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EditorialCarta de la VicepresidentaMARTHA NELLY CASCAVITA SARMIENTO 11

OriginalesSoluções para conservação de órgãos (II). Celsior vs ViaspanEMILIA CORREIA 13

Consideraciones y reflexiones a propósito de las discrepancias en torno a la Atención FarmacéuticaALINA DE LAS MERCEDES MARTÍNEZ-SÁNCHEZ 21

Administração de medicamentos no doente insuficiente renalCARMINDA MARTINS 25

Influencia de los factores nutricionales y medioambientales sobre el cáncer colorrectalJOAQUÍN GARGALLO IDOIPE, ÁNGELA IDOIPE TOMÁS, CONCEPCIÓN IDOIPE TOMÁS 37

Aspectos farmacoterapéuticos en el paciente mayor. Parte IIJUAN CARLOS MONTERO TORREJÓN, JOAQUÍN HERRERA CARRANZA 49

Alternativas de administración de inhibidores de la bomba de protones en pacientes con sonda o dificultad de degluciónC. PÉREZ SANZ, B. CALDERÓN HERNANZ, E. DURÁN GARCÍA, R. LUQUE INFANTES 59

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VOL. 12 - Nº 4 - 2002

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O.F.I.L.REV

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DirectoraCarmen Martí Bernal

SubdirectorJosé Manuel Ortega Gómez

Secretario de DirecciónFernando Piedra Sánchez

Secretario de RedacciónFrancisco Javier Bécares Martínez

Comité EditorialYaritza Castillo Díaz. Venezuela

Martha Nelly Cascavita. ColombiaLuzmila Morales. Venezuela

Marco Infante. VenezuelaZully Moreno de Landívar. BoliviaFrancisco Selma Medrano. España

Comité de Redacción J. Ronda Beltrán. ALICANTEF. Ancos Gutiérrez. AVILA

E. Mariño Hernández. BARCELONAJ. Ribas Sala. BARCELONAL. Santos Miranda. ELVAS

Mª José Faus Dader. GRANADAF. Martínez Romero. MADRIDT. Bermejo Vicedo. LEGANÉS

B. del Castillo García. MADRIDA. Herreros de Tejada. MADRID

A. Villar del Fresno. MADRIDJ. Mª. González de la Riva Lamana. PAMPLONA

J. Herrera Carranza. SEVILLAM. Martínez Camacho. TOLEDO

J. Liso Rubio. BADAJOZManuel Machuca. SEVILLA

A. García Ortiz.VALLADOLIDF.M. García Sánchez. SEGOVIA

PresidentaYaritza Castillo DíazAvda. Mª Teresa ToroResidencia Asissi, Piso 1º nº4.Las AcaciasHospital Universitario de CaracasApartado Postal 48030Los Changuaramos. Caracas 1041-ATels. Trabajo (58-212) 606-7149 / 6628682Tel. Casa (58-212) 870-5347Fax Trabajo (58-212)662-8682Caracas- VenezuelaE-mail: yaritzacastillo@hotmail.com

VicepresidentaMartha Nelly CascavitaJefe de Servicios FarmacéuticosFundación Clínica SAHIOCarrera 46 N., 56-83 bq 68 apto 501 Bogotá- ColombiaTel. Casa (571) 315-8581Tel/Fax Oficina (571) 271-4941Celular 57-3153392045E-mail: marnell16@yahoo.com

Tays@cable.net.co

Secretaria GeneralAna Luzmila MoralesCarrera 1 casa nº 2-32Santa Rita, MichelenaEstado Tachira-VenezuelaCelular:584164768042

TesoreroMarco InfanteFarmacia MirandaAvda. Bolivar 22-25 Diagonal al Centro Comercial GaleríasSan Juan de los MorrosEstado Guarico-VenezuelaTel. Farmacia: 582464312187Celular: 584164350133E-mail: mar99@cantv.net

Presidenta anteriorZully Moreno de LandívarPadilla 349-Casilla 157Tel (591-46) 454-555Fax (591-46) 912-580Sucre- BoliviaE-mail: landiv@cotes.net.bo

Junta Directivade la Organización de Farmacéuticos

Ibero-Latinoamericanos (O.F.I.L.)

La Organización Farmacéutica Ibero-Latinoamericana (O.F.I.L.) surge en Españaen diciembre de 1981, a partir de una idea del compañero colombiano Juan R. Roba-yo. Nació ante la necesidad de colaborar y de unir a los colegas ibero-latinoameri-canos para el progreso de la profesión farmacéutica y conseguir así un mayor reco-nocimiento de la sociedad a nuestros esfuerzos en favor de la salud y el progresocientífico en nuestros pueblos. Nuestra Organización (O.F.I.L.) es la única que reúnea los farmacéuticos de Latinoamérica y de la Península Ibérica con los fines citadosy hablando en nuestros idiomas español y portugués.

Son sus OBJETIVOS:

1º Difundir la profesión farmacéutica en el ámbito ibero-latinoamericano.

2º Colaborar en la revisión y adecuación de los “curricula” académicos de Farmacia,con especial énfasis en Farmacia de Hospital, Farmacia Comunitaria, FarmaciaClínica, Información de Medicamentos y Tecnología Farmacéutica.

3º Fortalecer la influencia de la profesión farmacéutica en la sociedad.

4º Identificar y promover los mecanismos para la integración del farmacéutico engrupos interdisciplinarios de salud y a diferentes niveles de atención.

5º Unificar las disposiciones legales transnacionales de la práctica de la Farmacia yestablecer los criterios básicos de la misma.

6º Incentivar y practicar las mejores relaciones y servicios entre los farmacéuticos detodos los países ibero-latinoamericanos.

Teresa Catalina Domecq JeldresRosembluth 1014 - Sector 7Santiago de ChileTel. y Fax (562) 777 94 14E-mail: cdomecq@uach.cl

Luz Milagros GutiérrezEscuela de Farmacia.Recinto de Ciencias MédicasUniversidad de Puerto RicoPO BOX 365067 00936-5067 San Juan, Puerto RicoTel. (787) 758 25 25 ext. 5330, 5301Fax (787) 754 69 95E-mail: lgutierez65@hotmail. com

Alberto Herreros de TejadaJefe del Servicio de FarmaciaHospital 12 de OctubreCtra. de Andalucía, km. 5,40028041 Madrid, EspañaTels. (34) 91 390 80 59 / 91 390 80 97Fax (34) 91 390 80 67E-mail: aherreros@hdoc.insalud.es

Antonio Iñesta GarcíaProfesor Asociado de Farmacología de la Universidad Complutense de MadridEscuela Nacional de SanidadJefe de DepartamentoC/Sinesio Delgado, 828029 Madrid. EspañaTel. (34) 91 38 77 853Fax (34) 91 38 77 868E-mail: ainesta@isciii.es

Ana María MenéndezCosta Rica 4550 - 1º piso Departamento 4Buenos Aires, ArgentinaTel. y Fax (541) 483 305 83E-mail: aname@datamarkets.com.ar

Zully Moreno de LandivarPadilla 349-Casilla 157Tel (591-46) 454-555Fax (591-46) 912-580Sucre- BoliviaE-mail: landiv@cotes.net.bo

José Aleixo Prates e SilvaCaixa Postal 572Natal-Brasil 59022-970Tel.res. (84) 219 21 93Cel. (84) 982 89 12Fax (84) 219 21 93E-mail: farmacia@unp.com.br

Joaquín Ronda BeltránColegio Oficial de FarmacéuticosJorge Juan, 803002 Alicante. EspañaTel. Colegio tardes (34) 965 209 549Fax Colegio (34) 965 203 652Tel. Hospital mañanas (34) 965 938 218E-mail: joaquinronda@redfarma.orgj.ronda@meditex.es

"Guadalupe Solís Chavarín

EXPRESIDENTES

ArgentinaPendiente de renovación

BoliviaMª Ruth Delgadillo de BadaniColegio de Bioquímica y FarmaciaCalle Loa nº 619Tel. y Fax: (591-64)53039Sucre

BrasilMario Borges RosaRua Valdir Leite Pena 185 Apto 303C.P. 31.140-420Belo Horizonte. Minas GeraisBrasilTel: 553134818698E.mail: mariobr@uai.com.br

ColombiaNatividad Poveda CabezasJefe Dpto de Farmacia CardioinfantilCalle 28 nº 36-23 Bogotá. ColombiaTlnos: 5716774792 y 5712441707E.mail: povedanati@hotmail.com

Costa RicaSonia Cruz VegaJefe de Sección FarmaciaCaja Costarricense de Seguro SocialSan Antonio Coronado San JoséSan José- Costa RicaTels (506) 295 2137Fax: (506) 223 4959E. mail: scruz@ccss.sa.cr

socruve@hotmail.com

CubaCaridad de los Angeles SedeñoArgílagosFacultad de Farmacia y AlimentosUniversidad de La HabanaSan Lorenzo y L. VedadoCiudad de La HabanaTels. (537) 78 35 42 / 70 76 11 / 79 27 84Fax (537) 33 68 11E-mail: ffarm@nova.uh.cu

cary@ifl.uh.cu

ChilePendiente de renovación

EcuadorMª del Carmen Sacoto de RiveraFrancisco de Miranda 487 y Avda. BrasilQuitoTels.: (593-2) 2920439 y (593-2) 2596155Fax: (593-2) 2466476E.mail: macarmensacoto@hotmail.com

EspañaFrancisco Selma MedranoServicio de FarmaciaHospital Arnau de VilanovaSan Clemente, 2646015 Valencia

GuatemalaNorma Duarte44 Avda. 5-12 Zona 7 Lomas de RodeoÚ 11 Avda.11-57 Zona 7.Finca La VerbenaGuatemala Ciudad- GuatemalaTlnos: 5024315540; 5022083152E.mail: niduar@yahoo.com

HondurasJoaquín Ochoa ValleFlorencia Norte 3901 4ª. Calle TegucigalpaTegucigalpa- HondurasTel. y Fax: (504) 239-4280Tel. particular: (504) 232-2162E.mail: seresa@mayanet.hn

MéxicoVictoria Jayme AscencioDpto Sistemas BiológicosUniversidad Autónoma MetropolitanaXochimilco. Calzada de Hueso 1100Villa Quietud-Coyoacan04960 México DFTel:5254837257. Tel/Fax:5254837437Tel. particular:5255591460E-mail: vjaime@cueytl.unam.mxVjaime@hotmail.com

DELEGADOS

NicaraguaMayra J. Ortega de RuizBello Horizonte, casa J-III-11Managua-NicaraguaTel./Fax (505) 249-5969

PanamáPendiente de renovación

ParaguayMª Elisa Rabito de PinoTte. Víctor Bereiro, 586Asunción, ParaguayTel. casa: (595-21) 290398Tel./Fax Hospital (595-21) 290130Fax (595-21) 225054/(595-21)223358E-mail: apino@sce.cnc.una.py

PerúMario Viñas VelizSan Francisco de Asis 108, 2º pisoUrb. Las BrisasLima 1Tel.: (51-1) 3377420Fax: (51-1) 2661042E.mail: mvinasv@ec-reb.com

PortugalJorge Manuel Gonçalves ApertaHospital Sousa MartinsServiços Farmacéuticos Av. Rainha D. Amélia, 104 - 6300-857 GuardaUrbanizaçao do Cabeco, lote 10-2º esq.6300 Guarda-PortugalTel. Oficina (351) 271-200-336Tel. Part. (351) 271-213453Fax (351) 271-200339E-mail: jorge-aperta@clix.pt

República DominicanaPendiente de renovación

El SalvadorXiomara Cristina RodríguezJefe de Servicio de Farmacia Hospital Nacional San RafaelSanta Tecla, Departamento de la LibertadEl Salvador Tel: 5032281740 ext.123Fax: 5032652148E.mail: xiomararodriguez411@hotmail.com

UruguayPendiente de renovación

VenezuelaClaudia Rivas de CerezoResidencia Camino Real Torre D piso 5 Apto. 5-4. Avda. Principal de la PilasPueblo Nuevo, San CristobalEstado Tachira-VenezuelaCelular: 584167762581E-mail: cayarc@hotmail.com

Directora de la RevistaCarmen Martí BernalJefe de Servicio de FarmaciaFundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - EspañaTel. (34) 91 549 62 52Fax (34) 91 550 49 50E-mail: cmarti@fjd.es

Se considerarán para su publicación en laRevista de la O.F.I.L. todos los trabajos originalesque traten temas que coincidan con los objetivosde la O.F.I.L., es decir: Farmacia clínica, Farma-cia hospitalaria, Información de medicamentos,Docencia farmacéutica, Educación continuada,Estudios farmacoterapéuticos y farmacoeconómi-cos, Administración y legislación farmacéautica,Uso racional de medicamentos y temas relacio-nados.

Todos los artículos deberán ser originales y nohaber sido previamente publicados. Todos los traba-jos aceptados quedarán en propiedad de la Editorialy no podrán ser reimpresos sin su autorización.

El Comité de Redacción se reserva el derechode rechazar aquellos originales que no se consi-deren apropiados para la publicación, así comode consultar las posibles modificaciones.

Presentación de originales1. Se presentarán preferiblemente en soporte magné-

tico (disquettes de 3 y 1/2) con las siguientes espe-cificaciones de formato para el procesador de tex-tos Microsoft Word (versiones 6.0 o superiores)para el entorno de Windows:a) Tamaño del papel: A4.

b) Fuente: Times New Roman. Tamaño: 12 ptos.

c) Espaciado interlineal: Doble.

d) Extensión máxima del trabajo: 8 páginas numeradas correlativamente.

e) Se acompañarán siempre original y copia en soporte papel.

2. Como medio alternativo se podrá utilizar el correo electrónico a través de Internet a las direcciones que se relacionan en el epígrafe “Recepción de originales”.

3. En su primera página deberá constar:a) Título del trabajo.

b) Título reducido para la portada de la Revis-ta (máximo diez palabras) en el caso de quesea necesario.

c) Nombre y apellidos del autor o autores ycorreo electrónico del primer firmante.

d) Centro de trabajo donde ha sido realizado.

e) Cargos del autor o autores en dicho centro de trabajo.

4. En su segunda página debe constar:a) Resumen. Debe ser una representación

abreviada del contenido del artículo y debeinformar sobre el objetivo, la metodología ylos resultados del trabajo descrito.

b) Palabras clave en español.

c) Summary. Título del trabajo en inglés, y ver-sión del resumen en inglés.

d) Key words. Palabras clave en inglés.

ReferenciasLa bibliografía aparecerá, bajo ese epígrafe, al

final del trabajo con las citas numéricas que indi-quen el orden de aparición en el texto, o si seprefiere, cuando las citas sean pocas y globales,aparecerán por orden alfabético de autores.

Los nombres de revistas citados en la lista dereferencia deben venir abreviados de acuerdo conlas normas adoptadas por la US National Library ofMedicine, que son las usadas en el Index Medicus.

–Artículos procedentes de revistasLos datos se dispondrán en el siguiente orden

para facilitar la localización de los artículos:Nombre del autor o autores. Título del trabajo Revistas Año; Volumen: Páginas.

Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor sin puntos ni

comas. Si el número de autores es de seis

Normas para la presentación y publicación de trabajos en la Revista de la O.F.I.L.

o menos se indicarán los apellidos e ini-ciales de todos ellos; si es de siete o másse indicarán los apellidos e iniciales de lostres primeros y se añadirá “et al”. Ejemplo:Silverberg I. Management of effusions.Oncology 1969; 24:26-39

b) Si la procedencia del artículo es de laredacción de la revista se indicará el nom-bre del artículo y la revista según el ejem-plo siguiente:Trimethroprim-Sulfamethoxazole for uri-nary tract infections. Med Lett Drug Ther1985; 40:201-203.

c) Si los autores pertenecen a un comité, seindicará el nombre completo de dichocomité, pero no se indicará ninguno de losautores. Ejemplo:The Committee on Enzymes of the Scandi-navian Society for Clinical Chemistry andClínical Psycology. Recommended metodfor the determination of gamma glutamyltransferase in blood. Scan J. Clin Lab Invest1976; 36:119-125.

d) Si se trata del editorial de la revista:● Si está firmado por un autor o autores se

indicará tal y como se establece en el apar-tado a), y se hará constar después del títu-lo entre paréntesis (editorial). Ejemplos:Vasen HFA, Griffioen G. Peña AS. Familialadenomatous polyposis: The value of cen-tral registration (editorial). J Clin Nutr Gas-troenterol 1988; 3:81-82.

● Si no está firmado se indicará el título deleditorial y a continuación se hará constarentre paréntesis (editorial). Ejemplo:Cardiovascular risks and oral contracepti-ves (editorial). Lancet 1979; 1:1503.

e) Si es una carta al editor se hará constar entreparéntesis después del título. Ejemplo:Wallach HW, Intrapleural therapy withtetracycline and lidocaine for maügnantpleural effusions (letter). Chest 1978;73:246.

f) Si el artículo está contenido en un suplemen-to se hará constar y se señalará el número,

si lo tuviese, después del volumen de lapublicación entre paréntesis. Ejemplo:Kreel L. The use of metociopramide inradiology Post grad Med J 1973; 49 (supl.4):42-45.

g) Se pondrán la primera y última página delos trabajos referenciados.

– Referencias procedentes de librosLos datos se dispondrán en el siguiente orden:Nombre del autor o autores. Título del libro.Volumen. Edición. Lugar de la publicación:Editorial, Año: páginas.Si el libro consta de capítulos de varios auto-res diferentes:Nombre del autor o autores. Título del capítu-lo En: Editor o editores, eds. Título del libro.Volumen. Edición. Lugar de la publicación:nombre de la editorial, año: páginas.

Observaciones a los puntos anteriores:a) Apellidos e iniciales del autor o autores sin

puntos ni comas.

b) Se incluirán el nombre del editor o editoressi se indican en el libro y figurará estadenominación ed. o eds.

c) Se pondrán las páginas que se deseen citar.Ejemplos:Litter M. Farmacología 4ª ed. Buenos Aires:Editorial El Ateneo, 1971: 317-321.Williams RH, Porte D Jr. The Pancreas. En:Williams RH, ed. Textbook of Endocrino-logy, 4th ed. Philadelphia: WB SaundersCo, 1974: 595-598.

Dibujos, Tablas, FotografíasVendrán en hojas separadas del texto, consecu-

tivamente numeradas. Se citarán por orden de apa-rición y con la denominación de figura nº o tabla nº.

A ser posible se incluirán los negativos de lasfotografías o diapositivas, para obtener una mejorreproducción.

Aceptación y publicaciónEl director de la Revista acusará recibo de los

originales e informará a los autores acerca de suaceptación y publicación.

RECEPCIÓN DE ORIGINALES

Carmen Martí BernalJefe de Servicio de Farmacia

Fundación Jiménez DíazAvda. Reyes Católicos, 228040 Madrid - España

Telf: 34-915496252Fax: 34-915504950E-mail: cmarti@fjd.es

Edita:O.F.I.L.

Depósito Legal: BA-12/2001

Coordinación editorial y preimpresión:Ibáñez&Plaza Asociados S.L.

Bravo Murillo, 81 (4º C) - 28003 Madrid - EspañaTelf: 34-915 537 462Fax: 34-915 532 762

E-mail: ofil@ibanezyplaza.comweb: http://www.ibanezyplaza.com

Impresión:Neografis, S.L.

Polígono Industrial San José de Valderas ICalle del Vidrio, 12-14 - 28918 Leganés (Madrid)

web site:www.revistadelaofil.com

EDITORIAL

11 Carta de la Vicepresidenta de O.F.I.L.MARTHA NELLY CASCAVITA SARMIENTO

ORIGINALES

13 Soluções para conservação de órgãos (II).Celsior vs ViaspanEMILIA CORREIA

21 Consideraciones y reflexiones a propósito de las discrepancias en torno a la AtenciónFarmacéuticaALINA DE LAS MERCEDES MARTÍNEZ-SÁNCHEZ

25 Administração de medicamentos no doenteinsuficiente renalCARMINDA MARTINS

37 Influencia de los factores nutricionales ymedioambientales sobre el cáncer colorrectalJOAQUÍN GARGALLO IDOIPE, ÁNGELA IDOIPE

TOMÁS, CONCEPCIÓN IDOIPE TOMÁS

49 Aspectos farmacoterapéuticos en el pacientemayor. Parte II JUAN CARLOS MONTERO TORREJÓN, JOAQUÍN

HERRERA CARRANZA

59 Alternativas de administración de inhibido-res de la bomba de protones en pacientescon sonda o dificultad de degluciónC. PÉREZ SANZ, B. CALDERÓN HERNANZ, E. DURÁN GARCÍA, R. LUQUE INFANTESsu

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EDITORIAL

11 Vicepresident’s noteMARTHA NELLY CASCAVITA SARMIENTO

ORIGINALS

13 Solutions for organs conservation (II)Celsior vs ViaspanEMILIA CORREIA

21 Pharmaceutical care: Critical considerationstaking into account different point of viewabout itALINA DE LAS MERCEDES MARTÍNEZ-SÁNCHEZ

25 Drugs administration in impaired renalpatientsCARMINDA MARTINS

37 The influence of nutritional and environmentalfactors on colorectal cancerJOAQUÍN GARGALLO IDOIPE, ÁNGELA IDOIPE

TOMÁS, CONCEPCIÓN IDOIPE TOMÁS

49 Pharmacotherapeutic aspects in the geriatricpatients. Part IIJUAN CARLOS MONTERO TORREJÓN, JOAQUÍN

HERRERA CARRANZA

59 Alternatives of administering proton pumpinhibitors in patients with feeding tubes ordifficulty to swallowC. PÉREZ SANZ, B. CALDERÓN HERNANZ, E. DURÁN GARCÍA, R. LUQUE INFANTESsu

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Revista d

e la O.F.I.L.

Carta de la Vicepresidenta

editorialeditorialAl comenzar nuestros estudios profesionales en Farmacia se abren fren-

te a nuestros ojos diversas expectativas, entre ellas la de una profesión conmisión asistencial o la de una profesión con visión tecnológica. Aunque esclaro que en la mayoría de nuestros países la profesión estaba más dirigi-da a la actividad en la industria farmacéutica, día tras día las necesidadessociales han conformado ante nosotros un perfil profesional con una con-notación muy especial hacia la salud, que nos invita a convertirnos en pro-tagonistas, abandonando el papel de espectadores apartados de la solu-ción de las necesidades de cada comunidad. En adelante debemos com-prometernos activamente en el sistema sanitario con el aporte de nuestrosconocimientos en el campo de los medicamentos.

Ahora es posible que enfrentemos retos nunca antes propuestos. Peropor otra parte hoy tenemos un objetivo cierto que es el paciente; actuamospara mejorar la calidad de vida de un paciente aun cuando muchos no tra-bajen directamente con él, y todas nuestras acciones, bien sea desde unafarmacia, bien desde el engranaje del sistema de salud, bien desde elmundo académico o utilizando otras perspectivas para valorar el uso delos medicamentos en la comunidad, se dirigen al mejoramiento de la cali-dad de vida de ese paciente tan necesitado de la presencia del profesionalfarmacéutico, el profesional que conoce del medicamento y de todos losprocesos relacionados con él, como son la investigación y la fabricación,continuando a partir del ámbito industrial, con la selección, la dispensa-ción y el posterior seguimiento del mismo, implícito en el apoyo fármaco-terapéutico que se debe dar al paciente.

Al hablar de apoyo fármacoterapéutico hablamos de un equipo multi-disciplinario del que debemos ser parte activa y con un claro sentido depertenencia, porque somos los profesionales que estudiamos el medica-mento, medicamento que va a ser prescrito por el profesional médico,administrado por el profesional de enfermería y dispensado y posterior-mente seguido por el profesional farmacéutico; porque en la medida enque en este proceso actúen los tres actores principales se obtendrán mejo-res resultados, sin descuidar toda la información que cualquiera de loscomponentes aporte o requiera en cualquier momento.

Cada dia se va conociendo más a este profesional. Por tanto debemosresponder a este momento, involucrándonos sin demora. Si bien es cier-to que al estudiar tuvimos mucho contacto con los tubos de ensayo y notanto con pacientes y, como alguien lo dijo, cuando estudiaba aprendiólas dosis para medicamentos en animales pero no en humanos, por suer-te esto cada día va siendo más cuestión del pasado y los que no tuvimosla fortuna de seguir los planes curriculares actuales, debemos continuarcapacitándonos permanentemente para brindar lo que la sociedad nece-sita de nosotros.

MARTHA NELLY CASCAVITA SARMIENTO

Vicepresidenta de O.F.I.L.

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;4:11

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Revista d

e la O.F.I.L.

Soluções para conservação de órgãos (II) Celsior vs Viaspan

EMILIA CORREIA

Hospitais da Universidade de Coimbra - Serviços FarmacêuticosLic. Ciências Farmacêuticas. Farmacêutica Hospitalar

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;4:13-20

Resumo

Este trabalho foi elaborado na tentativa de comparar duas das soluções mais uti-lizadas para a conservação de órgãos: "Viaspan" e "Celsior". Para tal, foram avalia-dos os parâmetros composição, mecanismo de acção, indicações, posologia, pre-cauções, preparação e administração e custos de terapêutica. Com a realizaçãodeste trabalho concluiu-se que a utilização da nova solução – Celsior - apresentaalgumas vantagens, no entanto os resultados da experimentação humana ainda nãopermitem identificar uma solução como sendo a solução ideal para conservação deórgãos.

Palavras Chave: Solução de conservação de órgãos, Celsior, Viaspan, Solução deBelzer UW.

Solutions for organs conservation (II)Celsior vs Viaspan

Summary

The object of the present study was to compare two of the most used solutionsfor organ preservation: Viaspan and Celsior. Therefore, the following parameterswere analysed: composition, mechanism of action, indications, posology, precau-tions, administration and therapeutic costs. We found that the new solution – Cel-sior – presents some advantages, however the results of the human testing thus notallow us, yet, to point out the ideal solution for organ preservation.

