.76-4.00 (m, 3H, H-1, H-12), 3.26-3.38 (m, 2H, H-8),1.70-2.50 (m, 6H, H-2, H-7, H-9), 2.05 (s, 3H, OAc).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.27 (C=O, OAc), 148.04 (arom. Cq), 134.59(olef. CH), 134.41 (olef. CH), 133.73 (arom. CH), 133.49 (arom. CH), 133.29 (arom.Cq), 131.66 (arom. CH), 131.50 (olef. CH), 131.48 (olef. CH), 124.07 (arom. CH),117.31 (olef. CH2), 116.86 (olef. CH), 70.33 (CH, C-3), 69.13 (CH2, C-12), 68.26 (CH,C-1), 53.88 (CH, C-6), 44.75 (CH2, C-8), 38.69 (CH2, C-2 oder C-7), 37.46 (CH2, C-2oder C-7), 35.50 (CH2, C-9), 21.16 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3080 (w), 2979 (w), 2935 (w), 2801 (m), 1732 (s), 1542 (vs),1373 (s), 1240 (s), 1165 (s), 1026 (m), 852 (m), 741 (m).
MS (200 °C): m/z (%) = 423 (5) [M+ - C3H5], 363 (5), 209 (100), 186 (26), 149 (22),109 (55).
HR-MS (C19H23N2O7S, M+ - C3H5): ber. 423.1226, gef. 423.1221.
[α]D20 = - 21.4 ° (c = 0.83, CHCl3).
(1S,3S,5S)-3-Allyloxy-5-(N-(but-3-enyl)-N-benzyloxycarbonylamino)-cyclohept-6-enylacetat (74)
100 mg (0.32 mmol) 69 wurden in 2 ml CH/CH2Cl2 (1:1)gelöst, bei 0 °C mit 282 mg (1.4 mmol) Allyltrichloracet-imidat und anschließend mit einem Tropfen Trifluormethan-sulfonsäure versetzt und bei RT 48 h gerührt. Die Lösungwurde eingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 49 mg (37 %), farbloses Öl.
Rf = 0.52 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
OAcN
O
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11 12
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11 12
13
14
82 III Experimenteller Teil
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.20-7.40 (m, 5H, arom.H), 5.52-6.00 (m, 4H, H-4, H-5, H-10, H-13), 4.92-5.48 (m, 7H, H-3, H-11, H-14, CH2-O), 4.40-4.79 (m, 1H, H-6), 3.78-4.11 (m, 3H, H-1, H-12), 3.12-3.36 (m, 2H, H-8),1.80-2.46 (m, 6H, H-2, H-7, H-9), 2.06 (s, 3H, OAc).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.20 (C=O, OAc),155.68 (C=O, Z), 136.73 (arom. Cq), 135.37 (olef. CH), 135.23 (olef. CH), 134.82 (olef.CH), 131.85 (olef. CH), 128.43 (arom. CH), 127.86, 127.75 (arom. CH), 127.56 (arom.CH), 116.72 (olef. CH2), 116.67 (olef. CH2), 71.07 (CH, C-3), 69.23 (CH2, CH2-O),68.74 (CH, C-1), 66.97 (CH2, C-12), 52.79 (CH, C-6), 46.25 (CH2, C-8), 38.50, 38.11(2 CH2, C-2 und C-7), 34.18, 33.60 (CH2, C-9), 21.24 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3065 (w), 3031 (w), 2932 (s), 2883 (w), 2857 (w), 1734 (s), 1696(s), 1415 (m), 1237 (s), 1022 (s), 916 (m), 697 (m).
MS (170 °C): m/z (%) = 372 (2) [M+ - C3H5], 354 (2), 312 (4), 109 (8), 91 (100).
HR-MS (C21H26NO5, M+ - C3H5): ber. 372.1811, gef. 372.1815.
[α]D20 = - 57.5 ° (c = 0.475, CHCl3).
(1S,3S,5S)-3-Allyloxycarbonyloxy-5-(N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-N-(pent-4-enyl)-amino)-cyclohept-6-enylacetat (76)
21 mg (0.048 mmol) 68 wurden in 2 ml CH3CNgelöst, 50 mg (0.36 mmol) K2CO3, 120 mg (1 mmol)Allylbromid und eine Spatelspitze TBAI wurdenzugegeben. Die Suspension wurde 7d bei 70 °Cgerührt, dann eingeengt, und der Rückstand wurdeflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE3:1). Ausbeute: 23 mg (91 %), farbloses Öl.
Rf = 0.19 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.03-8.12 (m, 1H, arom. H), 7.58-7.74 (m, 3H,arom. H), 5.60-6.08 (m, 4H, H-4, H-5, H-11, H-14), 5.24-5.44 (m, 3H, H-3, H-15),4.94-5.18 (m, 3H, H-6, H-12), 4.77-4.89 (m, 1H, H-6), 4.60-4.67 (m, 2H, H-13), 3.20-3.32 (m, 2H, H-8), 1.96-2.50 (m, 6H, H-2, H-7, H-10), 2.06 (s, 3H, OAc), 1.60-1.94 (m,2H, H-9).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.01 (C=O, OAc), 154.04 (C=O, -OCO2-C3H5), 147.93 (arom. Cq), 137.08 (olef. CH), 133.99 (olef. CH), 133.89 (olef. CH),133.52 (arom. CH), 133.34 (arom. Cq), 131.75 (arom. CH), 131.46 (arom. CH), 131.42(olef. CH), 124.21 (arom. CH), 119.07 (olef. CH2), 115.51 (olef. CH2), 70.63 (CH, C-3),68.59 (CH2, C-13), 67.36 (CH, C-1), 52.74 (CH, C-6), 44.86 (CH2, C-8), 38.15 (CH2,C-2 oder C-7), 37.25 (CH2, C-2 oder C-7), 31.05 (CH2, C-9), 30.11 (CH2, C-10), 21.16(CH3, OAc).
OAcN
O
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8
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III Experimenteller Teil 83
IR (ATR): ν (cm-1) = 3080 (w), 2925 (w), 2853 (m), 1740 (s), 1543 (vs), 1370 (s), 1232(s), 1162 (s), 1022 (m), 851 (m), 741 (m).
MS (190 °C): m/z (%) = 523 (<1) [MH+], 421 (8) [M+ - C4H5O3], 365 (28), 268 (32),186 (52), 174 (100), 109 (55), 91 (89).
HR-MS (C20H25N2O6S, M+ - C4H5O3): ber. 421.1433, gef. 421.1439.
[α]D20 = - 20 ° (c = 0.35, CHCl3).
(2S,4S)-2-[(2S)-(N-(2-Nitrobenzolsulfonyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2-ylmethyl)]-2,3,4,7-tetrahydrooxepin-4-ylacetat (77)
49 mg (0.11 mmol) 71 und 5 mg [Ru] (5 mol-%) wurdenunter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 2 ml abs. CH2Cl2gelöst und 8 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurdeeingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromato-graphisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 42 mg (93 %), hellbraunes Öl.
Rf = 0.17 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.87-7.92 (m, 1H, arom. H), 7.57-7.73 (m, 3H,arom. H), 5.58-5.87 (m, 5H, H-2, H-3, H-8, H-9, H-10), 4.80-4.89 (m, 1H, H-1), 4.00-4.38 (m, 5H, H-4, H-6, H-11), 2.14-2.25 (m, 1H, H-5a), 2.07 (s, 3H, OAc), 1.87-2.00(m, 3H, H-5b, H-7).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.44 (C=O, OAc), 148.78 (arom. Cq),133.56 (olef. CH), 132.02 (olef. CH), 131.58 (arom. CH), 131.36 (arom. CH), 131.14(arom. Cq), 130.58 (arom. CH), 129.89 (olef. CH), 124.25 (olef. CH), 124.12 (arom.CH), 73.14 (CH, C-6), 69.41 (CH, C-8), 67.85 (CH2, C-11), 66.01 (CH, C-1), 55.15(CH2, C-4), 42.75 (CH2, C-5 oder C-7), 40.41 (CH2, C-5 oder C-7), 21.36 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3096 (w), 3026 (w), 2926 (w), 2874 (m), 1730 (s), 1544 (vs),1371 (s), 1355 (s), 1242 (s), 1168 (s), 1127 (s), 1095 (m), 1028 (m), 852 (m), 743 (m),654 (s).
MS (220 °C): m/z (%) = 423 (<1) [MH+], 363 (25), 345 (4), 253 (94), 236 (26), 186(100), 176 (55), 158 (24), 95 (41).
HR-MS (C19H23N2O7S, MH+): ber. 423.1226, gef. 423.1227.
[α]D20 = + 139 ° (c = 1.07, CHCl3).
1
23
4
56
7 89
10
11N O
AcO
oNs
84 III Experimenteller Teil
(2S,4S)-2-[(2S)-(N-(2-Nitrobenzolsulfonyl)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-2-ylmethyl)]-2,3,4,7-tetrahydrooxepin-4-ylacetat (78)
48 mg (0.11 mmol) 72 und 5 mg [Ru] (5 mol-%) wurdenunter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 2 ml abs. CH2Cl2gelöst und 24 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurdeeingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromato-graphisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 35 mg (74 %), hellbraunes Öl.
Rf = 0.11 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.97-8.01 (m, 1H, arom. H), 7.54-7.70 (m, 3H,arom. H), 5.62-5.77 (m, 5H, H-2, H-3, H-9, H-10, H-11), 4.60-4.66 (m, 1H, H-1), 4.25-4.32 (m, 1H, H-12a), 4.10-4.18 (m, 1H, H-12b), 3.86-4.03 (m, 2H, H-5a, H-7), 3.20-3.30 (m, 1H, H-5b), 1.80-2.20 (m, 5H, H-4, H-6b, H-8), 2.05 (s, 3H, OAc), 1.62-1.73(m, 1H, H-6b).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.44 (C=O, OAc), 148.15 (arom. Cq), 134.15(arom. Cq), 133.34 (olef. CH), 131.42 (arom. CH), 130.92 (arom. CH), 130.36 (olef.CH), 130.20 (arom. CH), 128.57 (olef. CH), 124.52 (olef. CH), 123.85 (arom. CH),72.01 (CH, C-7), 69.46 (CH, C-9), 68.46 (CH2, C-12), 51.93 (CH, C-1), 41.38 (CH2, C-5), 40.48 (CH2, C-6 oder C-8), 38.44 (CH2, C-6 oder C-8), 23.25 (CH2, C-4), 21.36(CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3093 (w), 3032 (w), 2924 (w), 2853 (m), 1730 (s), 1543 (vs),1371 (s), 1355 (s), 1242 (s), 1162 (s), 1125 (s), 1109 (m), 1028 (m), 852 (m), 745 (m),676 (s).
MS (190 °C): m/z (%) = 437 (<1) [MH+], 377 (28), 267 (55), 186 (100), 95 (41).
HR-MS (C20H25N2O7S, MH+): ber. 437.1382, gef. 437.1388.
[α]D20 = + 150 ° (c = 0.2, CHCl3).
(2S,4S)-2-[(2S)-(N-benzyloxycarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-2-ylmethyl)]-2,3,4,7-tetrahydrooxepin-4-ylacetat (79)
22 mg (0.053 mmol) 74 und 2 mg [Ru] (5 mol-%) wurdenunter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 2 ml abs. CH2Cl2gelöst und 12 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurdeeingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 19 mg (92 %), hellbraunes Öl.
Rf = 0.40 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.26-7.39 (m, 5H, arom.H), 5.45-5.83 (m, 5H, H-2, H-3, H-9, H-10, H-11), 5.10-5.23 (m, 2H, CH2-O), 4.56-
1
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5
6 7
8 9
10
11
N O
AcO
oNs
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4
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6 7
8 9
10
11
N O
AcO
Z
12
III Experimenteller Teil 85
4.80 (m, 1H, H-1), 3.42-4.43 (m, 3H, H-7, H-12), 3.69-3.75 (m, 2H, H-5), 2.84-2.98 (m,1H, H-6a), 1.78-2.35 (m, 4H, H-4, H-6b, H-8a), 2.04 (s, 3H, OAc), 1.57-1.66 (m, 1H,H-8b).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 170.39 (C=O, OAc),155.79, 155.43 (C=O, Z), 137.02, 136.72 (arom. Cq), 130.80 (olef. CH), 130.36(olef. CH), 129.74 (arom. CH), 129.23 (arom. CH), 128.54, 127.78 (arom. CH), 128.10,(olef. CH), 125.36, 124.84 (olef. CH), 73.06, 72.69 (CH, C-9), 69.79, 69.54 (CH, C-7),69.32, 68.25 (CH2, CH2-O), 67.32, 66.99 (CH2, C-12), 50.13, 50.02 (CH, C-1), 40.97,40.90 (CH2, C-8), 40.79, 40.70 (CH2, C-6 oder C-8), 37.40, 36.95 (CH2, C-6 oder C-8),25.13, 24.61 (CH2, C-9), 21.36 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3064 (w), 3031 (w), 2928 (s), 2852 (w), 1734 (s), 1695 (s), 1420(m), 1238 (s), 1095 (s), 1026 (m), 698 (m).
MS (160 °C): m/z (%) = 386 (<1) [MH+], 326 (4), 250 (14), 216 (40), 172 (49), 166(20), 91 (100).
HR-MS (C22H28NO5, MH+): ber. 386.1967, gef. 386.1970.
[α]D20 = + 99 ° (c = 0.385, CHCl3).
2.3 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.1
3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-6,7-diaza-bicyclo[3.2.2]non-8-en-6,7-dicarbon-säurediethylester (93)
Zu 1 ml einer 5M Lösung von LiClO4 in Diethylether wurden224 mg (1.0 mmol) Dien 33 und 260 mg (1.5 mmol) DEADgegeben. Die Lösung wurde 18 bei RT gerührt, dann in 10 mlMTBE gegossen und mit 10 ml Wasser gewaschen. Dieorganische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, eingeengtund flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 3:1)gereinigt. Ausbeute: 342 mg (86 %), farbloses Öl.
Rf = 0.16 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =6.34-6.52, 6.14-6.26, 5.98-6.12 (m, 2H, H-6, H-7), 4.60-4.87 (m, 2H, H-1, H-2), 3.96-4.36, 3.52-3.74 (m, 5H, H-4, O-CH2CH3), 1.46-2.70 (m, 4H, H-3, H-5), 1.12-1.38 (m,6H, O-CH2CH3), 0.84 (s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.01 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =155.58, 154.80, 154.38 (C=O), 135.17, 130.87, 130.72, 127.13 (olef. CH), 67.96, 67.87,67.26, 66.98 (CH, C-4), 62.67, 62.57, 62.05, 61.89, 61.79 (CH2, O-CH2CH3), 53.16,52.70, 52.35, 49.71, 49.33, 49.10, 48.88 (CH, C-1, C-2), 39.73, 38.64, 38.14, 37.14,36.60, 36.42, 34.34 (CH2, C-3, C-5), 25.75, 25.70 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.03, 17.92 (Cq,
1
2
3
5
4
6
7
NCO2EtNCO2Et
TBSO
86 III Experimenteller Teil
Si-C(CH3)3), 14.73, 14.62, 14.39 (CH3, O-CH2CH3), -4.70, -4.75, -4.79, -4.87, -5.02(CH3, Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2979 (m), 2955 (m), 2930 (m), 2896 (m), 2857 (m), 1744 (s),1699 (vs), 1373 (s), 1290 (s), 1253 (m), 1114 (m), 1087 (s), 837 (m), 837 (s), 776 (s).
MS (100 °C): m/z (%) = 398 (18) [M+], 341 (46), 176 (60), 104 (32), 75 (100), 73 (59),57 (70).
HR-MS (C19H34N2O5Si, M+): ber. 398.2237, gef. 398.2235.
CHN-Analyse (C19H34N2O5Si): ber. C 57.29 %, H 8.54 %, N 7.04 %;gef. C 56.24 %, H 8.48 %, N 6.99 %.
3-N,N'-Diethoxycarbonylhydrazocyclohept-4-enyloxy-tert-butyldimethylsilan (99)
200 mg (0.50 mmol) des Adduktes 93, gelöst in 2 ml THF,wurden zu einer Lösung von 60 mg (2.6 mmol) Na in 50 mlflüssigem Ammoniak bei –78 °C langsam zugetropft. DieLösung wurde 1 h bei dieser Temperatur gerührt, dann mitsoviel festem NH4Cl versetzt, bis eine vollständigeEntfärbung der Lösung eintrat. Der Ammoniak wurde
entweichen lassen, der Rückstand in 20 ml CH2Cl2 aufgenommen und über Celitefiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE4:1) gereinigt. Ausbeute: 192 mg (96 %), farbloses Öl.
Rf =0.34 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =6.00-7.15 (m, 1.5 H), 5.10-5.95 (m, 2.5H), 4.45-5.06 (m, 1H), 3.76-4.35 (m, 5.3H),1.80-2.52 (m, 3.4H), 1.20-1.37 (m, 6H, O-CH2CH3), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05 (s,6H, Si-CH3).
13C-NMR (125MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =156.61, 155.74 (C=O), 132.07, 129.53, 127.76 (olef. CH, C-4, C-5), 71.70, 68.86, 68.18(CH, C-1), 62.46, 62.08, 61.86 (CH2, O-CH2CH3), 55.31 (br CH, C-3), 46.30, 40.51,37.90, 35.95, 34.40, 32.24 (CH2, C-2, C-7), 25.88 (CH3, Si-C(CH3)3), 23.02 (CH2, C-6),18.20, 18.15 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.58, 14.52 (CH3, O-CH2CH3), -4.69, -4.74 (CH3, Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3295 (br), 3027 (w), 2980 (s), 2955 (s), 2930 (s), 2896 (m), 2856(s), 1755 (s) (Amid I), 1712 (vs), 1515 (s) (Amid II), 1415 (s), 1381 (s), 1286 (s), 1252(s), 1219 (s), 1062 (s), 836 (s), 775 (s).
MS: m/z (%) = 400 (<1) [M+], 343 (43) [M+ - C4H9], 233 (57), 93 (100), 75 (46), 73(37).
HR-MS (C19H36N2O5Si, M+): ber. 400.2394, gef. 400.2395.
123
5 4
6
7
N
OTBS
NHCO2Et
CO2Et
III Experimenteller Teil 87
CHN-Analyse (C19H36N2O5Si): ber. C 57.00 %, H 9.00 %, N 7.00 %;gef. C 56.99 %, H 8.70 %, N 6.95 %.
3-(N-Allyl-N,N'-diethoxycarbonylhydrazino)-cyclohept-4-enyloxy-tert-butyldi-methylsilan (100)
100 mg (0.25 mmol) 99, 90 mg (0.75 mmol) Allylbromidund eine Spatelspitze TBAI wurden in 2 ml absolutem THFgelöst. 30 mg (0.75 mmol) 60 %-ige Natriumhydridsus-pension in Mineralöl wurden zu der Lösung gegeben. DieLösung wurde 18 h bei 50 °C gerührt, dann in 2 mlMethanol gegossen. Das Lösungsmittel wurde vollständigabdestilliert und der Rückstand flash-chromatographisch
(SiO2, CH/MTBE 5:1) gereinigt. Ausbeute: 90 mg (82 %), farbloses Öl.
Rf = 0.59 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =5.51-6.02 (m, 3H, H-4, H-5, H-9), 5.10-5.24 (m, 2H, H-10), 3.52-4.61 (m, 8H, H-1, H-3, H-8, O-CH2CH3), 1.53-2.66, 1.33-1.45 (m, 6H), 1.17-1.32 (m, 6H, O-CH2CH3), 0.87(s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.04 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =156.47, 155.00 (C=O), 135.09, 133.23, 129.80, 128.12 (olef. CH, C-4, C-5, C-9),118.71, 118.34 (olef. CH2, C-10), 72.71, 69.20 (CH, C-1), 62.43, 62.02 (CH2, O-CH2CH3), 58.12, 56.96, 56.06 (br CH, C-3), 56.45, 55.80, 54.68, 54.30 (CH2, C-8),45.26, 40.47, 38.00, 36.08, 35.82 (CH2, C-2, C-7) 25.88 (CH3, Si-C(CH3)3), 23.03,22.87 (CH2, C-6), 18.17 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.62 (CH3, O-CH2CH3), -4.61, -4.73 (CH3,Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3081 (w), 3025 (w), 2954 (s), 2929 (s), 2856 (s), 1714 (vs), 1378(s), 1301 (s), 1257 (s), 1081 (s), 836 (s), 775 (s).
MS (190 °C): m/z (%) = 425 (1) [M+ - CH3], 383 (58) [M+ - C4H9], 273 (7), 256 (10),167 (97), 128 (36), 93 (64), 75 (100), 73 (71).
HR-MS (C21H37N2O5Si, M+ - CH3): ber. 425.2472, gef. 425.2474.
3-(Benzyloxy)-6,7-diaza-bicyclo[3.2.2]non-8-en-6,7-dicarbonsäurediethylester (104)
Zu 10 ml einer 5M-Lösung von LiClO4 in Diethylether wurden400 mg (2.0 mmol) Dien 103 und 1.74 g (10.0 mmol) DEADgegeben. Die Lösung wurde 72 bei RT gerührt, dann in 25 mlMTBE gegossen und mit 30 ml Wasser gewaschen. Dieorganische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, eingeengtund der Rückstand flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE3:1-1:1) gereinigt. Ausbeute: 552 mg (74 %), farbloses Öl.