Key Words: Solution for organ preservation, Celsior, Viaspan, Belzer UW.

1. Introduçao

Partindo do pressuposto que uma soluçãode conservação de órgãos para transplantedeve proporcionar ao órgão a transplantar ummeio que lhe permita conservar a viabilidadee funcionalidade durante o período quemedeia a colheita e o reimplante, deparamo-nos com duas das soluções mais usadas

actualmente para a conservação de órgãospara transplante, que apresentando uma cons-tituição química algo diferente partilham asmesmas indicações farmacológicas.

● Celsior é uma solução recente, pronta autilizar, que apesar de ter sido inicialmen-te formulada para a conservação docoração, é indicada para a preservaçãomulti-órgãos (1,2).

14

Vo

l.12

Nº

4●

20

02

CELSIOR VIASPAN

TABELA 1

Glutationa reduzida 0.921 g

Manitol 10.930 g Rafinose 5H2O 17.830 g

Ácido lactobiónico 28.664 g Ácido lactobiónico 35.830 g

Ácido glutâmico 2.942 g Adenosina 1.340 g

Hidróxido de sódio 4.000 g Hidróxido de sódio 3.679 g

Cloreto de magnésio, 6 H2O 2.642 g Sulfato de magnésio 7 H2O 1.230 g

Pentafracção 50.000 g

320 mosmol/Kg

Glutationa total (Glutationa/ 0.922 gDissulfito de glutationa)

Composição

Aspecto

PH

Osmolaridade

Histidina 4.650 g Fosfato dihidrogenado de potássio 3.400 g

Cloreto de potássio 1.118 g Hidróxido de potássio 14.500 g

Cloreto de cálcio 2 H2O 0,037 g Alopurinol 0,136 g

Água p/injectáveis q.b.p. 1 litro

7.30 a 20ºC (ajustado comhidróxido de sódio normal)

7.40 a 20°C (ajustado com Hidróxido de sódio/ Ácido Clorídrico)

Apresentação Solução estéril pronta a usar, que seapresenta em saco de um copolí-mero de etileno vinílico (EVA) con-tendo 1 litro de solução, que porseu lado se encontra protegido den-tro de um saco em alumínio (emba-lagem externa que assegura que asolução se mantem numa atmosferasem oxigénio). Junto ao saco deEVA uma saqueta de absorvente deoxigénio para assegurar melhorestabilidade da GSH

Solução estéril acondicionada em sacos em PVC de 1litro, protegido por um saco protector.

Água p/injectáveis q.b.p. 1 litro

320 mosmol/Kg

1.150 mm2/secViscosidade 3.159 mm2/sec

A solução clara, incolor a ligeiramente amarelada, estéril.

Solução clara a ligeiramente amarelada, estéril, apirogénica.

● Viaspan, é um produto utilizado exclusi-vamente para a preparação da solução deBelzer UW, mediante a adição de dexa-metasona (protector celular), insulina(para produção de energia anaeróbia) epenicilina (bactericida), e que se encontraindicado para conservação de órgãoscomo fígado, rim e pâncreas (3).

2. Descriçao comparativaTabela 1.

3. Mecanismo de acçao

3.1. Prevenção do edema celularTabela 2.

● lactobionato actua como impermeabili-zante, promovendo a supressão da tume-facção celular hipotérmica (3).

● manitol, pelo facto de possuir um pesomolecular inferior ao da rafinose, difunde-se mais facilmente para o interior das célu-las, o que nos leva a supor que ele apre-sente uma menor capacidade de pre-venção do edema. No entanto esta é com-pensada pelo efeito impermeabilizante damembrana celular apresentado pelo mani-tol coadjuvada pela elevada concentraçãode magnésio (uma molécula osmotica-mente activa) presente no Celsior (1,2).

A coloide - pentafracção, presente no Vias-pan, tem como função reduzir o edema inters-ticial e a tumefacção das células endoteliais.No entanto a presença deste componente,aumenta a viscosidade da solução (Celsior =1.150mm2/sec, Viaspan = 3.159mm2/sec) dimi-nuindo a sua perfusabilidade (1,3).

3.2. Prevenção das lesões por radicais livresTabela 3. Tanto Viaspan como Celsior, contêm uma

concentração semelhante (3mmol) em Gluta-tiona. No entanto, no Viaspan, a glutationa érapidamente oxidada durante o armazena-mento da solução original, enquanto ainclusão de um recaptador de oxigénio naembalagem do Celsior permite que ele semantenha na forma reduzida, por um longoperíodo de tempo (os testes de estabilidadeindicam que mais de 80% da Glutationa seencontra ainda reduzida após dois anos dearmazenamento a 4°C) (1,7).

A oxidação da Glutationa, pode não ser umponto prioritário no transplante renal e hepático,possivelmente, porque estes órgãos possuem oequipamento enzimático necessário para a rege-neração do GSH a partir da sua forma oxidada.No entanto, há autores que referem que eles sãomenos bem protegidos quando estão expostos auma solução com GSH livre (1).

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CELSIOR VIASPAN

Lactobionato 80 mmol/L Lactobionato 100 mmol/L

Manitol 60 mmol/L Rafinose 30 mmol/L(peso molecular 180) (Peso molecular 594)

Pentafracção (polímero amido)

TABELA 2

CELSIOR VIASPAN

Glutationa reduzida GSH (±3 mmol/L) Glutationa (±3 mmol/L)

Lactobionato Lactobionato

Manitol Alopurinol

Histidina

TABELA 3

Para além do GSH, o lactobionato, tambémparticipa na prevenção das lesões oxidativasdevido à sua capacidade quelante do ferro,que é um importante catalisador da reacção deprodução de radicais livres de Haber-Weiss.

● alopurinol presente no Viaspan tem comofunção a inibição da actividade da xanti-na-oxidase e do metabolismo da purina/redução do metabolismo dos radicais liv-res de oxigénio (3).

● Celsior contém dois antioxidantes adicio-nais: o Manitol (receptor de radicais livres)e a Histidina (receptor de radicais livres deoxigénio (1).

3.3. Prevenção da sobrecarga de cálcioTabela 4.Devido à sua formulação intracelular, o Vias-

pan contém uma baixa concentração em iõessódio (29mEq/L) para minimizar os efeitos da anu-lação funcional da bomba Na/K durante a hipo-termia, o que deixa antever a acumulação de cál-cio, podendo originar uma elevada resistência àperfusão por contracção dos capilares glomerula-res, lesão do endotélio e lesão sub-celular do trac-to biliar, em longos períodos de isquémia fria.

Em contraste, a formulação do Celsior, foiidealizada de modo a abordar este assunto,primeiramente através da sua formulação ióni-ca extra-celular, e também pelo suplemento demagnésio. No entanto, uma formulação iónica–intracelular– como a do Viaspan, não é umpré-requisito para o sucesso da preservação deórgãos (em particular, no que diz respeito àprevenção do edema) uma vez que o Celsior(uma solução extra-celular, obtida invertendoa razão Sódio/Potássio) origina resultadosequivalentes ao Viaspan, desde que a soluçãomantenha os impermeabilizantes (1).

Uma vantagem das soluções extra-celularesé que elas previnem a acumulações de eleva-

das concentrações de potássio dentro doórgãos e podem, consequentemente, evitar anecessidade de irrigação final destinada a evi-tar a hipercaliémia sistémica no momento dareperfusão (3).

3.4. Capacidade tampãoIn vitro as capacidades de tamponamento

do fosfato dihidrogenado de potassio (no Vias-pan) e da histidina (no Celsior) são equivalen-tes. No entanto, a histidina apresenta asseguintes particularidades:

i. É o principal aminoácido responsável pelotamponamento intra-celular. Entra facil-mente na célula e mantém a sua excelen-te capacidade tampão a baixas temperatu-ras;

ii. É um receptor de radicais livres de oxigénio;iii. Tem a capacidade de ligar o cálcio;iv. Preserva os fosfatos de alta energia,

durante o armazenamento (1,7).Por outro lado, o fosfato dihidrogenado de

potásssio, para além da capacidadetampão,

i. Promove a manutenção da concentraçãointracelular de Na/K;

ii. Contribui para o restabelecimento do fos-fato de alta energia (ATP) (3).

3.5. Regeneração de moléculas de altaenergia

Tabela 5.No Celsior, a histidina, preserva os fosfatos

altamente energéticos (como já se referiu), e oglutamato é o substrato energético que permi-te a produção de ATP, em condições anaeró-bias permitindo assim que os sistemas depen-dentes de energia, mantenham normalmentea homeostase do calcio, sódio e potássio 7.

No Viaspan, o fosfato de potássio e a ade-nosina promovem apenas, o restabelecimentodo ATP (3).

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Solução tipo extracelular Solução tipo intra-celular

Rica em sódio Pobre em sódio

Pobre em potássio Rica em potassio

Elevada [Mg++] Moderada [Mg++]

TABELA 4

4. Indicações, posologia e método de admi-nistração

As soluções em estudo estão indicadaspara:

● Perfusão - O método exacto de perfusão,depende do órgão colhido e se foi ou nãofeita colheita de multi-órgãos. É frequentemente realizada em duas fases:a primeira quando o órgão está in situ, asegunda após o órgão ter sido colhido.Normalmente é levada a cabo pela artériamajor que abastece o órgão, sendo porvezes usada a via endo-venosa, ou o siste-ma porta, decorrendo até que o órgão seapresente uniformemente pálido e oefluente se torne claro.É de notar que as soluções em estudo nãopodem ser usadas para perfusão contínuapor máquina, nem se aplicam na perfusãode órgãos de dadores vivos.

● Conservação de órgãos a frio aquando dasua remoção, conservação e transporte - Oórgão é conservado num contentor comtamanho adequado, adicionando-se-lhe asolução fria de modo a que este fique com-pletamente imerso. Por sua vez, este con-tentor, é introduzido dentro de um outro

(contentor de transporte) contendo gelo eque deve selado assepticamente (1,3,5).

Na tabela seguinte são apresentadas asindicações de cada uma das soluções em estu-do, bem como a posologia recomendada.

Tabela 6.CoraçãoApós extracção, é perfundida a solução

cardioplégica (a 4°C) por meio de uma cânulainserida na aorta, de modo a conseguir apressão indicada para uma adequada per-fusão, conserva-se mediante lavagem coroná-ria com a mesma solução e gelo e deve trans-plantar-se nas primeiras 4 horas apósextracção (9).

A mais adequada protecção do transplantecardíaco não está bem definida. Clinicamenteestá provado que ambas as soluções propor-cionam preservação adequada, sendo denotar, no entanto, que alguns estudos compa-rativos apresentam resultados superiores utili-zando o Celsior na preservação cardíaca (1).

PulmõesÉ normalmente perfundido pela artéria pul-

monar e/ou pelas 4 veias pulmonares (9),podendo ser administram prostaglandinasintra-arteriais antes da perfusão para auxiliar avasodilatação pulmonar.

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Coração Adultos: 1 a 2 litros ––––––Crianças: 30mL/Kg

Pulmões 1 a 2 litros ––––––

Fígado, rins ou pâncreas 6 a 8 litrosPerfusão de: 1 litro/20 Kg peso pela aorta;

30-40mL pela árvore biliar;3-4 litros pela veia porta;

+ 1 litro no contentor de conservação.

Multi-órgãos Depende dos órgãos em questão

TABELA 6

CELSIOR VIASPAN

Glutamato Fosfato de potássio

Histidina Adenosina

TABELA 5

Alguns estudos evidenciaram uma melhorcapacidade de oxigenação bem como menorresistência vascular pulmonar após o trans-plante de pulmão conservado com a soluçãoCelsior (1).

FígadoO fígado é normalmente perfundido in situ

e após a colheita. A solução é perfundida atra-vés da aorta e também através da veia portae/ou da veia mesentérica inferior (6). Podemser perfundidos 30 a 40 mL da solução pelaárvore biliar de modo a eliminar a bilis.

O método ideal para a perfusão e conser-vação do fígado é ainda desconhecido. Sãocomummente usados vários métodos de per-fusão, sendo estes ligeiramente diferentesquando se trata de dadores vivos (colheita deporções do fígado), bem como, quando setrata de dadores pediátricos (1,10). É desalientar, no entanto, que não é recomendadoum tempo de isquémia fria superior a 10horas.

Os resultados obtidos em estudos compara-tivos entre o Celsior e o Viaspan, na preser-vação do fígado, evidenciaram alguma supe-rioridade do Celsior no que diz respeito a umamaior capacidade de oxigenação do órgão,diminuição das lesões do endotélio vascular,diminuição da permeabilidade capilar e mel-horia do estado geral do órgão (10).

Rim e PâncreasÉ perfundida a solução de conservação

através da aorta ou artéria renal no caso espe-cífico do rim (1). Não se encontram descritasdiferença significativas na preservção destesórgãos com as soluções em estudo.

Multi-órgãosSempre que possível é realizada colheita de

multi-orgãos, sendo a perfusão realizada comose indicou para cada um dos órgãos, indivi-dualmente (1).

5. Precauções especiais de utilização

● As soluções não devem ser usadas porinjecção directa ou por via endo-venosa.

● A sua utilização está reservada exclusiva-mente à perfusão e conservação pelo friode órgãos sólidos.

● Devem ser usadas apenas as soluções lím-pidas.

● Não perfundir em órgãos de dadores vivos● Soluções de utilização única. Não reutili-

zar.● Antes da reperfusão, a solução de perfusão

deve ser eliminada do órgão, usando umasolução fisiológica para prevenir aocorrência de complicações cardiovascu-lares no receptor (ex. paragem cardíacapor hipercaliémia ou bradiarritmia) devidoao aumento da concentração de potássio.No caso do fígado deve ser perfundido 1litro de Lactato de Ringer pela veia portahepática imediatamente antes da reper-fusão e anastomose (1,3,5,6).

6. Preparação e administração

Tabela 7.

7. Contra-indicações/interacções com medicamentos ou outras

Não existem contra-indicações ou inte-racções conhecidas quando as soluções sãousadas como se indicou. (4, 6)18

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Não necessita de filtração. Necessita de prévia filtração.

Solução pronta a usar (não Adicionam-se os seguintes aditivos à solução: Penicilina G (200.000U),adicionar quaisquer Insulina regular (40U) e Dexametasona (16 mg).substâncias). Por vezes há necessidade de adicionar 0.922g/L (3mmol/L) de glutationa

reduzida (sob a forma de solução recentemente preparada), uma vezque esta se oxida durante o armazenamento.

Não diluir. Não diluir.

TABELA 7Ref. (1, 3, 5, 6)

8. Reacções adversas/efeitos indesejáveis

Tabela 8.

9. Estabilidade e pracauções especiais de armazenamento

O Celsior é estável durante 24 meses,enquanto o Viaspan é estável durante apenas12 meses quando armazenados entre 2 e 8°C.

Não congelar, evitar calor excessivo. Prote-ger da luz.

10. Breve estudo económico

De acordo com os dados recolhidos, etendo presente que pela prática clínica osvolumes a utilizar serão sensivelmente os mes-mos para cada uma das soluções em estudoobtêm-se valores apresentados na tabelaseguinte.

Tabela 9.Atendendo ao facto de que a solução de

Celsior não necessita de filtração nem daadição de quaisquer substâncias antes da sua

administração (isto é, menor dispêndio detempo pela enfermagem) poderíamos concluirque a solução de Celsior teria vantagens eco-nómicas evidentes. No entanto, uma vez queesta tem uma menor viscosidade (ou seja otempo necessário para uma adequadaactuação do produto será maior) serão neces-sários mais dados da prática clínica para a ela-boração de um estudo económico mais con-sistente.

11. Conclusões

Inicialmente a formulação do Celsior, foiproduzida tendo em vista o transplante cardía-co. A experiência veio a demonstrar quealguns dos seus constituintes, em particular olactobionato, histidina, glutationa reduzida emagnésio, a tornaram igualmente adequadapara conservação dos órgãos abdominais(1,4,7,11).

Apesar disto, o Viaspan, ainda é a soluçãomais comummente usada para a preservaçãodos mesmos, levantando-se dúvidas quanto àsua utilização nos transplantes cardíacos e

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CELSIOR VIASPAN

Não se conhecem. Complicações cardiovasculares - Bradiarritmia

Uma vez que a solução de Clesior não No caso da preservação prolongada de órgãos com é administrada sistemicamente ao dador nem (como o fígado), há possibilidade de ocorrênciaao receptor, a solução não deve originar de complicações clinicas progressivas (ex: insuf.reacções adversas específicas. hepática, falência do órgão, rejeição,...), não tendoDa experimentação humana actual, não sido, até à data demosntrada uma relação deforam relatadas reacções adversas específicas causalidade entre a ocorrência destes problemas que possam ser atribuídas à solução e a utilização do Viaspan.de Celsior.

Alguns componentes da solução podem por Alguns componentes da solução podem por sisi só originar reacções de hipersensibilidade só originar reacções de hipersensibilidade.

TABELA 8

CELSIOR VIASPAN

Custo/litro 224,50 �/litro 249,48 �/litro

Custo médio para una 13470 - 1796 � 1496,88 - 1995,84 �colheita multi-orgãos

TABELA 9

hepáticos, estando elas relacionadas, com oaumento da viscosidade e elevado conteúdoem potássio que originam lesões no endotéliocelular.

Estes aspectos não são relevantes no Cel-sior, devido à sua formulação extra-celular eaos aditivos gerais para a protecção celular.

Vários estudos realizados por diversos autores(1,4,2,5,7,12,15,16) evidenciaram a equivalên-cia das duas soluções no que diz respeito, a:

● indicações, ● tempo de conservação do órgão escolhido e ● sobrevivência dos receptores,sendo, no entanto de salientar o facto de a

solução de Celsior ser ainda muito recente parapermitir a obtenção de resultados, que por si sósão importantes, não sendo no entanto definiti-vos, havendo ainda muito a investigar.

Foi demonstrada, no entanto a superiorida-de do Celsior na preservação do coração e dorim, no que diz respeito a permeabilidadeendotelial e oxigenação do órgão pós-trans-plante (1,13). Subsistem ainda alguma dúvidasquanto à conservação do fígado (14).

Como tal, as grandes vantagens da novasolução –Celsior– devem-se ao facto de estaser uma solução pronta a usar e com maiorestabilidade que o Viaspan, podendo ser usadacomo solução simples e única, para preser-vação de multi-órgãos, permitindo uma sim-plificação e homogeneização de procedimen-tos (1,2,7,8).

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Consideraciones y reflexionesa propósito de las discrepanciasen torno a la Atención Farmacéutica

ALINA DE LAS MERCEDES MARTÍNEZ-SÁNCHEZ

Dra. en Ciencias PedagógicasMaster en Ciencias de la Educación

Licenciada en Ciencias FarmacéuticasDirectora del Departamento de Farmacia

Universidad de Oriente, Santiago de Cuba. Cuba

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;4:21-24

Resumen

La Atención Farmacéutica, pudiera ser considerada como una fórmula "globaliza-dora" en el contexto de la profesión farmacéutica y en los sistemas de salud en gene-ral, en tanto que ha logrado nuclear no solo a farmacéuticos, sino a otros profesio-nales de la salud y a pacientes; ya que como resultado de la práctica profesionalunos y a consecuencia de sus problemas de salud otros, acuden al medicamentocon un objetivo común, la salud humana.El presente artículo intenta ofrecer una visión de la atención farmacéutica partien-do de los fundamentos que la sustentan desde el punto de vista gnoseológico y epis-temológico, al tiempo que se plantea su interpretación como un modo de actuaciónprofesional cuyo objeto de actuación es el paciente.

Palabras claves: Atención Farmacéutica, Modo de actuación profesional.

Correspondencia:Calle / NO. 201 Esq. 8, Reparto Mariana de la Torre.CP: 90200Santiago de Cuba – CubaE-mail: ricalo@csh.uo.edu.cu

La Atención Farmacéutica, pudiera ser consi-derada como una fórmula "globalizadora" en elcontexto de la profesión farmacéutica y en lossistemas de salud en general, en tanto que halogrado nuclear no solo a farmacéuticos, sino aotros profesionales de la salud y a pacientes; yaque como resultado de la práctica profesionalunos y a consecuencia de sus problemas desalud otros, acuden al medicamento con unobjetivo común, la salud humana.

La atención farmacéutica ha promovido,como nunca antes, la solidaridad entre losmiembros de la comunidad internacional,dando lugar a un proceso de análisis y refle-xión sobre la profesión y su papel social, todolo cual contribuirá de manera notable a lamaduración de la profesión y sus practicantes.

Los puentes tendidos entre los farmacéuti-cos a raíz de la atención farmacéutica hanhecho posible la lectura de los artículos publi-cados en la revista SEMERGEM (1, 2) en loscuales sus autores, E. Costa Lombardía, A. Bar-bero y F. Alvarez de Toledo ofrecen sus puntosde vistas en torno a esta nueva filosofía depráctica profesional.

Al citar las palabras de M. Pérez Fernández:" la atención farmacéutica es una alternativa en

proceso de maduración que merece ser critica-da y estudiada" (3), estamos expresando la dis-posición de aceptar las críticas al respecto, entanto que ninguna obra humana es perfecta ypor tanto los defensores de la atención farma-céutica no creemos que ésta sea una excepción.

Para entender el concepto atención farma-céutica es preciso partir de la caracterizacióngnoseológica de la profesión, partiendo deasumir que la misma es una profesión de sani-dad. Determinar el objeto de la profesión sig-nifica precisar sus campos de acción (el qué dela profesión), las esferas de actuación (eldónde de la profesión) y los modos de actua-ción profesional (el cómo de la profesión). Losdos primeros elementos han sido precisadosal plantear que los campos de acción de laprofesión farmacéutica están definidos por: eluso racional de medicamentos, la obtención ycaracterización del fármaco y el diseño demedicamentos. Al mismo tiempo se reconoceque el objeto medicamento, con todas susregularidades se manifiesta fundamentalmenteen la Oficina de Farmacia o Farmacia Comu-nitaria, en la Farmacia de Hospital y en laIndustria Farmacéutica, siendo éstas las esferasde actuación profesional fundamentales (4).

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Pharmaceutical care: Critical considerationstaking into account different point of viewabout it

Summary

Although the term pharmaceutical care has been use, there is not clear definitionthat holds in all countries the world.The present paper reviews different point of view about pharmaceutical care, at thesame time, the pharmaceutical care concept as a new professional practice philo-sophy, tin which the practitioners takes responsibilities for a patient’s drug – rela-ted needs, and is held accountable for this commitment, was considered .Pharmaceutical Care as a new professional way of performance in which the cli-nical pharmacy method is applied was analyzed.

Key Words: Pharmaceutical Care, Professional way of performance.

Sin embargo, al medicamento, como obje-to de la profesión farmacéutica le son inheren-tes un conjunto de problemas que han genera-do situaciones socio – sanitarias que han moti-vado a su vez que el profesional de la Farma-cia realice acciones para resolverlas. En el pro-ceso de búsqueda, análisis, abstracciones, sín-tesis, el profesional farmacéutico ha ido gene-ralizando métodos de trabajo, al tiempo que seha sistematizado el concepto de "problemaprofesional", llegando a precisar los que demanera más general y frecuente se dan en lasdistintas esferas de su actividad profesional, laexpresión más acabada de esta síntesis es ladefinición de problemas relacionados con losmedicamentos (PRM) y sus seis categorías (5).

La generalización de los métodos emplea-dos por los profesionales en la solución de losproblemas de su actividad profesional, es loque da lugar a los modos de actuación profe-sional. Estos son una expresión de la identidadde una profesión, contienen los conocimien-tos, las habilidades y los valores inherentes auna profesión como expresión de la significa-ción del objeto para el hombre que se vinculacon el (6).

Los argumentos expuestos refuerzan la defi-nición de la atención farmacéutica como unmodo de actuación profesional cuyo objeto deactuación es el paciente. Ello significa un cam-bio en el sentido de la labor del farmacéuticoque, lógicamente, tendrá que atravesar un pro-ceso de maduración y personalización porparte de sus futuros practicantes; esto requieretiempo, demostración, cooperación, experi-mentación y validación, en estas direccionesse encamina el movimiento de la atención far-macéutica.

De acuerdo con estas ideas se entiende quela atención farmacéutica es un modo deactuación profesional privativo de los farma-céuticos, de la misma forma que no cabe pen-sar que desregulen la actividad del médico yque la misma pueda ser realizada por cual-quiera (7), sería también impensable que ellopudiera ocurrir con la atención farmacéutica.Esto no contradice el hecho de que la atenciónfarmacéutica deba ser provista en colabora-ción con otros profesionales también respon-sables del cuidado y la salud del paciente, dela misma forma que trabajan juntos el médico

y la enfermera, el farmacéutico también traba-ja colaborativamente para la consecución deun objetivo común: mejorar la calidad de vidadel paciente. La atención farmacéutica es laexpresión de la relación esencial que gobiernala lógica de la profesión farmacéutica, expre-sada en la relación medicamento-paciente.

Contrario a los criterios de que la atenciónfarmacéutica es un fenómeno privativo de lasuniversidades resalta el creciente interés de losfarmacéuticos en el ámbito internacional poreste concepto y su práctica. En países comoParaguay, Bolivia y Argentina se desarrollanprogramas de formación académica (Maestríasy doctorados) con menciones en atención far-macéutica, al tiempo que en Puerto Rico serealizan profundas transformaciones curricula-res en la misma dirección.

En Cuba, por ejemplo, se han desarrolladoinvestigaciones teóricas que demuestran y fun-damentan la necesidad de implementar laatención farmacéutica en el curriculum, ofre-ciendo las vías lógicas y pedagógicas paraello. Al mismo tiempo se fortalece la forma-ción continuada en esta dirección con resulta-dos prácticos. En octubre del 2001 se celebraen Cuba, el 1er Taller Nacional sobre AtenciónFarmacéutica exponiéndose importantes resul-tados de investigaciones en este campo, lodemuestra la necesidad de avanzar hacia eldesarrollo de proyectos que demuestren suviabilidad y sostenibilidad.