123
5 4
6
7
N
OTBS10
9
8N CO2Et
CO2Et
1
2
3
5
4
6
7
NCO2EtNCO2Et
BnO
88 III Experimenteller Teil
Rf = 0.18 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =7.21-7.35 (m, 5H, Ph), 6.33-6.56 (m, 1H, 0.5 H-6, 0.5 H-7), 6.00-6.28 (m, 1H, 0.5 H-6,0.5 H-7), 4.67-5.07 (m, 2H, H-1, H-2), 4.39-4.51 (m, 2H, PhCH2-O), 4.02-4.34 (m, 4H,O-CH2CH3), 3.35-3.46 (m, 1H, H-4), 2.37-2.56 (m, 1H, 0.5 H-3a, 0.5 H-5a), 2.11-2.31(m, 1H, 0.5 H-3a, 0.5 H-5a), 1.69-2.05 (m, 2H, H-3b, H-5b), 1.15-1.34 (m, 6H, O-CH2CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =154.90 (C=O), 138.47, 138.41 (arom. Cq), 128.48, 128.41 (olef. CH), 127.71, 127.64,127.54, 127.24 (arom. CH), 73.73, 73.64, 73.57 (CH, C-4), 71.03, 70.99 (CH2, PhCH2-O), 62.81, 62.71, 62.08, 61.94 (CH2, O-CH2CH3), 52.22, 49.64, 49.50, 49.05 (CH, C-1,C-2), 35.80, 34.02, 31.33, 31.08 (CH2, C-3, C-5), 14.72, 14.68, 14.48, 14.44 (CH3, O-CH2CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3060 (w), 3029 (w), 2980 (m), 2959 (m), 2931 (m), 2870 (m),1719 (s), 1696 (vs), 1373 (s), 1290 (s), 1256 (m), 1113 (m), 1094 (s), 1070 (s), 758 (m),743 (m), 699 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 374 (7) [M+], 196 (10), 176 (66), 131 (24), 104 (30), 91 (100),84 (45), 73 (61).
HR-MS (C20H26N2O5, M+): ber. 374.1842, gef. 374.1843.
3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-6,7-diaza-bicyclo[3.2.2]non-8-en-6,7-dicarbon-säurediallylester (106)
Zu 2 ml einer 5M-Lösung von LiClO4 in Diethyletherwurden 520 mg (2.32 mmol) Dien 33 und 500 mg(2.53 mmol) frisch hergestellter Azodicarbonsäuredi-allylester 105 gegeben. Die Lösung wurde 18 bei RTgerührt, dann in 10 ml MTBE gegossen und mit 10ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurdeüber MgSO4 getrocknet, eingeengt und der Rückstand
flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 4:1) gereinigt, wobei zwei Fraktionenaufgefangen wurden.
Ausbeute der 1. Fraktion: 106 mg (11 %), farbloser Feststoff.
Rf = 0.31 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =6.30-6.48 (m, 1H, 0.5 H-6, 0.5 H-7), 5.96-6.10 (m, 1H, 0.5 H-6, 0.5 H-7), 5.66-5.96 (m,2H, H-9, H-12), 5.05-5.34 (m, 4H, H-10, H-13), 4.37-4.94 (m, 6H, H-1, H-2, H-8, H-11), 3.48-3.70 (m, 1H, H-4), 2.04-2.24 (m, 1H, 0.5 H-3a, 0.5 H-5a), 1.56-2.02 (m, 3H,0.5 H-3a, 0.5 H-5a, H-3b, H-5b), 0.78 (s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.07 (s, 6H, Si-CH3).
1
2
3
5
4
6
7
NCO2
NCO2
TBSO
13
12
11
10
9
8
III Experimenteller Teil 89
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =154.21 (C=O), 132.41, 132.29, 131.85, 131.74 (olef. CH, C-9, C-12), 126.91 (olef. CH,C-6, C-7), 117.74, 117.63, 117.15 (olef. CH2, C-10, C-13), 66.96, 66.70 (CH, C-4),66.83, 66.30, 66.12 (CH2, C-8, C-11), 52.20, 49.10 (CH, C-1, C-2), 38.49, 36.86, 34.16(CH2, C-3, C-5), 25.55 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.80 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.88, -4.97 (CH3,Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3084 (w), 3057 (w), 2954 (m), 2929 (m), 2893 (m), 2857 (m),1702 (s), 1405 (s), 1284 (s), 1253 (m), 1232 (m), 1200 (m), 1138 (m), 1089 (s), 876(m), 837 (s), 776 (s).
MS (170 °C): m/z (%) = 422 (25) [M+], 365 (61), 337 (28), 167 (40), 91 (48), 75 (87),73 (49), 41 (100).
HR-MS (C21H34N2O5Si, M+): ber. 422.2237, gef. 422.2231.
CHN-Analyse (C23H36N2O6SSi): ber. C 59.72 %, H 8.06 %, N 6.64 %;gef. C 59.37 %, H 7.85 %, N 6.61 %.
Ausbeute der 2. Fraktion: 341 mg (34 %), farbloser Feststoff.
Rf = 0.26 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =6.40-6.52 (m, 1H, 0.5 H-6, 0.5 H-7), 6.14-6.26 (m, 1H, 0.5 H-6, 0.5 H-7), 5.73-6.04 (m,2H, H-9, H-12), 5.10-5.38 (m, 4H, H-10, H-13), 4.82-4.98 (m, 1H, 0.5 H-1, 0.5 H-2),4.44-4.78 (m, 5H, 0.5 H-1, 0.5 H-2, H-8, H-11), 3.94-4.19 (m, 1H, H-4), 2.14-2.68 (m,2H, H-3a, H-5a), 1.50-1.85 (m, 2H, H-3b, H-5b), 0.81 (s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.02 (s, 6H,Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Diastereomeren- und Rotamerengemisch) δ (ppm) =155.17, 154.54 (C=O), 132.49, 132.28, 132.02, 131.93 (olef. CH, C-9, C-12), 130.70,130.55 (olef. CH, C-6, C-7), 118.22, 117.93, 117.79 (olef. CH2, C-10, C-13), 67.80,67.69 (CH, C-4), 67.13, 66.72, 66.47 (CH2, C-8, C-11), 53.27, 52.77, 49.49, 49.07 (CH,C-1, C-2), 39.71, 38.05, 36.49, 36.31 (CH2, C-3, C-5), 25.74, 25.64 (CH3, Si-C(CH3)3),17.84 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.93, -4.96, -5.05 (CH3, Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3085 (w), 3059 (w), 2954 (m), 2929 (m), 2887 (m), 2857 (m),1703 (s), 1403 (s), 1296 (s), 1253 (m), 1191 (m), 1080 (s), 892 (m), 836 (s), 776 (s).
MS (170 °C): m/z (%) = 422 (25) [M+], 365 (61), 337 (28), 167 (40), 91 (48), 75 (87),73 (49), 41 (100).
HR-MS (C21H34N2O5Si, M+): ber. 422.2237, gef. 422.2231.
CHN-Analyse (C21H34N2O5Si): ber. C 59.72 %, H 8.06 %, N 6.64 %;gef. C 59.48 %, H 8.03 %, N 6.66 %.
90 III Experimenteller Teil
9-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4-phenyl-2,4,6-triaza-tricyclo[5.3.2.02,6]dodec-11-en-3,5-dion (108)
Eine Lösung von 220 mg (0.98 mmol) Dien 33 in 5 mlCH2Cl2 wurde unter Eisbadkühlung portionsweise mit175 mg (1 mmol) 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-2,4-dion 107versetzt und solange gerührt, bis die intensiv roteFärbung verschwunden war. Die Lösung wurde eingeengtund der Rückstand flash-chromatographisch (SiO2,CH/MTBE 5:1) gereinigt, wobei zwei Fraktionenaufgefangen wurden.
Ausbeute der 1. Fraktion: 281 mg (70 %), farbloser Feststoff.
Rf = 0.58 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.26-7.54 (m, 5H, arom. H), 6.28 (dd, J = 3, 5Hz, 2H, H-8, H-9), 4.90-5.04 (m, 2H, H-1, H-4), 3.79 (tt, J = 7, 11 Hz, 1H, H-6), 2.30(ddd, J = 7, 7, 14 Hz, 2H, H-5a, H-7a), 1.90 (dd, J = 10, 14 Hz, 2H, H-5b, H-7b), 0.85(s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.02 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 150.94 (C=O, C-2, C-3), 131.68 (arom. Cq),128.91 (arom. CH), 128.21 (arom. CH), 127.82 (arom. CH), 125.37 (olef. CH), 66.48(CH, C-6), 48.28 (CH, C-1, C-4), 38.27 (CH2, C-5, C-7), 25.59 (CH3, Si-C(CH3)3),17.83 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.85 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3072 (w), 3057 (w), 2953 (m), 2927 (m), 2887 (m), 2857 (m),1730 (m), 1698 (vs), 1412 (s), 1094 (s), 1075 (s), 881 (s), 773 (s), 768 (s).
MS (135 °C): m/z (%) = 399 (5) [M+], 342 (100) [M+ - C4H9], 234 (12), 169 (43), 100(43), 91 (55), 75 (97), 73 (59).
HR-MS (C21H29N3O3Si, M+): ber. 399.1978, gef. 399.1978.
CHN-Analyse (C21H29N3O3Si): ber. C 63.16 %, H 7.27 %, N 10.53 %;gef. C 62.88 %, H 7.36 %, N 10.49 %.
Ausbeute der 2. Fraktion: 82 mg (21 %), farbloser Feststoff.
Rf = 0.47 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.29-7.54 (m, 5H, arom. H), 6.38 (dd, J = 3, 5Hz, 2H, H-8, H-9), 4.88-5.01 (m, 2H, H-1, H-4), 4.38 (tt, J = 7, 11 Hz, 1H, H-6), 2.45(ddd, J = 7, 7, 14 Hz, 2H, H-5a, H-7a), 1.68 (dd, J = 10, 14 Hz, 2H, H-5b, H-7b), 0.87(s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.07 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 152.76 (C=O, C-2, C-3), 131.76 (arom. CH),131.61 (arom. Cq), 129.05 (arom. CH), 128.09 (arom. CH), 125.56 (olef. CH), 69.20
12
3
4
56
7
8
9 NN
TBSO
N
O
O
Ph
III Experimenteller Teil 91
(CH, C-6), 48.65 (CH, C-1, C-4), 38.52 (CH2, C-5, C-7), 25.67 (CH3, Si-C(CH3)3),17.88 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.78 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3064 (w), 2953 (m), 2929 (m), 2886 (m), 2857 (m), 1770 (m),1705 (vs), 1407 (s), 1257 (m), 1096 (m), 1083 (s), 888 (s), 883 (s), 777 (s), 762 (s).
MS (120 °C): m/z (%) = 399 (79) [M+], 342 (88) [M+ - C4H9], 240 (35), 223 (43), 167(25), 139 (52), 91 (43), 75 (100), 73 (54).
HR-MS (C21H29N3O3Si, M+): ber. 399.1978, gef. 399.1977.
CHN-Analyse (C21H29N3O3Si): ber. C 63.16 %, H 7.27 %, N 10.53 %;gef. C 62.93 %, H 7.22 %, N 10.51 %.
2.4 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.2
tert-Butyl-[(1R,3r,5S)-1,5-dimethoxycarbonyloxycyclohept-5-enyloxy]-dimethylsilan (110)
277 mg (1.07 mmol) 35 und 400 mg (4.30 mmol)Methylchlorformiat wurden in 10 ml CH2Cl2 gelöst.Unter Eisbadkühlung wurden 480 mg (6.1 mmol)Pyridin mittels einer Spritzenpumpe über 8 hzugetropft. Die Lösung wurde auf RT erwärmen lassenund über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 25 ml
MTBE verdünnt, dann zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, anschließend wurdedie wäßrige Phase einmal mit 10 ml MTBE extrahiert, die vereinigten organischenPhasen wurden mit 15 ml NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über 20 mlKieselgel filtriert und eingeengt. Ausbeute: 329 mg (82 %), farbloser Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.72 (s, 2H, H-4, H-5), 5.06-5.18 (m, 2H, H-3,H-6), 3.98 (tt, J = 4,11 Hz, 1H, H-1), 3.80 (s, 6H, O-CH3), 2.07-2.20 (m, 2H, H-2a, H-7a), 1.64-1.86 (m, 2H, H-2b, H-7b), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.08 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 154.82 (Cq, C=O), 131.17 (olef. CH), 72.48(CH, C-3, C-6), 67.92 (CH, C-1), 54.72 (CH3, O-CH3), 41.79 (CH2, C-2, C-7), 25.55(CH3, Si-C(CH3)3), 17.83 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.93 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2956 (m), 2931 (m), 2900 (m), 2857 (m), 1750 (s), 1443 (m),1261 (vs), 1089 (m), 978 (m), 838 (m), 777 (s).
MS (100 °C): m/z (%) = 373 (2) [M+ - H], 317 (5), 241 (5), 223 (39), 197 (27), 133(100), 109 (42), 91 (63), 89 (88), 73 (37).
HR-MS (C17H29O7Si, M+ - H): ber. 373.1683, gef. 373.1687.
OCO2Me
OTBS1
23
45
67
MeO2CO
92 III Experimenteller Teil
tert-Butyl-[(1R,3r,5S)-1,5-diethoxycarbonyloxycyclohept-5-enyloxy]-dimethylsilan(111)
315 mg (1.22 mmol) 35 und 530 mg (4.90 mmol) Ethyl-chlorformiat wurden in 10 ml CH2Cl2 gelöst. UnterEisbadkühlung wurden 480 mg (6.1 mmol) Pyridinlangsam zugetropft. Die Lösung wurde auf RT erwärmenlassen und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 25ml MTBE verdünnt, dann zweimal mit je 15 ml Wasser
gewaschen, anschließend wurde die wäßrige Phase einmal mit 10 ml MTBE extrahiert,die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15 ml NaCl-Lösung gewaschen, überMgSO4 getrocknet, über 20 ml Kieselgel filtriert und eingeengt. Ausbeute: 440 mg (90%), farbloses Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.68 (s, 2H, H-4, H-5), 5.00-5.13 (m, 2H, H-3,H-6), 4.18 (q, J = 7 Hz, 4H, O-CH2CH3), 3.94 (tt, J = 4,11 Hz, 1H, H-1), 2.03-2.17 (m,2H, H-2a, H-7a), 1.58-1.80 (m, 2H, H-2b, H-7b), 1.28 (t, J = 7 Hz, 6H, O-CH2CH3),0.84 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 154.25 (Cq, C=O), 131.27 (olef. CH), 72.29(CH, C-3, C-6), 68.06 (CH, C-1), 64.07 (CH2, O-CH2CH3), 41.89 (CH2, C-2, C-7),25.62 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.90 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.15 (CH3, O-CH2CH3), - 4.90(CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2983 (m), 2956 (m), 2931 (m), 2898 (m), 2858 (m), 1744 (s),1371 (m), 1253 (vs), 1087 (m), 1004 (m), 837 (m), 776 (s).
MS (120 °C): m/z (%) = 345 (1) [M+ - C4H3], 313 (1), 255 (8), 223 (25), 183 (83), 147(100), 109 (99), 91 (54), 75 (89).
HR-MS (C15H25O7Si, M+ - C4H9): ber. 345.1370, gef. 345.1371.
CHN-Analyse (C19H34O7Si): ber. C 56.72 %, H 8.46 %;gef. C 57.13 %, H 8.09 %.
(1R,3r,6R)-3,6-Dibenzoyloxycyclohept-4-enyloxy-tert-butyldimethylsilan (112)
122 mg (0.47 mmol) 35 und 281 mg (2.00 mmol)Benzoylchlorid wurden in 10 ml CH2Cl2 gelöst. UnterEisbadkühlung wurden 480 mg (6.1 mmol) Pyridinlangsam zugetropft. Die Lösung wurde auf RT erwärmenlassen und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 25ml MTBE verdünnt, dann zweimal mit je 15 ml Wasser
gewaschen, anschließend wurde die wäßrige Phase einmal mit 10 ml MTBE extrahiert,die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15 ml NaCl-Lösung gewaschen, überMgSO4 getrocknet, über 20 ml Kieselgel filtriert und eingeengt.Ausbeute: 188 mg (86 %), farbloser Feststoff.
Rf = 0.40 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
OCO2Et
OTBS1
23
45
67
EtO2CO
OCOPh
OTBS1
23
45
67
PhOCO
III Experimenteller Teil 93
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.03-8.14 (m, 4H, arom. CH), 7.40-7.61 (m,6H, arom. CH), 5.88 (s, 2H, H-4, H-5), 5.56-5.68 (m, 2H, H-3, H-6), 4.08-4.26 (m, 1H,H-1), 2.19-2.33 (m, 2H, H-2a, H-7a), 1.86-2.06 (m, 2H, H-2b, H-7b), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.11 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 165.55 (Cq, C=O), 133.07 (arom. CH), 132.02(olef. CH), 130.12 (arom. Cq), 129.68 (arom. CH), 128.34 (arom. CH), 69.37 (CH, C-3,C-6), 68.16 (CH, C-1), 42.12 (CH2, C-2, C-7), 25.71 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.98 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.78 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3063 (w), 3035 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2895 (m), 2857 (m),1720 (s), 1267 (vs), 1105 (s), 1096 (s), 836 (m), 711 (s).
MS (130 °C): m/z (%) = 409 (<1) [M+ - C4H9], 179 (26), 105 (100), 77 (45).
HR-MS (C23H25O5Si, M+ - C4H9): ber. 409.1471, gef. 409.1472.
CHN-Analyse (C27H34O5Si): ber. C 69.53 %, H 7.30 %;gef. C 69.30 %, H 7.29 %.
[(1S,3R,5R)-3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-5-(N-allyl-N-ethoxycarbonylamino)-6-enyl]-ethylcarbonat (117)
30 mg (0.073 mmol) Acetat 54 wurden in 1 ml MeOHgelöst, mit einer Spatelspitze KCN versetzt und 18 beiRT gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, der Rückstandin MTBE aufgenommen und über Kieselgur filtriert. DasFiltrat wurde eingeengt. Das Produkt 116 wurde in 2 mlCH2Cl2 gelöst. Nacheinander wurden unter N2-
Atmosphäre 10 mg (0.1 mmol) EtOCOCl in 0.2 ml CH2Cl2 und 20 mg (0.25 mmol)Pyridin in 0.2 ml CH2Cl2 zugetropft. Die Lösung wurde 12 h bei RT gerührt, dann mit10 ml MTBE verdünnt und dreimal mit je 4 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigenPhasen wurden mit 5 ml MTBE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 3 mlgesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:1).Ausbeute: 29 mg (90 %), farbloses Öl.
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.75-5.92 (m, 1H, H-9), 5.60-5.74 (m, 2H, H-4, H-5), 5.06-5.24 (m, 3H, H-3, H-10), 4.61-4.82 (m, 1H, H-6), 4.06-4.30 (m, 5H, H-8a,2 O-CH2CH3), 3.82-4.03 (m, 1H, H-1), 3.62-3.75 (m, 1H, H-8b), 2.05-2.33 (m, 2H, H-2a, H-7a), 1.76-2.00 (m, 2H, H-2b, H-7b), 1.31 (t, J = 7Hz, 3H, O-CH2CH3), 1.24 (t, J =7Hz, 3H, O-CH2CH3), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 156.03 (N-C=O), 154.58(O-C=O), 135.68 (olef. CH), 135.01 (olef. CH), 131.42 (olef. CH), 116.71 (olef. CH2),72.43 (CH, C-3), 64.86 (CH, C-1), 64.10 (CH2, O-CH2), 61.35 (CH2, O-CH2), 51.93,
OCO2EtN
OTBS1
23
45
67
10
98
EtO2C
94 III Experimenteller Teil
51.40 (CH, C-6), 48.72 (CH2, C-8), 42.44 (CH2, C-2 oder C-7), 41.87 (CH2, C-2 oderC-7), 25.78 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.01 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.70 (O-CH2CH3), 14.31 (O-CH2CH3), - 4.70, - 4.82 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3081 (w), 2980 (m), 2956 (m), 2931 (m), 2885 (m), 2857 (m),1743 (s), 1702 (s), 1257 (s), 1079 (m), 1003 (m), 836 (s), 775 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 441 (<1) [M+], 384 (44), 294 (100), 220 (85), 186 (23), 91(57), 75 (44).
HR-MS (C22H39O6NSi, M+): ber. 441.2547, gef. 441.2549.
CHN-Analyse (C22H39O6NSi): ber. C 59.86 %, H 8.84 %; N 3.17 %;gef. C 59.76 %, H 8.79 %, N 3.47 %.
[α]D20 = - 56.3 ° (c = 0.595, CHCl3).
2.5 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.3
(1S,3S,5S)-5-(N-Allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy)-cyclohept-6-enol (118)
495 mg (0.94 mmol) 42 wurden in 10 ml MeOH gelöst, miteiner Spatelspitze KCN versetzt und 18 h bei RT gerührt. DieLösung wurde vollständig eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 437 mg (96 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.90-8.04 (m, 1H, arom. H), 7.52-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.68-5.92 (m, 2H, H-5, H-9), 5.33-5.48 (m, 1H, H-4), 4.98-5.22 (m, 2H, H-10), 4.80-4.96 (m, 1H, H-6), 4.11-4.32 (m, 2H, H-1, H-3), 3.94-4.10 (m, 1H, H-8a),3.66-3.84 (m, 1H, H-8b), 2.90-3.13 (br s, 1H, OH), 1.92-2.12 (m, 4H, H-2, H-7), 0.83(s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.80 (arom. Cq), 136.68 (olef. CH), 135.49(arom. CH), 133.52 (arom. Cq), 133.38 (arom. CH), 132.30 (arom. CH), 131.59 (olef.CH), 131.08 (olef. CH), 124.02 (arom. CH), 117.64 (olef. CH2), 66.87 (CH, C-3), 66.50(CH, C-1), 53.63 (CH, C-6), 47.90 (CH2, C-8), 42.81 (CH2, C-2 oder C-7), 41.73 (CH2,C-2 oder C-7), 25.62 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.80 (Cq, Si-C(CH3)3), - 5.10, - 5.26 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3548 (br), 3417 (br), 3087 (w), 3023 (w), 2952 (m), 2929 (m),2885 (m), 2857 (m), 1736 (s), 1545 (vs), 1371 (s), 1256 (m), 1164 (s), 1086 (m), 1039(m), 835 (s), 777 (s).