Después del análisis realizado, a considera-ción de esta autora, lo que está faltando a lasdiferentes miradas y discusiones en torno a laatención farmacéutica es el adecuado enfoquesociológico y culturológico de los análisis rea-lizados, en tal sentido vale retomar las esclare-cedoras palabras del Dr. Joaquín Bonal, pro-nunciada en ocasión del 1er Congreso de Aten-ción Farmacéutica celebrado en San Sebastián(España): " los procesos de cambio siempre sonlentos y requieren mucho esfuerzo especial-mente cuando se trata de cambios culturalesque, por consiguiente requieren un cambio dementalidad y de actitud y la adquisición deunos conocimientos diferentes a los que seposeen al inicio del proceso. Sin embargo, loimportante no es la velocidad lo que es impor-tante es la solidez del cambio" (8).

Por tanto, los farmacéuticos que creemos23

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en la atención farmacéutica, y que ya suma-mos un buen número en todo el orbe, no utili-zaremos otro instrumento que no sean las evi-dencias de nuestro actuar profesional parademostrar el valor de éste nuevo modelo depráctica, conscientes de nuestro deber paracon las sociedades a las que nos debemos y enuso de nuestro derecho de transitar por cami-nos que nos llevaren a situar a la profesión far-macéutica en su justo lugar ante la sociedad.

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Administração de medicamentosno doente insuficiente renal

CARMINDA MARTINS

Serviços Farmacêuticos – Hospital Distrital de FaroAssessora de Farmácia Hospitalar

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;4:25-36

Resumo

A excreção renal de fármacos está dependente de três factores: filtração glomerular,secreção tubular e reabsorção tubular.Vários factores afectam a excreção de fármacos pelo rim, nomeadamente: funçãorenal, ligação à proteína plasmática, pH da urina e fluxo urinário.A insuficiência renal pode provocar a acumulação de fármacos eliminados pelorim, o qual acarreta uma diminuição da eficácia terapêutica e um aumento dos efei-tos adversos.O ajuste de doses no doente insuficiente renal pode ser obtido pela determinaçãoda clearance de creatinina; calculando a capacidade individual de eliminação dofármaco, e ajustando a dose e/ou intervalo de administração.A remoção de fármacos pela diálise está dependente da sua carga iónica, da ligaçãoà proteína plasmática e do volume de distribuição.

Palavras chave: ajuste de doses, insuficiência renal, hemodiálise, diálise peritoneal.

Correspondencia:Carminda MartinsHospital Distrital de FaroServiços Farmacêuticos8000 Faro (Portugal)E-mail: carminda-martins@clix.pt

Introdução

O rim é estrutural e funcionalmente com-plexo, tendo um papel de primordialimportância na manutenção da homeostasia.

Uma vez que a maioria dos fármacos ou osseus metabolitos são excretados pelo menosparcialmente através do rim, devem realizar-seos adequados ajustes posológicos, de modo aevitar-se a acumulação de fármaco e a toxici-dade a ela inerente.

O estabelecimento de regimes terapêuticosadequados a este tipo de doentes, carece deuma avaliação quanto ao grau de insuficiênciarenal, ao conhecimento do nível e tipo de alte-rações farmacocinéticas associadas à patologiae aos procedimentos dialíticos, quando existam.

Influência da insuficiência renal na farmaco-cinética

A acção farmacológica de um fármaco, éproporcional à fracção livre do mesmo nosreceptores dos tecidos.

A insuficiência renal, pode provocar alte-rações na farmacocinética dos fármacos, nãose restringindo a nível da excreção renal, mastambém a nível da sua absorção, distribuiçãoe metabolismo, influenciando os níveis séricosdo fármaco, bem como as relações dose-efei-to.

Define-se biodisponibilidade, como afracção de uma dose que atinge a circulaçãosistémica, através de qualquer via após a admi-nistração.

Fármacos administrados por via intraveno-sa, entram directamente na circulação sanguí-nea tendo um rápido início de acção. Fárma-cos administrados por outras vias, têm de atra-vessar uma série de membranas e podemnecessitar de transpor importantes órgãos deeliminação, antes de entrarem na circulaçãosistémica. Só uma fracção da dose administra-da, atinge a circulação e fica disponível nolocal de acção do fármaco.

A absorção gastrointestinal de fármacos,pode encontrar-se diminuída em doentes comurémia. Sintomas gastrointestinais são frequen-

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Drug’s administration in impaired renal patients

Summary

The renal excretion of drugs is controlled by three factors: glomerular filtration,tubular secretion and tubular reabsorption.Factors affecting renal excretion of drugs include: kidney function, protein binding,urine pH and urine flow.Impaired renal function may lead to a clinically significant accumulation of drugseliminated by kidneys, which can minimize therapeutic efficacy and maximizeadverse drug reactions.The adjustment of drugs dosage to individual patient requirements can maximizetherapeutic efficacy and minimize adverse drug reactions.Estimating the creatinina clearance; calculating the individual elimination capacityfor a given drug; and adjusting dose and/or dosing interval can easily accomplishdose adjustments in renal failure.Successful removal of drug by dialysis requires that it possesses a polar character,low protein binding and a small to moderate volume of distribution.

Key words: dose adjustment, impaired renal function, peritoneal dialysis, haemo-dialysis.

tes na urémia, no entanto, existe pouca infor-mação sobre as funções do intestino no doen-te insuficiente renal.

Habitualmente, a absorção dos fármacosestá alterada devido ao atraso no esvaziamen-to gástrico ou à presença de edema na regiãogastrointestinal. Em parceria, os medicamentosprescritos a doentes em hemodiálise alteram aabsorção dos fármacos.

O uso de antiácidos e bloqueadores H2 vaiaumentar o pH gástrico, o que acarreta umadiminuição na absorção de fármacos quenecessitam do meio ácido para que sejamabsorvidos.

Os compostos de alumínio e de cálcio, têmtendência a formar complexos não absorvíveiscom certos fármacos (digoxina, tetraciclinas efluoroquinolonas em particular a ciprofloxaci-na), prejudicando a sua absorção.

O metabolismo de primeira passagem, tam-bém pode estar alterado na urémia. Ao dimi-nuir a biotransformação, podem ocorreraumentos nas quantidades de fármaco activona circulação sistémica e aumentar a sua bio-disponibilidade.

Contrariamente, a diminuição na ligação aproteínas plasmáticas vai proporcionar umaumento na quantidade de fármaco disponívelno local de metabolismo hepático, aumentan-do a quantidade removida durante o metabo-lismo de primeira passagem.

O volume de distribuição do fármaco, podesofrer alterações no doente insuficiente renal.

Alterações nas ligações a proteínas plasmá-ticas em doentes insuficientes renais, exercemum importante efeito no volume de distri-buição de fármacos, ou seja, na quantidadedisponível para exercer o efeito terapêuticoe/ou tóxico, e na porção apta para ser elimina-da através do fígado ou rim.

A ligação a proteínas plasmáticas de muitosfármacos acídicos diminui na insuficiênciarenal, enquanto que, a ligação de bases orgâni-cas às proteínas é menos afectada pela urémia.

A redução na ligação às proteínas plasmáti-cas de fármacos acídicos em doentes urémicos,foi atribuída à associação de vários factores:

● Hipoalbuminémia● Deslocação competitiva – acumulação de

substâncias endógenas acídicas, resultan-tes da urémia, utilização de heparina que

estimula a lipoproteína lipase a libertarácidos gordos e/ou metabolitos de fárma-cos, que competem com moléculas acídi-cas para os locais de ligação às proteínasplasmáticas.

● Redução da afinidade de ligação às prote-ínas: na urémia podem ocorrer alteraçõesestruturais nos locais de ligação da albu-mina.

A diminuição da ligação às proteínas plas-máticas pode reflectir-se num aumento dasconcentrações séricas do fármaco livre e numaumento no efeito farmacológico, o qual temimportante significado clínico para fármacosque se ligam fortemente às proteínas plasmáti-cas (varfarina, fenitoína, salicilatos, teofilina)

Em síntese, a diminuição da ligação de fár-macos às proteínas plasmáticas no doente uré-mico, origina uma quantidade superior destena forma livre, disponível para exercer o seuefeito terapêutico ou tóxico, com um aumentono volume de distribuição, originando baixasconcentrações plasmáticas após a adminis-tração da dose. Uma vez que a quantidade defármaco livre para sofrer metabolização eexcreção é superior, a semi-vida deste podeencontrar-se diminuída.

A insuficiência renal, exerce um efeitosubstancial sobre a biotransformação de fár-macos. As reacções de redução e hidrólise tor-nam-se mais lentas. O processo de glucoroni-dação, conjugação com sulfatos e oxidaçãomicrossomal, normalmente não sofrem alte-rações, nos doentes urémicos.

Muitos metabolitos activos ou tóxicosdependem da função renal para a sua elimi-nação. A alta incidência de reacções adversasobservadas em doentes insuficientes renais,pode explicar-se em parte, pela acumulaçãode metabolitos activos.

A taxa de excreção renal de um fármaco éigual à soma das taxas de filtração e secreçãosubtraída da de reabsorção. A presença depatologia renal que lesa o parênquima renal, ofluxo sanguíneo glomerular, as funções de fil-tração, secreção e reabsorção tubular, alteramnecessariamente a clearance de fármacos comeliminação significativa pelo rim, o que podedeterminar concentrações séricas em "steady-state" acima do valor desejado e daí a necessi-dade de um ajuste posológico.

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Considera-se que a redução da clearancerenal do fármaco, é proporcional à redução dataxa de filtração glomerular (TFG), especial-mente se a redução desta for acompanhadapela redução da função tubular.

Ajuste de dose na insuficiência renal

Fármacos sujeitos a eliminação por viarenal ou que dão origem a metabolitos acti-vos, normalmente necessitam de ajuste poso-lógico no doente insuficiente renal. Este dadoé de crucial importância quando se trata daadministração de fármacos com estreita mar-gem terapêutica, como sejam os glicosidoscardiotónicos, os antiarritmicos e os aminogli-cosídeos.

A administração de uma dose inicial, visa aobtenção rápida de concentrações plasmáticascom acção terapêutica. As doses subsequentesde fármaco, podem ter de ser inferiores demodo a manter os níveis terapêuticos abaixodo intervalo tóxico.

A dose de "carga" deve ser consideradaquando a semi-vida do fármaco é particular-mente longa em doentes com alteração dafunção renal, ou quando é de primordialimportância a obtenção rápida de níveis plas-máticos terapêuticos. Se esta dose não é admi-nistrada, são necessárias 3 a 4 semi-vidas dofármaco para que sejam atingidos os níveisplasmáticos no steady-state.

Quando o volume de fluido extracelular énormal, a dose de "carga" administrada a umdoente com insuficiência renal é igual à doseinicial administrada num doente com funçãorenal normal.

A dose inicial para a maioria dos fármacosque necessitam de dose de "carga", é forneci-da pela literatura, no entanto, pode ser calcu-lada utilizando a fórmula:

Dose de "carga" mg = Vd (L/Kg) x Wt (Kg) x Cp (mg/L)Vd = volume de distribuição do fármaco.Wt = peso ideal.Cp = concentração plasmática desejada.Doentes com edemas ou ascite, podem

necessitar uma dose ligeiramente superior,enquanto que doentes desidratados ou debili-tados devem receber uma dose inicial menor(aproximadamente 75% da dose normal).

O ajuste da dose de manutenção no doen-te insuficiente renal pode efectuar-se por doisprocessos distintos, ou ainda, pela associaçãode ambos:

● Aumentar o intervalo entre as adminis-trações, mantendo a dose normal. O cál-culo do intervalo de administração deveser adaptado de modo a obterem-se inte-rregnos convenientes. Este método é parti-cularmente utilizado para fármacos comgrandes variações terapêuticas e semi-vidas plasmáticas longas, em doentesinsuficientes renais.O aumento dos intervalos de adminis-tração, podem originar oscilações nasconcentrações plasmáticas máxima emínima (pico e vale) dos fármacos. Tratan-do-se de fármacos com uma estreita mar-gem terapêutica, facilmente se estabele-cem concentrações plasmáticas quer tóxi-cas, quer subterapêuticas. O intervalo de tempo em que a concen-tração de fármaco se encontra nas dosessubterapêuticas, pode ser de grandeimportância quando da administração defármacos como os broncodilatadores e osantiarritmicos.

● Diminuir a quantidade de dose a adminis-trar, mantendo-se o intervalo de adminis-tração. Ao diminuírem-se as doses, redu-zem-se as diferenças observadas entre asconcentrações plasmáticas máxima emínima (pico e vale).Este método é relevante na administraçãode fármacos com estreita margem terapêuti-ca e semi-vida plasmática de curta duraçãono insuficiente renal, sendo o recomendadona administração de fármacos nos quais éconveniente a manutenção de níveis plas-máticos relativamente constantes.A redução da dose deve ser arredondadapara um valor adaptável às formulaçõesdisponíveis.

Administração de fármacos a doentes submetidos a hemodiálise

Os efeitos da hemodiálise, diálise peritone-al e hemofiltração arteriovenosa contínua ouhemofiltração venovenosa contínua na elimi-nação de fármacos são difíceis de prever.

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Nos doentes insuficientes renais crónicos(IRC) em estadio terminal submetidos a técni-cas de diálise, há a considerar além da elimi-nação ou clearance interdialitica, a clearanceintradialitica, que inclui a clearance endógenae a do dialisador, e que pode determinar alte-rações no regime posológico e a necessidadede administração de uma dose pós diálise.

Vários factores interferem no processo deremoção de fármacos pela diálise, nomeada-mente:

● Peso molecular (PM) do fármaco – fárma-cos com PM < 500 Dalton (Da) são remo-vidos por hemodiálise convencional,quando se utilizam técnicas de baixofluxo. Fármacos com PM entre 500 e 2000Da, são considerados inadequadamenteremovidos e fármacos com PM superiornão são removidos. Quando são utilizadastécnicas de alto fluxo com membranasmais permeáveis e de maior superfície(polisulfona, poliacrilonitrilo), são permiti-das passagens de fármacos com PM até5000 Da, por difusão e por convexão (ex.46% da dose de vancomicina pode serremovida, necessitando de uma dose demanutenção pós diálise ou de uma dosede "carga" inicial superior).Com o aumento do PM a eliminaçãopassa a ser menos dependente das veloci-dades do fluxo do sangue e do líquido dediálise, estando dependente da área desuperfície e transferência conectiva.

● Solubilidade lipídica – fármacos commaior solubilidade lipídica oferecemmaior resistência ao transporte para o dia-lisante aquoso.

● Ligação às proteínas plasmáticas – fárma-cos que se ligam fortemente às proteínasplasmáticas apresentam um baixo gra-diente de concentração através da mem-brana, reduzindo a clearance da diálise.

● Volume de distribuição – fármacos comelevado volume de distribuição são menosdialisáveis, devido a que só uma pequenaporção do fármaco está disponível para adiálise, encontrando-se predominante-mente ligado ao compartimento tecidular.Fármacos com uma alta clearance dialíti-ca e um elevado volume de distribuição,não necessitam de suplementação da dose

após diálise, uma vez que a quantidade defármaco removido é mínima relativamenteà dose administrada.

● Carga iónica – fármacos com carga iónicadifundem-se mais lentamente do que comcarga neutra. Uma vez transferido para odialisado, apresentam menos retrodifusão.

● Composição química, permeabilidade eárea da superfície da membrana – mem-branas de celulose versus membranas sin-téticas de polisulfona ou poliacrilonitrilo,mais permeáveis e de maior superfície.

● Fluxo sanguíneo – determina a quantida-de de fármaco que chega ao dialisador.

● Fluxo de líquido de diálise – influencia amanutenção de um gradiente de concen-tração através da membrana

● pH e temperatura● Transporte convectivo durante a ultrafil-

tração.Os estudos que avaliam a dialisabilidade de

fármacos, devem incluir informação sobre otipo de diálise, características do filtro, veloci-dades de fluxo sanguíneo e do dialisado.

Convém salientar, que a maioria das reco-mendações de dosificação são baseadas em estu-dos que utilizam membranas de celulose, não seaplicando às novas membranas utilizadas.

A clearance do dialisador pode ser calcula-da através da fórmula:

CL (HD) = Q x (Ca – Cv)Ca

Q – fluxo sanguíneoCa – concentração arterial do fármacoCv – concentração venosa do fármacoA quantidade total de fármaco removido

por sessão de diálise, pode ser calculada pelamultiplicação da concentração do fármaco nodialisado pelo seu volume.

Maher sugeriu que quando se desconhe-cem as propriedades do transporte, a elimi-nação de um soluto livre pode determinar-sepor estimativa através da fórmula:

Soluto eliminado = eliminação de ureia(150 ml/min) x PM ureia (60 Da)

PM solutoNuma perspectiva clínica, considera-se que

pode haver necessidade de administração deuma dose após HD, se a clearance da diálisese traduz num aumento de pelo menos 30%relativamente à clearance total.

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AcetaminofenoS 30%Ác. ClavulâmicoSAmicacinaS 75%Anfotericina BNAztreonamS 35%CefotaximaS 35%CeftriaxoneNClortalidonaNClonazepamNColquicinaNDiazepamNDiltiazemNEnalaprilS 25%FamotidinaNFluconazolS 35%FoscarnetS 75%HaloperidolNImipenem/cilastatinaS 60/35%LidocainaNMetadonaNMetoclopramidaNMinoxidilSNifedipinaNOxazepamNPrednisonaNPropranololNSulfametoxazolS 25%TeofilinaS 75%TrimetoprimS 25%ZidovudinaN

AcetazolamidaS 35%AlopurinolS 35%AmiodaronaNAmpicilinaS 35%CaptoprilS 35%CefoxitinaModeradamenteCefalexinaS 35%CimetidinaNClonidina< 5%CortisonaNDiazóxidoNDipiridamolSEritromicinaNFenitoinaNFlucitosinaS 75%FurosemidaNHeparina NImipraminaNLitioS 60%MetotrexatoNMetoprololSMorfinaNNimodipinaNParecoxib sódicoSPenicilina GS 35%PrimidonaS 35%QuinidinaNTacrolimusNTioridazinaNVancomicinaS 35% alto fluxo HD

AciclovirS 75%AlprazolamNAmitriptilinaNAtenololS 35%CarbamazepinaNCefradinaModeradamenteCloranfenicolS 35%CiprofloxacinaNClorazepatoNCiclofosfamidaS 35%DicloxacilinaNDoxepinaNEtambutolNFenobarbitalS 60%FlufenazinaNGanciclovirS 75%HidralazinaNInsulinaNLorazepamNMetildopaS 25%MetronidazolS 75%NaproxenoNNitroglicerinaNPiperacilinaS 35%Procainamida//NAPAS 35%RanitidinaNTemazepamNTobramicinaS 75%VarfarinaN

Ác. AcetisalicilicoS 75%AmantadinaNAmoxicilinaS 35%AzatioprinaS 5-50%CefazolinaS 35%CeftazidimaS 35%CloropromazinaNClindamicinaNCodeínaNCiclosporinaNDigoxinaNDoxiciclinaNEtosuximidaS 60%FlecainidaNFlurazepamNGentamicinaS 75%IbuprofenoNIsoniazidaS 75%MeperidinaNMetilprednisolonaNMinociclinaNNeomicinaS 75%NortriptilinaNPrednisolonaNPropoxifenoNRifampicinaNTetraciclinaNTriazolamNVerapamilN

TABELA 1

Fármacos que são ou não removidos por hemodiálise

Devem considerar-se os fenómenos de redis-tribuição de fármacos após HD, em que a con-centração sérica destes vai aumentando até àobtenção do equilíbrio, pelo que a colheita deamostras para monitorização deve ser efectuadaalgum tempo após a HD, de modo a evitarem-seas sobredosagens (ex. 2h para aminoglicosídeos).

Sempre que não se disponha de informaçãosobre a perda de fármaco por diálise, e demodo a simplificar a dosificação e garantir aeficácia, a dose de manutenção da maioria dosfármacos deve ser administrada após a diálise.

As diferentes tabelas de dosificação dispo-níveis na literatura, devem ser entendidas comalguma flexibilidade. Estas "normas" devem serentendidas como pontos de referência ourecomendações, e não como critérios de utili-zação. Em muitas situações elas poderão serutilizadas, no entanto, dependendo do doente,da situação clínica, bem como de outros fac-tores adjacentes, estas normas poderão ter deser adaptadas ás necessidades individuais.

Na tabela 1 indicam-se os fármacos que sãoou não removidos por hemodiálise, bem comoa percentagem da remoção. Esta tabela resultada consulta de várias fontes.

Administração de medicamentos a doentessubmetidos a diálise peritoneal

A diálise peritoneal utiliza dois princípiosna clearance de solutos: difusão e convexão.

A difusão é primariamente responsável pelaremoção de substâncias com baixo peso mole-cular (≤500 Da) como a ureia, creatinina eelectrólitos. Estas substâncias estabelecem umequilíbrio rápido com o dialisado, e as suasclearances estão dependentes do volume totalde dialisado peritoneal trocado no dia.

O coeficiente de difusão diminui com oaumento do peso molecular e a viscosidade dosolvente, pelo que, solutos com peso molecu-lar médio (500 – 5000 Da) difundem-se maislentamente, quando comparados com os debaixo peso molecular.

A clearance de moléculas de peso molecu-lar médio, está igualmente dependente dotempo de contacto do dialisado com a mem-brana peritoneal.

A convexão é primariamente responsávelpelo transporte, através da membrana perito-

neal, de substâncias com peso molecularmédio; no entanto, a convexão remove namesma proporção a fracção não ligada à pro-teína de substâncias de baixo e médio pesomolecular.

O sistema peritoneal linfático, pode igual-mente ter um papel substancial na remoção dacirculação sanguínea, de substâncias de pesomolecular médio.

O transporte de solutos através da membra-na peritoneal não é uniforme em todos osdoentes, devido a diferenças na permeabilida-de da membrana.

A remoção de fármacos através da mem-brana peritoneal depende das característicasda membrana, das propriedades físico-quími-cas e farmacocinéticas dos fármacos e aindado regime de diálise instituído. A presença deperitonite pode aumentar a quantidade de fár-maco que atravessa a membrana peritoneal.

Quando as características físico-químicasdo fármaco não são conhecidas, a eliminaçãodeste pode ser determinada por estimativaatravés da fórmula:

Quantidade fármaco eliminado = eliminação

de ureia (20 ml/min) x PM ureia (60 Da) PM fármaco

Para que a clearance possa ser consideradaclinicamente importante, deve apresentar umvalor de pelo menos 20% da clearance total.

A diálise peritoneal é menos eficaz do quea hemodiálise para eliminar os fármacos doorganismo, sendo razoável afirmar que se umfármaco não é eliminado mediante hemodiáli-se, é muito pouco provável que o seja atravésda diálise peritoneal.

A administração intraperitoneal de fárma-cos (através do catéter peritoneal), produz umgradiente de concentração entre os comparti-mentos peritoneal e vascular, favorecendo aabsorção do fármaco. A absorção é aumenta-da, sempre que a concentração plasmática defármaco seja inferior à concentração deste nofluido peritoneal.

Vários são os factores determinantes daabsorção de fármacos através da membranaperitoneal, nomeadamente:

Factores relacionados com o fármaco:● Peso molecular.● Carga iónica.

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● Ligação a proteínas plasmáticas.● Volume de distribuição.● Solubilidade lipídica ou aquosa.Características da membrana:

● Área da superfície da membrana.● Carga iónica.● Permeabilidade:

–Peritonite – aumenta a permeabilidade.–Esclerose – diminui a permeabilidade.

● Fluxo sanguíneo peritoneal.Propriedades do líquido de diálise:

● Temperatura e volume instilado no perito-neu.

● Composição.● Compatibilidade / estabilidade da solução● Tempo de permanência do líquido de diá-

lise.A diminuição do tempo de permanência

em alguns modelos de diálise peritoneal auto-mática, pode exercer um efeito negativo naabsorção de fármacos administrados na cavi-dade peritoneal.

A importância deste factor, foi demonstradoem alguns estudos realizados com a vancomi-cina (molécula com médio peso molecular)administrada a doentes a fazer diálise perito-neal contínua ambulatória, sem peritonite. Abiodisponibilidade da vancomicina varia entre52% e 75%, quando o tempo de permanênciaera de 6 horas. Em muitos destes estudos, veri-ficou-se que as concentrações plasmáticas devancomicina estavam dentro da margemterapêutica (20-35 mg/l).

Nos estudos realizados, igualmente emdoentes sem peritonite, mas a fazer diáliseperitoneal intermitente, com tempo de per-manência igual ou inferior a uma hora, a bio-disponibilidade do fármaco variava entre 35%e 39%, obtendo-se concentrações plasmáticassubterapêuticas (< 10 mg/l). Resultados análo-gos foram obtidos em estudos onde se utiliza-ram os aminoglicosídeos. (Tobramicina – bio-disponibilidade de 52% com tempo de per-manência de 4 horas, versus 71% para temposde permanência de 6 horas)

Igualmente foi constatado, que fármacoscom peso molecular baixo apresentam umaclearance que vai depender do volume total dedialisado utilizado. É de supor que formas dediálise com maior número de trocas acarretamuma clearance superior destes fármacos.

Tendo em consideração estes resultados,sugerem-se algumas recomendações quanto àadministração de fármacos por via intraperito-neal:

● Num doente submetido a diálise peritone-al cíclica contínua, é importante adminis-trar o fármaco de forma a manter-se emcontacto com a cavidade peritoneal omaior tempo possível, ou seja, deve serfeita durante o longo período de per-manência diurno. A biodisponibilidadeperitoneal é especialmente importante,quando se tenta tratar uma infecção sisté-mica num doente em diálise peritonealsem acessos vasculares.