OHN
OTBS
oNs
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910
III Experimenteller Teil 95
MS (190 °C): m/z (%) = 425 (25) [M+ - C4H9], 333 (36), 186 (63), 183 (26), 147 (100),75 (85).
HR-MS (C18H25N2O6SSi, M+ - C4H9): ber. 425.1203, gef. 425.1204.
CHN-Analyse (C22H34N2O6SSi): ber. C 54.77 %, H 7.05 %, N 5.81 %;gef. C 54.84 %, H 7.04 %, N 5.95 %.
[α]D20 = - 36 ° (c = 0.84, CHCl3).
(1R,3R,6S)-3-Allylamino-6-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (122)
390 mg (0.81 mmol) 118 und 0.2 ml NEt3 wurden in 10 mlCH2Cl2 gelöst und unter Eisbadkühlung mit 185 mg (1.62mmol) MsCl versetzt. Die Lösung wurde 10 min bei 0 °Cgerührt, dann mit 20 ml MTBE verdünnt, zweimal mit je10 ml Wasser, danach mit 5 ml gesättigter NaCl-Lösunggewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei
452 mg des Mesylats 121 erhalten wurden (100 %). Das Mesylat wurde in 15 mlAcetonitril gelöst. 170 mg (1.23 mmol) K2CO3 und 460 mg (8.1 mmol) Allylaminwurden zugegeben, und die Suspension wurde 18 h bei 70 °C gerührt. Nach Zugabe von30 ml Wasser und 15 ml MTBE wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrigePhase wurde mit NaCl gesättigt und zweimal mit je 15 ml MTBE extrahiert. Dievereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen,über MgSO4 getrocknet, eingeengt, und der Rückstand wurde flash-chromatographischgereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1 (10 % Et2NH)). Ausbeute: 274 mg (65 %), schwach-gelbes Öl.
Mesylat 121:
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.96-8.08 (m, 1H, arom. H), 7.56-7.74 (m, 3H,arom. H), 5.70-5.92 (m, 2H, H-5, H-9), 5.54-5.65 (m, 1H, H-4), 5.02-5.26 (m, 3H, H-3,H-10), 4.72-4.89 (m, 1H, H-3), 4.13-4.28 (m, 1H, H-1), 3.92-4.06 (m, 1H, H-8a), 3.70-3.86 (m, 1H, H-8b), 3.00 (s, 3H, Ms), 2.32-2.46 (m, 1H, H-2a), 1.90-2.08 (m, 3H, H-2b,H-7), 0.84 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s, 6H, Si-CH3).
Amin 122 (Diastereomerengemisch (R,R):(R,S) = 1:5):
Rf = 0.49 (SiO2, CH/MTBE 1:1 (10 % Et2NH)).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.94-8.08 (m, 1H, arom. H), 7.52-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.72-6.00 (m, 2H, H-9, H-12), 5.38-5.70 (m, 2H, H-4, H-5), 5.04-5.27 (m,4H, H-10, H-13), 4.76-5.04 (m, 1H, H-6), 3.98-4.28 (m, 2H, H-1, H-8a), 3.70-3.89 (m,2H, H-8b, NH), 3.14-3.29 (m, 3H, H-3, H-11), 1.73-2.14 (m, 3H, H-2, H-7a), 1.40-1.56(m, 1H, H-7b), 0.90, 0.86 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.06, 0.03 (s, 6H, Si-CH3).
HNN
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13
96 III Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 148.05 (arom. Cq), 136.70 (olef. CH), 135.78(arom. CH), 135.66 (olef. CH), 133.84 (arom. Cq), 133.34 (arom. CH), 132.56 (arom.CH), 131.43 (olef. CH), 131.26 (olef. CH), 124.06 (arom. CH), 117.66 (olef. CH2),116.66 (olef. CH), 66.98 (CH, C-1), 53.10 (CH, C-6), 50.68 (CH, C-3), 49.59 (CH2, C-8), 48.33 (CH2, C-11), 41.54 (CH2, C-2 oder C-7), 40.27 (CH2, C-2 oder C-7), 25.80(CH3, Si-C(CH3)3), 17.99 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.85, - 5.02 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3080 (w), 3017 (w), 2952 (m), 2928 (m), 2885 (m), 2856 (m),1736 (w), 1545 (vs), 1371 (s), 1361 (s), 1255 (m), 1166 (s), 1076 (m), 837 (s), 776 (s).
MS (165 °C): m/z (%) = 522 (<1) [MH+], 506 (1), 464 (22), 335 (26), 252 (58), 226(30), 203 (100), 73 (34).
HR-MS (C25H40N3O5SSi, MH+): ber. 522.2458, gef. 522.2471.
(1s,3R,6S)-3,6-Di-(N-allyl-N-ethoxycarbonylamino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (123)
250 mg (0.48 mmol) des Amins 122 und 400 mg (2.88mmol) K2CO3 wurden in 5 ml DMF suspendiert. 105 mg(0.96 mmol) PhSH wurden unter Rühren mit einer Spritzezugegeben. Die Suspension wurde 30 min bei 70 °Cgerührt, dann im Eis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlt. 160mg (1.5 mmol) Ethylchlorformiat wurden unter starkem
Rühren tropfenweise über 5 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30min bei 0°C, dann 2h bei RT gerührt, anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt undeinmal mit 10 ml MTBE extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt undzweimal mit je 10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit10 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 5:1 – 3:1).Ausbeute: 177 mg (77 %), schwachgelbes Öl, Diastereomerengemisch (R,R):(R,S) =1:5.
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 5.51-5.94 (m, 4H, H-4,H-5, H-9, H-12), 5.00-5.13 (m, 4H, H-10, H-13), 4.56-4.94 (m, 2H, H-3, H-6), 3.80-4.26 (m, 7H, H-1, 2 O-CH2CH3, H8a, H-11a), 3.58-3.77 (m, 2H, H-8b, H-11b), 1.68-2.40 (m, 4H, H-2, H-7), 1.24 (t, J = 7 Hz, 6H, OCH2CH3), 0.92 (s, 9H, Si-C(CH3)3),0.06 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 155.75 (br, C=O), 134.92(olef. CH), 133.73 (olef. CH), 116.12 (olef. CH2), 66.88 (br CH, C-1), 60.94 (br CH2,CH2-O), 51.79 (br CH, C-3, C-6), 48.67 (br CH2, C-8, C-11), 40.50 (br CH2, C-2, C-7),25.66 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.80 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.49 (CH3, CH2CH3), - 5.06 (CH3,Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3080 (w), 2979 (w), 2955 (m), 2929 (m), 2857 (m), 1700 (vs),1412 (m), 1250 (s), 1079 (m), 837 (m), 773 (m).
NN
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EtO2C
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CO2Et
III Experimenteller Teil 97
MS (140 °C): m/z (%) = 480 (6) [M+], 423 (100) [M+ - C4H9], 294 (20), 220 (19), 186(28), 91 (30).
HR-MS (C25H44N2O5Si, M+): ber. 480.3020, gef. 480.3022.
CHN-Analyse (C25H44N2O5Si): ber. C 62.50 %, H 9.17 %, N 5.83 %;gef. C 62.24 %, H 9.18 %, N 5.88 %.
(1S,3R,5S)-5-(N-Allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethylsilan-yloxy)-cyclohept-6-enylacetat (126)
550 mg (1.83 mmol) 125, 663 mg Allyl-o-nosylamid 39 (2.74mmol) und 960 mg (3.65 mmol) PPh3 wurden in 100 ml THFgelöst; unter Rühren und Eisbadkühlung wurden 627 mg(3.11 mmol) DIAD langsam zugetropft. Die Lösung wurde18 h bei RT gerührt, dann vollständig eingeengt, und derRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,
CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 900 mg (94 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.51 (CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02-8.06 (m, 1H, arom. H), 7.60-7.73 (m, 3H,arom. H), 5.68-5.82 (m, 2H, H-9, H-5), 5.56-5.63 (m, 1H, H-4), 5.49-5.55 (m, 1H, H-3),5.17-5.23 (m, 1H, H-10a), 5.04-5.11 (m, 1H, H-10b), 4.64-4.70 (m, 1H, H-6), 4.18-4.26(m, 1H, H-1), 3.92-4.00 (m, 1H, H-8a), 3.83-3.90 (m, 1H, H-8b), 2.02-2.17 (m, 2H, H-2a, H-7a), 2.06 (s, 3H, OAc), 1.80-1.96 (m, 2H, H-2b, H-7b), 0.85 (s, 9H, Si-C(CH3)3),0.03, 0.00 (2s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.15 (Cq, C=O), 148.00 (arom. Cq), 134.77(olef. CH), 134.45 (arom. CH), 134.06 (arom. Cq), 133.66 (arom. CH), 133.47 (arom.CH), 131.73 (olef. CH), 131.35 (olef. CH), 124.25 (arom. CH), 118.57 (olef. CH2),67.77 (CH, C-3), 65.98 (CH, C-1), 54.44 (CH, C-6), 47.75 (CH2, C-8), 43.21 (CH2, C-2oder C-7), 41.55 (CH2, C-2 oder C-7), 25.81 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.22 (CH3, OAc),18.06 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.73, - 4.88 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3089 (w), 3024 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2885 (m), 2856 (m),1738 (s), 1545 (vs), 1372 (s), 1239 (s), 1168 (s), 1086 (m), 1024 (m), 835 (s), 777 (s).
MS (150 °C): m/z (%) = 524 (<1) [M+], 467 (12) [M+ -C4H9], 407 (14), 333 (39), 299(54), 186 (72), 147 (72), 117 (100), 91 (66), 75 (97).
HR-MS (C24H36N2O7SSi, M+): ber. 524.2013, gef. 524.2021.
[α]D20 = - 49 ° (c = 0.68, CHCl3).
OAcN
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98 III Experimenteller Teil
(1S,3R,5S)-5-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy)-cyclohept-6-enol (127)
880 mg (1.68 mmol) 126 wurden in 15 ml MeOH gelöst, miteiner Spatelspitze KCN versetzt und 18 h bei RT gerührt. DieLösung wurde vollständig eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 704 mg (88 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.39 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.89-8.04 (m, 1H, arom. H), 7.52-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.64-5.88 (m, 2H, H-5, H-9), 5.38-5.52 (m, 1H, H-4), 4.98-5.22 (m, 2H, H-10), 4.46-4.62 (m, 2H, H-6, H-3), 4.04-4.23 (m, 1H, H-1), 3.72-4.01 (m, 2H, H-8), 1.70-2.11 (m, 4H, H-2, H-7), 0.82 (s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.01, -0.03 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.75 (arom. Cq), 137.99 (olef. CH), 134.82(arom. CH), 133.65 (arom. Cq), 133.58 (arom. CH), 132.14 (arom. CH), 131.66 (olef.CH), 131.08 (olef. CH), 124.04 (arom. CH), 118.12 (olef. CH2), 65.90 (CH, C-3), 64.73(CH, C-1), 54.27 (CH, C-6), 47.50 (CH2, C-8), 44.91 (CH2, C-2 oder C-7), 42.84 (CH2,C-2 oder C-7), 25.66 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.89 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.93, -4.99 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3549 (br), 3384 (br), 3087 (w), 3023 (w), 2953 (m), 2929 (m),2885 (m), 2856 (m), 1717 (m), 1545 (vs), 1372 (s), 1256 (m), 1167 (s), 1083 (m), 1062(m), 835 (s), 777 (s).
MS (150 °C): m/z (%) = 467 (1), [M+ - CH3], 425 (47) [M+ - C4H9], 317 (10), 299 (10),183 (100), 75 (44).
HR-MS (C21H31N2O6SSi, M+ - CH3): ber. 467.1672, gef. 467.1677.
(1S,3R,6S)-3-Allylamino-6-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (129)
320 mg (0.66 mmol) 127 und 0.2 ml NEt3 wurden in 10 mlCH2Cl2 gelöst und unter Eisbadkühlung mit 150 mg (1.33mmol) MsCl versetzt. Die Lösung wurde 10 min bei 0 °Cgerührt, dann mit 20 ml MTBE verdünnt, zweimal mit je10 ml Wasser, danach mit 5 ml gesättigter NaCl-Lösunggewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei
370 mg des Mesylats 128 erhalten wurden (100 %). Das Mesylat wurde in 10 mlAcetonitril gelöst. 140 mg (1.01 mmol) K2CO3 und 380 mg (6.6 mmol) Allylaminwurden zugegeben, und die Suspension wurde 18 bei 70 °C gerührt. Nach Zugabe von30 ml Wasser und 15 ml MTBE wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrigePhase wurde mit NaCl gesättigt und zweimal mit je 15 ml MTBE extrahiert. Dievereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen,über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch
OHN
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13
III Experimenteller Teil 99
gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1 (2 % Et2NH)). Ausbeute: 180 mg (52 %), schwach-gelbes Öl, Diastereomerengemisch (R,R):(R,S) = 1:10.
Rf = 0.51 (CH/MTBE/Et2NH 5:5:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.94-8.04 (m, 1H, arom. H), 7.52-7.72 (m, 3H,arom. H), 5.70-5.98 (m, 2H, H-9, H-12), 5.38-5.70 (m, 2H, H-4, H-5), 5.00-5.25 (m,4H, H-10, H-13), 4.44-4.56 (m, 1H, H-6), 3.78-4.06 (m, 3H, H-1, H-8), 3.16-3.28 (m,3H, H-3, H-11), 1.83-2.01 (m, 2H, H-2a, H-7a), 1.56-1.76 (m, 1H, H-2b), 1.24-1.48 (m,1H, H-7b), 0.81 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.01, -0.02 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.85 (arom. Cq), 136.27 (olef. CH), 136.23(olef. CH), 134.73 (arom. CH), 133.75 (arom. Cq), 133.48 (arom. CH), 131.54 (arom.CH), 131.31 (olef. CH), 131.01 (olef. CH), 124.00 (arom. CH), 117.24 (olef. CH2),116.15 (olef. CH), 71.13 (CH, C-1), 54.12 (CH, C-6), 52.70 (CH, C-3), 49.88 (CH2, C-8), 47.72 (CH2, C-11), 43.05 (CH2, C-2 oder C-7), 42.53 (CH2, C-2 oder C-7), 25.67(CH3, Si-C(CH3)3), 17.90 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.78, - 4.85 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3333 (w), 3079 (w), 2953 (m), 2929 (m), 2885 (m), 2856 (m),1643 (w), 1545 (vs), 1372 (s), 1361 (s), 1258 (m), 1168 (s), 1076 (m), 836 (s), 776 (s).
MS (170 °C): m/z (%) = 506 (2) [M+ - CH3], 464 (3), 335 (36), 252 (100), 226 (26), 203(66), 120 (41), 73 (57), 56 (66).
HR-MS (C24H36N3O5SSi, M+ - CH3): ber. 506.2145, gef. 506.2148.
[α]D20 = + 10.3 ° (c = 0.435, CHCl3).
(1r,3R,6S)-3,6-Di-(N-allyl-N-ethoxycarbonylamino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (130)
250 mg (0.48 mmol) des Amins 129 und 400 mg (2.88mmol) K2CO3 wurden in 5 ml DMF suspendiert. 105 mg(0.96 mmol) PhSH wurden unter Rühren mit einer Spritzezugegeben. Die Suspension wurde 30 min bei 70 °Cgerührt, dann im Eis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlt. 160mg (1.5 mmol) Ethylchlorformiat wurden unter starkem
Rühren tropfenweise über 5 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30min bei 0°C, dann 2h bei RT gerührt, anschließend mit 20 ml Wasser verdünnt undeinmal mit 10 ml MTBE extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt undzweimal mit je 10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit10 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 5:1 – 3:1).Ausbeute: 198 mg (86 %), schwachgelbes Öl, Diastereomerengemisch (R,R):(R,S) =1:10.
Rf = 0.38 (CH/MTBE 3:1).
NN
OTBS
EtO2C
123
45
67
89
10
11
12
13
CO2Et
100 III Experimenteller Teil
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 5.74-5.88 (m, 2H, H-4,H-5), 5.55-5.72 (m, 2H, H-9, H-12), 5.04-5.18 (m, 4H, H-10, H-13), 4.20-4.80 (m, 2H,H-3, H-6), 4.05-4.18 (m, 4H, 2 O-CH2CH3), 3.60-3.97 (m, 5H, H-1, H-8, H-11), 1.65-1.98 (m, 4H, H-2, H-7), 1.23 (t, J = 7 Hz, 6H, 2 OCH2CH3), 0.84 (s, 9H, Si-C(CH3)3),0.03 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 155.92 (br, C=O),135.33 (olef. CH), 133.42, 132.63 (olef. CH), 116.30 (olef. CH2), 71.32 (CH, C-1),61.40 (CH2, CH2-O), 53.32 (br CH, C-3, C-6), 48.61, 47.22 (br CH2, C-8, C-11), 43.43,42.83 (br CH2, C-2, C-7), 25.84 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.14 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.67(CH3, CH2CH3), - 4.66 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3082 (w), 2979 (w), 2954 (m), 2930 (m), 2857 (m), 1700 (vs),1412 (m), 1251 (s), 1081 (m), 835 (m), 774 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 480 (7) [M+], 423 (48) [M+ - C4H9], 294 (33), 220 (20), 186(100), 91 (35).
HR-MS (C25H44N2O5Si, M+): ber. 480.3020, gef. 480.3021.
CHN-Analyse (C25H44N2O5Si): ber. C 62.50 %, H 9.17 %, N 5.83 %;gef. C 62.11 %, H 9.22 %, N 5.91 %.
(1R,3R,5S)-5-(N-Allyl-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-amino)-3-tert-butyldimethyl-silyloxycyclohept-6-enyl-allylether (132)
120 mg (0.27 mmol) Alkohol 49, 160 mg (1.35 mmol)Allylbromid und 20 mg (0.54 mmol) 60 %-ige Natrium-hydridsuspension in Mineralöl wurden in 15 ml abs. THFsuspendiert. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurdesoviel DMF (4-5 ml) zugesetzt, bis eine klare Lösungentstand. Die Lösung wurde entgast und mit N2 gesättigt.
Anschließend wurde die Lösung 24 h bei 70 °C gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetztund dreimal mit je 20 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurdenmit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 20:1).Ausbeute: 130 mg (88 %), farbloses Öl.
Rf = 0.33 (SiO2, CH/MTBE 10:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.64-7.72 (m, 2H, arom. H, Ts), 7.21-7.31 (m,2H, arom. H, Ts), 5.56-5.96 (m, 3H, H-5, H-9, H-12), 4.91-5.25 (m, 5H, H-4, H-10, H-13), 4.62-4.70 (m, 1H, H-3), 4.08-4.22 (m, 1H, H-8a), 3.66-4.04 (m, 5H, H-1, H-6, H-8b, H-11), 2.46-2.68 (m, 1H, H-2a), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3, Ts), 1.84-2.20 (m, 3H, H-2b,H-7), 0.86 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 143.21 (arom. Cq), 137.81 (arom. Cq), 136.45(olef. CH), 134.80 (olef. CH), 129.72 (olef. CH), 129.65 (arom. CH), 127.37 (arom.CH), 127.28 (olef. CH), 116.31 (olef. CH2), 116.01 (olef. CH2), 79.83 (CH, C-6), 69.55(CH, C-1), 69.44 (CH2, C-11), 60.08 (CH, C-3), 48.59 (CH2, C-8), 38.52 (CH2, C-2
NO
OTBS1
23
45
67
89
10
Ts
13
1211
III Experimenteller Teil 101
oder C-7), 37.57 (CH2, C-2 oder C-7), 25.89 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.58 (CH3, Ts), 18.16(Cq, Si-C(CH3)3), - 4.65 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3080 (w), 3025 (w), 2953 (s), 2928 (s), 2885 (m), 2856 (s), 1598(w), 1472 (m), 1345 (s), 1253 (m), 1162 (s), 1077 (s), 1029 (s), 837 (s), 776 (s), 663 (s).
MS (150 °C): m/z (%) = 491 (<1) [M+], 434 (18) [M+ - C4H9], 336 (27), 280 (51), 237(36), 155 (34), 91 (100), 73 (98).
HR-MS (C26H41NO4SSi, M+): ber. 491.2526, gef. 491.2523.
CHN-Analyse (C26H41NO4SSi): ber. C 63.54 %, H 8.35 %, N 2.85 %;gef. C 63.45 %, H 8.43 %, N 2.96 %.
[α]D20 = + 37.5 ° (c = 0.685, CHCl3).
Metathese von 132
92 mg (0.18 mmol) 132 und 7 mg (5 mol-%) [Ru] wurden unter Inertgasatmosphäre(Glove-Box) in 2 ml abs. CH2Cl2 gelöst und 24 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösungwurde vollständig eingeengt, der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt(SiO2, CH/MTBE 10:1 – 3:1), wobei zwei Fraktionen erhalten wurden:
1. Fraktion: (1R,8S,10S)-7-Aza-2-oxa-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-7-(4-methyl-benzolsulfonyl)-bicyclo[6.3.2]trideca-4,12-dien (134)
Ausbeute: 26 mg (28 %), braunes Öl.
Rf = 0.24 (SiO2, CH/MTBE 10:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.67-7.72 (m, 2H,arom. H, Ts), 7.26-7.32 (m, 2H, arom. H, Ts), 5.86-5.96 (m,1H, H-4), 5.66-5.75 (m, 1H, H-10 oder H-11), 5.43-5.50 (m,1H, H-3), 4.83-4.90 (m, 1H, H-10 oder H-11), 4.50-4.55 (m,1H, H-6), 4.38-4.46 (m, 1H, H-2a), 3.98-4.08 (m, 2H, H-2b,H-5a), 3.87-4.07 (m, 1H, H-8), 3.70-3.82 (m, 2H, H-5b, H-
1), 2.52-2.63 (m, 1H, H-9a), 2.42 (s, 3H, Ar-CH3, Ts), 2.10-2.22 (m, 2H, H-7a, H-9b),1.75-1.85 (m, 1H, H-7b), 0.88 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.05 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 143.12 (arom. Cq, Ts), 138.29 (arom. Cq, Ts),131.48 (olef. CH, C-3), 130.71 (olef. CH, C-10 oder C-11), 129.73 (arom. CH, Ts),128.39 (olef. CH, C-10 oder C-11), 127.11 (arom. CH, Ts), 126.39 (olef. CH, C-4),79.49 (CH, C-1), 69.75 (CH, C-8), 69.07 (CH2, C-2), 57.33 (CH, C-6), 41.99 (CH2, C-7), 40.06 (CH2, C-5), 37.99 (CH2, C-9), 25.87 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.59 (CH3, Ts),18.15 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.65 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3023 (w), 2953 (s), 2928 (s), 2856 (s), 1337 (s), 1253 (m), 1162(s), 1090 (s), 1077 (s), 1034 (s), 837 (s), 775 (s), 666 (s).
1
23
4
5
6 7
8
910
11
NTsO
OTBS
102 III Experimenteller Teil
MS (160 °C): m/z (%) = 463 (2) [M+], 434 (11) [M+ - C2H5], 336 (9), 308 (44), 276(21), 251 (26), 91 (75), 75 (54), 73 (100).
HR-MS (C24H37NO4SSi, M+): ber. 463.2213, gef. 463.2209.
CHN-Analyse (C24H37NO4SSi · 0.5 H2O): ber. C 61.02 %, H 8.05 %, N 2.97 %;gef. C 60.92 %, H 7.95 %, N 3.59 %.
[α]D20 = + 24.2 ° (c = 0.95, CHCl3).
2. Fraktion: (S)-2-[(R)-2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-3-((R)-2,5-dihydro-furan-2-yl)-propyl]-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol (133)
Ausbeute: 30 mg (32 %), farbloses Öl.
Rf = 0.28 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.67-7.72 (m,2H, arom. H, Ts), 7.26-7.32 (m, 2H, arom. H, Ts), 5.47-5.80 (m, 4H, H-3, H-4, H-9, H-10), 4.09-4.42 (m, 7H, H-
1, H-2, H-6, H-8, H-11), 2.58-2.65 (m, 1H, H-7a), 2.35-2.50 (m, 1H, H-7b), 2.42 (m,3H, Ar-CH3), 1.65-1.80 (m, 2H, H-5), 0.94 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.09 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 143.41 (arom. Cq, Ts), 135.03 (arom. Cq, Ts),129.70 (arom. CH), 129.62 (olef. CH), 127.48 (arom. CH), 127.25 (olef. CH), 126.58(olef. CH), 126.53 (olef. CH, C-4), 76.05 (CH, C-1), 71.83 (CH, C-6), 69.07 (CH2, C-2), 68.10 (CH, C-8), 57.92 (CH2, C-11), 39.27 (CH2, C-5 oder C-7), 33.08 (CH2, C-5oder C-7), 25.88 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.58 (CH3, Ts), 18.16 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.69, -4.74 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3017 (w), 2953 (m), 2927 (m), 2883 (w), 2856 (m), 1348 (s),1253 (m), 1163 (s), 1091 (s), 837 (s), 776 (s), 668 (s).
MS (140 °C): m/z (%) = 463 (<1) [M+], 448 (3) [M+ - C2H5], 406 (95), 308 (16), 222(100) [C11H12NO2S+], 197 (25), 187 (47), 155 (38), 91 (56), 73, (49).
HR-MS (C24H37NO4SSi, M+): ber. 463.2213, gef. 463.2216.
[α]D20 = - 45 ° (c = 0.50, CHCl3).
12
3 4
56
78
9 10
11O N
Ts
OTBS
III Experimenteller Teil 103
2.6 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.2.4
N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-[(1S,3S,5S)-1-acetoxy-5-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsul-fonyl)-amino)-cyclohept-6-en-3-yl]-carbamat (143)
Zu einer Lösung von 56 mg (0.14 mmol) des Alkohols 66 inabs. CH2Cl2 wurden 42 mg (0.21 mmol) Tosylisocyanatgetropft. Die Lösung wurde 2 h gerührt, danach vollständigeingeengt und der Rückstand flash-chromatographischgereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:3). Ausbeute: 124 mg (68 %),farbloser Feststoff.
Rf = 0.54 (SiO2, MTBE).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-8.07 (m, 1H, arom. H, Ns), 7.86-7.98 (m,2H, arom. H, Ts), 7.60-7.75 (m, 3H, arom. H, Ns), 7.30-7.38 (m, 2H, arom. H, Ts),5.64-5.77 (m, 2H, H-5, H-9), 5.52-5.59 (m, 1H, H-4), 5.25-5.33 (m, 1H, H-3), 5.08-5.18(m, 2H, H-10a, H-6), 5.02-5.08 (m, 1H, H-10b), 4.83-4.92 (m, 1H, H-1), 3.93-4.01 (m,1H, H-8a), 3.74-3.33 (m, 1H, H-8b), 2.45 (s, 3H, Ar-CH3, Ts), 2.27-2.35 (m, 1H, H-2a),1.88-2.18 (m, 3H, H-2a, H-7), 2.03 (s, 3H, OAc).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.05 (C=O, OAc), 149.71 (C=O, NC=O),147.97 (arom. Cq, Ns), 145.10 (arom. Cq, Ts), 135.55 (arom. Cq, Ts), 134.74 (olef. CH),134.50 (olef. CH), 133.95 (arom. CH, Ns), 133.63 (arom. Cq, Ns), 133.18 (arom. CH,Ns), 131.98 (arom. CH, Ns), 131.36 (olef. CH), 129.71 (arom. CH, Ts), 128.43 (arom.CH, Ts), 124.30 (arom. CH, Ns), 118.75 (olef. CH2), 69.79 (CH, C-3), 67.36 (CH, C-1), 53.31 (CH, C-6), 47.68 (CH2, C-8), 38.55 (CH2, C-2 oder C-7), 37.37 (CH2, C-2oder C-7), 21.76 (CH3, Ts), 21.10 (CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3223 (br), 3094 (w), 3030 (w), 2968 (w), 2928 (w), 2855 (m),1738 (s), 1544 (vs), 1371 (s), 1352 (s), 1240 (s), 1163 (s), 1067 (m), 1027 (m), 663 (m).
MS (200 °C): m/z (%) = 606 (1) [M+ - H], 333 (6), 197 (29), 164 (29), 155 (54), 91(100), 65 (24).
HR-MS (C26H28N3O10S2, M+ - H): ber. 606.1216, gef. 606.1213.
CHN-Analyse (C26H29N3O10S2): ber. C 51.40 %, H 4.78 %, N 6.92 %;gef. C 51.89 %, H 5.23 %, N 6.66 %.
[α]D20 = - 14.5 ° (c = 0.87, CHCl3).
OAcN
O
oNs
123
45
67
8
910 NHTs
O
104 III Experimenteller Teil
(2S)-N-(2-Nitrobenzolsulfonyl)-2-[(2S,4S)-4-acetoxy-2-(4-methylbenzolsulfonyl-aminocarbonyloxy)-hex-5-enyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol (144)
Eine Lösung von 300 mg (0.49 mmol) 143 und 25 mg(0.030 mmol) [Ru] in 15 ml abs. CH2Cl2 wurde 24 hunter Rückfluß gekocht und danach vollständigeingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromato-graphisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:1).Ausbeute: 80 mg (27 %), brauner Feststoff.
Rf = 0.15 (SiO2, CH/MTBE/MeOH 5:5:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.84-7.98 (m, 3H, arom. H, Ns, Ts), 7.52-7.76(m, 3H, arom. H, Ns), 7.24-7.36 (m, 2H, arom. H, Ts), 5.50-5.78 (m, 3H, H-2, H-3, H-9), 5.00-5.30 (m, 3H, H-4, H-10), 4.72-4.98 (m, 2H, H-6, H-8), 3.80-4.11 (m, 2H, H-1),2.41 (s, 3H, Ar-CH3, Ts), 1.90-2.20 (m, 3H, H-2a, H-7), 2.03 (s, 3H, OAc), 1.68-1.88(m, 1H, H-7a).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.25 (C=O, OAc), 148.58 (C=O, NC=O undCq, Ns), 144.81 (arom. Cq, Ts), 135.68 (arom. Cq, Ts), 135.23 (olef. CH), 133.78 (olef.CH), 131.69 (arom. CH, Ns), 131.08 (arom. Cq, Ns), 130.33 (arom. CH, Ns), 129.49(arom. CH, Ts), 128.93 (arom. CH, Ns), 128.35 (arom. CH, Ts), 125.44 (olef. CH),124.12 (arom. CH, Ns), 117.31 (olef. CH2), 71.53, 71.21 (CH, C-6 und C-8), 65.07(CH, C-4), 54.90 (CH2, C-1), 39.28, 38.71 (CH2, C-2 und C-7), 21.60 (CH3, Ts), 21.09(CH3, OAc).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3228 (br), 3096 (w), 2970 (w), 2924 (w), 2878 (m), 1739 (s),1545 (vs), 1373 (s), 1354 (s), 1236 (s), 1164 (s), 1089 (m), 852 (w), 777 (w), 655 (m).
MS (270 °C): m/z (%) = 548 (<1) [M+ - OAc], 361 (5), 253 (52), 186 (100), 146 (28),91 (55).
HR-MS (C24H26N3O8S2, M+ - OAc): ber. 548.1161, gef. 548.1166.
CHN-Analyse (C26H29N3O10S2): ber. C 51.40 %, H 4.78 %, N 6.92 %;gef. C 51.21 %, H 4.84 %, N 6.88 %.
[α]D20 = + 123 ° (c = 0.58, CHCl3).
(1R,3R,6S)-3-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-6-Azido-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (145)
450 mg (0.93 mmol) des Alkohols 119 und 0.5 ml NEt3 wurdenin 10 ml CH2Cl2 gelöst und unter Eisbadkühlung mit 210 mg(1.84 mmol) MsCl versetzt. Die Lösung wurde 10 min bei 0 °Cgerührt, dann mit 20 ml MTBE verdünnt, zweimal mit je 10 mlWasser, danach mit 5 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen,
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NHTsO
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III Experimenteller Teil 105
über MgSO4 getrocknet und eingeengt, wobei 523 mg (100 %) des Mesylats 121erhalten wurden. 320 mg (2.79 mmol) TMSN3 wurden in 10 ml THF gelöst und bei0 °C unter Rühren mit 2.70 ml einer 1 molaren TBAF-Lösung in THF versetzt. DasMesylat, gelöst in 3 ml THF, wurde bei RT der Lösung zugegeben, und diese dann 1 hbei 50 °C gerührt. Nach Zugabe von 15 ml Wasser und 10 ml MTBE wurde dieorganische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und zweimalmit je 15 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 mlgesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:1). Ausbeute:424 mg (90 %), schwachgelber Feststoff.
Rf = 0.43 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.96-8.10 (m, 1H, arom. H), 7.57-7.75 (m, 3H,arom. H), 5.76-5.97 (m, 1H, H-9), 5.53-5.70 (m, 2H, H-4, H-5), 5.06-5.28 (m, 2H, H-10), 4.99-5.02 (m, 1H, H-6), 4.40-4.52 (m, 1H, H-3), 4.23-4.32 (m, 1H, H-1), 4.00-4.15(m, 1H, H-8a), 3.74-3.90 (m, 1H, H-8b), 1.80-2.10 (m, 3H, H-2a, H-7), 1.58-1.74 (m,1H, H-2b), 0.91 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.08 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.97 (arom. Cq), 135.41 (olef. CH), 133.97(arom. CH), 133.61 (arom. Cq), 133.57 (arom. CH), 132.73 (arom. CH), 131.61 (olef.CH), 131.24 (olef. CH), 124.18 (arom. CH), 117.99 (olef. CH2), 66.40 (CH, C-1), 55.93(CH, C-3), 53.14 (CH, C-6), 48.42 (CH2, C-8), 41.41 (CH2, C-2 oder C-7), 39.63 (CH2,C-2 oder C-7), 25.77 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.01 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.89, -5.07 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3082 (w), 2952 (m), 2929 (m), 2885 (m), 2857 (m), 2097 (vs),1546 (vs), 1371 (s), 1256 (s), 1166 (s), 1079 (m), 838 (s), 777 (s).
MS (120 °C): m/z (%) = 492 (2) [M+ - CH3], 450 (100), 422 (4), 186 (9), 75 (21).
HR-MS (C21H30N5O5SSi, M+ - CH3): ber. 492.1737, gef. 492.1733.
CHN-Analyse (C22H36N2O6SSi): ber. C 52.07 %, H 6.51 %, N 13.81 %;gef. C 52.57 %, H 6.56 %, N 13.64 %.
[α]D20 = + 39.3 ° (c = 0.80, CHCl3).
(1R,3R,6S)-6-Amino-3-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (147, Kohlendioxid-Addukt)
400 mg (0.79 mmol) des Azids 145 und 250 mg (0.95mmol) PPh3 wurden in 10 ml THF 8 h bei 70 °Cgerührt. Dann wurden 5 ml ges. NaHCO3-Lösungzugesetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Lösungwurde dreimal mit je 10 ml MTBE extrahiert, dievereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml
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. CO2
106 III Experimenteller Teil
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/EtOAc 1:1). Ausbeute:340 mg (85 %), schwachgelber Feststoff.
Rf = 0.34 (SiO2, CH/MTBE 1:2 (5 % NEt3)).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.96-8.06 (m, 1H, arom. H), 7.48-7.74 (m, 3H,arom. H), 5.74-5.98 (m, 1H, H-9), 5.34-5.56 (m, 2H, H-4, H-5), 4.90-5.30 (m, 3H, H-6,H-10), 4.50-4.70 (m, 1H, H-6), 4.00-4.30 (m, 2H, H-1, H-8a), 3.68-3.97 (m, 1H, H-8b),1.70-2.04 (m, 3H, H-2a, H-7), 1.50-1.70 (m, 1H, H-2b), 0.88 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.06(s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 156.27 (C=O), 147.99 (arom. Cq), 136.45 (olef.CH), 135.50 (arom. CH), 133.63 (arom. Cq), 133.54 (arom. CH), 132.84 (arom. CH),131.73 (olef. CH), 131.21 (olef. CH), 124.05 (arom. CH), 117.86 (olef. CH2), 66.58(CH, C-1), 53.35 (CH, C-6), 48.46 (CH2, C-8), 45.62 (CH, C-3), 41.58 (CH2, C-2 oderC-7), 41.17 (CH2, C-2 oder C-7), 25.83 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.06 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.93, -5.01 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3416 (br), 3087 (w), 3022 (w), 2951 (m), 2928 (m), 2884 (m),2856 (m), 1681 (m), 1642 (m), 1545 (vs), 1370 (s), 1255 (s), 1165 (s), 1088 (m), 838(s), 776 (s).
MS (155 °C): m/z (%) = 524 (<1) [MCO2+ – H], 507 (2) [M CO2
+ – H2O], 450 (57)[MCO2
+ - H2O - C4H9], 424 (20) [M+ - C4H9], 163 (37), 98 (100), 91 (81), 75 (47).
HR-MS (C18H26N3O5SSi, M+ - C4H9): ber. 424.1362, gef. 424.1366.
CHN-Analyse (C45H70N6O12S2Si2): ber. C 53.68 %, H 6.96 %, N 8.35 %;(liegt als Ammoniumcarbamat vor) gef. C 53.35 %, H 6.72 %, N 8.24 %.
[α]D20 = + 39.7 ° (c = 1.14, CHCl3).
(1R,3R,6S)-3-N-(2-Nitrobenzolsulfonyl)-amino-6-N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (148)
285 mg (0.56 mmol) des Amins 147 und 190 mg (0.86mmol) o-NsCl wurden in 10 ml CH2Cl2 gelöst. 10 mlgesättigte NaHCO3-Lösung wurden zugesetzt und das Zwei-phasengemisch 18 h stark gerührt. Dann wurden 5 ml MTBEzugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrigePhase wurde mit NaCl gesättigt und danach dreimal mit je 10
ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml gesättigterNaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurdeflash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/EtOAc 1:1).Ausbeute: 330 mg (88 %), schwachgelber Feststoff.
Rf = 0.58 (SiO2, CH/EtOAc 1:1).
NHN
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oNs
III Experimenteller Teil 107
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.04-8.14 (m, 1H, arom. H), 7.92-7.99 (m, 1H,arom. H), 7.54-7.90 (m, 6H, arom. H), 5.70-5.92 (m, 1H, H-9), 5.36-5.56 (m, 2H, H-4,H-5), 5.02-5.24 (m, 3H, H-10, NH), 4.90-5.02 (m, 1H, H-6), 4.44-4.58 (m, 1H, H-3),4.10-4.23 (m, 1H, H-1), 3.96-4.09 (m, 1H, H-8a), 3.70-3.86 (m, 1H, H-8b), 1.60-2.02(m, 4H, H-2, H-7), 0.82 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.01, -0.06 (2s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.76, 147.62 (arom. Cq), 135.18 (olef. CH),134.45 (arom. CH), 133.61 (arom. CH, arom. Cq), 133.20 (arom. CH), 132.82 (arom.CH), 131.55 (olef. CH), 130.91 (olef. CH), 130.73 (arom. CH), 125.10, 123.92 (arom.CH), 117.73 (olef. CH2), 66.07 (CH, C-1), 53.00 (CH, C-6), 49.34 (CH, C-3), 48.08(CH2, C-8), 41.52 (CH2, C-2 oder C-7), 41.08 (CH2, C-2 oder C-7), 25.53 (CH3,Si-C(CH3)3), 17.74 (Cq, Si-C(CH3)3), - 5.24, -5.44 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3337 (br), 3096 (w), 3024 (w), 2953 (m), 2930 (m), 2884 (m),2857 (m), 1543 (vs), 1362 (s), 1257 (m), 1167 (s), 1080 (m), 852 (s), 777 (s).
MS (250 °C): m/z (%) = 651 (1) [M+ - CH3], 609 (59), 260 (24), 186 (38), 142 (68), 75(100).
HR-MS (C27H35N4O9S2Si, M+ - CH3): ber. 651.1615, gef. 651.1615.
[α]D20 = + 18.2 ° (c = 0.55, CHCl3).
(1R,3R,6S)-3-N-Ethoxycarbonylamino-6-(N-allyl-N-ethoxycarbonylamino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (149)
46 mg (0.069 mmol) 147 und 60 mg (0.42 mmol) K2CO3wurden in 2 ml DMF suspendiert. 23 mg (0.21 mmol)PhSH in 0.2 ml DMF wurden unter Rühren mit einerSpritze zugegeben. Die Suspension wurde 30 min bei 70°C gerührt, dann im Eis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlt. 30mg (0.28 mmol) Ethylchlorformiat in 0.4 ml DMF
wurden unter starkem Rühren tropfenweise über 5 min zugetropft. DieReaktionsmischung wurde weitere 30 min bei 0°C, dann 2h bei RT gerührt,anschließend mit 10 ml Wasser verdünnt und einmal mit 10 ml MTBE extrahiert. Diewäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und zweimal mit je 10 ml MTBE extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen,über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographischgereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 26 mg (86 %), gelbes Öl.
Rf = 0.40 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 5.62-5.94 (m, 2H, H-4,H-9), 5.44-5.58 (m, 1H, H-5), 5.05-5.22 (m, 2H, H-10), 4.44-4.96 (m, 2H, H-3, H-6),4.03-4.26 (m, 5H, H-1, 2 O-CH2CH3), 3.83-4.02 (m, 1H, H-8a), 3.62-3.77 (m, 1H, H-8b), 1.52-2.00 (m, 4H, H-2, H-7), 1.24 (t, J = 7 Hz, 6H, OCH2CH3), 0.92 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.08, 0.06 (2s, 6H, Si-CH3).
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EtO2C
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108 III Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 156.15, 155.58 (br, C=O),135.17, 134.81 (olef. CH), 133.98 (olef. CH), 116.50 (olef. CH2), 66.94 (br CH, C-1),61.15, 60.66 (br CH2, CH2-O), 46.19 (br CH, C-3), 41.49, 40.79 (br CH2, C-2, C-7),25.80 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.06 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.62 (CH3, O-CH2CH3), - 4.87, -4.96 (CH3, Si-(CH3)2). (Die Signale von C-6 und C-8 sind wegen der Carbamatisomerienicht sichtbar.)
IR (ATR): ν (cm-1) = 3337 (br), 3081 (w), 2979 (w), 2954 (m), 2928 (m), 2856 (m),1722 (s), 1702 (vs), 1251 (s), 1080 (m), 837 (m), 775 (m).
MS (170 °C): m/z (%) = 440 (<1) [M+], 383 (100) [M+ - C4H9], 294 (6), 220 (5), 180(7), 75 (17).
HR-MS (C22H40N2O5Si, M+): ber. 440.2707, gef. 440.2711.
[α]D20 = + 9.0 ° (c = 0.45, CHCl3).