● Nas modalidades de diálise peritonealautomática, fármacos com peso molecularmédio (vancomicina), não necessitam seradministrados com a frequência recomen-dada para a diálise peritoneal contínuaambulatória, uma vez que provavelmentevai observar-se uma diminuição da clea-rance peritoneal.

Fármacos com baixo peso molecular, pro-vavelmente estão sujeitos a um aumento daclearance peritoneal, pelo que vão necessitarde administrações mais frequentes em doentessubmetidos a diálise peritoneal automáticarecebendo altos volumes de dialisado, do queas recomendadas na literatura para diáliseperitoneal ambulatória contínua.

São necessários estudos farmacocinéticosde modo a determinar a dosificação maiscorrecta em doentes submetidos a diálise peri-toneal automática.

Até que dados mais concretos sejam deter-minados, aconselha-se a que seja efectuada amonitorização das concentrações séricas, demodo a adaptarem-se as doses à respostaterapêutica pretendida.

Um outro factor extremamente importante aconsiderar, quando da administração de fárma-cos nos líquidos de diálise, relaciona-se com aestabilidade e compatibilidade entre eles.

Define-se como estabilidade, o tempo emque a concentração de fármaco se mantém90% ou mais da concentração inicial.

Quanto à compatibilidade, é de considerarse o fármaco é compatível com a solução ondevai ser diluído, uma vez tratarem-se desoluções, por vezes, algo complexas quanto à

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sua composição (ex. bicarbonato – desencade-ador de muitas incompatibilidades).

Uma vez confirmada a estabilidade e com-patibilidade do fármaco com a solução de diá-lise, a adição deste deve ser feita imediata-mente antes da administração, respeitando autilização de técnica asséptica.

A utilização de soluções de diálise peritonealcontendo bicarbonato e lactado na sua compo-sição, fomentou a necessidade de se realizaremestudos de compatibilidade entre estas e algunsfármacos administrados por via intra peritoneal.

Os Laboratórios Simon foram responsáveispela realização de estudos que visaram adeterminação da compatibilidade de váriosfármacos (heparina, vancomicina, gentamici-na e insulina), com soluções de diálise perito-neal contendo 25 mM de bicarbonato e 15mM de lactato na sua composição.

As soluções testadas são acondicionadasem bolsas bicompartimentadas com a seguin-te composição:

● Compartimento A (superior) – glucose,CaCl2, MgCl2

● Compartimento B (inferior) – bicarbonato,lactato, NaCl

A utilização de bolsa bicompartimentadasvai permitir a adição do fármaco de 3 formasdistintas, nomeadamente:

1) Adição através da zona de entrada locali-zada no compartimento A, antes da mistu-ra das soluções contidas nos 2 comparti-mentos

2) Adição através da zona de entrada locali-zada no compartimento B, antes da mistu-ra das duas soluções.

3) Adição através da zona de entrada locali-zada no compartimento B, após aobtenção da mistura final.

Neste estudo foi seleccionado o método 1,adição do fármaco à solução contida no com-partimento A. A mistura obtida pode ser acon-dicionada por um período de 24 h a uma tem-peratura igual ou inferior a 37°C. Imediata-mente antes da administração, deve proceder-se à mistura dos componentes acondicionadosnos compartimentos A e B.

Consoante os resultados obtidos foram ela-boradas algumas recomendações relativamen-te à administração de cada um dos fármacosestudados.

HeparinaA heparina pode ser adicionada ao com-

partimento de glicose a 37°C, na concentraçãode 1,25 UI/ml e mantida durante 24 horas àmesma temperatura, antes da mistura com asolução de bicarbonato.

Após a mistura dos compartimentos, acondi-cionar durante 4 horas à temperatura de 37°Cantes da administração (cerca de 1,8 a 2,7% dapotência inicial da heparina é perdida quandomantida nestas condições de acondicionamento).

VancomicinaPode ser adicionada na concentração de 20

– 750 mg/l à solução de glicose a 37°C e arma-zenar durante 24 horas à mesma temperatura,antes da mistura com a solução de bicarbona-to. Após a mistura dos 2 compartimentos devereservar-se durante 4 horas à temperatura de37°C, antes da administração (perda de 9,5 –10,9% da concentração inicial da vancomici-na, mantida nestas condições).

GentamicinaApesar de poder ser mais favorável a adição

de gentamicina em qualquer concentração àmistura pronta a utilizar, e limitar o tempo dearmazenamento para o máximo de uma hora,especialmente para baixas concentrações defármaco, de modo a generalizar as recomen-dações, a gentamicina em concentrações quepodem variar entre os 5 e os 72 mg/l deve seradicionada à solução de glicose mantida a37°C. As soluções devem ser misturadas eadministradas imediatamente.

O tempo de armazenamento deve ser mini-mizado para baixas concentrações de genta-micina, devendo utilizar-se concentrações defármaco o mais elevadas possível.

InsulinaA insulina em altas concentrações pode ser

adicionada à glicose a 37°C antes da mistura eadministração.

Quando for considerada a administração dedoses baixas de insulina, a estabilidade do fár-maco deve ser compensado com o desconfor-to da administração subcutânea. A dose aadministrar deve ser determinada de acordocom as necessidades do doente.

Os antibióticos são fármacos utilizados fre-quentemente nos doentes submetidos a diáliseperitoneal para tratamento de infecções quer anível peritoneal, quer a nível sistémico.

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Mencionam-se algumas considerações sobrea administração de alguns fármacos considera-dos extremamente importantes no doente insu-ficiente renal, em particular, submetido a diáli-se peritoneal, nomeadamente: antibióticos,epoetina, análogos da vitamina D e insulina.

CefalosporinasCefepimeClearance dialítica baixa após adminis-

tração intravenosa (IV).Recomenda-se a administração da dose de

1 ou 2 g cada 48 horas, via intravenosa, no tra-tamento de peritonite ou outra infecção sisté-mica.

CefotaximaSó 5% da dose administrada por via IV foi

recuperada no dialisado. A administração intra-peritoneal (IP) tem como vantagem uma rápidaabsorção do fármaco para a corrente sanguínea,provavelmente devido ao gradiente de concen-tração através da membrana peritoneal.

Ceftazidima74% da dose administrada por via IP é

absorvida.Após administração IV, a farmacocinética de

eliminação é análoga à observada em doentesnão dialisados com insuficiência renal grave.

A remoção do fármaco por diálise peritone-al é mínima.

CefuroximaEm doentes não infectados a clearance total

e a semi-vida de eliminação são semelhantesapós administração IV ou IP.

Aproximadamente 70% da dose adminis-trada por via IP é absorvida.

Na presença de peritonite, a clearance peri-toneal da dose IP, aumenta aproximadamente100% [ 0.654 ± 0.44L/h (10.9 ± 2.4 ml/min)sem peritonite versus 1.29 ± 0.21 L/h (21.5 ±3.5 ml/min) com peritonite]

Foram obtidas concentrações terapêuticasde cefuroxima em doentes infectados, após aadministração IP.

VancomicinaBailie e colaboradores efectuaram um estu-

do em que administraram a 10 doentes via IP,vancomicina com ou sem a utilização da dosede "carga" com o objectivo de determinar aabsorção desta em presença de peritonite. Aseis doentes foi administrada a dose de cargade 15 mg/Kg via IP, tendo restado no dialisado

25 mg/l. Aproximadamente dois terços dadose foi absorvida dentro de 4 horas. O estudodemonstra a vantagem da administração deuma dose de "carga", de modo a obterem-seconcentrações terapêuticas rapidamente.

O estudo realizado por M J FernándezMegía e colaboradores, demonstrou a eficáciada vancomicina associada à ceftazidima notratamento de peritonites.

A vancomicina foi administrada na dose de30 mg/Kg (minimo 1 g), diluido em dois litrosde liquido dialisante, com tempo de per-manência no peritoneu de 6 horas. Junto coma vancomicina, administrou-se 500 mg de cef-tazidima via IP, repetindo-se a administraçãodesta nas 3 trocas subsequentes (3 doses de250 mg). Este esquema terapêutico repetiu-seao fim de 7 dias.

Neste estudo, constatou-se que concen-trações plasmáticas de vancomicina de 5 – 10mg/l asseguram a efectividade do tratamento.Igualmente foi demonstrado o aumento dapermeabilidade da membrana peritoneal comum incremento da difusão da vancomicinadesde a solução dialisante.

O volume de distribuição deste fármacoencontra-se aumentado nos doentes com peri-tonite, e a semi-vida de eliminação é superiornos doentes infectados (92,7 horas), do quenos doentes em que a vancomicina foi admi-nistrada de forma profiláctica (55,8 horas).

TeicoplaninaA clearance peritoneal é muito lenta.Aproximadamente 78% da dose adminis-

trada por via IP, é absorvida.A teicoplanina pode ser administrada por

via IP no tratamento de peritonites provocadaspor staphylococos coagulase negativo e S.aureus. No estudo de A. Peter R. Wilson a dosepreconizada foi de 20 mg/l de solução (4sacos/dia) durante 10 dias. As concentraçõesde teicoplanina no dialisado variaram entre4.5 e 6.0 mg/l e as concentrações séricas eramde 9 mg/l no décimo dia. A clearance total, uti-lizando um modelo bicompartimental era de0.0025 l/h/Kg e a semi-vida de eliminação erade 508 horas.

QuinolonasCiprofloxacinaA administração de uma dose de 750 mg de

ciprofloxacina por via oral, a doentes em diá-34

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lise peritoneal contínua ambulatória, dá ori-gem a concentrações do fármaco no dialisadoadequadas para a eliminação da maioria dosbacilos aeróbios gram negativo, durante 24horas. A clearance total do fármaco, nestesdoentes, diminuiu aproximadamente doisterços quando comparada com doentes saudá-veis.

OfloxacinaA clearance peritoneal é mínima após

administração oral, no entanto, obtêm-se con-centrações terapêuticas no dialisado com a uti-lização desta via de administração.

Um valor superior a 90% da dose de ofloxa-cina administrada por via IP, a doentes com ousem peritonite, é absorvido. As concentraçõesplasmáticas máximas obtidas após adminis-tração IP, são superiores às verificadas apósadministração oral do fármaco. Neste estudo, astrocas foram efectuadas cada 8 horas.

Os autores recomendam que a adminis-tração da dose de 200 mg de ofloxacina via IP,deverá ser a apropriada para o tratamento deperitonite em doentes que fazem três trocas dedialisado por dia.

Um outro estudo demonstrou que a pre-sença de peritonite vai aumentar a velocidadede absorção do fármaco do fluido peritoneal.

PefloxacinaApós administração IV, IP e oral, verificou-

se que as duas primeiras proporcionam con-centrações terapêuticas no dialisado.

A clearance peritoneal era lenta.A administração IP foi considerada adequa-

da no tratamento de peritonites e infecções sis-témicas.

PenicilinasPiperacilina e TazobactamApós administração do fármaco por via IV a

doentes em diálise peritoneal contínua ambu-latória, verificou-se que a semi-vida de elimi-nação da piperacilina e do tazobactam erasuperior quando comparada com os valoresobtidos em indivíduos saudáveis.

EpoetinaOs parâmetros farmacocinéticos observa-

dos em doentes submetidos a diálise peritone-al contínua ambulatória, após administraçãode epoetina por via IV ou subcutânea (SC), sãosemelhantes aos observados em doentes emhemodiálise.

Vários estudos efectuados em doentes emdiálise peritoneal, demonstraram a eficácia daadministração SC de epoetina, permitindouma redução de 50 a 60% da dose adminis-trada por via IV.

A administração por via IP poderia ser con-veniente evitando situações associadas à dorcom a administração por via SC. No entanto, asua administração em altos volumes de diali-sado apresenta valores económicos considera-dos proibitivos, de modo a obterem-se os efei-tos terapêuticos desejados.

Análogos da vitamina DA administração IP de calcitriol não apre-

senta qualquer vantagem farmacocinética,quando comparada com a administração porvia oral.

InsulinaDoentes diabéticos em diálise peritoneal

contínua ambulatória podem receber a insuli-na por via IV, SC e IP.

A insulina administrada por via IP atravessaa membrana peritoneal por difusão passiva,sendo distribuída predominantemente pelofígado via circulação portal, antes de alcançara circulação sistémica.

Aproximadamente 10 a 20% da dose deinsulina administrada no liquido de diálise,sofre adsorção às paredes da bolsa, bem comoao sistema de administração. Este valor deveser compensado aumentando a quantidade deinsulina adicionada à bolsa. Em doentes emdiálise peritoneal contínua ambulatória, adose diária deve ser dividida pelas diferentesbolsas trocadas, com uma redução da dose natroca nocturna, de modo a evitarem-se hipo-glicémias . Uma dose suplementar de insulinadeve ser adicionada em trocas hipertónicas(ex. dialisados contendo 2,5 ou 4,25 % de gli-cose), de modo a compensar o aumento naabsorção de glicose.

A instituição de um regime terapêutico cominsulina, baseia-se na determinação das glicé-mias, sendo normalmente necessária umasemana para a obtenção de um regime estável.

Uma vez que não existem dados precisossobre a necessidade de efectuar um ajusteposológico da insulina em doentes com peri-tonite, sugere-se que os mesmos sejam efec-tuados de acordo com a determinação das gli-cémias.

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Conclusões

A eliminação de fármacos pela diálise, éum factor importante a considerar quando sãoprescritos tratamentos a doentes insuficientesrenais crónicos

Na prática clínica a prescrição de fármacosa doentes insuficientes renais crónicos subme-tidos a técnicas dialíticas pode ser efectuadode uma forma empírica através de:

● consulta de nomogramas (ex. Sarubbi andHull para aminoglicosídeos, Matzke paravancomicina);

● recomendações do fabricante;● tabelas de dosificação, que no entanto,

não contemplam todas as variáveis de umdoente, nem os diferentes modelos de diá-lise. (ex. Bennett W. M., Aronoff Golper etal: Drug Therapy in Renal Failure: DosingGuidelines for Adults. Am Coll Phys 1999- Aronoff G. R., Berns J.S., et al: Drug Pres-cribing in Renal Failure: Dosing Guideli-nas for Adults; fourth edition1999 – Anai-zi N: Renal Dosing of AntimicrobialAgents; Updated 5/5/2000)

● farmacocinética clínica – considerada aabordagem de eleição. Permite o estabele-cimento de regimes posológicos indivi-dualizados de fármacos, cujo doseamentoé possível, baseados em princípios de far-macocinética, com o auxilio de programasinformáticos que utilizam dados popula-cionais.

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Influencia de los factores nutricionales y medioambientalessobre el cáncer colorrectal

JOAQUÍN GARGALLO IDOIPE* ÁNGELA IDOIPE TOMÁS** CONCEPCIÓN IDOIPE TOMÁS***

* Farmacéutico comunitario en Zaragoza** Jefe de Sección. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

*** Farmacéutica comunitaria en Zaragoza

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;4:37-45

Resumen

El cáncer colorrectal es el cuarto tipo de cáncer más frecuente en el mundo. Se estu-dia la influencia de los factores genéticos y medioambientales en su incidencia y elimportante papel que tiene la dieta en el desarrollo y prevención del cáncer colo-rrectal. Se analiza la relación entre cáncer colorrectal y diferentes factores nutricio-nales: colesterol y ácidos biliares, fibra, carne, vitaminas y oligoelementos.Las recomendaciones dietéticas incluyen como factores protectores el consumo deverdura, pescado y fibra, debiendo reducirse el aporte de carne roja y grasas satu-radas. Es importante que las recomendaciones dietéticas se acompañen de unoshábitos de vida saludable evitando el alcohol y el tabaco y la vida sedentaria.

Palabras clave: Cáncer colorrectal, dieta, factores nutricionales, factores medio-ambientales, fibra, carne.

Correspondencia:Joaquín GargalloGran Vía 29, 1º izda50006 ZaragozaESPAÑAE-mail: e_gargallo@hotmail.com

Introducción

El hecho de que la dieta y los factores rela-cionados con la misma puedan estar implica-dos en la etiología y prevención de algunoscánceres ha sido y sigue siendo un tema decandente actualidad (1,2). En 1981 Doll y Peto(3) ya señalaron que el 35% (10%-70%) de loscánceres ocurridos en Estados Unidos podríanser debidos a factores dietéticos pero, dadoque el intervalo de confianza de este porcen-taje era tan amplio, quedaba mucho por estu-diar e investigar para hacer una afirmaciónsólida sobre la relación planteada. Desde dis-tintas perspectivas de investigación a nivelbásico, clínico y epidemiológico, los conoci-mientos alcanzados apuntan a que esta hipó-tesis causal tiene fundamento y que las estra-tegias que puedan realizarse en los cambiosdietéticos pueden ser de relevancia operativapara prevenir el cáncer o, al menos, distintostipos de cáncer.

Datos referidos recientemente indicancomo valor de estimación medio que alrede-dor de un 32% (20%-42%) de las muertes porcáncer son debidas al tipo de dieta (4) . Se haseñalado que si se produjera un incremento

promedio de 2,5 veces en la ingesta de frutasy verduras en el mundo se podría llegar a pre-venir hasta un 33% del total de cánceres depulmón, de órganos gastrointestinales y decuello de útero (5).

En el análisis de la relación entre dieta ycáncer hay que mencionar la limitación ycomplejidad que supone el estudio de la dietahumana en sí misma, la interacción de suscomponentes entre sí y con otros factoresgenéticos y ambientales. La complejidad de lainteracción entre componentes dietéticos y elmetabolismo de los mismos también ha detenerse en cuenta en el abordaje analítico delos resultados de los estudios sobre dieta ycáncer, así como en el aislamiento y determi-nación de los componentes alimentarios ynutricionales potencialmente cancerígenos.

El cáncer colorrectal es el cuarto tipo decáncer más frecuente del mundo (6). Cada añose diagnostican aproximadamente 155.000nuevos casos de cáncer colorrectal en EstadosUnidos. Estos tumores se presentan casi con lamisma frecuencia en varones y en mujeres,por lo general después de los 40 años; concre-tamente el 93% de ellos aparecen después dela edad de 50 años. La incidencia de cáncer

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The influence of nutritional and environmental factors on colorectal cancer

Summary

Colorectal cancer is the fourth most frequent type of cancer in the world. Theinfluence of genetic and environmental factors in cancer incidence and the impor-tant role of the diet in the development and prevention of colorectal cancer are stu-died. The relation between colorectal cancer and different nutritional factors: cho-lesterol and bile acids, fibre, meat, vitamins and micronutrients, is analysed.Dietary recommendations include as protective factors the consumption of greenvegetables, fish and fibre and to reduce the intake of red meat and saturated fats. Itis important that dietary recommendations go together with healthy habits avoidingalcohol, tobacco and sedentary life.

Key words: Colorectal cancer, diet, nutritional factors, environmental factors,fibre, meat.

colorrectal es superada sólo por la de cáncerde pulmón. Aunque el cáncer colorrectal esuna enfermedad que aparece en la edad avan-zada, el pronóstico en los jóvenes menores de40 es muy malo (7).

Se ha referido un estimado de 875.000casos de cáncer colorrectal en el mundo en1996, lo que representaba el 8,5% de todos losnuevos casos de cáncer. Los rangos de inci-dencia varían aproximadamente en 20 vecesalrededor del mundo, con rangos altos enAmérica del Norte, Australia, Europa y en lospaíses asiáticos de elevado nivel económico(6). El cáncer colorrectal representó en el año1992 el 10,7% de todos los tumores malignosen nuestro país. Las tasas de incidencia por100.000 habitantes, ajustadas por la poblaciónmundial, se situaron en 1990 en 25,9 para losvarones y 20,9 para las mujeres, aumentandoligeramente a partir de los 40 años y clara-mente a partir de los 50. A diferencia de laincidencia, la mortalidad por cáncer colorrec-tal está descendiendo en casi todos los países,de manera que en 1992 la tasa de mortalidad,ajustada por edad a la población estándarespañola de 1970, fue de 15,7 por 100.000habitantes (19,8 para varones y 12,8 para lasmujeres), con una media de 13 años de vidapotencialmente perdidos por sujeto afectado.En el contexto internacional, España se sitúacomo uno de los países con relativa baja inci-dencia y mortalidad por cáncer colorrectal,presentando una de las tasas más bajas delcontinente europeo (8).

Factores genéticos y medioambientales

Aunque está bien establecido el compo-nente genético para el cáncer de colon, facto-res medioambientales explican probablementela mayoría de las notables variaciones en lastasas (6). Las tasas de incidencia se incremen-tan entre los grupos que migran desde áreas debaja incidencia hacia áreas de alta incidencia.Japoneses que viven en Hawai y en Los Ánge-les tienen, respectivamente, la tasa mayor y lasegunda tasa de incidencia de cáncer colo-rrectal (6), siendo los varones los que adquie-ren las tasas de mortalidad del país de acogidamás rápidamente que las mujeres, quizá por-que los primeros se adapten más pronto al

nuevo tipo de dieta (9). En Japón las tasas eranmuy bajas hasta que recientemente se incre-mentaron en forma drástica, muy probable-mente debido a los cambios en el estilo devida y la dieta (6). Se ha visto frecuentementeque un aumento en la prosperidad y una cier-ta occidentalización de la dieta y del estilo devida trae consigo un aumento importante de laincidencia en determinadas áreas geográficas(10). Esto corrobora el hecho de que se detec-ten diferencias interregionales que incluyen agrupos de población geográficamente cerca-nos pero con diferentes estilos de vida, lo quesugiere que el medio ambiente desempeña unimportante papel en el desarrollo de estaenfermedad (11).

La etiología del cáncer colorrectal está rela-cionada con factores genéticos y medioambientales. Los factores de riesgo medioambientales para el cáncer de colon incluyen,entre otros, la colitis ulcerosa, la infección porSchistosoma, el consumo de alcohol, el fumary la inactividad física (6). Belcher (7) cuandoaborda la epidemiología del cáncer colorrectalrefiere también que algunas alteraciones comola poliposis familiar de colon o recto, la colitisulcerosa crónica, la diverticulosis y los adeno-mas vellosos de colon aumentan el riesgo decáncer colorrectal. Las familias con tendenciaa presentar cánceres de útero, mama o vejigaurinaria parecen tener un riesgo elevado depadecer cáncer de colón. Por otra parte laexposición al asbesto ha sido también identifi-cada como una posible causa de estos tumo-res, el riesgo parece oscilar entre doble y tri-ple, sobre todo en las personas que hayan teni-do una exposición intensa y prolongada (9,12).

Dentro de los factores de riesgo medioam-bientales el tabaco parece tener una importan-te relación con el cáncer colorrectal y puedesuponer un riesgo relativo (RR) de 2-3. Así enEstados Unidos hasta un 20% de los cáncerescolorrectales pueden estar relacionados con eltabaco. Los carcinógenos llegan a la mucosacolorrectal a través del tracto alimentario o dela circulación y pueden dañar la expresión degenes importantes relacionados con el cáncer.Hay múltiples estudios epidemiológicos en losque se ve una relación dosisdependiente encuanto al número de paquetes por año (mayor

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a partir de 10 paquetes/año) y la duración deltabaquismo (mayor a partir de 20-30 años deconsumo). En relación al tipo de tabaco, elmás perjudicial parece ser el de pipa y la razónpuede estar en que los fumadores tienenmayor predisposición a tragar sustancias deri-vadas, particularmente alquitranes. Por otraparte la velocidad con que disminuye el riesgode cáncer colorrectal tras dejar de fumar noestá muy clara, sin embargo parece ser que almenos parte del aumento de riesgo presuponeel tabaco (13).

Diferentes estudios muestran que el consu-mo diario de alcohol se asocia con un incre-mento del riesgo de cáncer colorrectal (14).Parte de su mecanismo de acción carcinogéni-co o cocarcinogénico podría ser su interferen-cia con la disponibilidad de ácido fólico (15).Se postula que el alcohol podría dar lugar auna hiperregeneración de la mucosa que lahaga más susceptible a la acción de otros car-cinógenos como el humo del tabaco con elque presentaría un efecto sinérgico (16).

La influencia de la cafeína sobre el cáncercolorrectal también se ha estudiado pero losresultados obtenidos han sido contradictorios.

El ejercicio físico podría tener un efectoprotector frente al cáncer colorrectal a travésde tres posibles mecanismos. Un primer meca-nismo sería que el ejercicio provocaría unaumento del peristaltismo. Esto conllevaría undescenso del tiempo en que los factores carci-nógenos intraluminales contactan con lamucosa colónica. En esta línea Holmqvist (17)considera el sedentarismo como la causa másimportante de cáncer colorrectal en el mundooccidental. Lo relaciona con el aumento detemperatura intracolónica que produce y elconsiguiente estímulo en la proliferacióntumoral; este factor podría ser el responsablede un 13% de todos los cánceres colorrectalesen Occidente. Un segundo posible mecanis-mo protector puede ser el efecto que el ejerci-cio produce sobre la secreción hormonal,detectándose aumento de estrógeno, prolacti-na, LH y FSH, con lo que cabe argumentar quesegún este mecanismo el efecto protector delejercicio es más intenso en las mujeres. Un ter-cer posible mecanismo sería el impacto bene-ficioso del ejercicio sobre el sistema inmune.

La etiología del cáncer colorrectal está rela-

cionada con factores genéticos y medioam-bientales. Existe una susceptibilidad genética(mutaciones en el oncogen k-ras, aumento enla expresión del RNA mensajero del gen myc,pérdidas de material en genes localizados enlos cromosomas 5, 17 y 18) por la cual deter-minados factores exógenos, entre ellos ladieta, favorecerían el desarrollo de la enferme-dad (11).

Las bacterias anaeróbicas del colon, enespecial del género Bacteroides, sintetizan ungrupo específico de compuestos reactivos alta-mente insaturados, los fecapentanos, capacesde desempeñar un papel in vivo en la carcino-génesis del colon. De todos ellos el másimportante por su cantidad y actividad muta-génica es el eicosapentinilglicerol (fecapenta-no-12). El sustrato del cual derivan estos feca-pentanos no se conoce con exactitud (11).

Influencia del colesterol de la dieta

Las primeras hipótesis que relacionaban elcolesterol de la dieta con el cáncer colorrectalsurgieron en el año 1969 (11). Posteriormentese pudo comprobar que determinados produc-tos de la oxidación del colesterol eran los res-ponsables de dicho efecto: los 3-cetoesteroi-des, los cuales también podían derivar de ladegradación de los ácidos biliares. La intensabúsqueda de estos productos en las heces hadado resultados negativos, por lo que es difícilimplicarlos como agentes directamente rela-cionados con el cáncer colorrectal, al menosen el hombre. Así, el papel del colesterol y delos ácidos grasos saturados o insaturados noestá del todo claro (14). Sin embargo, diversosestudios con animales de experimentaciónhan mostrado que la suplementación conesfingolípidos inhibe la carcinogénesis colóni-ca (disminuyendo el número de focos crípticoscolónicos aberrantes) además de reducir elcolesterol LDL y elevar el HDL. Este efectoantioncogénico puede afectar también a lascélulas extracolónicas (18).

Implicación de los ácidos biliares

Hay múltiples evidencias que implican alos ácidos biliares en la aparición del cáncercolorrectal:1) estudios de población donde se

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demuestra una mayor concentración de ácidosbiliares fecales en la población de riesgo;2)determinados alimentos que incrementan laconcentración de ácidos biliares fecales, comopor ejemplo las grasas, se correlacionan conla aparición del cáncer colorrectal y otros ali-mentos, como por ejemplo la fibra, se correla-cionan con una menor incidencia de cáncercolorrectal; 3) intervenciones quirúrgicas queincrementan los ácidos biliares fecales( gas-trectomía parcial, colecistectomía) aumentanel riesgo de cáncer colorrectal; 4) en lospacientes con cáncer colorrectal, los ácidosdeoxicólico y litocólico tienen incrementadasu capacidad mutagénica (producen displasiade la mucosa) y el número de receptoresdetectados en la mucosa del colón; 5) en elterreno experimental estos ácidos biliaresactúan, además, como comutágenos con lasbacterias colónicas facilitando su actividadcancerígena (11).

Influencia de la fibra

Hay multitud de estudios que hacen pensarque la fibra tiene realmente un papel como fac-tor protector en el cáncer colorrectal, basadosfundamentalmente en estudios epidemiológi-cos y en la evidencia de la menor incidencia deeste tumor en países no occidentalizados. Sinembargo, cuando se han realizado metaanálisisincluyendo sólo los trabajos que empleabancuestionarios dietéticos validados y que incor-poraban datos cualitativos en las estimacionesde ingesta de nutrientes, este efecto protectorde la fibra se ha ido haciendo más débil o haterminado por desaparecer (19).

Hay que tener en cuenta que no todos lostipos de fibra tienen el mismo efecto (11). Losresultados contradictorios de algunos estudiospueden deberse en parte a que se trata de ungrupo muy heterogéneo de compuestos indi-gestibles. Las fibras insolubles sufren pocoscambios en su paso por el colon mientras quelas solubles se degradan a ácidos grasos decadena corta (14). Aunque la fibra solublepuede ejercer un efecto protector a través deln-butirato (un ácido graso de cadena corta quepuede actuar sobre la proliferación y la apop-tosis del colonocito) son las fibras insolublescomo la celulosa, la lignina y algunas hemice-

lulosas como por ejemplo el trigo, el centeno,el arroz y especialmente el salvado las quemás ayudan a prevenir el estreñimiento y lasmás eficaces en reducir la carcinogénesis delcáncer colorrectal. En la actualidad un grupode investigadores de la Universidad de Kansassostienen que el grano de trigo contiene pode-rosos antioxidantes que pueden contribuir aprevenir el cáncer de colon, la diabetes y losinfartos y han postulado que el desarrollo detrigo con altos niveles de ortofenoles (com-puestos antioxidantes) podría ser de utilidadpara combatir el cáncer (20).

Las fibras solubles como las gomas, losmucílagos, la pectina y algunas hemicelulosas,como por ejemplo las legumbres, la avena, lacebada y las frutas están más involucradas enla reducción del colesterol y la glucemia (11).

El papel protector de fibras, tales como elsalvado de cereal, se consigue a través de unincremento del bolo fecal, de tal manera queal diluir los carcinógenos y sus promotores,facilitan su eliminación y evitan que entren encontacto con la mucosa del colon. Pero tam-bién se han descrito los siguientes mecanis-mos:1) la celulosa y la hemicelulosa reducenlos niveles de enzimas bacterianas que enmodelos experimentales se han mostrado can-cerígenas; 2) la unión de la fibra a los ácidosbiliares secundarios fecales facilita su elimina-ción y la reducción de su efecto mutagénico;3) la flora fecal puede fermentar la fibra con-virtiéndola en ácidos grasos de cadena corta(butirato) que disminuyen el pH del colon y lacarcinogénesis (11).

El efecto protector de la fibra en el desarro-llo del cáncer colorrectal adquiere especialtrascendencia en las personas afectadas depatologías pre-neoplásicas del colon, como esel caso de las poliposis familiares. En estospacientes suplementos dietéticos de 10-20g/día de fibra cereal durante cuatro años pue-den ayudar a reducir el número y el tamaño delos pólipos.

Aunque la mayoría de los estudios epide-miológicos que avalan el consumo de fibra enla profilaxis del cáncer colorrectal ponen énfa-sis en el consumo de verduras, no se mencio-na mucho el posible beneficio del consumo defrutas. Así, en algún caso la fruta se relacionasólo con disminución del riesgo de cáncer de

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recto o del colon más distal, o incluso sólo conuna cierta protección frente a tumores del trac-to digestivo superior (14).

Influencia de la carne

Los resultados de 32 casos-control y 13estudios publicados sustentan la hipótesis deque el consumo de carne incrementaría el ries-go de cáncer colorrectal. Diferentes hipótesisfueron consideradas para explicar la posibleasociación entre el consumo de carne y el ries-go de padecer cáncer colorrectal. Algunas deellas se refieren al potencial efecto carcinogé-nico de determinados componentes que sepueden formar en la carne durante su prepara-ción, como las aminas heterocíclicas, loshidrocarburos aromáticos policíclicos y com-ponentes N-nitrosos. Otras hipótesis están cen-tradas en la composición propia de la carne,particularmente en el contenido de grasa yproteínas de la carne roja (6, 14).

Las aminas heterocíclicas se forman en lasuperficie de la carne cuando se cocina direc-tamente en la llama o se expone a altas tem-peraturas, como por ejemplo en la carne fritao a la parrilla. Generalmente se considerancomo promutágenos que necesitan ser activa-dos por las enzimas de la mucosa intestinal opor enzimas bacterianas para transformarse enverdaderos mutágenos (6, 21). Hay variosargumentos que inducen a pensar que la con-tribución de las aminas heterocíclicas al cán-cer colorrectal no es de primera importancia.A través de estudios en animales se ha vistoque la ingesta normal de aminas heterocícli-cas por los humanos está muchos órdenes demagnitud por debajo de los niveles de exposi-ción que inducen cáncer en aquellos (6). Ade-más estas sustancias se forman con igual faci-lidad al cocinar pescado o pollo (que no pare-cen asociarse con el cáncer colorrectal) que alcocinar carne roja.

Los hidrocarburos aromáticos policíclicosse pueden formar en la carne cuando se frie, seasa o se cocina a la llama. Algunos de ellosson mutagénicos y cancerígenos y se cree quecontribuyen sustancialmente al cáncer enhumanos (6).

Varios componentes N-nitrosos, incluyendolas N-nitrosaminas, son cancerígenos. Las

nitrosaminas se han detectado en alimentoscon nitratos o nitritos como las carnes y pes-cados con conservantes y en comidas procesa-das como el ahumado o la desecación a fuegodirecto (6, 21). Evidencias de muy diverso tipo,estudios caso-control y de cohortes, sugierenuna relación directa entre el contenido total degrasa en la dieta y la incidencia y mortalidadde cáncer colorrectal, en especial de colondescendente y sigma. La grasa de la dietaaumenta la excreción de ácidos biliares quepueden a su vez ser convertidos a carcinóge-nos o promotores. De todo el conjunto de lasgrasas, los estudios disponibles apuntan a queel consumo elevado de ácidos grasos poli ymonoinsaturados, como los aceites de semillay oliva, pueden suponer un factor de protec-ción para el cáncer colorrectal, mientras quelos ácidos grasos saturados pueden constituirun riesgo (22). Los ácidos grasos trans (tFA) seencuentran en las margarinas, patatas fritas yla mayor parte de la bollería industrial. Sepiensa que los tFA pueden alterar la membra-na celular fosfolipídica o interferir en el meta-bolismo de los eicosanoides, lo que parecepuede influir en el desarrollo de tumores colo-rrectales (23). Se ha postulado que un alto con-sumo de grasa monoinsaturada (fundamental-mente el aceite de oliva) supone una protec-ción frente a los tumores que tienen un ki-rastipo salvaje. Sin embargo, esta protección sepierde en los tumores que han sufrido unamutación en este mismo oncogen (24).

Por otro lado, diversos estudios ecológicossugieren una disminución de la incidencia decáncer colorrectal en aquellas poblacionescon mayor consumo de pescado. Esto puededeberse a los ácidos n-3 que han demostradoque aumentan la resistencia de las células a latransformación maligna por irradiación ytransfección, en comparación con los efectosde los ácidos grasos n-6 (25).

La ingesta de grasa animal, tanto la proce-dente de carne roja como blanca, se ha corre-lacionado con el riesgo de cáncer colorrectal.Hay que señalar que las evidencias epidemio-lógicas no son muy consistentes, posiblemen-te por problemas metodológicos a la hora derealizar las encuestas sobre la composición enfibra de la dieta que podría frenar el efectonegativo de la grasa (11).

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En relación a las proteínas se ha visto queun alto consumo de ellas aumenta el riesgo decáncer. Las proteínas son degradadas a amino-ácidos y más tarde a amoníaco, que podría sercarcinógeno para el colon (6). El riesgo másalto de cáncer de colon derivado del consumoelevado de alimentos ricos en proteínas esmayor para el colon descendente que para elascendente.

La asociación entre el consumo de carne yel cáncer colorrectal parece estar más consis-tentemente demostrada para la carne roja y laprocesada. De acuerdo con el tipo de carne elpescado ha sido considerado como protector,para el pollo no se ha encontrado asociación yla carne roja (vaca, cordero y cerdo) es la quemás se ha asociado al cáncer colorrectal. Elconsenso de la OMS de 1999 se muestra deacuerdo con el estudio anterior en cuanto alpescado y la carne roja y considera ademásprotectora a la carne blanca y a la proteína deorigen vegetal (14). Sin embargo, hacen faltatodavía futuras investigaciones que explorenmás acerca de los distintos tipos de carne en laetiología del cáncer ya que tiene importantesimplicaciones en la salud pública (6).

Concretamente en España, según datosobtenidos a partir de las Encuestas Nacionalesde Nutrición y Alimentación (ENNA), que sonelaboradas a partir de Encuestas de Presupues-tos Familiares (EPF) que realiza periódicamen-te el Instituto Nacional de Estadística, el con-sumo de carne y derivados constituye unaparte importante de la dieta (26).

Influencia de la vitamina C

La vitamina C podría jugar un papel rele-vante en la profilaxis del cáncer gastrointesti-nal, como así lo demuestran los estudios epi-demiológicos, en especial frente al cáncer derecto. Esto se debe a que tiene efectos antioxi-dantes barredores de radicales libres de oxíge-no, capacidad de estimular el sistema inmuney puede bloquear la conversión de nitratos ynitritos en nitrosaminas. Sin embargo, los estu-dios de intervención no han sido concluyentesy no hay datos para afirmar que los suplemen-tos de vitamina C pueden ser capaces de pre-venir el desarrollo ulterior del cáncer colorrec-tal (11, 27).

Influencia de la vitamina ELa vitamina E también tiene capacidad

antioxidante barredora de radicales libres deoxígeno y de lípidos oxidados . Algunos traba-jos realizados en Finlandia han revelado queexiste un mayor riesgo relativo de cáncer colo-rrectal en las mujeres que presentan menoresniveles de vitamina E en sangre. En el caso deesta vitamina los ensayos clínicos realizadostampoco han sido concluyentes (11).

En un estudio prospectivo randomizadocon 864 pacientes, diseñado para valorar elefecto preventivo sobre la aparición de adeno-mas y cáncer colorrectal de suplementos vita-mínicos (beta-caroteno, vitaminas C y E)durante un seguimiento de 4 años, se pudocomprobar que ninguna de las vitaminas valo-radas individualmente ni su asociación eracapaz de prevenir la aparición del cáncercolorrectal ni de nuevos adenomas. Este traba-jo parece entrar en controversia con los estu-dios epidemiológicos, posiblemente porquelos vegetales y frutas naturales valoradas en losmismos contengan, además de las vitaminas,otros productos como la fibra y folatos conactividad anti-neoplásica y porque se sigue sinconocer ni la dosis ni el tiempo de administra-ción necesario para conseguir el efecto desea-do (11).

Influencia del calcio y la vitamina D

Cada vez es mayor el interés en conocer elpapel potencial del calcio en la inhibición delcáncer colorrectal. Algunos estudios epidemio-lógicos y de intervención han demostrado unefecto protector del calcio y la vitamina D. Elcalcio se une en el tracto gastrointestinal supe-rior a los ácidos grasos y biliares transformán-dolos en compuestos de calcio insolubles, ade-más de favorecer su fijación y eliminación pormedio de las sales de fosfato cálcico. Al unirseel calcio a los ácidos biliares secundarios (co-carcinogénicos) éstos serían biológicamenteinactivos (14). También se ha demostrado sucapacidad para reducir la actividad aumentadade la ornitina descarboxilasa en pacientes dealto riesgo con poliposis familiar (11). Por otrolado, parece ser que una dieta rica en calciopuede tener un efecto protector para los tumo-res que alberguen el gen ki-ras mutado. El cal-

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cio puede ejercer este efecto mediante la quela-ción de los ácidos grasos (24).

La vitamina D en su forma activa (D3) tieneun papel en la regulación de la proliferacióncelular, además de participar en el metabolis-mo del calcio. La estrecha relación entre lavitamina D y el calcio es una gran fuente deproblemas para evaluar el papel de aquella yaque normalmente se consumen juntos. Por ellola vitamina D puede emplearse como unavariable subrogada del calcio (28). Nuevosestudios realizados por investigadores del Ins-tituto Médico Howard Hughes, demuestranque un tipo específico de ácido biliar llamadoácido litocólico (ALC), que es un conocidoagente carcinógeno, activa al receptor de lavitamina D. Cuando se activa el receptor de lavitamina D, éste a su vez activa otras proteínasque producen la desintoxicación del ácidobiliar. La investigación sugiere que una drogaque actúe como la vitamina D podría ayudaren la prevención del cáncer de colon, al acti-var el receptor de la vitamina D y eliminar elALC del cuerpo (29).

Influencia del selenio

Diversos estudios epidemiológicos hanreferido un incremento en la incidencia decáncer colorrectal y su mortalidad en áreasgeográficas con baja concentración de selenioen el suelo y vegetales cosechados (11). Elselenio, al formar parte de la enzima glutatiónperoxidasa, protege contra el daño oxidativotisular con lo que el aporte de alimentos ricosen este elemento se ha asociado con una dis-minución del riesgo de desarrollar neoplasiasde pulmón, mama, esófago, estómago, recto,colon, útero, hígado y tiroides. Hay variosmecanismos de acción propuestos: acciónantioxidante a través de la enzima glutationperoxidasa, efecto supresor de la proliferacióncelular, incremento de la respuesta inmune yla modulación del metabolismo de diversoscarcinógenos que así generarían compuestosmenos tóxicos (11, 15). Sin embargo, no se haencontrado relación entre los niveles de sele-nio en sangre y su consumo con el cáncercolorrectal (11) y en los estudios de suplemen-tación de la dieta con selenio se han obtenidoresultados contradictorios (15).

Influencia del hierro

Se ha visto que las dietas con un elevadoconsumo de hierro parecen incrementar elriesgo de cáncer de hígado y de cáncer colo-rrectal. El mecanismo implicado es el aumen-to de radicales libres (30).

Conclusiones

La etiología del cáncer colorrectal está rela-cionada con factores nutricionales y medio-ambientales. Existen evidencias epidemiológi-cas suficientes para afirmar que la dieta tieneun importante papel en el desarrollo y preven-ción del cáncer colorrectal. Además se handetectado diferencias interregionales queincluyen a grupos de población geográfica-mente cercanos pero con diferentes estilos devida, lo que avala más la relación entre dieta ycáncer colorrectal.

Los factores dietéticos posiblemente impli-cados en la prevención primaria del cáncercolorrectal incluirían: un elevado consumo deverduras y frutas, una dieta rica en pescado yuna reducción tanto del consumo de carne,especialmente de carne roja y procesada,como de las grasas saturadas. También hay quereseñar que el contenido en fibra de la dietaparece ser un factor protector muy importantepara el desarrollo del cáncer colorrectal.

Todas estas recomendaciones dietéticasdeberán ir acompañadas de unos hábitos devida saludable. El consumo de alcohol y taba-co y la vida sedentaria o la no realización deejercicio físico regular son factores ambientalesque deben ser controlados adecuadamente.

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L U C H A C O N T R A E L V I H

1. Ficha técnica de Kaletra®. 2. Rockstroh J, et al. Poster 43, 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 2000, Glasgow. 3. Johnson M, et al. Plenary Session PL6.5,5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 2000, Glasgow. 4. Feinberg J, et al. Poster 101, 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 2000, Glas-gow. 5. Stryker R, et al. Poster 46, 5th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, 2000, Glasgow. 6. Saez-Llorens X, et al. Poster 680, 8th CROI, 2001, Chicago.

LA FUERZA DE

Ahora ya puede planificar para el

En terapia antirretroviral la potencia ya no es suficiente. La respuesta a los tratamientos debe ser capaz

de prolongarse en el tiempo. Porque una terapia duradera es una terapia eficaz, una terapia exitosa. Por

eso Abbott ha desarrollado Kaletra ®, un potente inhibidor de la proteasa de nueva generación,

específicamente diseñado para alcanzar una elevada eficacia antirretroviral y una demostrada tolerancia.

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tomar 1. En definitiva, Kaletra ® está específicamente diseñado para la durabilidad.

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LTRATAMIENTO

COCIENTE DE INHIBICIÓN

DURABILIDAD

LA TOLERANCIA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO. Kaletra ® cápsulas blandas. Kaletra ® solución oral. 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula blanda de Kaletra® contiene 133,3 mg lopinavir co-formulado con 33,3 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético. Cada 5 ml de Kaletra® solución oralcontiene 400 mg lopinavir co-formulado con 100 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético. Lista de excipientes en 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Cápsulas blandas y solución oral. Las cápsulas son de color naranja con una impresión en tinta negra de (logo de Abbott) y “PK”. La solución oral es amarillo páli-do o dorada 4. DATOS CLINICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Kaletra® está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 2 años infectados por el VIH-1, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La mayor experiencia con Kaletra® se deriva de la utilización del producto en pacientesno tratados previamente con terapia antirretroviral. Los datos en pacientes previamente tratados fuertemente con inhibidores de proteasa son limitados. Existen datos limitados en el tratamiento de rescate de pacientes que han fallado a la terapia con Kaletra®. La elección de Kaletra®, para tratar pacientes infectados porel VIH-1, previamente tratados con inhibidores de proteasa, debería basarse en pruebas de resistencia viral e historia del tratamiento del paciente (ver secciones 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.1 Propiedades farmacodinámicas). 4.2 Posología y forma de administración. Kaletra® deberíaprescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Uso en adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Kaletra® es de 3 cápsulas, dos veces al día, administrado con alimentos. La solución oral está disponible para aquellos pacientes que tengan dificultad al tragar, en cuyo caso ladosis recomendada de Kaletra® solución oral es de 5 ml (400/100 mg), dos veces al día, administrado con alimentos. Uso en pediatría (niños mayores de 2 años): la dosis recomendada de Kaletra® cápsulas para niños con un Área de Superficie Corporal de 1,3 m2 o mayor, es de 3 cápsulas, dos veces al día, tomadascon alimentos. Para niños con un Área de Superficie Corporal* menor de 1,3 m2, se recomienda utilizar Kaletra® solución oral. La dosis recomendada de Kaletra® solución oral es 230/57,5 mg/m2, dos veces al día, tomado conalimentos, hasta un máximo de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m2 podría ser insuficiente en algunos niños a los que se les administra con nevirapina o efavirenz. En estos pacientes debería conside-rarse un aumento de la dosis de Kaletra® a 300/75 mg/m2. La dosis debería administrarse utilizando una jeringa oral calibrada.Kaletra® no se recomienda para niños menores de 2 años debido a que existen datos limitados de seguridad y eficacia. Los pacientes pediatricos deberían cambiar de Kaletra® solución oral a cápsulas blandas en el momen-to que puedan tragar las cápsulas (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Deterioro hepático: Kaletra® se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática media a moderada.Kaletra® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Deterioro renal: No es necesario un ajuste de dosis enpacientes con deterioro renal. Se recomienda administrar con precaución en pacientes con deterioro renal grave (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.3 Contraindicaciones. Pacientes conhipersensibilidad conocida a lopinavir, ritonavir o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra® contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra®