(1R,3R,6S)-3-(N-Allyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-6-azido-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-4-en
120 mg (0.25 mmol) des Alkohols 158 und 0.4 ml NEt3 wurdenin 8 ml CH2Cl2 gelöst und unter Eisbadkühlung mit 60 mg(0.53 mmol) MsCl in 1 ml CH2Cl2 versetzt. Die Lösung wurde10 min bei 0 °C gerührt, dann mit 10 ml MTBE verdünnt,zweimal mit je 10 ml Wasser, danach mit 5 ml gesättigterNaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und
eingeengt, wobei 140 mg (100 %) des Mesylats erhalten wurden. 86 mg (0.75 mmol)TMSN3 wurden in 2 ml THF gelöst und bei 0 °C unter Rühren mit 0.70 ml einer 1 MTBAF-Lösung in THF versetzt. Das Mesylat, gelöst in 1 ml THF, wurde bei RT derLösung zugegeben, und diese dann 1 h bei 50 °C gerührt. Nach Zugabe von 5 mlWasser und 10 ml MTBE wurde die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phasewurde mit NaCl gesättigt und zweimal mit je 5 ml MTBE extrahiert. Die vereinigtenorganischen Phasen wurden mit 5 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt(SiO2, CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 110 mg (87 %), schwachgelber Feststoff.
Mesylat:
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 1:1).1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.30-8.40 (m, 2H, arom. H), 7.96-8.08 (m, 2H,arom. H), 5.64-5.88 (m, 2H, H-5, H-9), 5.40-5.52 (m, 1H, H-4), 5.08-5.28 (m, 3H, H-3,H-10), 4.83-4.96 (m, 1H, H-3), 4.14-4.30 (m, 1H, H-1), 3.89-4.05 (m, 1H, H-8a), 3.62-3.77 (m, 1H, H-8b), 3.03 (s, 3H, Ms), 2.34-2.50 (m, 1H, H-2a), 1.82-2.12 (m, 3H, H-2b,H-7), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.06 (s, 6H, Si-CH3).
Azid:
Rf = 0.43 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
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OTBS
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III Experimenteller Teil 109
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.27-8.33 (m, 2H, arom. H), 7.94-7.99 (m, 2H,arom. H), 5.68-5.92 (m, 1H, H-9), 5.52-5.75 (m, 1H, H-4), 5.38-5.52 (m, 1H, H-5),5.09-5.28 (m, 2H, H-10), 4.94-5.08 (m, 1H, H-6), 4.40-4.54 (m, 1H, H-3), 4.20-4.32 (m,1H, H-1), 3.86-4.03 (m, 1H, H-8a), 3.62-3.78 (m, 1H, H-8b), 1.82-2.03 (m, 3H, H-2a,H-7), 1.57-1.76 (m, 1H, H-2b), 0.91 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.08 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.82 (arom. Cq), 146.60 (arom. Cq), 134.63(olef. CH), 133.58 (olef. CH), 133.17 (olef. CH), 128.32 (arom. CH), 124.23 (arom.CH), 118.36 (olef. CH2), 66.37 (CH, C-1), 55.78 (CH, C-3), 53.48 (CH, C-6), 48.13(CH2, C-8), 41.54 (CH2, C-2 oder C-7), 39.48 (CH2, C-2 oder C-7), 25.70 (CH3,Si-C(CH3)3), 17.95 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.93, -4.97 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3084 (w), 2953 (m), 2929 (m), 2884 (m), 2857 (m), 2097 (vs),1531 (vs), 1350 (s), 1255 (s), 1166 (s), 1090 (m), 838 (s), 736 (s).
MS (130 °C): m/z (%) = 492 (<1) [M+ - CH3], 450 (92), 235 (100), 161 (30), 75 (86).
HR-MS (C22H30N5O5SSi, M+ - CH3): ber. 492.1737, gef. 492.1733.
CHN-Analyse (C22H33N5O5SSi): ber. C 52.07 %, H 6.51 %, N 13.81 %;gef. C 52.17 %, H 6.52 %, N 13.59 %.
[α]D20 = + 90.7 ° (c = 0.485, CHCl3).
(1R,3R,6S)-3-N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-amino-6-N-allyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (150)
100 mg (0.20 mmol) des Azids und 80 mg (0.31 mmol) PPh3wurden in 3 ml THF 8 h bei 60 °C gerührt. Dann wurden 5ml ges. NaHCO3-Lösung zugesetzt, und die Lösung wurdeüber Nacht bei RT gerührt. 133 mg (0.60 mmol) p-NsClwurden zugegeben und das Zweiphasengemisch 18 h bei RTstark gerührt. Dann wurden 5 ml MTBE zugesetzt und die
organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und danachdreimal mit je 10 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit10 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. DerRückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/EtOAc 1:1).Ausbeute: 89 mg (67 %) schwachgelber Feststoff.
Rf = 0.57 (SiO2, CH/MTBE 1:3).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.24-8.40 (m, 4H, arom. H), 7.88-8.10 (m, 4H,arom. H), 5.62-5.87 (m, 1H, H-9), 5.30-5.52 (m, 2H, H-4, H-5), 5.00-5.26 (m, 3H, H-10, NH), 4.84-5.00 (m, 1H, H-6), 4.28-4.46 (m, 1H, H-3), 4.06-4.12 (m, 1H, H-1), 3.82-3.98 (m, 1H, H-8a), 3.58-3.74 (m, 1H, H-8b), 1.74-1.94 (m, 3H, H-2a, H-7), 1.58-1.72(m, 1H, H-2b), 0.82 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03, -0.02 (2s, 6H, Si-CH3).
NHN
OTBS
pNs
123
45
67
8
910
pNs
110 III Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 150.11, 149.92 (arom. Cq), 146.62, 146.50(arom. Cq), 134.68 (olef. CH), 134.45 (olef. CH), 134.00 (olef. CH), 128.36, 128.27(arom. CH), 124.45, 124.31 (arom. CH), 118.55 (olef. CH2), 66.13 (CH, C-1), 53.80(CH, C-6), 49.24 (CH, C-3), 48.37 (CH2, C-8), 42.06 (CH2, C-2 oder C-7), 41.45 (CH2,C-2 oder C-7), 25.70 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.96 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.96, -5.14 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3286 (br), 3103 (w), 3035 (w), 2954 (m), 2927 (m), 2854 (m),1531 (vs), 1350 (s), 1166 (s), 1093 (m), 855 (s), 737 (s).
MS (210 °C): m/z (%) = 609 (22) [M+ - C4H9], 218 (26), 69 (66), 57 (100).
HR-MS (C24H29N4O9S2Si, M+ - C4H9): ber. 609.1145, gef. 609.1151.
CHN-Analyse (C28H38N4O9S2Si): ber. C 50.45 %, H 5.71 %, N 8.41 %;gef. C 50.36 %, H 5.66 %, N 8.29 %.
[α]D20 = + 39.0 ° (c = 0.61, CHCl3).
(2S)-N-(4-Nitrobenzolsulfonyl)-2-[(2S,4R)-4-nitrobenzolsulfonylamino-2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-hex-5-enyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol (153)
6 mg (0.009 mmol) 150 und 1 mg (13 mol-%) [Ru]wurden unter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 1 mlabs. CD2Cl2 gelöst und in ein NMR-Rohr gefüllt. DieLösung wurde im Ölbad bei 50 °C gehalten. Der Umsatzwurde nach 2 h, 4 h, dann 18 h NMR-spektroskopischverfolgt. Nach 18 h waren die Eduktsignale vollständig
verschwunden. Die Struktur des Produktes wurde durch C,H-Korrelation und H,H-Korrelation bestimmt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.26-8.42 (m, 4H, arom. H), 7.90-8.06 (m, 4H,arom. H), 6.24-6.34 (m, 1H, NH), 5.42-5.68 (m, 3H, H-2, H-3, H-9), 4.96-5.20 (m, 2H,H-10), 4.28-4.44 (m, 1H, H-4), 3.92-4.20 (m, 4H, H-1, H-6, H-8), 1.50-2.06 (m, 4H, H-2, H-7), 0.93 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.15, -0.12 (2s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 150.26, 149.91 (arom. Cq), 146.84, 142.94(arom. Cq), 137.64 (olef. CH), 129.74 (olef. CH), 128.60, 128.52 (arom. CH), 125.17(olef. CH), 124.48, 124.16 (arom. CH), 116.92 (olef. CH2), 68.60 (CH, C-1), 65.46(CH, C-4), 54.88 (CH2, C-1), 54.42 (CH, C-8), 42.84 (CH2, C-5 oder C-7), 40.90 (CH2,C-5 oder C-7), 25.79 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.87 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.35, -4.58 (CH3, Si-(CH3)2).
1
2 3
4 5 6 7 8 9
10NpNs
TBSO HNpNs
III Experimenteller Teil 111
2.7 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.3 und 3.4
(1S,3S,5S)-5-(N-Allyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethylsilan-yloxy)-cyclohept-6-enylacetat (157)
3.5 g (11.7 mmol) 37, 4.23 mg (17.5 mmol) Allyl-p-nosylamid 156 und 9.17 g (35.1 mmol) PPh3 wurden in 100ml THF gelöst; unter Rühren und Eisbadkühlung wurden 4.71mg (23.4 mmol) DIAD langsam zugetropft. Die Lösungwurde 18 h bei RT gerührt, dann vollständig eingeengt, undder Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt
(SiO2, CH/MTBE 3:1). Ausbeute: 5.01 g (82 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.50 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.28-8.28 (m, 2H, arom. H), 7.94-8.06 (m, 2H,arom. H), 5.60-5.91 (m, 2H, H-5, H-9), 5.09-5.40 (m, 4H, H-3, H-4, H-10), 4.84-4.96(m, 1H, H-6), 4.12-4.28 (m, 1H, H-1), 3.90-4.05 (m, 1H, H-8a), 3.62-3.78 (m, 1H, H-8b), 1.70-2.25 (m, 4H, H-2, H-7), 2.03 (s, 3H, OAc), 0.85 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s,6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 170.00 (Cq, C=O), 149.71 (arom. Cq), 146.87(arom. Cq), 135.01 (olef. CH), 134.58 (olef. CH), 132.77 (olef. CH), 128.25 (arom. CH),124.20 (arom. CH), 118.41 (olef. CH2), 69.95 (CH, C-3), 64.37 (CH, C-1), 53.41 (CH,C-6), 47.66 (CH2, C-8), 42.21 (CH2, C-2 oder C-7), 41.78 (CH2, C-2 oder C-7), 25.60(CH3, Si-C(CH3)3), 21.06 (CH3, OAc), 17.84 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.96, - 4.90 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3105 (w), 3082 (w), 3035 (w), 2955 (m), 2930 (m), 2885 (m),2857 (m), 1739 (s), 1531 (vs), 1350 (s), 1240 (s), 1165 (s), 1091 (m), 1023 (m), 837 (s),777 (s), 736 (s), 666 (m).
MS (145 °C): m/z (%) = 509 (1) [M+ - CH3], 467 (40) [M+ -C4H9], 407 (28), 333 (61),299 (47), 186 (30), 149 (62), 117 (100), 91 (57), 75 (97).
HR-MS (C23H33N2O7SSi, M+ - CH3): ber. 509.1778, gef. 509.1775.
CHN-Analyse (C24H36N2O7SSi): ber. C 54.96 %, H 6.87 %, N 5.34 %;gef. C 54.96 %, H 7.13 %, N 5.56 %.
[α]D20 = - 77 ° (c = 0.28, CHCl3).
OAcN
OTBS
pNs
123
45
67
8
910
112 III Experimenteller Teil
(1S,3S,5S)-5-(N-Allyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-3-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy)-cyclohept-6-enol (158)
4.95 g (9.45 mmol) 157 wurden in 50 ml MeOH gelöst, miteiner Spatelspitze KCN versetzt und 18 h bei RT gerührt. DieLösung wurde vollständig eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1).Ausbeute: 4.33 g (95 %) schwachgelbes Öl.
Rf = 0.20 (SiO2, CH/MTBE/MeOH 5:5:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.30-8.37 (m, 2H, arom. H), 7.96-8.05 (m, 2H,arom. H), 5.68-5.93 (m, 2H, H-5, H-9), 4.98-5.32 (m, 4H, H-4, H-6, H-10), 4.18-4.37(m, 2H, H-1, H-6), 3.91-4.04 (m, 1H, H-8a), 3.60-3.76 (m, 1H, H-8b), 2.20-2.60 (br s,1H, OH), 1.85-2.14 (m, 4H, H-2, H-7), 0.93 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.10 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.95 (arom. Cq), 146.91 (arom. Cq), 136.76(olef. CH), 134.99 (olef. CH), 132.65 (olef. CH), 128.45 (arom. CH), 124.40 (arom.CH), 118.40 (olef. CH2), 67.46 (CH, C-3), 67.02 (CH, C-1), 54.22 (CH, C-6), 48.06(CH2, C-8), 42.58 (CH2, C-2 oder C-7), 42.27 (CH2, C-2 oder C-7), 25.83 (CH3,Si-C(CH3)3), 18.06 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.97, - 4.81 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3540 (br), 3427 (br), 3105 (w), 3082 (w), 3026 (w), 2953 (m),2930 (m), 2884 (m), 2857 (m), 1531 (vs), 1350 (s), 1164 (s), 1091 (m), 832 (s), 736 (s).
MS (180 °C): m/z (%) = 425 (100) [M+ - C4H9], 333 (77), 183 (29), 147 (50), 75 (53).
HR-MS (C18H25N2O6SSi, M+ - C4H9): ber. 425.1203, gef. 425.1210.
CHN-Analyse (C22H34N2O6SSi): ber. C 54.77 %, H 7.05 %, N 5.81 %;gef. C 54.36 %, H 7.12 %, N 6.01 %.
[α]D20 = - 12 ° (c = 0.34, CHCl3).
(1R,3S,6S)-3-Chlor-6-(N-allyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (159)
4.25 g (8.82 mmol) des Alkohols 158 wurden in 25 ml Pyridingelöst. Unter Eiskühlung wurden 1.81 g (15.9 mmol)Mesylchlorid innerhalb von 5 min zugetropft. Die Reaktions-lösung wurde langsam auf RT aufgetaut und bei RT 18 hgerührt. Nach vollständigem Einengen der Reaktionslösungwurde der Rückstand im Vakuum getrocknet, anschließend in
20 ml Ethylacetat suspendiert und über 100 ml Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittelwurde abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3.75 g(85 %), schwachgelber Feststoff.
Rf = 0.53 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
ClN
OTBS
pNs
123
45
67
8
9
10
OHN
OTBS
pNs
123
45
67
8
910
III Experimenteller Teil 113
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.30-8.38 (m, 2H, arom. H), 7.95-8.05 (m, 2H,arom. H), 5.75-5.86 (m, 2H, H-4 od. H-5, H-9), 5.40-5.46 (m, 1H, H-4 od. H-5), 5.19-5.27 (m, 1H, H-10a), 5.10-5.18 (m, 1H, H-10b), 4.97-5.04 (m, 1H, H-6), 4.82-4.87 (m,1H, H-3), 4.18-4.27 (m, 1H, H-1), 3.93-4.00 (m, 1H, H-8a), 3.69-3.76 (m, 1H, H-8b),2.03-2.20 (m, 3H, H-2a, H-7), 1.85-1.94 (m, 1H, H-2b), 0.92 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03(s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.97 (arom. Cq), 146.86 (arom Cq), 135.26(olef. CH), 134.68 (olef. CH), 133.98 (olef. CH), 128.46 (arom. CH), 124.39 (olef. CH),118.65 (olef. CH2), 66.87 (CH, C-1), 53.73 (CH, C-6), 53.63 (CH, C-3), 48.22 (CH2, C-8), 43.96 (CH2, C-2 oder C-7), 42.05 (CH2, C-2 oder C-7), 25.83 (CH3, Si-C(CH3)3),18.11 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.85, - 4.79 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3106 (w), 3084 (w), 2954 (s), 2929 (s), 2885 (m), 2857 (s), 1531(vs), 1350 (s), 1166 (s), 1091 (s), 837 (s), 734 (s).
MS (130 °C): m/z (%) = 485 (<1), [M+], 443 (100) [M+ - C4H9], 299 (24), 69 (39).
HR-MS (C21H30N2O5ClSSi, M+ - CH3): ber. 485.1333, gef. 485.1331.
CHN-Analyse (C22H33N2O5ClSSi): ber. C 52.75 %, H 6.59 %, N 5.59 %;gef. C 52.84 %, H 6.34 %, N 5.66 %.
[α]D20 = + 71 ° (c = 0.23, CHCl3).
(3S,6S)-3-Allylamino-6-(N-allyl-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (160)
3.60 g (7.19 mmol) des Chlorids 159 und 2.05 g (36 mmol)Allylamin wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, 1.49 g (10.8mmol) K2CO3 wurden zugegeben und die Suspension 18 hbei 70 °C gerührt. Die Suspension wurde mit 100 mlWasser verdünnt, mit NaCl gesättigt und dreimal mit je 50ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden mit 20 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengtund flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1 (2 % Et2NH))Ausbeute: 3.23 g (86 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.50 (CH/MTBE/Et2NH 10:10:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.28-8.36 (m, 2H, arom. H), 7.96-8.05 (m, 2H,arom. H), 5.68-6.02 (m, 3H, H-4 od. H-5, H-9, H-13), 5.08-5.39 (m, 5H, H-4 od. H-5,H-10, H-13), 4.83-4.97 (m, 1H, H-6), 4.08-4.24 (m, 1H, H-1), 3.87-4.03 (m, 1H, H-8a),3.62-3.77 (m, 1H, H-8b), 3.24-3.40 (m, 3H, H-3, H-11), 2.00-2.20 (m, 2H, H-2a, H-7a),1.64-1.92 (m, 1H, H-2b, H-7b), 0.90 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.04 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 149.87 (arom. Cq), 147.20 (arom Cq), 138.06(olef. CH), 136.47 (olef. CH), 134.98 (arom. CH), 132.06 (olef. CH), 128.44 (olef. CH),124.33 (olef. CH), 118.34 (olef. CH2), 116.30 (olef. CH2), 66.54 (CH, C-1), 54.13,
HNN
OTBS
pNs
123
45
67
89
10
11
12
13
114 III Experimenteller Teil
52.19 (CH, C-3, C-6), 49.52, 47.85 (CH2, C-8, C-12), 42.47, 42.07 (CH2, C-2, C-7),25.85 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.05 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.75, - 4.65 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3335 (br), 3104 (w), 3081 (w), 2953 (s), 2929 (s), 2884 (s), 1723(w), 1531 (vs), 1349 (s), 1255 (m), 1165 (s), 1090 (s), 836 (s), 735 (s).
MS (220 °C): m/z (%) = 522 (16) [MH+], 407 (16), 333 (35), 203 (52), 146 (37), 73(100).
HR-MS (C25H40N3O5SSi, MH+): ber. 522.2458, gef. 522.2455.
CHN-Analyse (C25H39N3O5SSi): ber. C 57.58 %, H 7.49 %, N 8.06 %;gef. C 58.56 %, H 7.08 %, N 7.56 %.
[α]D20 = – 41 ° (c = 0.60, CHCl3).
(1r,3S,6S)-3,6-Di-(N-allyl-N-ethoxycarbonylamino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (161)
2.20 g (4.22 mmol) des Amins 160 und 2.91 g (21.1mmol) K2CO3 wurden in 15 ml DMF suspendiert. 930 mg(8.22 mmol) PhSH wurden unter Rühren mit einer Spritzezugegeben. Die Suspension wurde 30 min bei 70 °Cgerührt, dann im Eis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlt. 1.37 g(12.6 mmol) Ethylchlorformiat wurden unter starkem
Rühren über 25 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min bei 0°C,dann 2h bei RT gerührt, anschließend mit 150 ml Wasser verdünnt und einmal mit 50ml MTBE extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt und zweimal mit je50 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 5:1 – 3:1).Ausbeute: 1.66 g (82 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.32 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 5.64-5.88 (m, 2H, H-9,H-12), 5.38-5.62 (m, 2H, H-4, H-5), 4.94-5.18 (m, 4H, H-10, H-13), 4.28-4.84 (m, 2H,H-3, H-6), 3.96-4.20 (m, 5H, H-1, O-CH2CH3), 3.51-3.92 (m, 4H, H-8, H-11), 2.08-2.40 (m, 1H, H-2a), 1.82-2.02 (m, 2H, H-2b, H-7a), 1.64-1.80 (m, 1H, H-7b), 1.19 (t, J= 7 Hz, 3H, OCH2CH3), 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H, OCH2CH3), 0.80 (s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.04 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 155.61 (br, C=O), 135.91(olef. CH), 135.27 (olef. CH), 134.85 (olef. CH), 133.27 (olef. CH), 115.94, 116.18(olef. CH2), 66.18 (br CH, C-1), 61.09 (br CH2, CH2-O), 60.93 (br CH2, CH2-O), 51.85,51.08 (br CH, C-3, C-6), 48.00, 46.12 (br CH2, C-8, C-11), 42.07 (br CH2, C-2, C-7),25.53 (CH3, Si-C(CH3)3), 17.74 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.42 (CH3, O-CH2CH3), - 5.08, -4.93 (CH3, Si-(CH3)2).
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III Experimenteller Teil 115
IR (ATR): ν (cm-1) = 3081 (w), 2979 (w), 2955 (m), 2930 (m), 2857 (m), 1699 (vs),1411 (m), 1250 (s), 1078 (m), 837 (m), 774 (s).
MS (145 °C): m/z (%) = 480 (5) [M+], 423 (85] [M+ - C4H9], 294 (44), 220 (30), 186(100).
HR-MS (C25H44N2O5Si, M+): ber. 480.3020, gef. 480.3023.
CHN-Analyse (C25H44N2O5Si): ber. C 62.50 %, H 9.17 %, N 5.83 %;gef. C 62.54 %, H 9.18 %, N 5.95 %.
[α]D20 = - 56.3 ° (c = 0.70, CHCl3).