no se debe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que suponganuna amenaza para la vida . Estos medicamentos incluyen astemizol, terfenadina, midazolam, triazolam, cisaprida, pimozida, amiodarona y alcaloides ergotamínicos (ej: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergo-novina). Kaletra® también inhibe la CYP2D6 in vitro pero en menor proporción que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Ya que se está pendiente de información adicional, Kaletra® no sedebe administrar conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP2D6 y para los que las concentraciones altas en plasma están asociadas con eventos graves y/o que supongan unaamenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen flecainida y propafenona (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los pacientes tratados con Kaletra® no deben tomar produc-tos que contengan hipérico (Hypericum perforatum) ya que la administración concomitante podría causar una reducción de las concentraciones plasmáticas de Kaletra®. Esto podría ocasionar una pérdida del efecto terapéu-tico y el desarrollo de resistencias (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Kaletra® solución oral está contraindicada en niños menores de 2 años, en embarazadas, en pacientescon fallo renal o hepático y en pacientes tratados con disulfiram y metronidazol debido al riesgo potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de inte-racción). La rifampicina no debería utilizarse en combinación con Kaletra® debido a que se puede producir una gran disminución de las concentraciones de lopinavir pudiendo disminuir significativamente el efecto terapéuticode lopinavir (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Pacientes con patologías coexistentes. Lopinavir y ritonavir semetabolizan y eliminan principalmente por el hígado, por lo que se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función hepática. Al no existir datos disponibles en estos pacientes, no se puede recomendar una dosis específica (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Ya que elaclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con deterioro de la función renal. Debido a que lopinavir y ritonavir se ligan altamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diá-lisis peritoneal. Puede haber un mayor riesgo de aumento de las transaminasas en pacientes con hepatitis B o C, por lo que Kaletra® se debe administrar con precaución. Hay informes de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratadoscon inhibidores de proteasa. En algunos pacientes adicionalmente se ha administrado Factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se volvió a introducir si el tratamiento se había interrumpido. Se ha evocado una relación causal, aunque no se ha elu-cidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser conscientes de la posibilidad del aumento de hemorragias. Aumento de lípidos. El tratamiento con Kaletra® ha producido aumentos, algunas veces altos, en la concentración de colesterol total y triglicéridos. Hay que realizar controles de triglicéridos ycolesterol antes del inicio del tratamiento con Kaletra® y a intervalos periódicos durante el mismo. Se debe administrar con especial precaución a pacientes con valores iniciales altos y con historia de alteraciones en los lípidos. Las alteraciones en los lípidos deben tratarse clínicamente de forma apropiada (ver sección 4.5Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción para mayor información de las interacciones potenciales con inhibidores de HMG-CoA reductasa). Pancreatitis. Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes que estaban recibiendo Kaletra®, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia.En la mayoría de estos casos los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento elevado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pue-den tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos. Debería considerarse la posibilidad de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) sugieren que podría existirpancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra® si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Hiperglucemia. Se ha descrito la aparición de nuevos episodios de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de diabetes mellitus ya existentesen pacientes tratados con inhibidores de proteasa. En algunos de ellos la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo también asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones médicas confusas, algunas de las cuales requirieron tratamiento con medicamentos que han sido asociados con eldesarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas. La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes con inhibidores de la proteasa, se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal, en algunos pacientes. Los inhibidores de proteasa tambiénestán asociados con alteraciones metabólicas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir evaluación de los signos físicos y de la redistribución de la grasa. Se debería considerar el control de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Actual-mente se desconoce el mecanismo de estos acontecimientos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Interacciones con otros medicamentos. Kaletra® contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3Adel P450 y en menor proporción de la CYP2D6. Es probable que Kaletra® produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la CYP3A y puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fun-damentalmente por la CYP2D6. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y acontecimientos adversos (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de inte-racción). Se debe tener precaución cuando se receta sildenafilo a pacientes que están tomando Kaletra®. Es de esperar que la administración conjunta de Kaletra® con sildenafilo produzca un aumento sustancial de las concentraciones de sildenafilo pudiendo dar lugar a un aumento de las reacciones adversas de silde-nafilo, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por tanto no está reco-mendado el uso concomitante de Kaletra® con lovastatina o simvastatina debido al aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra® con atorvastatina o cerivastatina, que se metabolizan en menor medida por el CYP3A4.Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra® y medicamentos que inducen pro-longación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. Es más, Kaletra® podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de sus reacciones adversas cardiovasculares asociadas. En los estudios preclínicos conKaletra® se han comunicado eventos cardíacos; por tanto, no se puede descartar los potenciales efectos cardíacos de Kaletra® (ver sección 4.8 Reacciones adversas y 5.3 Datos preclínicos de seguridad). No se debe utilizar rifampicina con Kaletra® ya que se puede producir una gran disminución en las concentracionesde lopinavir que pueden dar lugar a un descenso significativo del efecto terapéutico (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Anticonceptivos orales: como se puede producir una disminución de los niveles de etinilestradiol, se deben utilizar medios anti-conceptivos adicionales o alternativos cuando se administra conjuntamente con anticonceptivos orales estrogénicos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Otros. Kaletra® no está recomendado en niños menores de 2 años debido a que existen datos limitados de seguridad yeficacia. Kaletra® no es una cura para la infección por VIH o SIDA. No reduce el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben tomar precauciones apropiadas. Las personas que están tomando Kaletra® pueden desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la enfer-medad por VIH y SIDA. Hay datos limitados del tratamiento de rescate en pacientes que han fallado al tratamiento con Kaletra®. Hay estudios en marcha para establecer la utilidad de los potenciales regímenes de tratamiento de rescate (ej: amprenavir o saquinavir). Actualmente los datos de la utilización de Kaletra® enpacientes pretratados con inhibidores de proteasa son limitados. Kaletra® cápsulas blandas contiene amarillo crepúsculo (E110) como excipiente, que podría producir reacciones alérgicas. La alergia es mas corriente en aquellas personas alérgicas a la aspirina. Los pacientes que estén recibiendo solución oral, particular-mente aquellos con deterioro renal o con una disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol (ej: los de origen asiático), deberián ser controlados en relación con la toxicidad del propilenglicol y las potenciales reacciones adversas (ej: convulsiones, aletargamiento, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis lác-tica, toxicidad renal y hemolisis). Ver sección 4.3 Contraindicaciones. Además del propilenglicol como se describe anteriormente, Kaletra® solución oral contiene etanol (42 % p/p) que es potencialmente dañino para aquellos que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, enfermedad o daño cerebral, asícomo para embarazadas y niños. Esto puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. Kaletra® solución oral contiene hasta 0,8 g de fructosa por dosis cuando se administra según las dosis recomendadas. Esto puede no ser adecuado en intolerancia hereditaria a la fructosa. Kaletra® solución oral con-tiene hasta 0,3 g de glicerol por dosis. Unicamente con la ingestion de forma inadvertida de dosis altas se puede producir dolor de cabeza y molestias gastrointestinales. Además, el aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado y el potasio presentes en Kaletra® solución oral pueden producir molestias gastrointestinales, sola-mente a dosis altas e inadvertidas. Los pacientes con una dieta de potasio baja deberían tomar precauciones. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. Kaletra® contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjuntade Kaletra® y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos, que podrían dar lugar a un aumento o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra® inhibe la CYP2D6 in vitro aunque enmenor grado que la CYP3A. La relevancia clínica de esta inhibición no ha sido investigada. Kaletra®, a concentraciones clínicas relevantes, no inhibe CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Se ha observado in vivo que Kaletra® induce su propio metabolismo y aumenta labiotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronización. Esto podría producir una disminución de las concentraciones plasmáticas y un descenso potencial de la eficacia de medicamentos que se administran conjuntamente. Los medicamentos que están contrain-dicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y el potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3 Contraindicaciones. Medicamentos antirretrovirales. Análogos de Nucleósidos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa (ANITI): Estavudina y Lamivudina: en losestudios clínicos no se observaron cambios en la farmacocinética de lopinavir cuando Kaletra® se administró solo o en combinación con estavudina y lamivudina. Didanosina: se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por tanto, administrar didanosina una hora antes o dos horas después queKaletra® (administrado con alimentos). La formulación gastroresistente de didanosina se debe administrar como mínimo dos horas después de la comida. Zidovudina y Abacavir: Kaletra® induce la glucuronidación, por tanto Kaletra® tiene el potencial de reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.La significación clínica de esta interacción potencial es desconocida. No Nucleósido Inhibidor de la Transcriptasa Inversa (NNITI): Nevirapina: no han aparecido cambios en la farmacocinética de lopinavir en voluntarios sanos durante la administración conjunta de nevirapina y Kaletra®. Los resultados de un estudio enpacientes pediátricos positivos al VIH revelaron un descenso en las concentraciones de lopinavir durante la administración conjunta con nevirapina. Se espera que el efecto de nevirapina en pacientes adultos positivos al VIH sea similar al de los pacientes pediátricos y que puedan disminuir las concentraciones de lopi-navir. El significado clínico de la interacción farmacocinética es desconocido. No se puede establecer una recomendación del ajuste de dosis cuando se utiliza Kaletra® en combinación con nevirapina. Sin embargo, según la experiencia clínica, se puede considerar un aumento de la dosis de Kaletra® a 533/133 mg dosveces al día (4 cápsulas) cuando se administra con nevirapina, particularmente para pacientes en los que es probable una pérdida de sensibilidad a lopinavir. Efavirenz: cuando se utiliza en combinación con efavirenz y dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en pacientes expuestos a múltiples inhibido-res de proteasa, un aumento del 33,3% de la dosis de Kaletra® de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133 mg (4 cápsulas), dos veces al día, produjo unas concentraciones plasmáticas similares de lopinavir a las de los datos históricos de Kaletra® 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día. Se debería con-siderar un aumento de la dosis de Kaletra® de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día, a 533/133 mg (4 cápsulas), dos veces al día, cuando se administra con efavirenz. Se debería asegurar la administración con precaución ya que en algunos pacientes este ajuste de dosis puede ser insuficiente. Inhibidores de pro-teasa: Se espera que Kaletra® aumente las concentraciones de los inhibidores de proteasa del VIH indinavir, nelfinavir y saquinavir. Se compararon los datos históricos en los pacientes infectados por VIH con la farmacocinética de una dosis única de indinavir y saquinavir, en voluntarios sanos, después de la administra-ción de Kaletra® 400/100 mg, dos veces al día, durante 10 días como mínimo. Debido a las limitaciones en el diseño del estudio, no es posible recomendar unas dosis definitivas. Sin embargo, teniendo como base estas comparaciones, indinavir 600 mg dos veces al día y saquinavir 800 mg dos veces al día, administra-dos con Kaletra® 400/100 mg, dos veces al día, pueden producir una AUC similar y una Cmin mayor cuando se comparan con sus respectivos regímenes de dosificación clínica establecidos. Administrado con 100 mg adicionales de ritonavir, dos veces al día, la AUC de lopinavir aumentó un 33 % y la Cmin aumentó un64 %, comparado con Kaletra® 400/100 mg (3 cápsulas) dos veces al día. No se han establecido las dosis apropiadas de los inhibidores de proteasa del VIH en combinación con Kaletra® con respecto a la seguridad y eficacia. Otros medicamentos: Antiarrítmicos (bepridil, lidocaina sistémica y quinidina): las concen-traciones pueden incrementarse cuando se administra con Kaletra®. Se debe administrar con precaución y se recomienda un control de las concentraciones cuando sea posible. Anticoagulantes: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se administra con Kaletra®. Se recomienda el control de laRNI (relación normalizada internacional). Anticonvulsivos (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina): inducen el CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de lopinavir. Bloqueantes dihidropiridínicos de los canales del calcio (ej.: felodipino, nifedipino, nicardipino): Kaletra® puede aumentar sus concentracionesplasmáticas. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: se espera que las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como lovastatina y simvastatina aumenten sustancialmente su concentración plasmática cuando se administran con Kaletra®. Ya que el aumento de las concentraciones de los inhibido-res de la HMG-CoA puede producir miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no está recomendado la combinación de estos productos con Kaletra®. Atorvastatina y cerivastatina son menos dependientes del CYP3A para su metabolización. Cuando se administra atorvastatina con Kaletra®, se observó un aumento medio de 4,7veces y 5,9 veces en la Cmax y AUC de atorvastatina, respectivamente. Cuando se utilizan con Kaletra® se deben administrar las dosis mas bajas posibles de atorvastatina y cerivastatina. Los resultados de un estudio de interacción de Kaletra® con pravastatina revelaron que no existe una interacción clínicamente signi-ficativa. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende del CYP3A por lo que no se esperan interacciones con Kaletra®. Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si está indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Dexametasona: puede inducir el CYP3A4 y puede disminuir lasconcentraciones de lopinavir. Sildenafilo: la administración de una dosis única de 100 mg de sildenafilo con 500 mg de ritonavir, dos veces al día, produjo un aumento del 1000% de la AUC plasmática, en equilibrio estacionario, de sildenafilo. Teniendo en cuenta estos datos, no se recomienda el uso de sildenafilo conKaletra® y en ningún caso la dosis de inicio de sildenafilo debería sobrepasar los 25 mg en 48 horas (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Ciclosporina y tacrolimus: pueden aumentar las concentraciones cuando se administra con Kaletra®. Se recomienda un control mas frecuente de lasconcentraciones terapéuticas, hasta que se hayan estabilizado las concentraciones en sangre de estos productos. Ketoconazol e itraconazol: Kaletra® puede aumentar sus concentraciones séricas. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día). Claritromicina: cuando se administra conKaletra® se espera que se produzcan aumentos moderados de la AUC de claritromicina. Para pacientes con deterioro renal o hepático debería considerarse una reducción de la dosis de claritromicina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Metadona: se ha demostrado que Kaletra® dismi-nuye las concentraciones plasmáticas de metadona. Se recomienda el control de las concentraciones plasmáticas de metadona. Anticonceptivos orales: ya que pueden disminuir los niveles de etinil estradiol, se deben utilizar medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se administra con anticonceptivosorales estrogénicos. Rifabutina: cuando se administró rifabutina con Kaletra® durante 10 días, la Cmax y la AUC de rifabutina (el fármaco padre y el metabolito activo 25-O-desacetil) aumentaron 3,5 y 7,5 veces, respectivamente. Teniendo en cuenta estos datos, se recomienda una reducción del 75 % de la dosis de rifa-butina (ej.: 150 mg en días alternos o 3 veces por semana) cuando se administra con Kaletra®. Puede ser necesaria una reducción adicional. Rifampicina: debido al alto descenso de las concentraciones de lopinavir, no se debe administrar rifampicina con Kaletra® (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertenciasy precauciones especiales de empleo). Hierba de San Juan: los pacientes tratados con Kaletra® no deben utilizar productos que contengan la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), ya que puede esperarse una reducción de las concentraciones plasmáticas de Kaletra®. Este efecto puede ser debido a una induc-ción del CYP3A4 y se puede producir una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra® y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfa-metoxazol, azitromicina o fluconazol. 4.6 Embarazo y lactancia. No existen datos del uso de Kaletra® en embarazadas. En los estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad). El potencial riesgo en humanos es desconocido. Kaletra® no se debe utilizar en elembarazo al menos que sea claramente necesario. Los estudios en ratas han revelado que Kaletra® se elimina por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Las mujeres infectadas por VIH no deben alimentar a sus hijos con la leche materna, bajo ninguna circunstancia, para evitar latransmisión del VIH. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No se han realizado estudios de los posibles efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Kaletra® solución oral contiene un 42 % p/p de alcohol. 4.8 Reacciones adversas. La seguridad de Kaletra® se ha inves-tigado en 612 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II/III, de los cuales 442 han recibido una dosis de 400/100 mg (3 cápsulas), dos veces al día. En algunos estudios, Kaletra® se administró con efavirenz o nevirapina. La reacción adversa más común asociada con la terapia con Kaletra® fue diarrea que ocurrió en el14% de los pacientes aproximadamente y que generalmente fue de severidad media a moderada. La interrupción debida a reacciones adversas fue del 2,5 % (pacientes no tratados previamente) y 8 % (pacientes pretratados) en un periodo de 24 semanas. Es importante tener en cuenta que se han comunicado casos depancreatitis en pacientes que estaban recibiendo Kaletra®, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además se han reportado aumentos raros en el intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra® (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos).PACIENTES ADULTOS. Reacciones adversas (≥ 2 % de los pacientes): Se han comunicado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con relación posible o probable con Kaletra® en ≥ 2 % de los pacientes: diarrea 14 %, naúsea 6 %, vómito 2 %, dolor abdominal 2,5 %, astenia 4 % y cefalea 3%. Alteraciones de los parámetros de laboratorio. Las alteraciones importantes de los parámetros de laboratorio (Grado 3 ó 4) notificadas en ≥ 2 % de los pacientes incluyeron: aumento de la glucosa (2,5 %), aumento de SGOT/AST (2 %), aumento de SGPT/ALT (2 %), aumento de GGT (9 %), aumento del colesterol total(8,5 %) y aumento de triglicéridos (8 %) (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos). Se considera común el aumento de cada uno de los lípidos. Reacciones adversas (1 – 2 % de los pacientes): Se consideraron comunes la aparición de erupciones, heces anor-males e insomnio (Frecuencia 1 – 2 %). Reacciones adversas (< 1 % de los pacientes) se relacionan por sistema corporal: Sangre y sistema linfático: anemia, leucopenia y linfoadenopatía. Sistema endocrino: síndrome de Cushings e hipotiroidismo. Alteraciones metabólicas y nutricionales: avitaminosis, deshidratación,edema, disminución de la tolerancia a la glucosa, acidosis láctica, obesidad, edema periférico y pérdida de peso. Sistema nervioso: sueños anormales, agitación, amnesia, ansiedad, ataxia, confusión, depresión, vértigo, diskinesia, fragilidad emocional, encefalopatía, hipertonía, insomnio, disminución de la líbido, nervio-sismo, neuropatía, parestesia, neuritis periférica, somnolencia, pensamientos anormales y temblores. Sentidos: visión anormal, alteraciones en los ojos, otitis media, alteración del gusto y tinnitus. Sistema cardiovascular: hipertensión, palpitaciones, tromboflebitis y vasculitis. Sistema respiratorio: bronquitis, disnea, edemapulmonar y sinusitis. Sistema digestivo: heces anormales, anorexia, colecistitis, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, alteraciones gastrointestinales, gastritis, gastroenteritis, colitis hemorrágica, aumento del apetito, pancreatitis, (ver sección4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: secciones pancreatitis y lípidos), sialadenitis, estomatitis y estomatitis ulcerosa. Apéndices y piel: acné, alopecia, sequedad de piel, dermatitis exfoliante, furunculosis, erupción maculopapular, alteraciones de las uñas, prurito, neoplasma benigno de piel, decoloraciónde la piel y sudores. Sistema músculo-esquelético: artralgia, artrosis y mialgia. Sistema urogenital: eyaculación anormal, ginecomastia, hipogonadismo masculino, cálculos renales y anomalías urinarias. Otros: dolor de espalda, dolor de pecho, dolor de pecho subesternal, escalofríos, quistes, edema facial, fiebre, síndro-me gripal y malestar. PACIENTES PEDIATRICOS. En niños de 2 años y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar al observado en adultos. La erupción (2 %) fue la única reacción adversa de intensidad moderada o grave en ≥ 2 % de los pacientes pediátricos tratados con terapia de combinación que incluíaKaletra® hasta 24 semanas. En el 1% de los pacientes pediátricos se comunicaron reacciones alérgicas, estreñimiento, sequedad de piel, fiebre, hepatomegalia, alteración del gusto y vómito. Las alteraciones importantes de los parámetros de laboratorio (Grado 3 ó 4) notificadas en ≥ 2 % de los pacientes pediátricos inclu-yeron: bilirrubina alta (3 %), SGPT/ALT alta (4 %), SGOT/AST alta (7%), colesterol total alto (2 %), amilasa alta (4 %), sodio bajo (3 %), plaquetas bajas (4 %) y neutrófilos bajos (2 %). Cada una de estas reacciones se consideraron comunes. Aumento de CPK, mialgia, miositis y raras veces rabdomiolisis, se han notifi-cado con los inhibidores de proteasa, particularmente en combinación con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. La terapia antirretroviral combinada, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de proteasa, se asocia en algunos pacientes con una redistribución de la grasa corporal. Los inhibido-res de proteasa también se asocian con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia. El examen clínico debería incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Debería considerarse un control de los lípidos séricos y de laglucosa en sangre. Actualmente se desconocen los mecanismos de estos eventos y las consecuencias a largo plazo, como el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). 4.9 Sobredosificación. Hasta la fecha, la experiencia de sobredosi-ficación aguda con Kaletra® es limitada. Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores. No existe un antí-doto específico para la sobredosis de Kaletra®. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra® consistirá en medidas de soporte incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida se puedehacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar la sustancia activa no absorbida. Como Kaletra® se liga en una proporción alta a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación significativa de la sustancia activa. 5. DATOS FAR-MACÉUTICOS. 5.1 Relación de excipientes. Contenido de las cápsulas: ácido oléico, propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, agua purificada. Componentes de la cápsula vacia: gelatina, sorbitol líquido anhidrizado (mezcla de sorbitol, anhidridos de sorbitol y manitol), glicerol, dióxido de titanio (E171), amarillo cre-púsculo (E110), triglicéridos de cadena media, lecitina. Componentes de la tinta negra: propilenglicol, óxido de hierro negro (E172), ftalato de acetato de polivinilo, polietilenglicol 400, hidróxido amónico. La solución oral contiene: Alcohol (42 % p/p), jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, propilenglicol, agua purifi-cada, glicerol, povidona, saborizante Magnasweet-110 (mezcla de glicirrinato monoamónico y glicerol), sabor vainilla (contiene ácido p-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzaldehido, ácido vainillínico, vainillina, heliotropo, etil vainillina), aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado, saborizante caramelo de algodón (contiene etil mal-tol, etil vainillina, acetoina, dihidrocumarina, propilenglicol), acesulfame potásico, sacarina sódica, cloruro sódico, aceite de menta, citrato sódico, ácido cítrico, mentol. 5.2 Incompatibilidades. No aplicable. 5.3 Período de validez. 24 meses. 5.4 Precauciones especiales de conservación. Conservar Kaletra® cápsulasblandas y Kaletra® solución oral entre 2ºC - 8ºC (en nevera). Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25ºC y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda escribir la fecha en la que el envase se ha sacado de la nevera. Proteger delcalor excesivo. 5.5 Naturaleza y contenido del recipiente. Kaletra® cápsulas blandas: Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno. Cada frasco contiene 90 cápsulas. Cada envase contiene 2 frascos (180 cápsulas). Blister de PVC/aluminio de fluoropolímero. Cada estuche contiene 6 blis-ter de aluminio con 6 cápsulas cada uno (36 cápsulas). Cada envase contiene 5 estuches (180 cápsulas). Kaletra® solución oral: Frasco de polietileno tereftalato (PET) de 60 ml. Cada envase contiene 5 frascos de 60 ml (300 ml). El envase también contiene 5 jeringas de 5 ml con graduaciones de 0,1 ml desde 0 hasta5 ml (400/100 mg). 5.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación. No requiere condiciones especiales. 6. NOMBRE O RAZON SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN. Abbott Laboratories Limited. Queenborough. Kent ME11 5EL. ReinoUnido. 7. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. Kaletra® cápsulas blandas, 2 frascos de 90 cápsulas (180 cápsulas): EU/1/01/172/001. Kaletra® cápsulas blandas, 30 blister de 6 cápsulas (180 cápsulas): EU/1/01/172/002. Kaletra® solución oral, 5 frascos de 60 ml (300 ml): EU/1/01/172/003. 8.FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. 20- Marzo - 2001. 9. CONDICIONES DE DISPENSACION, REEMBOLSO Y PRECIO. Con receta médica. Uso hospitalario. Kaletra® cápsulas blandas PVL IVA: 402,83 �, Kaletra® solución oral PVL IVA: 402,83 �. 10. COMER-CIALIZADOR EN ESPAÑA. Abbott Laboratories, S.A. Josefa Valcarcel, 48 – 28027 Madrid. 11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Septiembre 2002. CONSULTE LA FICHA TÉCNICA COMPLETA ANTES DE PRESCRIBIR.

Guias de dosificación pediátricaÁrea de superficie corporal * Dosis dos veces al día

(m2) (230/57,5 mg/m2)0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)

1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,50 4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75 5 ml (402,5/100,6 mg)

* El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:ASC (m2) = √ (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

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Revista d

e la O.F.I.L.

Aspectos farmacoterapéuticosen el paciente mayor. Parte II

JUAN CARLOS MONTERO TORREJÓN* JOAQUÍN HERRERA CARRANZA**

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad de Sevilla.

* Doctor en Farmacia, Colaborador Honorario del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

** Doctor en Farmacia, Profesor Titular del Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;4:49-58

Resumen

Durante el siglo XXI, el envejecimiento de la población representa un incrementodel gasto en consumo de medicamentos y modificaciones en la farmacocinética yla farmacodinamia en la respuesta terapéutica y, con ello la búsqueda de una mejo-ra en la calidad de vida de los pacientes geriátricos. En el presente trabajo se revi-san las principales características de estos pacientes, por cuanto que suponen unimportante aspecto farmacoterapéutico que condiciona el uso racional de los fár-macos en estos pacientes. Por otra parte, la gran variabilidad en la respuesta acon-sejaría el seguimiento farmacoterapéutico de estos pacientes. La identificación ycuantificación de las fuentes de variabilidad en la respuesta farmacológica aconse-jando la individualización posológica incrementando la eficacia y disminuyendo latoxicidad de los tratamientos.

Palabras clave: Utilización de medicamentos, vejez, atención farmacéutica enGeriatría.

Complicaciones de la utilización de fármacosen el paciente mayor

La presencia en el paciente mayor de pato-logía múltiple, muchas de ellas crónicas, juntocon la demanda ejercida por el propio pacien-te y familia al médico y la tendencia al trata-miento sintomático en este tipo de enfermo,hace que reciba un mayor número de pres-cripciones con la diversificación de principiosactivos por presentación farmacéutica.

Los principios generales que deben sersiempre tenidos en cuenta a la hora de realizaruna indicación en el paciente mayor son:

● El respeto a la calidad de vida y situaciónfuncional como un objetivo prioritario.

● Reconocimiento de la variabilidad indivi-dual interpersonal.

● No rechazar nunca "a priori" ningúnrecurso terapéutico en función de la edad.

● Es fundamental establecer un nivel óptimode comunicación y colaboración entre el

médico, el farmacéutico, el paciente y suscuidadores. En muchas ocasiones (pacien-tes con deterioro cognitivo, con incapaci-dades físicas, limitaciones sensoriales,etc.) la figura del cuidador formal va a sermuy importante ya que va a ser el respon-sable de una correcta administración delos fármacos.

● Dedicar todo el tiempo necesario a la horade transmitir la información acerca de laforma farmacéutica, forma de tomar losdiferentes fármacos, dosis, tiempo, dándo-la por escrito de forma clara y detallada sies preciso (1).

Pluriprescripción/polimedicación

Como se ha indicado anteriormente, sonconsecuencias de las características propiasdel paciente mayor la prevalencia de enferme-dades y presencia simultánea de diferentesproblemas de salud, que determinan trata-

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Pharmacotherapeutic aspects in the geriatricpatients. Part II

Summary

In twenty-first Century, the growing old of people have achieved an increase oftaking these drugs regularly and we review the main pharmacokinetic propertiesand pharmacodinamic properties of the therapeutic response. Thus, the aim of thiswork is to achieve quality of life better of geriatric patients.In this article we review the main patients’ characteristic, thought they represent avery important pharmacological aspect affecting the rational use of these drugs inthis older patients.On the other hand, the high inter-individual variability of the clinical response tothis treatment could advise the pharmacotherapeutical care in this older patients.The knowledge of the sources of variability of the pharmacological response in thesepatients would provide a more accurate dosing, advise an individualization of thetreatment and an improvement in the greater efficacy and lesser toxicity in thesegeriatric patients.

Key words: Utilization of drugs, old age, geriatric pharmaceutical care.

mientos combinados que llevan a una polifar-macia, y como consecuencia, a interaccionesentre fármacos y a una mayor incidencia dereacciones adversas. (Tabla 1)

Cuando es preciso el empleo de un nuevofármaco se han de revisar otros tratamientosasociados para disminuir al mínimo el númerode los mismos. Se ha de reevaluar la necesidadde continuar con los fármacos que está toman-do, ya que según aumenta su número, empeo-ra el cumplimiento y se incrementa la frecuen-cia de efectos indeseables. También es impor-tante revisar de forma regular la necesidad deun tratamiento mantenido de forma perma-nente para disminuir los efectos secundarios.

La automedicación

Se considera como automedicación el con-sumo de medicamentos no prescritos por elmédico o indicado por el farmacéutico por loque puede dar lugar a la aparición de efectossecundarios o interacciones no esperadas.

La magnitud del problema viene dado por-que, en general se estima, que entre 2-3 medi-camentos simultáneos son automedicados porel paciente mayor. Entre los grupos más consu-midos están los antiinflamatorios no esteroide-os, ansiolíticos, laxantes potentes, estimulantes,vitaminas con minerales y reconstituyentes.

Incumplimiento

El incumplimiento terapéutico no es unfenómeno exclusivo de la vejez, pero en estapoblación existe un mayor número de factoresde riesgo y su repercusión va a tener másimportancia (aumento de la morbimortalidad yalto índice de ingreso hospitalario).

Para entender la medicación prescrita, elpaciente necesita tener una adecuada funcióncognitiva y sensorial. Estas funciones estándañadas en muchos pacientes geriátricoscomo consecuencia de su proceso de senec-tud y de sus enfermedades, esto va a tenercomo consecuencia la aparición de muchasdificultades: entendimiento de las instruccio-nes, interpretación de las recetas, compren-sión de prospectos o medicación prescrita,manejo para abrir o cerrar envases, extracciónde las formas sólidas del blister, dosis de insu-

lina o jarabes y distinción de fármacos portamaño y color, etc.

Los errores más habituales en la adherenciaa la medicación prescrita son de cuatro tipos:por omisión de dosis, por errores en la dosifi-cación, por confusión en el horario y por auto-medicación.

El perfil del paciente mayor con alta proba-bilidad de incumplimiento es: ser mujer,mayor de 85 años, vivir solo e ingesta de másde tres fármacos al día.

Sin embargo, el factor que mejor predice elque un paciente mayor no siga bien una pautaterapéutica, es el número total de medicamen-tos utilizados.

El problema del incumplimiento es espe-cialmente preocupante en la vejez porque enella se dan numerosos factores negativos aña-didos:

–Trastornos mentales y de la memoria. Pue-den dificultar seriamente el entendimiento delas instrucciones dadas y el recuerdo de lasmismas. Además, muchos pacientes geriátricostoman cinco o seis medicamentos distintos aldía y a diferentes horas, por lo que parece fácilde entender la elevada incidencia de incum-plimiento presente en los pacientes mayores.

–Trastornos de coordinación y motores. Ladisminución de la destreza puede complicar ladosificación de ciertas especialidades (coliriosy cuentagotas, comprimidos pequeños que sedeben partir, uso de inhaladores, etc.), o inclu-so su propia apertura de ciertos envases (reci-pientes a prueba de niños, dificultad para abrirlos jarabes, etc.) debido a la artrosis o al par-kinsonismo.

–Trastornos visuales. Pueden favorecer unmayor número de errores por no distinguir eltamaño, la forma o el color de las pastillas obien por dificultades para enrasar correcta-mente suspensiones extemporáneas, etc. Estefactor puede agravarse por el más elevadoíndice de analfabetismo existente en estecolectivo.

Las estrategias a seguir para evitar el incum-plimiento deben dar especial importancia auna planificación adecuada de la prescrip-ción, proporcionando información clara y sen-cilla al paciente, o a su cuidador, sobre laenfermedad, los fármacos prescritos y reco-mendaciones pautadas.

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CLASE FÁRMACO INFORMACIÓN PARA LA PRESCRIPCIÓN

TABLA 1

Fármacos de alto riesgo para las personas mayores (4)

Fenilbutazona

Indometacina

Meperidina

Pentazocina

AmitriptilinaDoxepinaImipraminaPerfenazina/amitriptilina

Alcaloides de la belladonaClidinio/ClordiazepóxidoDiciclominaHiosciaminaPropantelina

BromfeniraminaClorfeniraminaCiproheptadinaDexclorfeniraminaDifenhidraminaHidroxizinaPrometazinaTripelenaminaTriprolidina

Digoxina

Dipiridamol

Disopiramida

Metildopa

La Fenilbutazona puede producir graves efectos adversos hema-tológicos y no debería ser utilizado

De todos los AINEs disponibles, indometacina es el que producemás efectos adversos en el SNC y por tanto su uso debería evitar-se en los pacientes mayores.

Meperidina no es eficaz como analgésico oral y presenta muchasdesventajas en comparación con otros narcóticos. No debería uti-lizarse.

Pentazocina es un analgésico narcótico mixto (agonista-antago-nista) que produce más efectos adversos en el SNC (Ej. Alucina-ciones, confusión) y con más frecuencia que otros narcóticos. Pordichas razones, no debe utilizarse en pacientes mayores.

Amitriptilina, doxepina e imipramina son los antidepresivos deelección debido a sus potentes propiedades anticolinérgicas ysedantes.

Los antiespasmódicos GI generalmente son anticolinérgicos yproducen bastante toxicidad en los pacientes mayores. Su efecti-vidad, a las dosis toleradas por las personas mayores, es cuestio-nable. Todos estos fármacos deberían evitarse y en especial en tra-tamientos prolongados.

Todos los antihistamínicos OTC y muchos antihistamínicos deprescripción poseen potentes propiedades anticolinérgicas. Losantihistamínicos se incluyen comúnmente en preparados antica-tarrales y antitusígenos, sin embargo, existen anticatarrales y anti-tusígenos sin antihistamínicos que son más seguros para las per-sonas mayores.

Las dosis de digoxina para el tratamiento de la insuficiencia car-diaca no deberían superar los 0,125 mg/día. Ya que el aclaramien-to renal de la digoxina está disminuido en las personas mayores.

El dipiridamol frecuentemente produce hipotensión ortostática enlos pacientes mayores. Sólo es beneficioso en pacientes con vál-vulas cardiacas artificiales. Si es posible, no debería utilizarse enlas personas mayores.

De todos los antiarrítmicos, la disopiramida es el inotropo negativomás potente y por tanto puede inducir insuficiencia cardiaca en lospacientes mayores. Posee también importantes propiedades anticoli-nérgicas. Cuando esté indicado se deben utilizar otros antiarrítmicos.

La metildopa puede producir bradicardia y agravar la depresiónen los pacientes mayores. En general se prefieren otros tratamien-tos alternativos para la hipertensión.

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CLASE FÁRMACO INFORMACIÓN PARA LA PRESCRIPCIÓN

ReserpinaReserpina/hidroclorotiazida

Ticlopidina

Clorpropamida

CarisoprodolCiclobenzaprinaClorzoxazonaMetaxolonaMetocarbamolOxibutinina

AlprazolamLorazepamOxazepamTemazepamTriamzolamZolpidem

Barbitúricos (excepto fenobarbital)

Clidinio/clordiazepóxidoClordiazepóxidoClordiazepóxido/amitriptilinaDiazepamFlurazepamNitrazepam

Difenhidramina

Meprobamato

CiclandelatoErgotamina

Suplementos de hierro

La reserpina produce riesgos innecesarios en las personas mayo-res, induciendo depresión, impotencia, sedación e hipotensiónortostática. Existen alternativas más seguras.

La ticlopidina no es mejor que la aspirina para prevenir la coagu-lación y es considerablemente más tóxica. Debería utilizarse sólocomo fármaco de segunda línea en las personas mayores.

La clorpropamida posee una prolongada semivida en los pacientesmayores y puede causar hipoglucemias graves y duraderas. Es el únicohipoglucemiante oral que produce síndrome de secreción inadecuadade hormona antidiurética. No se debe utilizar en las personas mayores.

La mayoría de los relajantes musculares y antiespasmódicos sonmal tolerados por las personas mayores, produciendo efectosanticolinérgicos, sedación y debilidad. Su eficacia, a las dosistoleradas por las personas mayores, es cuestionable; si es posible,debería evitarse.

Debido al aumento de sensibilidad a las benzodiazepinas que tie-nen las personas mayores, se deben usar dosis más pequeñas queson eficaces y más seguras. La dosis total diaria raramente debeexceder la indicada.

Los barbitúricos producen más efectos adversos que la mayoría deotros hipnóticos-sedantes en las personas mayores y además produ-cen dependencia con mayor facilidad. No deberían utilizarse comotratamiento nuevo excepto para el control de las convulsiones.

El clordiazepóxido, diazepam, flurazepam y nitrazepam poseenuna semivida larga en los pacientes mayores(frecuentemente dedías), favoreciendo la aparición de sedación prolongada e incre-mentando la frecuencia de caídas y fracturas. En general, y si sonnecesarias, se prefieren las benzodiacepinas de acción corta ointermedia.

La difenhidramina es un potente anticolinérgico y normalmente no debe-ría ser utilizado como hipnótico en las personas mayores. En el caso deser utilizado para el tratamiento o prevención de reacciones alérgicasdebe usarse en las dosis más pequeñas posibles y con gran precaución.

El meprobamato es un sedante ansiolítico que produce adiccióncon relativa facilidad. Aquellos que lo utilizan durante periodosprolongados pueden llegar a ser adictos y se recomienda que laretirada del fármaco sea progresiva.

Los mesilatos de la ergotamina y los vasodilatadores cerebrales, alas dosis estudiadas no son eficaces para el tratamiento de lademencia u otras alteraciones similares.

Los suplementos de hierro raramente deben administrarse a dosissuperiores a 325 mg/día. De sulfato ferroso. La administración adosis superiores no suponen una mayor absorción y favorece laaparición de estreñimiento.

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Si el paciente no puede leer o comprenderlas normas de uso del fármaco, se deben darlas instrucciones por escrito a sus familiares ocuidadores, utilizando una terminología y cali-grafía comprensible.

Problemas de seguridad. Efectos no deseadosde los fármacos en el paciente mayor

a) Interacciones medicamentosas.En general, es más probable que aparezcan

interacciones clínicamente significativas si seadministran dosis elevadas de fármacos quepotencialmente interactúan, si son ingeridossimultáneamente o con poca diferencia detiempo entre uno y otro, y cuando el trata-miento se prosigue durante varios días o sema-nas. Los principales factores que incrementanel riesgo de desarrollar interacciones medica-mentosas son:

● Relacionados con el fármaco: cinéticasaturable o un margen terapéutico estre-cho.

● Relacionado con la pauta terapéutica: queprecise tratamiento crónico, dosis altas,administración simultánea de varios fár-macos.

● Relacionados con el paciente mayor: pre-sencia de deshidratación, insuficienciahepática o renal, pluripatologías, desnutri-ción, polimedicación, hipoproteinemia,hipotensión.

b) Reacciones adversas a medicamentos(RAM) en el paciente mayor

La polifarmacia en estos pacientes aumentaconsiderablemente el riesgo de padecer reac-ciones adversas a medicamentos, calculándo-se que las RAM son de 2 a 7 veces más fre-cuentes en los pacientes geriátricos.

Diversos factores favorecen en el pacientemayor la aparición de RAM. La edad por símisma es un factor controvertido cuando se leconsidera de forma aislada. La tendenciaactual es admitir que el mayor número deRAM que se describe en la población ancianapuede verse condicionado por acumularse enella un mayor número de otros factores de ries-go. Respecto al sexo se admite que las mujeresson más susceptibles de padecer RAM, tantoen términos absolutos como relativos, y a ellopuede contribuir, al menos en parte, el hecho

de que la mujer viva más e ingiera un mayornúmero de fármacos.

Existen factores psicosociales que contribu-yen también a la aparición de RAM, algunosdependientes del propio estado del paciente:alteraciones de la memoria, mala destrezamanual, pérdidas de audición y visión, etc.;otros relativos al sistema sanitario propiamen-te dichos: excesivo número de prescripciones,multiplicidad de indicaciones por parte deespecialistas diferentes, información inadecua-da, etc.

Hay un grupo de medicamentos que si noestán contraindicados de forma absoluta en elpaciente mayor se debe considerar su indica-ción de manera muy cuidadosa. Existen algu-nas normas generales que deben ser tenidas encuenta a la hora de prescribir un fármaco paraevitar RAM.(2)

Actividades del farmacéutico en asistenciageriátrica (Tabla 2)

Las personas mayores presentan ante laenfermedad unos aspectos específicos quepueden resumirse en:

1. La persona mayor tiene problemas decomunicación, comprensión, atención ymemoria, lo que incrementa enormemen-te su tendencia a la ansiedad y confusión.Ello explica también que se cansen prontode colaborar con el farmacéutico, lo quedificulta la confección de su historia far-macológica o el análisis de sus problemassociales.

2. Ciertas enfermedades propias de la ancia-nidad –insuficiencia cardiaca, respirato-ria– disminuyen la perfusión cerebral, loque hace descender la oxigenación de lascélulas nerviosas y por ende provocanalteraciones psíquicas (delirio, confusión,falta de colaboración, depresión, etc.).

3. El estrés de una reciente hospitalizaciónpuede conducirles a comportamientos psi-copatológicos: demencia, depresión, crisisde angustia, síndromes confusionales, etc.

4. La búsqueda de una adaptación al mediosanitario les puede llevar a conductasagresivas, o bien regresivas.

5. La conducta contradictoria es muycomún en las personas mayores, y más

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cuando han estado hospitalizadas, lo quesupone una potencial fuente de conflictosen sus relaciones sociales con personalsanitario, incluido el farmacéutico, y fami-liares.

6. La somatización es un fenómeno frecuen-te, producto de su estrés: dolor de pecho,estreñimiento, pesadez abdominal... Enocasiones enmascara un síndrome depre-sivo.

7. A muchas personas mayores hospitaliza-das no les gusta salir del hospital por sen-tirse mejor atendidos que en su domicilioy recibir más afecto que de los suyos (Gar-cía Fernández, 1994). Largos periodos enel hospital provocan un trastorno frecuen-te a estas edades cuando el paciente noposee un apoyo sociofamiliar aceptable.

8. A menudo las personas mayores pasanlargas temporadas en cama; esta situaciónfavorece la formación de contracturas arti-culares, osteoporosis, hipercalcemia, úlce-ras por presión, estreñimiento, problemasrespiratorios, tromboembolismo etc.

9. La falta de apetito es frecuente en el pacien-te mayor hospitalizado; se debe a razonesmuy diversas que conviene identificar:estancia hospitalaria, falta de afecto familiar,hipocondria, depresión, cáncer, etc.

Los resultados de una encuesta realizadasobre una amplia muestra de la poblaciónmayor arroja, entre otros, dos datos relevantes:el 23% de ésta tiene problemas de soledad y el10%, de rechazo familiar (Merino, 1996).

Las conductas de la familia ante la personamayor enferma son muy diversas. Aquéllas másproblemáticas derivan de los cuidados que elpaciente precisa por parte de los suyos. En estesentido, hay familias que no tienen inconve-niente alguno en hacerse cargo de cuantas aten-ciones sean menester; otras, por el contrario,prevén la amenaza de verse obligadas a cargarcon él, por lo que reaccionan ante su enferme-dad con una considerable ansiedad.

La actitud del farmacéutico debe ser espe-cialmente cuidada. El trato personal con unapersona mayor suele ser dificultoso, debido asus déficit sensoriales e intelectuales, a su par-ticular visión de los problemas, a su incom-prensión de un entorno social al que quizá noestá habituado, y a su complejo pasado perso-nal y familiar; todo ello condiciona su formade actuar ante la enfermedad. La acogida yorientación del farmacéutico debe ser muycuidadosa, pues es frecuente que estén deso-rientados y se sientan confusos, en algunoscasos por su reciente alta hospitalaria.

Otro aspecto que el farmacéutico tendrá encuenta es el respeto a las personas mayores,evitando expresiones soeces como "venga,abuelo, a ver si presta más atención a lo que ledigo" o "¡cómo no va a tener insomnio, si sepasa todo el día durmiendo!". Esta segundaexpresión es doblemente errática, pues enmuchas enfermedades se invierte el ciclosueño-vigilia, y, en todo caso, el paciente noes responsable de ello. La ignorancia nos haceinjustos.

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e la O.F.I.L.1. Conocimiento de todos los problemas médicos del paciente.

2. Averiguar todos los medicamentos que están siendo tomados, incluyendo las de venta libre.

3. Conocimiento de las propiedades farmacológicas de los medicamentos.

4. Comenzar con dosis pequeñas y ajustarla según la respuesta.

5. Mantener regímenes de dosis simples.

6. Asegurarse de que disfunciones motoras, visuales o cognitivas no conduzcan a errores o mal cumplimiento.

7. Revisar el plan de tratamiento y la respuesta periódicamente.

8. Considerar periódicamente qué nuevos síntomas o problemas pueden ser inducidos por los fármacos.

TABLA 2

Guía para la prescripción de fármacos en la vejez

El trato personal debe cuidarse exquisita-mente, de manera que no se sienta minusvalo-rado; se le debe tratar como una persona adul-ta con un problema de salud y no como a unniño o como a minusválido psíquico.

La información debe ser continua, y enmuchos casos es preciso repetir las mismascosas, pues los trastornos de atención y memo-ria propios de la edad hacen que se olvidenmuchos detalles. Por esa misma razón, el far-macéutico debe identificarse con la frecuencianecesaria para que el paciente asimile laayuda que le va a proporcionar, ofreciéndoleel seguimiento farmacoterapéutico.

La compañía y el afecto son esenciales paralas personas mayores, especialmente paraaquéllas que no tienen muchos familiares y/oamigos. Intentemos mantener, en la medida denuestras posibilidades, charlas que les tranqui-lice y agrade, ello contribuirá a paliar la granansiedad que suelen padecer.

Debemos estimular la autonomía con lafinalidad de hacerles partícipes en el procesode decisiones y de prevenir conductas dedepresión o ensimismamiento.(3)

Atención Farmacéutica en Geriatría

La necesidad de una atención farmacéuticaengloba a todos los niveles de atención: hospi-talario, residencias y atención primaria. Estaatención debe consistir.

a) Conocimiento de la idiosincrasia delpaciente mayor:

● Colaborar en la valoración integral delpaciente mayor. Se deben conocer susnecesidades. Interesaría, por ejemplo,detectar problemas con el uso del medica-mento y material sanitario (dificultades enla adquisición, dificultades en el cumpli-miento, entendimiento de la terapia, aper-tura de envases, etc.). El nivel de ayudapuede ir desde la no–intervención hastaentregarle un contenedor semanal con lamedicación preparada de acuerdo a laprescripción médica, para que se le admi-nistre.

● Establecer sistemas para el mejor cumpli-miento de la terapia, informando adecua-damente al paciente mayor (sistemas per-sonalizados de dosificación).

● Control de una adecuada nutrición ehidratación del paciente estableciendovaloraciones periódicas del estado nutri-cional.

b) Intervención en el proceso terapéutico:● Colaborando en la selección adecuada de

medicamentos y material sanitario. En elcaso de los medicamentos, seleccionar ointervenir junto con el médico prescriptorla selección de las formas farmacéuticasmás adecuadas de acuerdo con sus inca-pacidades. Poner atención al uso de medi-camentos de eficacia dudosa, muchos deellos comercializados para las personasmayores. Siempre que sea posible, usarmedicamentos estudiados en ensayos clí-nicos.

● Información y participación activa parapoder restringir el uso de medicamentos alos estrictamente necesarios, individuali-zando las dosis sobre todo en fármacos deestrecho margen terapéutico. Comunicaral médico prescriptor en caso de detectardosis inadecuadas que pueden conducir ala aparición de efectos adversos.

● Realizar una correcta dispensación, paraello es preciso mantener una fluida rela-ción con el paciente, unificar sus medica-mentos, detectar dosis inusuales o formasfarmacéuticas inadecuadas.

● Detectar precozmente posibles PRM paradisminuir el riesgo de aparición de efectosadversos y poder explicar en algunoscasos las respuestas inesperadas de los tra-tamientos.

● Dentro de la creciente función sanitariadel farmacéutico, la Atención Farmacéuti-ca Domiciliaria (Figura 1) aportaría unanueva visión asistencial al seguimientofarmacoterapéutico. En multitud de casos,las personas mayores deben permanecerconfinadas en sus domicilios, siendomuchas de ellas subsidiarias del serviciode atención sanitaria a domicilio. Conestos datos se hace necesario plantear lanecesidad de implantar una Atención Far-macéutica susceptible de ser incorporadajunto al resto de servicios de salud domi-ciliarios (Atención Farmacéutica Domici-liaria), mejorando previsiblemente, esteservicio, los resultados terapéuticos.

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c) Colaboración con el resto de los profe-sionales.

● Participar en la elaboración de protocolosde actuación en situaciones frecuentes enla tercera edad, como son: incontinencia,úlceras por presión, valoración del estadonutricional, etc.

● Detección de errores en la prescripción oen la indicación, duplicación de trata-mientos, incumplimiento, utilización ina-decuada, problemas con las formas farma-céuticas, interacciones, reacciones adver-sas, automedicación.

● Participar en las reuniones y elaboraciónde informes con trascendencia socioeco-nómica formando parte del Equipo Sanita-rio del Área. En su condición de expertodel medicamento, será de gran utilidad entemas de índole terapéutico-sanitario en elpaciente mayor.

d) Elaboración de actividades específicas deFarmacia

● Desarrollo de programas de farmacociné-tica. Estos programas deberán dirigirse a

los fármacos que presenten estrecho mar-gen terapéutico y que se utilizan para tra-tar patologías crónicas como teofilina,digoxina, antidepresivos, etc. También alos fármacos que presentan un estrechomargen terapéutico y se prescriben paracortos períodos de tiempo, sobre todo sipresentan especial riesgo de toxicidad. Nohay que olvidar la utilidad de la farmaco-cinética para la detección de posiblesincumplimientos terapéuticos, ya que esuno de los grandes problemas que presen-ta la terapia en el paciente mayor.

● Colaboración en programas de farmacovi-gilancia. La utilización de medicamentosen el paciente mayor supone un riesgoque obliga a que la farmacovigilancia enesta población se plantee de forma másintensa ya que realmente al utilizar lamayoría de los fármacos, no se conoce nisu farmacocinética ni su farmacodinamia.

El objetivo de un programa de farmacovigi-lancia en el paciente mayor debe ser evitar laRAM siempre que se pueda, detectarla inme-

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Figura 1. Atención farmacéutica domiciliaria (foto José Ruiz Sánchez)

diatamente en caso que se produzca y tratar deconocer su evolución para evitarla en casosfuturos.

e) Educación sanitaria a la población.● Colaborar con los programas de informa-

ción y educación sanitaria sobre el uso demedicamentos en el paciente mayor. Losprogramas de información y educaciónsanitaria sobre medicamentos tienencomo objetivo conseguir que el pacienteesté lo suficientemente informado sobre sutratamiento como para asegurar el cumpli-miento y la eficacia del mismo. Los pro-gramas de educación sanitaria deben con-cebirse como una actividad de desarrolloprolongado y continuado, y los resultadosdeben evaluarse a largo plazo.

Bibliografía

1. CADIME. Monografía, Aproximación al tra-tamiento farmacológico de los ancianos.Escuela Andaluza de Salud Pública. Grana-da, 1996.

2. Jiménez Torres EF, Martínez Camacho M.Directrices terapéuticas en el anciano. En:Orientación Clínica para una Atención Far-macéutica Integral. Lumentia, S.L., 2000.

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4. Alcalá JE, Carmona J, Castellanos E, ComasJM, Gómez M, Jiménez EF, et al. ManualTerapéutico del Anciano,1ª ed. Gerencia deAtención Primaria de Toledo, 2002.

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Alternativas de administración de inhibidores de la bomba deprotones en pacientes con sondao dificultad de deglución

PÉREZ SANZ C*, CALDERÓN HERNANZ B**, DURÁN GARCÍA E***, LUQUE INFANTES R****

*Farmacéutica becaria. H. U. G. Gregorio Marañón. Madrid.** Farmacéutica adjunta. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca

*** Farmacéutica adjunta. H. U. G. Gregorio Marañón. Madrid**** Farmacéutica. Jefe de Servicio. H. U. Principe de Asturias. Madrid

Rev. O.F.I.L. 2002, 12;3:59-69

Resumen

Introducción: Los fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP) actúan comoagentes antiulcerosos y antisecretores. Son compuestos químicamente inestables yen medio ácido se destruyen por lo que son formulados y comercializados en for-mas gastro-resistentes. En pacientes con dificultad para tragar (niños, ancianos, dis-fagia) o pacientes con tubos de nutrición enteral (sonda nasogástrica (SNG), gas-trostomías, yeyunostomías), su administración es problemática.Objetivos: Revisión de la literatura científica para conocer las ventajas e inconve-nientes de las distintas posibilidades de administración de los IBP así como la efi-cacia de las mismas.Método: Se identifican los distintos estudios a través de una búsqueda Med Line enel periodo de enero 1985 a octubre de 2002. Las palabras clave fueron omeprazol,esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tubo nasogástico y tecnologíafarmacéutica.Los tipos de publicación fueron ensayos clínicos y revisiones con límite de lenguainglesa.Resultados: Se encuentra bibliografía de los principios activos omeprazol y lanso-prazol. Las opciones para administrarlos en pacientes con dificultad para la deglu-ción fueron machacar microcápsulas, con el inconveniente de exposición del prin-cipio activo al medio ácido. Suspensión de las microcápsulas en agua, con el incon-veniente de disolución de microcápsulas, e igual que en el caso anterior, exposiciónal medio ácido. Suspensión de microcápsulas intactas en comidas blandas y zumos

Correspondencia a: Cristina Pérez Sanz: almanakes@yahoo.com

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de pH ácido o administración de una suspensión simple en medio alcalino (bicarbonatosódico 8,4%), siendo estas dos últimas buenas opciones. Para estos dos IBP las alternati-vas de administración por sonda fueron las mismas, con los mismos inconvenientes, peroademás en este caso, la administración de microcápsulas intactas puede producir unaobstrucción de la sonda cuando esta es menor de 16 french (F), siendo la mejor alterna-tiva administración por sonda de una suspensión simple del IBP. Para valorar la eficaciausamos ensayos clínicos que valoren pH o parámetros cinéticos, 6 hablan de omeprazolsólo, 1 que compara omeprazol y lansoprazol y 3 de lansoprazol sólo. Existe gran diver-sidad en las poblaciones estudiadas, pH objetivo, así como dosis y formas de IBP admi-nistradas. En todos se produjo un incremento de pH con el uso de IBP, o al menos encon-tró parámetros cinéticos similares entre dos opciones. No se encontró evidencia de laadministración de pantoprazol, rabeprazol ni esomeprazol por sonda ni en pacientes condificultad para la deglución.Conclusión: Por ser el compuesto más estudiado, la mejor opción es la administración deomeprazol: en pacientes con dificultad para tragar, parece que tanto administrar una sus-pensión en bicarbonato sódico 8,4%, como dispersar los microgránulos en un medioácido son buenas opciones. En pacientes con sonda la opción más adecuada es la admi-nistración de una suspensión simple en bicarbonato sódico al 8,4%.Existe controversia a la hora de definir un pH eficaz para la protección gástrica. Parece queno está claro que la dosis de 20 mg al día de omeprazol sea suficiente para alcanzar un pHeficaz y mantenerlo en el tiempo. Sería necesario realizar un mayor número de ensayos.En pacientes en tratamiento con pantoprazol, esomeprazol o rabeprazol sería convenien-te valorar el paso a la vía intravenosa o sustituir el tratamiento por omeprazol.