2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1,3-di-(N-ethoxycarbonyl-(R)-2-pyrrolidyl)-propan (163)
1.61 g (3.35 mmol) des Diallyldiamins 161 und 140 mg(0.17 mmol, 5 mol-%) [Ru] wurden unter Inertgasatmo-sphäre (Glove-Box) in 100 ml abs. CH2Cl2 gelöst und36 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurdevollständig eingeengt, der Rückstand in 50 ml abs. MeOH
aufgenommen, entgast und mit N2 gesättigt. Dann wurden 500 mg Pd/C (10 %)zugegeben, die Suspension wurde mit H2 gesättigt und über Nacht unter H2-Atmosphärebei RT und Normaldruck gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrateingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 1:1) gereinigt.Ausbeute: 1.10 g (72 %), hellbraunes Öl.
Rf = 0.27 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.92-4.16 (q, J = 7 Hz, 5H, H-6, O-CH2CH3),3.50-3.83 (m, 2H, H-4, H-8), 3.18-3.42 (m, 4H, H-1, H-11), 1.74-2.12 (m, 12H, H-2, H-3, H-5, H-7, H-9, H-10), 1.19, 1.20 (2 t, J = 7 Hz, 6H, O-CH2CH3), 0.84 (br s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.00, 0.01 (2 s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 154.90 (br, C=O), 68.66 (CH, C-6), 60.53(CH2, CH2-O), 55.23, 54.00 (CH, C-4, C-8), 49.97, 49.12 (CH2, C-1, C-11), 42.02,40.00 (CH2, C-5, C-7), 30.79, 30.21 (br CH2, C-3, C-9), 25.71 (CH3, Si-C(CH3)3),23.62, 22.84 (CH2, C-2, C-10), 17.81 (Cq, Si-C(CH3)3), 14.69 (CH3, OCH2CH3), - 4.37,- 4.76 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2955 (m), 2931 (m), 2881 (w), 2857 (m), 1698 (vs), 1415 (s),1379 (s), 1109 (s), 836 (m), 772 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 441 (2) [M+ - CH3], 399 (35) [M+ - C4H9], 324 (9), 142 (100),75 (40), 73 (38).
HR-MS (C22H41N2O5Si, M+): ber. 441.2785, gef. 441.2782.
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116 III Experimenteller Teil
CHN-Analyse (C23H44N2O5Si): ber. C 60.53 %, H 9.65 %, N 6.14 %;gef. C 59.58 %, H 9.48 %, N 6.30 %.
[α]D20 = + 48.0 ° (c = 0.74, CHCl3).
2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1,3-di-(N-methyl-(R)-2-pyrrolidyl)-propan (164)
420 mg (11 mmol) LiAlH4 wurden unter Inertgasatmo-sphäre (N2) in 30 ml abs. Diethylether suspendiert. 1.25 g(2.74 mmol) 163 wurden in 5 ml abs. Diethylether gelöstund tropfenweise der auf 0 °C gekühlten LiAlH4-Suspension zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45min bei RT gerührt, dann wurden wiederum bei 0 °C 5 ml
Ethylacetat langsam zugetropft und die Lösung auf RT aufgetaut. 1.5 ml 50 %-igeKOH-Lösung wurden zugetropft, die Suspension wurde dann solange gerührt, bis einflockiger weißer Niederschlag ausfiel. Dieser wurde über Celite abfiltriert, das Filtrateingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 857 mg (92 %),farbloses Öl.
Rf = 0.64 (SiO2, CH/CHCl3/Et2NH 5:4:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.60-3.74 (m, 1H, H-6), 3.00-3.22 (m, 2H, H-4, H-8), 2.35, 2.30 (2 s, 6H, H-12, H-13), 1.60-2.25 (m, 12H, H-1, H-2, H-5, H-7, H-10,H-11), 1.34-1.56 (m, 4H, H-3, H-9), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.04 (s, 3H, Si-CH3),0.06 (s, 3H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 69.07 (CH, C-6), 63.06, 63.12 (CH, C-4, C-8),56.70, 56.92 (CH2, C-1, C-11), 42.77, 40.89 (CH2, C-5, C-7), 40.15 (CH3, C-12, C-13),30.88, 30.93 (C-3, C-9), 25.81 (CH3, Si-C(CH3)3), 21.75, 21.95 (CH2, C-2, C-10), 17.93(Cq, Si-C(CH3)3), - 3.91, - 4.78 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2949 (vs), 2937 (vs), 2856 (m), 2837 (m), 2772 (w), 1472 (m),1462 (m), 1255 (m), 1052 (m), 836 (s), 773 (s).
MS (150 °C): m/z (%) = 340 (<1) [M+], 240 (9), 111 (9), 84 (100) [C5H10N+].
HR-MS (C19H40N2OSi, M+): ber. 340.2910, gef. 340.2911.
CHN-Analyse (C19H40N2OSi): ber. C 67.06 %, H 11.76 %, N 8.24 %;gef. C 66.66 %, H 11.45 %, N 8.10 %.
[α]D20 = + 115 ° (c = 1.54, CHCl3).
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III Experimenteller Teil 117
1,3-Di-(N-methyl-(R)-2-pyrrolidyl)-2-propanol ((R,R)-Dihydrocuscohygrin) (80)
550 mg (1.62 mmol) TBS-Ether 164 wurden in 10 mlEtOH/konz. HCl (2:1) gelöst und über Nacht gerührt.Die Lösung wurde in 60 ml Wasser aufgenommen unddreimal mit je 10 ml MTBE gewaschen. Anschließendwurde die Lösung mit 30 % NaOH auf pH 14 gebrachtund dreimal mit je 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, eingeengt und imHochvakuum getrocknet. Ausbeute: 326 mg (89 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.43 (SiO2, CH/CHCl3/Et2NH 5:4:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 6.70 (br s, 1H, OH), 3.92-4.07 (m, 1H, H-6),2.96-3.12 (m, 2H, H-4, H-8), 2.48-2.62 (m, 1H), 2.26-2.42 (m, 1H), 2.31, 2.30 (2 s, je3H, H-12, H-13), 1.57-2.23 (m, 11H), 1.32-1.54 (m, 2H), 1.08-1.25 (m, 1H).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 66.99 (CH, C-6), 64.64, 63.10 (CH, C-4, C-8),56.95, 56.84 (CH2, C-1, C-11), 42.30 (CH2, C-5), 40.54, 40.51 (CH3, C-12, C-13), 36.59(CH2, C-7), 30.71, 28.45 (C-3, C-9), 23.27, 21.84 (CH2, C-3, C-10).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3228 (br), 2941 (vs), 2909 (vs), 2874 (s), 2836 (s), 2778 (vs),1455 (s), 1368 (m), 1354 (m), 1213 (m), 1112 (m), 1036 (m), 903 (m), 824 (w).
MS (100 °C): m/z (%) = 226 (12) [M+], 211 (7), , 170 (7), 128 (14), 98 (14), 85 (29), 84(100) [C5H10N+].
HR-MS (C13H26N2Oi, M+): ber. 226.2045, gef. 226.2045.
[α]D20 = + 105 ° (c = 2.05, Aceton).
1,3-Di-(N-methyl-(R)-2-pyrrolidyl)-2-propanon ((R,R)-Cuscohygrin) – Base (165)
30 mg (0.13 mmol) (R,R)-Dihydrocuscohygrin 80wurden in 1 ml Aceton gelöst und mit 0.2 ml 1.8 MJones Reagenz versetzt. Die Lösung wurde 2 h bei RTgerührt, dann mit einem Eis/Salz-Bad auf – 10 °Cgekühlt, mit 1 ml eiskalter gesättigter NaHSO3-Lösungversetzt und mit eiskalter 5 N KOH langsam auf pH 12-
13 gebracht. Die Lösung wurde dreimal mit je 5 ml CHCl3 extrahiert, die vereinigtenorganischen Phasen mit eiskalter gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4getrocknet. Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck bei RT lieferte22 mg (73 %) des Produkts als farbloses Öl. Das Produkt wurde sofort nach demEinengen spektroskopisch analysiert.
Rf = 0.27 (SiO2, CH/CHCl3/Et2NH 5:4:1).
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118 III Experimenteller Teil
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Diastereomerengemisch) δ (ppm) = 3.07-3.21 (m, 2H),2.82-2.97 (m, 2H), 2.45-2.79 (m, 4H), 2.37 (s, 6H, H-12, H-13), 2.18-2.35 (m, 2H),2.00-2.14 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H), 1.36-1.57 (m, 2H).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Diastereomerengemisch) δ (ppm) = 209.13, 209.00(C=O), 61.56, 61.45 (CH, C-4, C-8), 56.59 (CH2, C-1, C-11), 48.28, 48.21 (CH2),40.34, 40.31 (CH3, C-12, C-13), 31.15 (CH2), 21.94 (CH2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3234 (br), 2966 (s), 2944 (s), 2909 (m), 2874 (m), 2838 (m), 2776(s), 1710 (s), 1456 (m), 1374 (m), 1348 (m), 1212 (m), 1116 (m), 1031 (m), 909 (m).
MS (60 °C): m/z (%) = 209 (2) [M+ - CH3], 140 (8), 98 (7), 84 (100) [C5H10N+].
HR-MS (C12H21N2O, M+ - CH3): ber. 209.1654, gef. 209.1654.
CHN-Analyse (C13H24N2O ⋅ 0.5 H2O): ber. C 69.64 %, H 10.71 %, N 12.50 %;gef. C 68.66 %, H 11.03 %, N 12.31 %.
[α]D20 = + 11 ° (c = 1.31, CHCl3).
Cuscohygrin – Dihydrochlorid (166)
30 mg (0.13 mmol) (R,R)-Dihydrocuscohygrin 80wurden in 1 ml Aceton gelöst und mit 0.2 ml 1.8 MJones Reagenz versetzt. Die Lösung wurde 2 h bei RTgerührt, dann mit einem Eis/Salz-Bad auf – 10 °Cgekühlt, mit 1 ml eiskalter gesättigter NaHSO3-Lösungversetzt und mit eiskalter 5 N KOH langsam auf pH 12-
13 gebracht. Die Lösung wurde dreimal mit je 5 ml CHCl3 extrahiert und dievereinigten organischen Phasen mit eiskalter gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Indie Lösung wurde unter Eiskühlung und starkem Rühren HCl(g) (über konz. H2SO4getrocknet) geleitet. Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck bei RTlieferte 32 mg (81 %) des Produkts als farblosen Feststoff, der im Exsiccator über P2O5getrocknet wurde.
1H-NMR (500 MHz, D2O): (Diastereomerengemisch) δ (ppm) = 3.70-3.84 (m, 2H),3.60-3.68 (m, 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 2.97-3.18 (m, 4H), 2.94 (s, 3H, H-12 oder H-13),2.93 (s, 3H, H-12 oder H-13), 2.36-2.47 (m, 2H), 1.98-2.18 (m, 4H), 1.73-1.85 (m, 2H).
13C-NMR (50 MHz, D2O): (Diastereomerengemisch) δ (ppm) = 205.47 (C=O), 64.52(CH, C-4, C-8), 56.21, 55.96 (CH2, C-1, C-11), 43.13, 43.06 (CH2), 40.22 (CH3, C-12,C-13), 29.55 (CH2), 21.80 (CH2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3414 (br), 3294 (br), 3234 (br), 2994 (s), 2955 (s), 2930 (m), 2895(m), 2570 (s), 2477 (s), 2432 (s), 1722 (s), 1456 (m), 1378 (m), 1321 (m), 1100 (m),1007 (m), 971 (w), 864 (w).
MS (220 °C): m/z (%) = 209 (2) [M+ - CH3], 140 (8), 98 (7), 84 (100) [C5H10N+].
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III Experimenteller Teil 119
HR-MS (C12H21N2O, M+ - CH3): ber. 209.1654, gef. 209.1657.
CHN-Analyse (C13H26Cl2N2O ⋅ 0.5 H2O): ber. C 50.98 %, H 8.82 %, N 9.15 %;gef. C 50.67 %, H 8.79 %, N 9.02 %.
2.8 Versuchsvorschriften zu Kapitel 3.5
(1S,3S,5S)-5-(N-but-3-enyl-N-2-nitrobenzolsulfonylamino)-3-(tert-butyldimethylsi-lanyloxy)-cyclohept-6-enol (167)
1.70 g (3.16 mmol) des Acetats 43 wurden in 20 ml MeOHgelöst, mit einer Spatelspitze NaCN versetzt und bei RT 15 hgerührt. Die Lösung wurde vollständig eingeengt und derRückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2,CH/MTBE 1:1). Ausbeute: 1.50 g (3.05 mmol, 96 %),schwachgelbes Öls.
Rf = 0.14 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02 (m, 1H, arom. H), 7.61-7.70 (m, 2H,arom. H), 7.58 (m, 1H, arom. H), 5.77-5.84 (m, 1H, H-4 od. H-5), 5.72 (ddt, J = 7, 10,17 Hz, 1H, H-10), 5.44-5.49 (m, 1H, H-4 od. H-5), 5.00-5.10 (m, 2H, H-11), 4.89-4.94(m, 1H, H-6), 4.22-4.34 (m, 2H, H-1, H-3), 3.39-3.46 (m, 1H, H-8a), 3.16-3.23 (m, 1H,H-8b), 2.95 (br s, 1H, OH), 2.42-2.51 (m, 1H, H-9a), 2.28-2.37 (m, 1H, H-9b), 1.93-2.12 (m, 4H, H-2, H-7), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.07 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 148.21 (arom. Cq), 136.44 (olef. CH), 134.61(arom. CH), 133.63 (arom. CH), 133.57 (arom. Cq), 133.25 (arom. CH), 131.70 (olef.CH), 131.24 (olef. CH), 124.19 (arom. CH), 117.23 (olef. CH2), 67.33 (CH, C-1 od. C-3), 66.91 (CH, C-1 od. C-3), 53.66 (CH, C-6), 45.27 (CH2, C-8), 42.77 (CH2, C-2 oderC-7), 42.04 (CH2, C-2 oder C-7), 35.82 (CH2, C-9), 25.86 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.06 (Cq,Si-C(CH3)3), - 4.85, - 5.03 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3540 (br), 3409 (br), 3079 (w), 3025 (w), 2952 (s), 2929 (s), 2884(m), 2857 (s), 1545 (vs), 1371 (s), 1348 (s), 1256 (s), 1162 (s), 1084 (s), 1005 (s), 833(s), 777 (s).
MS (140 °C): m/z (%) = 479 (10) [M+ - OH], 440 (4) [M+ -C4H9], 347 (32), 186 (100),161 (44), 120 (86), 109 (40), 73 (88).
HR-MS (C23H35N2O5SSi, M+ - OH): ber. 479.2036, gef. 479.2033.
CHN-Analyse (C23H36N2O6SSi): ber. C 55.65 %, H 7.26 %, N 5.65 %;gef. C 55.26 %, H 6.97 %, N 5.17 %.
[α]D20 = - 31 ° (c = 0.46, CHCl3).
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120 III Experimenteller Teil
(1R,3S,6S)-3-Chlor-6-(N-but-3-enyl-N-2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldi-methylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (168)
2.59 g (5.22 mmol) des Alkohols 167 wurden in 25 ml Pyridingelöst. Unter Eiskühlung wurden 1.21 g (10.6 mmol)Mesylchlorid innerhalb von 5 min zugetropft. DieReaktionslösung wurde langsam auf RT aufgetaut und bei RT18 h gerührt. Nach vollständigem Einengen der Reaktions-lösung wurde der Rückstand im Vakuum getrocknet,anschließend in 20 ml Ethylacetat suspendiert und über 100 ml
Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde anschließend vollständig eingeengt und derRückstand im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 2.20 g (4.28 mmol, 82 %),schwachgelber Feststoff.
Rf = 0.51 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.98-8.06 (m, 1H, arom. H), 7.56-7.74 (m, 3H,arom. H), 5.62-5.84 (m, 2H, H-4 od. H-5, H-10), 5.50-5.62 (m, 1H, H-4 od. H-5), 5.00-5.14 (m, 2H, H-11), 4.80-4.96 (m, 2H, H-3, H-6), 4.20-4.34 (m, 1H, H-1), 3.37-3.56 (m,1H, H-8a), 3.14-3.32 (m, 1H, H-8b), 1.96-2.40 (m, 6H, H-2, H-7, H-9), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.07 (s, 3H, Si-CH3), 0.06 (s, 3H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 148.08 (arom. Cq), 134.74 (olef. CH), 134.35(arom. CH), 134.08 (arom. CH), 133.55 (arom Cq), 133.37 (arom. CH), 131.56 (olef.CH), 131.01 (olef. CH), 124.11 (arom. CH), 117.29 (olef. CH2), 66.74 (CH, C-1), 53.76(CH, C-6), 53.07 (CH, C-3), 45.39 (CH2, C-8), 43.96 (CH2, C-2 oder C-7), 41.67 (CH2,C-2 oder C-7), 35.64 (CH2, C-9), 25.73 (CH3, Si-C(CH3)3), 18.00 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.92, - 5.07 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3078 (w), 2953 (s), 2929 (s), 2885 (m), 2857 (s), 1546 (vs), 1372(s), 1348 (s), 1165 (s), 1077 (s), 837 (s), 777 (s).
MS (180 °C): m/z (%) = 457 (11) [M+ - C4H9], 383 (20), 186 (86), 160 (11), 127 (40),91 (71), 73 (100).
HR-MS (C19H26N2O5ClSSi, M+ - C4H9): ber. 457.1020, gef. 457.1029.
CHN-Analyse (C23H35N2O5ClSSi): ber. C 53.64 %, H 6.80 %, N 5.44 %;gef. C 53.61 %, H 6.88 %, N 5.63 %.
[α]D20 = + 45 ° (c = 0.61, CHCl3).
ClN
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11
III Experimenteller Teil 121
(1R,3S,6S)-6-But-3-enylamino-3-(N-but-3-enyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-cyclohept-4-en (170)
2.10 g (4.08 mmol) des Chlorids 169 und 1.80 g (25 mmol)But-3-enylamin wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, 1.30 gK2CO3 (9.42 mmol) wurden zugegeben und dieSuspension 60 h bei 70 °C gerührt. Die Suspension wirdmit 100 ml Wasser verdünnt, mit NaCl gesättigt unddreimal mit je 50 ml MTBE extrahiert. Die vereinigtenorganischen Phasen werden mit 20 ml ges. NaCl-Lösung
gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingeengt und flash-chromatographisch gereinigt(SiO2, CH/MTBE 1:1 (2 % Et2NH)). Ausbeute: 1.93 g (3.51 mmol, 86 %), hellbraunesÖl.
Rf = 0.18 (SiO2, CH/MTBE/Et2NH 5:5:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.00-8.08 (m, 1H, arom. H), 7.54-7.71 (m, 3H,arom. H), 5.63-5.88 (m, 3H, H-4 od. H-5, H-10, H-14), 5.42-5.52 (m, 1H, H-4 od. H-5),4.98-5.15 (m, 4H, H-11, H-15), 4.70-4.82 (m, 1H, H-6), 4.12-4.24 (m, 1H, H-1), 3.14-3.50 (m, 3H, H-3, H-8), 2.58-2.72 (m, 2H, H-12), 1.93-2.56 (m, 7H, H-2a, H-7, H-9, H-13), 1.59-1.79 (m, 1H, H-2b), 1.50 (br s, 1H, NH), 0.85 (s, 9H, Si-C(CH3)3), 0.03 (s,6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 148.13 (arom. Cq), 137.88 (olef. CH), 136.14(olef. CH), 134.63 (arom. CH), 133.71 (arom Cq), 133.35 (arom. CH), 132.79 (arom.CH), 131.50 (olef. CH), 131.24 (olef. CH), 124.19 (arom. CH), 117.04 (olef. CH2),116.60 (olef. CH2), 66.48 (CH, C-1), 53.28, 52.72 (CH, C-3, C-6), 45.73, 45.00 (CH2,C-8, C-12), 42.56, 41.82 (CH2, C-2, C-7), 35.65, 34.79 (CH2, C-9, C-13), 25.86 (CH3,Si-C(CH3)3), 18.06 (Cq, Si-C(CH3)3), -4.82, - 4.85 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3077 (w), 2952 (s), 2928 (s), 2856 (s), 1725 (w), 1546 (vs), 1372(s), 1256 (m), 1164 (s), 1078 (s), 836 (s), 776 (s).
MS (170 °C): m/z (%) = 550 (1) [MH+], 508 (6) [M+ – C3H5], 479 (3), 421 (30), 347(55), 231 (100), 120 (100), 73 (100).
HR-MS (C27H44N3O5SSi, MH+): ber. 550.2771, gef. 550.2778.
CHN-Analyse (C27H43N3O5SSi): ber. C 58.99 %, H 7.89 %, N 7.65 %;gef. C 58.65 %, H 7.50 %, N 7.51 %.
[α]D20 = + 42 ° (c = 0.24, CHCl3).
HNN
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122 III Experimenteller Teil
(3S,6S)-3,6-Di-(N-but-3-enyl-N-benzyloxycarbonylamino)-(tert-butyldimethylsilan-yloxy)-cyclohept-4-en (171)
1.93 g (3.51 mmol) des Amins 170 und 2.80 g (20.2 mmol)K2CO3 wurden in 15 ml DMF gelöst. 670 mg (6.10 mmol)PhSH wurden unter Rühren mit einer Spritze zugegeben.Die Suspension wurde 30 min bei 70 °C gerührt, dann imEis-Wasser-Bad auf 0 °C gekühlt. 2.10 g (12.4 mmol)Benzlychlorformiat wurden unter starkem Rühren tropfen-weise über 25 min zugetropft. Die Reaktionsmischung
wurde weitere 30 min bei 0°C, dann 2 h bei RT gerührt, anschließend mit 150 mlWasser verdünnt und einmal mit 50 ml MTBE extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mitNaCl gesättigt und zweimal mit je 50 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen wurden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet undeingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE7:1 – 3:1). Ausbeute: 1.91 g (3.02 mmol, 86 %), schwachgelbes Öl.
Rf = 0.40 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.20-7.42 (m, 10H, arom. H), 5.40-5.88 (m,4H, H-4, H-5, H-10, H-14), 4.95-5.22 (m, 8H, 2 CH2-O, H-3, H-6, H-11, H-15), 4.02-4.82 (m, 3H, H-1, H-3, H-6), 3.04-3.40 (m, 4H, H-8, H-12), 2.20-2.60 (m, 5H, H-9, H-13, H-2a), 1.90-2.13 (m, 2H, H-7), 1.70-1.87 (m, 1H, H-2b), 0.87 (s, 9H, Si-C(CH3)3),0.03 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.61 (br, C=O), 136.7 (arom. Cq), 135.10(olef. CH), 128.32 (arom. CH), 128.26 (arom. CH), 127.81 (arom. CH), 127.65 (olef.CH), 127.59 (olef. CH), 116.50 (olef. CH2), 66.95 (br CH2, CH2-O), 66.32 (br CH, C-1),52.32 (br CH, C-3, C-6), 42.32 (br CH2, C-2, C-7), 33.73 (br CH2, C-9, C-13), 25.63(CH3, Si-C(CH3)3), 17.84 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.82, - 4.94 (CH3, Si-(CH3)2). Die Signalevon C-8 und C-12 sind wegen der Amidisomerie nicht sichtbar.
IR (ATR): ν (cm-1) = 3067 (w), 3032 (w), 2952 (m), 2929 (m), 2895 (w), 2856 (m),1699 (vs), 1416 (m), 1288 (m), 1258 (s), 1073 (m), 835 (m), 773 (s).
MS (160 °C): m/z (%) = 632 (1) [M+], 591 (4) [M+ - C3H5], 575 (17) [M+ - C4H9], 497(2), 428 (14), 167 (11), 91 (100), 69 (16).
HR-MS (C37H52N2O5Si, M+): ber. 632.3645, gef. 632.3641.
[α]D20 = - 54.7 ° (c = 1.33, CHCl3).
NN
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III Experimenteller Teil 123
2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1,3-di-(N-benzyloxycarbonyl-(R)-1,2,5,6-tetrahydropyrid-2-yl)-propan (172)
1.80 g (2.85 mmol) des Dibut-3-enyldiamins 171 und 230mg (0.28 mmol, 10 mol-%) [Ru] wurden unter Inertgas-atmosphäre (Glove-Box) in 100 ml abs. CH2Cl2 gelöstund 48 h unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurdevollständig eingeengt, der Rückstand flash-
chromatographisch (Kieselgel, CH/MTBE 3:1, Rf = 0.29) gereinigt, wobei 1.42 g (2.35mmol, 82 %) des Produktes als braunes Öl erhalten wurden. 30 mg des Produkteswurden zur Charakterisierung mit 15 mg 90 % Pb(OAc)4 in 1 ml abs. CH2Cl2 überNacht gerührt und anschließend mit 50 ml CH2Cl2 über Kieselgel filtriert. 26 mg einesfarblosen Öls wurden erhalten (87 %). Das übrige Produkt wurde sofort weiterumgesetzt, da es sich bereits nach mehrtägigem Stehen zersetzte.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.20-7.42 (m, 10H, arom. H), 5.40-5.88 (m,4H, H-3, H-4, H-10, H-11), 4.98-5.24 (br s, 4H, 2 CH2-O), 3.72-4.72 (m, 5H, H-1a,H-5, H-7, H-9, H-13a), 2.64-3.10 (m, 2H, H-1b, H-13b), 1.61-2.40 (m, 8H, H-2, H-6,H-8, H-12), 0.72-0.99 (br s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.05 - 0.17 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 154.95 (br, C=O), 136.87 (arom. Cq), 128.41(arom. CH), 128.28 (arom. CH), 127.84 (arom. CH), 125.51 (olef. CH), 124.94 (olef.CH), 67.25 (br CH, C-7), 66.92 (br CH2, CH2-O), 49.81, 49.12 (br CH, C-5, C-9), 41.52(br CH2, C-1, C-13), 36.96 (br CH2, C-6, C-8), 25.80 (CH3, Si-C(CH3)3), 24.81 (br CH2,C-2-, C-12), 17.96 (Cq, Si-C(CH3)3), - 4.11, - 4.59 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3066 (w), 3032 (w), 2952 (m), 2928 (m), 2896 (w), 2855 (m),1700 (vs), 1425 (s), 1253 (s), 1100 (m), 1080 (m), 836 (m), 775 (m), 697 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 547 (2) [M+ - C4H9], 503 (3), 459 (3), 350 (24), 268 (57), 120(24), 91 (100), 73 (89).
HR-MS (C31H39N2O5Si, M+ - C4H9): ber. 547.2628, gef. 547.2629.
CHN-Analyse (C35H48N2O5Si): ber. C 69.54 %, H 7.95 %, N 4.64 %;gef. C 69.84 %, H 8.27 %, N 4.89 %.
[α]D20 = + 178 ° (c = 0.51, CHCl3).
2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-1,3-di-((R)-piperid-2-yl)-propan (173)
1.40 g (2.32 mmol) von 172 wurden in 20 ml EtOHgelöst, entgast und unter Stickstoffatmosphäre mit einerSpatelspitze Pd/C (10 %) versetzt. Die Lösung wurdemit Wasserstoff gesättigt und unter Wasserstoffatmo-sphäre bei Normaldruck und RT 24 h gerührt. Der Pd-
Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat vollständig eingeengt, und der Rückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, MTBE (5 % Et2NH)).Ausbeute: 690 mg (2.03 mmol, 87 %), hellbraunes Öl.
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124 III Experimenteller Teil
Rf = 0.37 (SiO2, MTBE/Et2NH 10:1)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.72-3.84 (m, 1H, H-7), 2.82-2.96 (m, 2H, H-5, H-9), 2.33-2.57 (m, 4H, H-1, H-13), 2.05-2.56 (br s, 2H, NH), 0.85-1.70 (m, 16H, H-2, H-3, H-4, H-6, H-8, H-10, H-11, H-12), 0.75 (s, 9H, Si-C(CH3)3), -0.05 (s, 3H, Si-CH3), -0.06 (s, 3H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 67.94 (CH, C-7), 54.46, 53.25 (CH, C-5, C-9),46.94, 46.92 (CH2, C-1, C-13), 45.10, 44.97 (CH2, C-4, C-10), 33.42, 33.35 (CH2, C-2,C-12), 26.24 (C-3, C-11), 25.81 (CH3, Si-C(CH3)3), 24.89, 24.81 (CH2, C-6, C-8), 17.93(Cq, Si-C(CH3)3), - 4.42 (CH3, Si-(CH3)2).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2928 (vs), 2855 (s), 2794 (m), 2736 (w), 1472 (m), 1425 (m),1255 (m), 1066 (m), 836 (s), 774 (s).
MS (130 °C): m/z (%) = 340 (6) [M+], 325 (6) [M+ - CH3], 283 (44) [M+ - C4H9], 240(17), 208 (21), 124 (54), 97 (30), 84 (100) [C5H10N+].
HR-MS (C19H40N2OSi, M+): ber. 340.2910, gef. 340.2911.
CHN-Analyse (C19H40N2OSi � 0.5 H2O): ber. C 65.33 %, H 11.46 %, N 8.02 %;gef. C 65.51 %, H 11.31 %, N 8.02 %.
[α]D20 = + 15.8 ° (c = 0.55, CHCl3).
1,3-Di-((R)-piperid-2-yl)-propan-2-ol ((R,R)-Dihydroanaferin, 174)
900 mg (2.65 mmol) TBS-Ether 173 wurden in 10 mlEtOH/konz. HCl (2:1) gelöst und über Nacht gerührt.Die Lösung wurde in 40 ml Wasser aufgenommen unddreimal mit je 15 ml MTBE gewaschen. Anschließendwurde die Lösung mit konz. NaOH auf pH 14 gebracht
und dreimal mit je 20 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurdenüber Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 540 mg (2.39 mmol, 90 %) braunesÖl (> 98 % lt. GC).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.47 (br s, 3H, NH, OH), 3.94-4.12 (m, 1H, C-7), 2.96-3.14 (m, 2H, H-5, H-9), 2.44-2.94 (m, 4H, H-1, H-13), 1.00-1.89 (m, 16H, H-2,H-3, H-4, H-6, H-8, H-10, H-11, H-12).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 68.77 (CH, C-7), 57.37, 53.67 (CH, C-5, C-9),46.29, 45.86 (CH2, C-1, C-13), 42.88, 42.59 (CH2, C-4, C-10), 33.01, 31.78 (CH2, C-2,C-12), 25.98, 25.81 (C-3, C-11), 24.18, 24.12 (CH2, C-6, C-8).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3306 (br), 3256 (br), 2927 (vs), 2852 (s), 2744 (m), 1442 (m),1330 (m), 1120 (m), 1053 (m), 775 (s).
MS (110 °C): m/z (%) = 226 (5) [M+], 154 (6), 126 (11), 98 (15), 84 (100) [C5H10N+].
NH
NH
OH
1
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4
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12
13
III Experimenteller Teil 125
HR-MS (C13H26N2O, M+): ber. 226.2045, gef. 226.2050.
[α]D20 = - 11.7 ° (c = 0.75, CHCl3).
1,3-Di-((R)-N-tert-butoxycarbonylpiperid-2-yl)-propan-2-ol (175)
Eine Lösung von 220 mg (0.97 mmol) 174, 500 mg(2.29 mmol) Boc2O und 200 mg (1.98 mmol) NEt3wurden in 5 ml MeOH 5 h bei 70 °C gerührt. DieLösung wurde vollständig eingeengt und derRückstand flash-chromatographisch (Kieselgel,CH/MTBE 2:1, Rf (CH/MTBE 3:1) = 0.19,)gereinigt. 404 mg (98 %) eines farblosen Feststoffeswurden so erhalten.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.28-4.52 (m, 2H, H-5, H-9), 3.70-3.98 (m,2H, 0.5 H-1a, 0.5 H-13a, H-7), 3.08-3.34 (m, 1H, 0.5 H-1a, 0.5 H-13a), 2.60-2.92 (m,2H, 0.5 H-1b, 0.5 H-13b), 1.80-2.38 (m, 2H, H-6a, H-8a), 1.00-1.74 (m, 14 H, H-2, H-3, H-4, H-6b, H-8b, H-10, H-11, H-12), 1.42 (s, 18 H, H-16, H-19).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 156.45, 155.00 (C=O, C-14, C-17), 79.92,79.00 (Cq, C-15, C-18), 64.73 (CH, C-7), 47.40, 46.33 (CH, C-5 und C-9), 39.26, 38.97(CH2, C-1 und C-13), 36.96, 36.67 (CH2, C-6 und C-8), 29.65, 29.41 (CH2, C-4 und C-10), 28.50, 28.34 (CH3, C-16, C-19), 25.64, 25.45 (CH2, C-3 und C-11), 19.13, 19.08(CH2, C-2 und C-12).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3445 (br), 2973 (m), 2932 (s), 2857 (m), 1687 (vs), 1660 (s), 1417(vs), 1365 (vs), 1274 (s), 1252 (s), 1165 (vs), 1145 (s), 1076 (m), 864 (w), 769 (m).
MS (100 °C): m/z (%) = 426 (4) [M+], 325 (24), 253 (10), 225 (12), 128 (74), 84 (100),57 (73).
HR-MS (C23H42N2O5, M+): ber. 426.3094, gef. 426.3097.
CHN-Analyse (C23H42N2O5): ber. C 64.79 %, H 9.86 %, N 6.57 %;gef. C 64.15 %, H 9.67 %, N 6.75 %.
[α]D20 = + 41.4 ° (c = 0.725, CHCl3).
N N
OH
1
23
4
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12
13
O O14
1516
O O17
1819
126 III Experimenteller Teil
1,3-Di-((R)-N-tert-butoxycarbonylpiperid-2-yl)-propan-2-on (176)
42 mg (0.1 mmol) 175, 124 mg (0.58 mmol) PCCund 220 mg Molsieb 4Å wurden in 5 ml abs. CH2Cl2suspendiert und 15 h bei RT gerührt. Anschließendwurden 10 ml MTBE zugegeben, die Suspensionwurde über Kieselgel filtriert und mit 100 ml MTBEgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei 42mg (100 %) eines farblosen Feststoffes erhaltenwurden (Rf (CH/MTBE 3:1) = 0.19).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.60-4.76 (m, 2H, H-5, H-9), 3.82-4.02 (m,2H, H-6a, H-8a), 2.50-2.86 (m, 6H, H-6b, H-8b, H-1, H-13), 1.20-1.71 (m, 12H, H-2,H-3, H-4, H-10, H-11, H-12), 1.41 (s, 18 H, H-16, H-19).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 207.23 (C=O, C-7), 154.77 (C=O, C-14, C-17), 79.59 (Cq, C-15, C-18), 47.32 (CH, C-5 und C-9), 43.40 (CH2, C-1 und C-13),39.56 (CH2, C-6 und C-8), 28.45 (CH3, C-16, C-19), 28.40 (CH2, C-4, C-10), 25.35(CH2, C-3 und C-11), 19.13, 19.08 (CH2, C-2 und C-12).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2971 (m), 2930 (s), 2856 (m), 1689 (vs), 1411 (s), 1365 (s), 1272(s), 1254 (s), 1163 (s), 1072 (m), 869 (w), 770 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 424 (2) [M+], 324 (11), 323 (38), 223 (46), 140 (89), 128 (87),84 (100), 57 (79).
HR-MS (C23H40N2O5, M+): ber. 424.2937, gef. 424.2937.
CHN-Analyse (C23H40N2O5): ber. C 65.09 %, H 9.43 %, N 6.60 %;gef. C 64.66 %, H 9.22 %, N 6.58 %.
[α]D20 = + 19,9 ° (c = 0.765, CHCl3).
(R,R)-Anaferin Dihydrochlorid (177)
Eine Lösung von 42 mg (0.1 mmol) 176 wurden in 1 mlMeOH gelöst, mit 2 ml 3N HCl versetzt und 15 h bei RTgerührt. Die Lösung wurde vollständig eingeengt. 29 mg(100 %) eines farblosen Feststoffes wurden so erhalten.
Smp.: 241 °C
1H-NMR (500 MHz, d4-MeOH): δ (ppm) = 3.50-3.61 (m, 2H, H-5, H-9), 3.32-3.40 (m,2H, H-6a, H-8a), 2.88-3.05 (m, 6H, H-1, H-6b, H-8b, H-13), 1.82-1.95 (m, 6H, H-2, H-10, H-3a, H-11a), 1.00-1.74 (m, 6H, H-2, H-12, H-3b, H-11b).
N N
O
1
23
4
56
78
9
1011
12
13
O O14
1516
O O17
1819
NH
NH
O
1
23
4
56
78
9
1011
12
13
. 2 HCl
III Experimenteller Teil 127
13C-NMR (125 MHz, d4-MeOH): δ (ppm) = 205.03 (C=O, C-7), 52.33 (CH, C-5 und C-9), 44.83 (CH2, C-1 und C-13), 44.77 (CH2, C-6 und C-8), 28.29 (CH2, C-4 und C-10),21.96 (CH2, C-3 und C-11), 21.60 (CH2, C-2 und C-12).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3392 (br), 2945 (s), 2932 (s), 2808 (s), 2729 (s), 2570 (m), 2528(m), 2504 (m), 2450 (w), 2419 (w), 1720 (s), 1588 (s), 1439 (m), 1383 (m), 1309 (m),1268 (w), 1167 (w), 1112 (m), 1078 (m), 1027 (m), 982 (m), 939 (m).
MS (210 °C): m/z (%) = 224 (6) [M+], 223 (8), 140 (46), 128 (17), 98 (30), 84 (100),56 (30).
HR-MS (C13H24N2O, M+): ber. 224.1889, gef. 224.1891.
CHN-Analyse (C13H26Cl2N2O ⋅ 0.5 H2O): ber. C 50.98 %, H 8.82 %, N 9.15 %;gef. C 50.27 %, H 8.41 %, N 9.18 %.
[α]D20 = - 47.9 ° (c = 0.65, MeOH/H2O 1:1).
2.9 Versuchsvorschriften zu Kapitel 4
(1R,4S)-4-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-cyclohept-2-enol (183)
2.60 g ( 15.3 mmol) Alkohol 182, 5,6 g (23.1 mmol) o-Nosyl-allylamid 39 und 8.0 g (30.5 mmol) PPh3 wurden in 80 ml abs.THF gelöst. Bei 0 °C wurden 5.30 g (30.5 mmol) DEAD über30 min zugetropft. Die Lösung wurde 18 h bei RT gerührt,danach eingeengt und an Kieselgel (CH/MTBE 3:1)chromatographiert, wobei ein Gemisch aus dem Produkt, o-
Nosylallylamid und DEADH2 erhalten wurde. Dieses wurde in 25 ml MeOHaufgenommen, mit einer Spatelspitze NaCN versetzt und bei RT 15 h gerührt. NachEinengen der Lösung wurde der Rückstand flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE2:1) gereinigt. Ausbeute: 4.02 g (75 %) schwach gelbes Öl.
Rf = 0.08 (SiO2, CH/MTBE 2:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.92-8.02 (m, 1H, arom. H), 7.52-7.71 (m, 3H,arom. H), 5.64-5.89 (m, 2H, H-2, H-9), 5.52-5.44 (m, 1H, H-3), 4.96-5.20 (m, 2H, H-10), 4.53-4.67 (m, 1H, H-4), 4.28-4.42 (m, 1H, H-1), 3.84-4.01 (m, 1H, H-8a), 3.70-3.84 (m, 1H, H-8b), 1.60-1.93 (m, 6H, H-5, H-6, H-7).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.73 (arom. Cq), 137.48 (arom. CH), 135.25(olef. CH), 133.63 (arom. Cq), 133.53 (arom. CH), 131.64 (arom. CH), 131.38 (olef.CH), 131.00 (olef. CH), 124.01 (arom. CH), 117.72 (olef. CH2), 67.98 (CH, C-1), 58.41(CH, C-4), 47.43 (CH2, C-8), 34.30 (CH2, C-5 oder C-7), 32.47 (CH2, C-5 oder C-7),20.08 (CH2, C-6).
NHOoNs
12 3
4
56
78
910
128 III Experimenteller Teil
IR (ATR): ν (cm-1) = 3542 (br), 3384 (br), 3092 (w), 3023 (w), 2938 (m), 2867 (m),1543 (vs), 1372 (s), 1345 (s), 1161 (s), 1126 (m), 1023 (m), 852 (m), 779 (m).
MS (170 °C): m/z (%) = 335 (76) [M+ - OH], 268 (10), 209 (30), 186 (79), 166 (52), 77(57), 56 (100).
HR-MS (C16H19N2O4S, M+ - OH): ber. 335.1066, gef. 335.1065.
[α]D20 = - 76.8 ° (c = 0.965, CHCl3).
CHN-Analyse (C16H20N2O5S ⋅ H2O): ber. C 51.89 %, H 5.95 %, N 7.57 %;gef. C 52.14 %, H 5.55 %, N 7.53 %.
Allyl-[(1R,4S)-4-(N-allyl-N-(2-nitrobenzolsulfonyl)-amino)-cyclohept-2-enyloxy]-di-methylsilan (184)
3.70 g (10.4 mmol) des Alkohols 183, 10.5 g (105 mmol)NEt3 und eine Spatelspitze DMAP wurden in 50 mlCH2Cl2 gelöst. 4.0 g (29.8 mmol) Allyldimethyl-chlorsilan wurden mit einer Spritze zu der eisgekühltenLösung getropft. Nach beendeter Reaktion (lt. DC, ~ 2 h)
wurden 50 ml MTBE zugegeben und die Reaktionslösung über Kieselgel filtriert. DasFiltrat wurde eingengt, der Rückstand chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 3:1)gereinigt. Ausbeute: 3.70 g (79 %), schwach gelbes Öl.
Rf = 0.27 (SiO2, CH/MTBE 3:1).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02-8.07 (m, 1H, arom. H), 7.59-7.70 (m, 3H,arom. H), 5.67-5.89 (m, 3H, H-2, H-9, H-12), 5.45-5.52 (m, 1H, H-3), 5.16-5.25 (m,1H, H-10a), 5.04-5.10 (m, 1H, H-10b), 4.83-4.94 (m, 2H, H-13), 4.59-4.77 (m, 1H, H-4), 4.35-4.43 (m, 1H, H-1), 3.98-4.06 (m, 1H, H-8a), 3.79-3.87 (m, 1H, H-8b), 1.50-1.93 (m, 8H, H-5, H-6, H-7, H-11), 0.11 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 147.73 (arom. Cq), 138.40 (arom. CH), 135.83(arom. CH), 134.07 (arom. Cq), 133.99 (olef. CH), 133.49 (olef. CH), 131.65 (arom.CH), 131.40 (olef. CH), 130.94 (olef. CH), 124.21 (arom. CH), 117.66 (olef. CH2),113.83 (olef. CH2), 68.69 (CH, C-1), 58.68 (CH, C-4), 47.72 (CH2, C-8), 34.76 (CH2,C-5 oder C-7), 32.71 (CH2, C-5 oder C-7), 24.89 (CH2, C-11), 20.08 (CH2, C-6), -1.86(Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3078 (w), 3026 (w), 2948 (m), 2870 (m), 1720 (w), 1630 (m),1545 (vs), 1372 (s), 1354 (s), 1253 (m), 1162 (s), 1062 (s), 871 (m), 852 (m).
MS (140 °C): m/z (%) = 435 (1) [M+ - CH3], 247 (7), 241 (15), 171 (100), 167 (51), 133(50), 73 (65).
HR-MS (C20H27N2O5SSi, M+ - CH3): ber. 435.1410, gef. 435.1311.