Palabras clave: Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tubonasogástrico, tecnología farmacéutica.

Alternatives of administering proton pump inhibitorsin patients with feeding tubes or difficulty to swallow

Summary

Backgroud: Proton Pump Inhibitors (PPI) are antisecretory and antiulcer drugs. They areunstable in the acidic envoironment and so they are formulated and marketed as acidresistant enteric- coated granules.The administration of this compounds is problematic inpatients with difficulty to swallow oral medication or those with feeding tubes.Objective: Review scientific literature to know the alternatives and its limitations to admi-nister the different PPI in this specific population.Method: Studies were identified throught searches of MEDLINE for the period 1985 toOctober 2002 and from the reference lists of identified articles. The search term includedomeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole, nasogastric tubeand pharmaceutical technologyResults: We found information for administering different formulations of omeprazole andlansoprazole. For patients unable to swallow, crushing microgranules or giving them withwater, damage the enteric coating, thereby exposing the PPI to inactivation by gastricacid. Giving the granules in an acidic soft food or juice or in a simplified suspension pre-pared with sodium bicarbonate solution (8,4%) are good options. For patients with fee-

Introducción

Los fármacos inhibidores de la bomba deprotones (IBP) actúan como agentes antiulce-rosos y antisecretores inhibiendo la secreciónde ácido clorhídrico en el estómago. Este pro-ceso se lleva a cabo mediante una acciónespecífica e irreversible sobre la bomba deprotones de las células parietales, lugar dondese transforman en su forma activa inhibiendoel enzima H+/K+ ATPasa es decir, actúan en laetapa final de la producción de ácido clorhí-drico en el estómago (1).

Por su estructura de benzimidazol sustitui-do, son compuestos débiles y en medio ácidose destruyen, de manera que las presentacio-nes orales, son formuladas y comercializadasen formas gastro-resistentes, bien como grá-nulos con recubrimiento entérico y encapsula-dos (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) obien como comprimidos con cubierta entérica(rabeprazol, esomeprazol). La cubierta entéri-ca impide el contacto del principio activo conlos jugos gástricos y se disuelve al llegar alintestino delgado con un pH de 6, donde alliberarse el principio activo es absorbido (2-6).

Para aquellos pacientes con dificultad paratragar (niños, ancianos, disfagia) o pacientescon tubos de nutrición enteral ( Sonda naso-gástrica (SNG), gastrostomías, yeyunostomías),la administración de IBP es problemática debi-do a los siguientes motivos:

A– El principal problema de la administra-ción en pacientes con dificultad para tra-gar es que la apertura de la cápsula y libe-ración de microcápsulas en un medio depH superior a 6 disolvería estas, dejandolibre el principio activo, que entraría encontacto con el medio ácido gástrico y seinactivaría. De esta manera habría queconseguir mantener las microcápsulas enun medio ácido que impidiera esto.

B– En el caso de los pacientes con tubos denutrición enteral, habría, en principio, dosopciones: administrar las microcápsulasenteras en un medio ácido o bien macha-carlas. El principal inconveniente de laprimera opción es la obturación de lasonda, impidiendo la llegada de la dosistotal del fármaco y disminuyendo portanto su eficacia. El principal inconvenien-te de machacar las microcápsulas es quese administraría directamente el principioactivo, que al llegar al medio ácido delestómago se inactivaría. Para evitarlo,habría que mantener el princio activo enun medio básico.

La administración de los viales por vía oralde pantoprazol y omeprazol (únicos disponi-bles en el mercado para la administraciónparenteral) no es posible, porque se pondría encontacto directo el principio activo con elmedio ácido del estómago, perdiendo su acti-vidad. No se han encontrado referencias de la

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ding tubes we found the same results, but intact granules delivered through it have limi-tations such as requering significant time and labor commitment and potential cloggingof the enteral tube. The best choice for PPI given through feeding tube is with a simplifiedsuspension. To asses the efficacy, we reviewed clinical trials, with pH or pharmacokine-tic outcomes. Six of this clinical trials were about omeprazole alone, 1 about lansopra-zole and omeprazole, and 3 about lansoprazole alone. We found great diversity in stu-dies population, values of pH control, doses and formulations of PPI given. In all casesthe pH was greater after administering the PPI.Conclusion: For patients with difficulty to swallow the best choice is giving the granules ofomeprazole in an acidic soft food or juice or in a simplified suspension prepared withsodium bicarbonate solution (8,4%). The best choice for PPI given through feeding tube iswith a simplified suspension in bicarbonate. The pH values to control acidic diseases arecontroversy. It would be necessary a greater number of trials to asses doses of omeprazolenecessary to reach pH values enough to protect from acid-gastric related diseases.

Key Words: Omeprazole, esomeprazole, pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole,nasogastric tube, pharmaceutical technology.

estabilidad del vial tras su manipulación paraconseguir un pH básico y además el costesería más elevado (7)

Objetivos

Por los motivos expuestos, debido a la pro-blemática de la administración de IBP en con-diciones especiales en las que no se puedeadministrar la forma farmacéutica comerciali-zada, procedemos a realizar una revisión de laliteratura científica con los siguientes objeti-vos:

1. Conocer las distintas posibilidades deadministración de los distintos inhibidoresde la bomba, para aquellos pacientes condificultad para la deglución y para pacien-tes con sonda (nasogástrica, gastrostomías,etc…).

2. Conocer la eficacia según el pH óptimoque se alcanza tras la administración deuna formulación de los distintos inhibido-res de la bomba, o en su defecto, de labioequivalencia de las formulacionesespeciales en comparación con las formasfarmacéuticas comercializadas.

Método

Se identifican los distintos estudios a travésde una búsqueda Med Line en el periodo deEnero 1985 a Octubre de 2002. Los términosusados incluyen omeprazole, esomeprazole,pantoprazole, lansoprazole, rabeprazole cru-zado con nasogastric tube y pharmaceuticaltechnology[MESH]. Los tipos de publicaciónfueron ensayos clínicos y revisiones con límitede lengua inglesa. Además se procede a larevisión manual de las distintas citas bibliográ-ficas de mayor interés.

Resultados

De las distintas referencias obtenidas tras labúsqueda, 30 hablaban de omeprazol y 9 delansoprazol, de estas, 15 no hacían referenciaa la administración de estos compuestos encondiciones especiales (Sondas enterales, difi-cultad para tragar) por lo que no se incluyeronen la revisión. De todos estos artículos, 6 sonensayos clínicos que estudian alguna forma

especial de administración de omeprazol, 1compara omeprazol y lansoprazol y 3 se refie-ren a lansoprazol. No se encontró ningún artí-culo que hablara de la administración en estascondiciones del pantoprazol, rabeprazol niesomeprazol.

A continuación se exponen los resultadosobtenidos.Omeprazol1-.Posibilidades de administración

Los autores proponen distintos métodospara la administración de omeprazol. Estas dis-tintas alternativas varían en función del pro-blema que presente el paciente que, o bien notiene sonda pero sí dificultad para tragar lacápsula entera, o bien tiene una sonda deadministración enteral por la que no se puedeadministrar la cápsula.

En pacientes con dificultad para tragar,parece que tanto administrar una suspensiónde omeprazol en bibarbonato sódico comodispersar los microgránulos en un medio ácidoson buenas opciones(4,5,8-10). Song et al.administraron por vía oral durante 7 días unacápsula de omeprazol de 20 mg al día frente auna solución de omeprazol en bicarbonatosódico (20 mg/10ml) y compararon los pará-metros farmacocinéticos (Area bajo la curva(AUC), Cmax, Tmax) de ambos el día 1 y el día7 (4), aunque encuentran resultados desfavora-bles para la suspensión de omeprazol, en elsentido de una menor AUC, que se relacionadirectamente con la supresión del pH gástrico,no se sabe hasta qué punto esto tiene repercu-sión en la eficacia de la suspensión, ya que nose ha determinado directamente el pH gástricoque se generaría en estas condiciones.

En pacientes con sonda, las opciones parala administración de omeprazol son más com-plicadas, bien por obstrucción de la sonda,adhesión de microcapsulas entre sí y mayorlaboriosidad cuando se administran la micro-cápsulas enteras en distintos medios(3-5,11-13) o bien por inactivación del principio acti-vo si se administra machacado directamentepor la sonda(8). La opción más adecuada, paraevitar estos inconvenientes parece que es laadministración de una fórmula magistral queconsiste en una suspensión de microcápsulassuspendidas en un medio básico de bicarbo-nato sódico al 8,4%.

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4●

20

02

En la tabla 1 se detallan las distintas posibi-lidades de administración de omeprazol queproponen los distintos autores, en función deestas distintas situaciones y los inconvenientesque encuentran a la hora de la administración.2-.Eficacia de la administración de omeprazolpor sonda.

En los estudios revisados se compara la far-macocinética de las cápsulas y las distintas for-mas de administración por sonda (formaslíquidas o microcápsulas) así como la eficacia(pH gástrico alcanzado tras la administraciónde formas farmacéuticas líquidas comparadocon las cápsulas normales).

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PACIENTES SIN SONDA. PUEDEN TRAGAR PERO CON DIFICULTAD

Machacar microcápsulas. Exposición al medio ácido. Degradación, pérdida de biodisponibilidad. NO POSIBLE. (8)

Suspensión de las microcápsulas en agua. PH>6 disolución de microcápsulas. El pH neutro del agua disolvería parte de los microcápsulas: exposiciónal medio ácido, perdería parte de la actividad (4,5) Adhesión in vitro de microcápsulas entre sí. (4)

Suspensión en zumo de naranja u otros zumos Aporta medio ácido, impide disolución de de fruta de pH ácido. microcapsulas: protección del medio ácido: Buena

opción. (4,5,8-10,11)

Administrar con una cucharada de mermelada Aporta medio ácido, impide disolución de de frutas. microcapsulas: protección del medio ácido: Buena

opción. (9,10)

Suspensión en Alka-Seltzer + agua. Buena opción. (9,10)

Machacar microcápsulas y administrar en Buena opción. (4)medio alcalino (bicarbonato sódico 8,4%).

Machacar microcápsulas. Exposición al medio ácido. Degradación, pérdida de biodisponibilidad. NO POSIBLE. (5)

Administrar el vial de uso parenteral por la Exposición al medio ácido. Degradación, pérdida de sonda. biodisponibilidad. NO POSIBLE. (8)

Administrar en agua microcápsulas enteros Obstrucción de la sonda y adhesión a las paredessin machacar. (4,12) y además pérdida de biodisponibilidad por

por disolución de parte de microcápsulas y contacto con el medio ácido. (3,5,13)

Administrar directamente los microcápsulas Obstrucción de la sonda, además de ser un proceso enteros sin machacar por la sonda. altamente laborioso. (12)

Suspensión de microcápsulas enteros sin Posible obstrucción de la sonda. (5,11,13)machacar en zumo de naranja, manzana y otros zumos ácidos.

Suspensión de microcápsulas enteros sin Posible obstrucción de la sonda. (12)machacar en mermelada de frutas.

Machacar microcápsulas y administrar en Buena opción.medio alcalino (bicarbonato sódico 8,4%).

TABLA 1

Alternativas para la administración de omeprazol en condiciones especiales

PACIENTES CON SONDA QUE NO PUEDEN TRAGAR

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02

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Larson et al no miden directamente el pHsino que hacen una extracción del jugo gástri-co y una valoración del mismo con NaOH,para valorar cuánta es la supresión de jugogástrico tras administrar una cápsula por víaoral o al abrir una capsula y administrar losmicrogránulos de omeprazol en agua directa-mente por una sonda de un diámetro de 16french (F). En este caso obtiene resultadossimilares en las dos situaciones, lo que seríaimportante en casos en que no se disponga deotro medio para la administración, que el pasode las microcápsulas a través de una sonda decierto tamaño ya que obtiene resultados simi-lares a la administración de la cáspula oral. Elinconveniente es que realiza las pruebas enpacientes sanos, lo que sería una limitación ala hora de extrapolar los resultados a unapoblación con una afectación gástrica queprecise el tratamiento con omeprazol(13)

En el resto de estudios revisados, que serealizan en individuos con alguna patologíagástrica, se aportan datos de pH gástricoalcanzado (3,7,14,15). Este pH alcanzadodependerá de la dosis del fármaco, y del pHdel que parte antes de administrar el omepra-zol. La eficacia de IBP además del pH gástricoque alcance, dependerá del tiempo que consi-ga mantener ese pH, ya que si cae por debajodel umbral a alcanzar antes de administrar unanueva dosis, el daño se puede llegar a produ-cir igualmente, así por ejemplo, Balaban et al,que administran microgránulos por la sondade 14 F directamente, con una dosis de 40 mgconsiguen valores de pH superiores a 5 perono consigue mantenerlos 24 horas(3). Existecontroversia a la hora de definir el pH objetivoen los distintos estudios. Mientras que algunosdefienden que un pH>3 es suficiente para eltratamiento de úlcera duodenal o pH>4 en tra-tamiento de esofagitis erosiva (16-18) otrosdefinen un pH>5 como pH intragástrico estan-dar (15). Otros autores asocian un pH >3,5 aun menor sangrado y daño de la mucosa gás-trica en úlcera de estrés (7).

En la tabla 2 se resumen las característicasmás relevantes de los estudios revisados.Lansoprazol y omeprazol

Sharma et al realizan un estudio en indivi-duos con gastrostomía comparando directa-mente el pH obtenido antes y después de la

administración de lansoprazol (30 mg) en solu-ción de bicarbonato sódico o microcásulas enzumo de naranja frente a omeprazol (20 mg)en solución de bicarbonato sódico o micro-cápsulas en zumo de naranja durante 7 días.En todos los casos se produce un incrementosignificativo de pH, con resultados favorablesal lansoprazol, pero en ningún caso consiguemantener un pH superior a 3 durante 24 horas(5). (ver resultados en tabla 2)Lansoprazol sólo1-.Posibilidades de administración

A la hora de administrar el lansoprazol encondiciones especiales, por ser menor la expe-riencia en éste, las referencias encontradas sonmucho menores (5, 19-21), pero por la simili-tud de la estructura del principio activo y de laformulación de la cápsula comercializada conel omeprazol hace pensar que las dificultadesy ventajas a la hora de administrarlo en estoscasos van a ser similares, aunque al igual queen el caso de omeprazol, es necesario realizarensayos que demuestren un incremento depH. Las distintas opciones se exponen en latabla 3.2-.Eficacia de la administración de lansoprazolpor sonda.

Tan sólo un ensayo estudia una formulaciónmagistral en suspensión para la administraciónpor sonda (22). En éste se compara la adminis-tración de 30 mg de lansoprazol en bicarbo-nato sódico por sonda frente a la administra-ción oral de una cápsula comercial, obtenien-do un incremento significativo de pH a las 24horas del inicio del tratamiento y comparableen ambas opciones. Freston et al demuestranen una población sana que la administraciónde microcápsulas de lansoprazol (30 mg) enzumo de manzana a través de una sonda de 16F consigue incrementos de pH tan eficacescomo la administración de 40 mg de panto-prazol i.v., sin embargo, aunque consigue dife-rencias significativas respecto al pH consegui-do en día 1 y 5, el pH máximo conseguido elquinto día es de 3,65, que según muchos auto-res no sería suficiente para la protección de lamucosa gástrica (21). Chun et al demuestran labioequivalencia entre las microcápsulas delansoprazol (30 mg) en zumo de manzana através de una sonda de 16 F y cápsula comer-cial de 30 mg de lansoprazol, aunque no estu-

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e la O.F.I.L.

dia el pH que se alcanzaría en tales condicio-nes (20). En la tabla 4 se resumen los resulta-dos más importantes.

Al igual que en el caso del omeprazol estosestudios presentan la limitación de tener unpequeño tamaño muestral, y además todosestán realizados en individuos sanos.

Discusión

Por su similar estructura y formulación lasopciones de administración de lansoprazol yomeprazol en condiciones especiales son tam-bién similares.

En el caso del omeprazol los resultados obte-nidos son muy dispares porque también lo sonlas poblaciones en estudio. Las dosis del fárma-co y forma de administración difieren altamen-te de un estudio a otro. En todos estudia elincremento de pH antes y después de la admi-nistración de omeprazol en distintas formas,produciéndose incrementos significativos entodos los casos. De estos, sólo consiguieronmantenerlo durante 24 horas aquellos queadministraron una dosis inicial de al menos 40mg (7,14) , en otro estudio no se indicó la dura-ción del mantenimiento del pH(13) y en otro setuvo que aumentar la posología a cada 6 horasen el 54% de los pacientes por una caída de pHantes de administrar la siguiente dosis (15).

Aunque se han realizado estudios in vitrodel pH óptimo necesario para la disolución demicrogránulos de omeprazol y lansoprazol(23,24), sería necesario realizar estudios invivo de la administración oral de microcápsu-las en zumos, en las condiciones clínicas rea-les del paciente, que demuestren que la admi-nistración de microcápsulas de omeprazol dis-persas en medio ácido consiguen elevar el pHgástrico lo suficiente y durante un tiempo con-siderable, para la protección de la mucosa gás-trica.

Por otro lado, el tamaño muestral de losestudios es muy pequeño en todos los casos.Phillips et al realizan el mayor estudio con 75pacientes críticos de UCI, obteniendo resulta-dos muy favorables a la suspensión de ome-prazol, pero la dosis que administra son muydistintas a las que usa el resto: utiliza una sus-pensión de omeprazol con bicarbonato sódico1M (de concentración de 2mg/ml) a una dosisinicial de 40 mg, seguida de 20 mg a las 6-8horas y finalmente 20 mg/día durante 7 días.Los resultados muestran un aumento de pHestadísticamente significativo tras la adminis-tración de la solución de omeprazol. El pHmedido antes de iniciar la terapia era de 3,5,mientras que tras la administración de la solu-ción de omeprazol el pH medio a las 24 hobtenido es de 6,8. (7)

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PACIENTES SIN SONDA. PUEDEN TRAGAR PERO CON DIFICULTAD

Administrar microcápsulas en medio ácido. Buena opción. (19)

Administrar en agua microcápsulas enteros Ablanda las microcápsulas adhesión. (20)sin machacar.

Suspensión de microcápsulas enteros sin No parece obtener problema si la sonda es superior machacar en zumo de naranja, manzana y a 16 F. (5, 20, 21)otros zumos ácidos.

Machacar microcápsulas y administrar en Buena opción.(5, 22)medio alcalino (bicarbonato sódico 8,4%).

TABLA 3

Alternativas para la administración de lansoprazol en condiciones especiales

PACIENTES CON SONDA QUE NO PUEDEN TRAGAR

En el caso de lansoprazol, los autores con-sideran como resultados favorables un pHmantenido en el tiempo inferior a 4 (21,22),cuando se administra en gránulos por unasonda de 16 F y en suspensión de bicarbonatosódico, no obstante el umbral de pH estableci-do sería cuestionable por la diversidad de opi-niones encontrada en la literatura al respecto.Además los tamaños muestrales son muypequeños y se realizan en individuos sanos.

Los estudios de administración oral de losdistintos inhibidores de la bomba de protonesen situaciones especiales son todavía limitados.El compuesto más estudiado es el omeprazol,en el que hay estudios de administración porsonda tanto en individuos sanos como enpacientes con daños en la mucosa gástrica.

La preparación de omeprazol para adminis-tración sonda con bicabonato sódico 1M per-mite la disolución de la microcápsula que con-tiene el principio activo, formando una sus-pensión que impide la obstrucción del tubo dealimentación entérica y además el medio bási-co que aporta el bicarbonato impide que elprincipio activo se degrade en el medio ácidodel estómago. En la tabla 5 se describe lametódica que seguimos para la elaboración dela suspensión simple de Omeprazol.

Se han realizado estudios para establecer laestabilidad de las distintas soluciones de ome-prazol y lansoprazol (12,25) mediante deter-minaciones por HPLC, llegando a conclusio-nes similares. Es menor la estabilidad de lasolución de lansoprazol.

Conclusiones

A la vista de los resultados, se podría decirque, en pacientes con dificultad para tragar,son buenas las opciones de suspender lasmicrocápsulas en un zumo de pH ácido o bienadministrar las microcápsulas con comidasblandas de pH ácido, tales como yogur, o mer-meladas de frutas, dejando la elección en fun-ción de los gustos del paciente. En el caso delos pacientes con sonda, la opción correcta esla de formular una suspensión simple de ome-prazol o lansoprazol, ya que, la administraciónde microcápsulas en medios ácidos por lasonda podría obstruir la misma.

Existe controversia a la hora de definir unpH eficaz para la protección gástrica. Aunqueen muchos de estos estudios el tamaño mues-tral es pequeño, el mayor estudio realizado enpacientes críticos en UCI demuestra una mejo-ra significativa del pH gástrico tras el trata-

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e la O.F.I.L.

GRUPOS DE ESTUDIO VARIABLESREF. N. DISEÑO Y VÍA A ESTUDIO RESULTADOS

DE ADMINISTRACIÓN

ML CL p20 22 Aleatorio, ML 30 mg SNG 16 F Farmacocinética Cmax (ng/ml) 1,8±0,6 1,5±1,5 NDS

sanos cruzado, vs CL 30 mg oral Tmax(h) 728,1±240,5 660,7±223,4 NDSabierto AUC (ng*h/mL) 1423,3±637,7 1364,3±553,1 NDS

21 36 Aleatorio, ML 30 mg SNG 16 F Farmacocinética, P i.v. ML psanos cruzado, vs P i.v. 40 mg 5 días pH pH día 1 2,76 3,05 <0,002

abierto pH día 5 3,45 3,65 0,024

22 36 Aleatorio, SL 30 mg SNG Farmacocinética, pH SL CL Psanos cruzado, vs CL 30 mg oral pH pH a las 24 h 3,75 3,52 NDS

abierto

TABLA 4

Resumen de los estudios de administración de lansoprazol en condiciones especiales

SL: Suspensión de lansoprazol en bicarbonato; ML: Microgránulos de lansoprazol; CL: Cápsulas de lansoprazol; P: Pantopra-zol; F: French; SNG: Sonda NasoGástrica; NDS: No diferencias significativas. AUC: Area bajo la curva; Cmax: concentraciónmáxima; Tmax: Tiempo que tarda en alcanzar la concentración máxima; p: grado de significación estadística; SD: Desviaciónestandar.

miento con una suspensión de omeprazol porSNG. No obstante, parece que no está claroque la dosis de 20 mg al día de omeprazol seasuficiente para alcanzar un pH eficaz y mante-nerlo en el tiempo.

En el caso de Pantoprazol, esomeprazol orabeprazol no se encuentra ninguna evidenciade la administración de estos a través de sonda,ni como microcápsulas en medio ácido nicomo suspensión en medio básico, de maneraque un paciente al que tuvieran que colocaruna sonda y precisara un tratamiento con uninhibidor de la bomba de protones, sería con-veniente valorar el paso a la vía intravenosa osustituir el tratamiento por omeprazol.

En cualquiera de los casos, sería precisorealizar ensayos con un mayor número depacientes para determinar realmente cuál es ladosis necesaria para mantener un pH eficaz.

Referencias:

1- Base de datos del consejo General de Cole-gio de Farmacéuticos. Disponible en URL:

www.http://pfarmals.portalfarma.com:8080/farma/scripts/bot.dll?accion=0

2- Sachs G. Proton pump inhibitors and acid-rela-ted disorders Pharmacotherapy. 1997; 17:22-37

3- Balaban DH, Duckwotrh CW, Perua DA.Nasogastric Omeprazole: Effects on gastricpH in critically ill patients. Am J Gastroen-terol 1997;92(1):79-83

4- Song JC, Quercia R, Chengde F, Tsikouris J.White M. Pharmacokinetic comparison ofomeprazole capsules and a simplified ome-prazole suspension. Am J Health Syst Pharm2001; 58:689-94.

5- Sharma VK. Comparison of 24-hour intra-gasric pH using four formulations of lanso-prazole and omeprazole. Am J Health-SystPharm 1999; 56(suppl 4): S18-21

6- Walmark B. Mechanism of action of ome-prazole. Scand J Gastroenterol Suppl. 1986;118:11-6

7- Phillips JO, Metzler MH, Palmieri TL, Huck-feldt RE, Dahl NG. A prospective study ofsimplified omeprazole suspension for theprophylaxis of stress-related mucosal dama-ge. Crit Care Med 1996; 24 (11):1793-1800

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02

TABLA 5

Metódica para la elaboración de una suspensión simple de omeprazol

Componentes Omeprazol cápsulas 20 mg (50 Cápsulas).Bicarbonato sódico 8,4% 500 ml.

Acondicionamiento Jeringas individuales color topacio.Etiquetas.

Maquinaria Mortero.Matraz aforado 500 ml.Vaso de precipitados 500 ml.Baño de ultrasonidos.Jeringas topacio para la administración oral.

Metódica Abrir las cápsulas y triturar el granulado en el mortero.Enrasar con bicarbonato sódico al 8,4% hasta 500 ml, y añadir al vaso

de precipitados de 500 ml.Poner el vaso de precipitados en el baño de ultrasonidos durante 20

minutos, tapado con parafina.Meter el vaso etiquetado y tapado con papel de aluminio en la nevera

hasta el día siguiente.Agitar bien, tomar 10 ml con una jeringa topacio.Tapar y etiquetar.Conservar en nevera.

Caducidad 14 días a T amb (24°C).30 días en nevera (5°C a -20°C).

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