NMe2SiOoNs
12 3
4
56
78
91013
1211
III Experimenteller Teil 129
CHN-Analyse (C21H30N2O5SSi): ber. C 56.00 %, H 6.67 %, N 6.22 %;gef. C 56.09 %, H 6.60 %, N 6.30 %.
[α]D20 = - 88.0 ° (c = 0.925, CHCl3).
Allyl-[(1R,4S)-4-(N-allyl-N-amino)-cyclohept-2-enyloxy]-dimethylsilan (185)
3.00 g (6.7 mmol) des Nosylamids 184, 2.8 g (20.0 mmol)K2CO3 und 1.10 (10 mmol) PhSH wurden in 20 ml DMFgelöst und 1 h bei 40 °C gerührt. Anschließend wurde dieLösung auf 0 °C gekühlt, und 1.70 g (10 mmol) Z-Clwurden langsam zugetropft. Die Suspension wurdeweitere 2 h bei RT gerührt, danach mit 150 ml Wasser
verdünnt und dreimal mit je 50 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischenPhasen wurden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet undeingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE20:1). Ausbeute: 2.25 g (84 %), schwach gelbes Öl.
Rf = 0.36 (SiO2, CH/MTBE 10:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.26-7.38 (m, 5H, arom. H), 5.64-5.96 (m, 3H,H-2, H-9, H-12), 5.44-5.60 (m, 1H, H-3), 5.02-5.12 (m, 4H, H-10, CH2-O), 4.80-4.97(m, 2H, H-13), 4.55-4.80 (m, 1H, H-4), 4.35-4.50 (m, 1H, H-1), 3.64-3.96 (m, 2H, H-8),1.54-1.96 (m, 8H, H-5, H-6, H-7, H-11), 0.12 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 155.65 (C=O), 136.76 (arom. Cq), 136.76(olef. CH), 135.52 (olef. CH), 133.99 (arom. CH), 132.08 (olef. CH), 128.36 (olef. CH),127.80 (arom. CH), 127.70 (arom. CH), 116.11 (olef. CH2), 113.63 (olef. CH2), 68.89(CH, C-1), 66.97 (CH2-O), 56.80 (CH, C-4), 46.98 (CH2, C-8), 34.95 (CH2, C-5 oder C-7), 31.69 (CH2, C-5 oder C-7), 24.83 (CH2, C-11), 20.47 (CH2, C-6), -1.94 (Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3077 (w), 3031 (w), 2940 (m), 2868 (m), 1700 (w), 1630 (w),1455 (m), 1408 (s), 1252 (s), 1093 (m), 1071 (m), 837 (m), 697 (m).
MS (140 °C): m/z (%) = 399 (1) [M+], 358 (100), 308 (36), 208 (39), 158 (33), 91(100), 75 (91).
HR-MS (C23H33NO3Si, M+): ber. 399.2223, gef. 399.2231.
CHN-Analyse (C23H33NO3Si): ber. C 69.17 %, H 8.27 %, N 3.51 %;gef. C 69.07 %, H 8.18 %, N 3.71 %.
[α]D20 = - 85.0 ° (c = 1.05, CHCl3).
NMe2SiOZ
12 3
4
56
78
91013
1211
130 III Experimenteller Teil
2,2-Dimethyl-6-(3-((R)-N-benzyloxycarbonyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-2-yl)-propyl-3,6-dihydro-2H-[1,2]oxasilin (186)
1.00 g (2.51 mmol) 185 wurden unter Inertgasatmo-sphäre (Glove-Box) in 20 ml abs. CH2Cl2 gelöst, 92mg (0.11 mmol; 4 mol-%) [Ru] wurden zugegeben,und die Lösung wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt.Anschließend wurde das Lösungsmittel vollständigabdestilliert, der Rückstand chromatographisch (SiO2,CH/MTBE 15:1 (1 % NEt3)) gereinigt. Ausbeute:
380 mg (41 %), braunes Öl.
Rf = 0.19 (SiO2, CH/MTBE 10:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.26-7.42 (m, 5H, arom. H), 5.64-5.90 (m, 3H,H-2, H-3, H-10), 5.40-5.58 (m, 1H, H-9), 5.04-5.24 (m, 2H, CH2-O), 4.52-4.64 (m, 1H,H-4), 4.15-4.20 (m, 2H, H-8, H-1a), 4.00-4.14 (m, 1H, H-1b), 1.10-1.96 (m, 8H, H-5,H-6, H-7, H-11), 0.15 (s, 6H, Si-CH3).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 154.65, 154.27 (C=O),136.92, 136.78 (arom. Cq), 132.45, 132.30 (olef. CH), 130.04, 129.88 (olef. CH),128.33 (arom. CH), 127.69 (arom. CH), 124.95, 124.68 (olef. CH), 123.90, 123.74(olef. CH), 71.98, 71.81 (CH, C-8), 66.62, 66.36 (CH2-O), 64.66, 63.89 (CH, C-4),54.01, 53.48 (CH2, C-1), 38.08 (CH2, C-5 oder C-7), 33.97, 33.06 (CH2, C-5 oder C-7),19.85, 19.44 (CH2, C-6), 12.07 (C-11), 0.29, -0.80 (Si-CH3).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3088 (w), 3067 (w), 3012 (w), 2951 (m), 2862 (m), 1706 (vs),1412 (s), 1361 (m), 1325 (m), 1250 (m), 1101 (s), 840 (m), 826 (m), 697 (m).
MS (140 °C): m/z (%) = 371 (2) [M+], 236 (15), 202 (12), 158 (29), 127 (16), 91 (100),75 (17).
HR-MS (C21H29NO3Si, M+): ber. 371.1917, gef. 371.1915.
[α]D20 = + 170 ° (c = 1.00, CHCl3).
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-2-((R)-4-hydroxyhept-6-enyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol(187)
Methode A: Silyletherspaltung von isoliertem 186:
380 mg (1.02 mmol) 186 wurden unter Inertgasatmo-sphäre (N2) in 5 ml abs. THF gelöst; unterEisbadkühlung wurden 1.25 g TBAF/Silicagel (1.1mmol/g) zugegeben. Die Lösung wurde auf RTauftauen lassen und weitere 2 h gerührt. Anschließendwurde das Lösungsmittel vollständig abdestilliert, der
Rückstand chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 1:1) gereinigt. Ausbeute: 230 mg (71%), schwach braunes Öl.
1
2 3
4
5
6
7
89
1011
N OSiMe2
Z
1
2 3
4
5
6
7
8
9
10
11NZ
OH
III Experimenteller Teil 131
Methode B: Metathese-Silyletherspaltung-Eintopfreaktion:
800 mg (2 mmol) 185 wurden unter Inertgasatmosphäre (Glove-Box) in 100 ml abs.CH2Cl2 gelöst, 80 mg (0.097 mmol: 5 mol-%) [Ru] wurden zugegeben, und die Lösungwurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit 3.0ml 1M TBAF-Lösung in THF versetzt. Die Lösung wurde über Nacht unter Rührenauftauen lassen, danach vollständig eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch (SiO2, CH/MTBE 1:1) gereinigt. 570 mg (90 %) eines schwachbraunen Öls wurden so erhalten.
Rf = 0.23 (SiO2, CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.26-7.42 (m, 5H, arom. H), 5.65-5.92 (m, 3H,H-2, H-3, H-10), 5.04-5.26 (m, 4H, CH2-O, H-11), 4.52-4.68 (m, 1H, H-4), 4.17-4.32(m, 1H, H-1a), 4.00-4.16 (m, 1H, H-1b), 3.46-3.70 (m, 1H, H-8), 1.98-2.32 (m, 2H, H-9), 1.20-1.96 (m, 7H, H-5, H-6, H-7, OH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 154.53, 154.24 (C=O),136.62, 136.53 (arom. Cq), 134.83, 134.68 (olef. CH), 129.78, 129.62 (olef. CH),128.17 (arom. CH), 127.62 (arom. CH), 127.51 (arom. CH), 124.86, 124.58 (olef. CH),117.44, 117.27 (olef. CH2), 70.11 (CH, C-8), 66.53, 66.29 (CH2-O), 64.40, 63.70 (CH,C-4), 53.86, 53.29 (CH2, C-1), 41.73, 41.63 (CH2, C-5 oder C-7), 36.79 (CH2, C-9),33.78, 32.92 (CH2, C-5 oder C-7), 20.43, 20.01 (CH2, C-6).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3456 (br), 3070 (w), 3032 (w), 3006 (w), 2927 (m), 2862 (m),1703 (vs), 1414 (vs), 1362 (s), 1326 (s), 1122 (s), 1104 (s), 697 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 316 (<1) [M+], 202 (8), 158 (16), 91 (100).
HR-MS (C19H26NO3, MH+): ber. 316.1913, gef. 316.1919.
CHN-Analyse (C19H25NO3 � 0.5 H2O): ber. C 70.15 %, H 8.00 %, N 4.31 %;gef. C 70.26 %, H 7.82 %, N 4.63 %.
[α]D20 = + 130 ° (c = 0.50, CHCl3).
(R)-N-Benzyloxycarbonyl-2-((R)-4-methansulfonyloxyhept-6-enyl)-2,5-dihydro-1H-pyrrol (188)
100 mg (0.32 mmol) des Alkohols 187 und 152 mg(1.5 mmol) NEt3 wurden unter Inertgasatmosphäre(N2) in 3 ml abs. CH2Cl2 gelöst, bei 0 °C wurden 100mg (0.88 mmol) MsCl tropfenweise zugegeben. DieLösung wurde über 2 h unter Rühren auftauen lassen.
Danach wurden 10 ml Wasser, 2 ml ges. NaCl-Lösung und 10 ml MTBE zugesetzt. DiePhasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit 10 ml MTBE extrahiert, dievereinigten organischen Phasen wurden mit 5 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über
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OMs
132 III Experimenteller Teil
MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographischgereinigt (SiO2, CH/MTBE 3:2). Ausbeute: 100 mg (80 %), schwach gelbes Öl.
Rf = 0.38 (CH/MTBE 1:1).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 7.26-7.42 (m, 5H, arom.H), 5.60-5.88 (m, 3H, H-2, H-3, H-10), 5.05-5.36 (m, 4H, CH2-O, H-11), 4.54-4.77 (m,2H, H-4, H-8), 4.17-4.32 (m, 1H, H-1a), 3.99-4.14 (m, 1H, H-1b), 2.97, 2.94 (s, 3H,SO2-CH3), 2.34-2.50 (m, 2H, H-9), 1.20-1.96 (m, 6H, H-5, H-6, H-7).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): (Rotamerengemisch) δ (ppm) = 154.69, 154.41 (C=O),136.86, 136.76 (arom. Cq), 132.37 (olef. CH), 129.68, 129.55 (olef. CH), 128.40 (arom.CH), 127.89 (arom. CH), 127.75 (arom. CH), 125.40, 125.15 (olef. CH), 118.95 (olef.CH2), 82.49, 82.13 (CH, C-8), 66.76, 66.49 (CH2-O), 64.35, 63.61 (CH, C-4), 54.15,53.60 (CH2, C-1), 38.97, 38.87 (CH2, C-5 oder C-7), 38.62 (SO3-CH3), 34.00 (CH2, C-9), 33.38, 32.51 (CH2, C-5 oder C-7), 19.78, 19.31 (CH2, C-6).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3076 (w), 3031 (w), 2949 (m), 2865 (m), 1751 (w), 1701 (vs),1413 (vs), 1359 (vs), 1328 (vs), 1173 (vs), 1104 (s), 908 (vs), 699 (m).
MS (130 °C): m/z (%) = 393 (<1) [M+], 307 (2), 202 (23), 174 (44), 158 (32), 105 (66),91 (100).
HR-MS (C20H27NO5S, M+): ber. 393.1610, gef. 393.1610.
[α]D20 = + 91.6 ° (c = 1.50, CHCl3).
(R)-2-Heptylpyrrolidin (189)
100 mg (0.25 mmol) des Mesylats 188 und eineSpatelspitze Pd/C (10%) wurden unter Inertgasatmo-sphäre (N2) in 3 ml EtOAc gelöst, mit H2 gesättigt undbei RT und Normaldruck 24 h gerührt. DerKatalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und
der Rückstand flash-chromatographisch gereinigt (SiO2, CH/MTBE 1:1 (10 %Et2NH)). Ausbeute: 34 mg (79 %), schwach gelbes Öl.
Rf = 0.34 (CH/MTBE 1:1 (10 % Et2NH)).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 2.94-3.02 (m, 1H, H-1a), 2.85-2.93 (m, 1H, H-4), 2.75-2.83 (m, 1H, H-1b), 1.12-1.97 (m, 17 H, H-2, H-3, H-5 bis H-10), 0.82-0.90(m, 3H, H-11).
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 59.47 (CH, C-4), 46.65 (CH2, C-1), 36.62(CH2), 31.97 (CH2), 31.89 (CH2), 29.85 (CH2), 29.34 (CH2), 27.60 (CH2), 25.47 (CH2),22.71 (CH2), 14.13 (CH3, C-11).
IR (ATR): ν (cm-1) = 2956 (s), 2924 (s), 2854 (s), 1756 (w), 1642 (w), 1457 (m), 1404(m), 1377 (m), 1365 (m), 1164 (w), 1129 (w), 937 (w), 723 (w).
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11NH
III Experimenteller Teil 133
MS (80 °C): m/z (%) = 170 (2) [MH+], 169 (3) [M+], 168 (5) [M+ - H], 98 (11), 70(100).
HR-MS (C11H22N, M+ - H): ber. 168.1752, gef. 168.1755.
[α]D20 = - 16.2 ° (c = 1.05, CHCl3), (Lit.: [α]D
20 = - 15.7 ° (c = 1.1, CHCl3))
(R)-[(S)-Pyrrolidin-2-yl]-heptan-4-ol (191)
100 mg (0.32 mmol) des Alkohols 187 und eineSpatelspitze Pd/C (10%) wurden unter Inertgasatmo-sphäre (N2) in 3 ml EtOH gelöst, mit H2 gesättigt undbei RT und Normaldruck 24 h gerührt. DerKatalysator wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und
chromatographisch gereinigt (SiO2, MTBE (10 % Et2NH).Ausbeute: 49 mg (83 %), schwach braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 4.62 (br, 2H, NH, OH), 3.46-3.64 (m, 1H, H-8), 2.86-3.18 (m, 3H, H-1, H-4), 1.18-2.00 (m, 14 H, H-2, H-3, H-5, H-6, H-7, H-9, H-10), 0.80-0.94 (m, 3H, H-11).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 70.16 (CH, C-8), 59.39 (CH, C-4), 45.78 (CH2,C-1), 39.87 (CH2), 37.06 (CH2), 34.45 (CH2), 31.68 (CH2), 24.83 (CH2), 23.31 (CH2),18.96 (CH2), 14.12 (CH3, C-11).
IR (ATR): ν (cm-1) = 3370 (br), 3250 (br), 2955 (m), 2926 (m), 2905 (m), 2869 (m),1567 (w), 1456 (w), 1404 (w), 1377 (w), 1355 (w), 1135 (w), 1074 (w), 911 (w), 745(w).
MS (70 °C): m/z (%) = 186 (2) [MH+], 185 (6) [M+], 184 (2) [M+ - H], 142 (32), 71(34), 70 (100).
HR-MS (C11H23NO, M+): ber. 185.1779, gef. 185.1776.
[α]D20 = - 7.0 ° (c = 0.43, CHCl3).
(2R,6R)-1-Aza-2-propylbicyclo[4.3.0]nonan ((5R,9R)-5-Propylindolizidin, Indolizi-din 167 B, 178)
190 mg (1.03 mmol) des Alkohols X und 390 mg (1.50 mmol)PPh3 wurden in 1 ml abs. CH3CN gelöst. 231 mg (1.50 mmol)CCl4 und 150 mg (1.50 mmol) NEt3 wurden in 0.2 ml CH3CNgelöst und unter Eisbadkühlung langsam zur Lösung desAminoalkohols getropft. Die Lösung wurde 18 h bei RT gerührt,in 20 ml ges. NaHCO3-Lösung gegossen und zweimal mit je30 ml Diethylether extrahiert. Nach Abdestillieren des Ethers
wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (SiO2, Pentan/Diethylether 1:1,
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134 III Experimenteller Teil
Diethylether (10 % Et2NH)). 230 mg eines gelben Harzes wurden erhalten, das lt. 1H-NMR-Spektrum noch etwa 10 % Triphenylphosphinoxid enthielt. Bei deranschließenden Kugelrohr-Destillation zersetzte sich das Produkt vollständig.
Rf = 0.35 (CH/MTBE 1:1 (10 % Et2NH)).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 3.22 (dt, J = 2, 9 Hz, 1H, H-3eq), 1.00-2.05 (m,17 H, H-1, H-2, H-3ax, H-4, H-5, H-6, H-7, H-8, H-9, H-10), 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H,H-11).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 65.12 (CH), 63.66 (CH), 51.44 (CH2), 36.92(CH2), 30.86 (CH2), 30.77 (CH2), 30.47 (CH2), 24.66 (CH2), 20.38 (CH2), 19.19 (CH2),14.44 (CH3).
GC-MS: m/z (%) = 167 [M+], 166 [M+ - H], 152 [M+ - CH3], 138, 124 (100), 110, 96,82, 71, 55.
(Die spektroskopischen Daten des Rohproduktes stimmten mit den Literaturdatenüberein.)
IV Abkürzungen 135
IV Abkürzungen
Abb. Abbildung
abs. absolut
Ac Acetyl
ADMSCl Allyldimethylchlorsilan
arom. aromatisch
br breit
ber. berechnet
Bn Benzyl
Boc tert-Butoxycarbonyl
Bz Benzoyl
CH Cyclohexan
cm-1 Wellenzahlen
d Tage; Duplett
dest. destilliert
DC Dünnschichtchromatographie
DEAD Azodicarbonsäurediethylester
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DIAD Azodicarbonsäurediisopropylester
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
eq. Äquivalent(e)
Et Ethyl
Et2O Diethylether
EtOAc Ethylacetat
g Gramm
GC Gaschromatographie
GC-MS Gaschromatographie-Massenspektrometrie-Kopplung
gef. gefunden
ges. gesättigt
h Stunden
136 IV Abkürzungen
HR-MS hochaufgelöste Massenspektrometrie
Hz Hertz
i iso
IR Infrarotspektroskopie
J Kopplungskonstante
jato Jahrestonnen
konz. konzentriert
LM Lösungsmittel
Lsg. Lösung
m Multiplett; mittel
M molar
Me Methyl
min Minuten
MTBE Methyl-tert-butylether
m/z Masse-Ladungs-Verhältnis
o ortho
oNs 2-Nitrobenzolsulfonyl
pNs 4-Nitrobenzolsulfonyl
olef. olefinisch
PCC Pyridiniumchlorochromat
Ph Phenyl
ppm parts per million
Pr Propyl
q Quartett
Rf Retentionsverhältnis
RF Rückfluß
RT Raumtemperatur
s Singulett
Sdp. Siedepunkt
Smp. Schmelzpunkt
t Triplett
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
TBAI Tetrabutylammoniumiodid
IV Abkürzungen 137
TBAN3 Tetrabutylammoniumazid
TBS tert-Butyldimethylsilyl
tert tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Ts Toluol-4-sulfonyl
verd. verdünnt
vs sehr stark
w schwach
Z Benzyloxycarbonyl
138 V Literaturverzeichnis
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72 vgl. Stragies: Tetraponerin-Synthesen: Lit. 23.
73 (a) s. Lit. 51; (b) Sirisoma, N. S., Woster, P. M., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1489.
74 Der Zusatz von Chlorid oder Iodid zur Reaktionslösung stabilisiert in vielen Fällen
den η3Allylpalladium-Komplex. Im vorliegenden Beispiel wurde allerdings keine
Verbesserung der Ergebnisse beobachtet. Vergleiche hierzu: (a) Cook, G. R., Shanker,
P. S., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4991; (b) Tsuji, J., Yamakawa, T., Kaito, M.,
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85 Jung, M. E., Brown, R. W., Tetrahedron Lett., 1978, 2771.
86 Vgl. die Synthesen von (a) (–)-Ruspolinon: Jones, K., Woo, K.-C., Tetrahedron,
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Takahashi, S., Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 3047; (–)-Gephyrotoxin 167 B:
Fleurant, A., Célérier, J. P., Lhommet, G., Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 695.
87 Synthetisiert aus Allylcyanid nach Rückert, A., Dissertation, 1999, TU Berlin.
88 Nicolaou, K. C., Webber, S. E., Synthesis, 1986, 453.
89 Ikeda, M., Kugo, Y., Sato, T., J. Chem. Soc Perkin Trans. 1, 1996, 15, 1819.
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92 e.
Lebenslauf
Christian Stapper, Hanauer Straße 26, D-14197 Berlin
Persönliche Daten
geboren: 29. August 1972 in Rheine
Familienstand: ledig
Schulbildung
1979 – 1983 Grundschule in Rheine
1983 – 1992 Gymnasium in Rheine, Abitur
Studium
1992 – 1994 Grundstudium der Chemie an der Ruhruniversität Bochum, Vordiplom
1994 – 1995 Austauschstudium an der University of Sussex (Großbritannien)
1995 – 1997 Hauptstudium der Chemie an der Universität Kaiserslautern
1997 – 1998 Diplomarbeit bei Prof. Dr. M. Psiorz, Boehringer Ingelheim, Diplom
Promotion
Seit 8/1998 Promotion am Institut für Chemie der Fakultät II – Mathematik und
Naturwissenschaften – der Technischen Universität Berlin im
Arbeitskreis Prof. Dr. S. Blechert
7. 9. 2001 Abschluß der Promotion als Dr. rer. nat.
Stipendium
1993 – 1998 Studienstiftung des deutschen Volkes
Beschäftigung
1997 – 1998 Diplomand bei Boehringer Ingelheim
1998 – 2001 Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Chemie, TU Berlin