revisiones deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple...

167ANALES Sis San Navarra 2002, Vol. 25, Nº 2, mayo-agosto

REVISIONES

Deterioro cognitivo en la esclerosis múltiple

Cognitive deterioration in multiple sclerosis

P. de Castro1, A. Aranguren2, E. Arteche2, M. Otano3

CorrespondenciaPurificación de CastroDpto. de NeurologíaClínica Universitaria de NavarraAvda. Pío XII, 3631008 PamplonaTfno. 948 255400Fax 948 172294E-mail: [email protected]

RESUMENEntre la variada sintomatología de la esclerosis

múltiple, se encuentra la alteración de funciones supe-riores (déficit cognitivo), que repercute considerable-mente en la calidad de vida de los pacientes.

Las antiguas descripciones de la enfermedad rara-mente diferencian la afectación cognitiva de la categoríamás general de “síntomas mentales”, que engloba tam-bién a un amplio rango de trastornos afectivos. Hacia1960 empiezan a utilizarse los tests neuropsicológicos, yes a partir de los años 70 cuando se logra distinguir cla-ramente entre el deterioro de funciones superiores y losaspectos psicoafectivos en la enfermedad.

El patrón del deterioro cognitivo en los pacientescon esclerosis múltiple no es uniforme. En las fases ini-ciales de la enfermedad es, en general, leve y de comien-zo insidioso, aunque la variabilidad interindividual esamplia, dependiendo de las alteraciones anatomopato-lógicas predominantes en las lesiones y de su número ylocalización. En los casos más graves, se puede incluirdentro del discutido término de la demencia subcorti-cal, con enlentecimiento intelectual, problemas de aten-ción, alteraciones del razonamiento abstracto, fallos enla resolución de problemas y disfunción de la memoria.

Es una complicación casi invariable de las etapasavanzadas de la enfermedad, ya que las lesiones carac-terizadas por la pérdida axonal afectan a amplias zonasde sustancia blanca, lo que determina la desaferentiza-ción de varias áreas corticales de asociación.

No parece existir correlación entre el deteriorocognitivo y las variables de la enfermedad considera-das de modo independiente, como los datos demográ-ficos, el curso clínico, alteraciones del humor, consu-mo de medicación o fatiga. Aunque evidentemente lasformas secundariamente progresivas con mayor dura-ción de la enfermedad y acúmulo de carga lesional sonlas que presentan mayor deterioro.

Las actuales técnicas de neuroimagen han podidodemostrar una correlación del deterioro cognitivo conla existencia de aumento del tamaño ventricular, lesio-nes periventriculares y atrofia del cuerpo calloso.

Palabras clave. Deterioro cognitivo. Esclerosismúltiple.

ABSTRACTAmongst the varied symptomology of multiple

sclerosis is to be fo und the alteration of higherfunctions (cognitive deficit), which has considerablerepercussions on the quality of life of patients.

The old descriptions of the disease rarelydifferentiate cognitive affectation from the more generalcategory of “mental symptoms”, which also includes abroad range of affective disorders. Towards 1960neuropsychological tests began to be employed, and itwas from the 1970s onwards that a clear distinction wasdrawn between deterioration of the higher functionsand psycho-affective aspects in the disease.

The pattern of cognitive deterioration in patientswith multiple sclerosis is not uniform. During the initialphases of the disease it is, in general, light and it has aninsidious start, although inter-individual variability iswide, depending on the predominant pathologicalalterations in the lesions and on their number andlocalisation. In more severe cases, it is possible toinclude within the debatable term of subcorticaldementia, intellectual slowness, problems of attention,alterations in abstract reasoning, shortcomings in theresolution of problems and memory dysfunction.

It is an almost invariable complication of theadvanced stages of the disease, since the lesionscharacterised by axonal loss affect broad areas ofwhite matter, which determines the deafferentation ofseveral areas of cortical association.

There does not appear to be any correlationbetween cognitive deterioration and the variables ofthe disease considered in an independent way, such asdemographic data, clinical course, alterations of mood,consumption of medicines or fatigue. Although,evidently, the disease’s progressive secondary formsof greater duration and the accumulation of lesions arewhat present the greatest deterioration.

With present-day techniques of neuroimaging ithas been possible to show a correlation betweencognitive deterioration and the existence of anincrease in ventricular size, periventricular lesions andatrophy of the callous body.

Key words. Cognitive deterioration. Multiplesclerosis.

1. Departamento de Neurología. Clínica Univer-sitaria de Navarra. Universidad de Navarra.Pamplona.

2. Facultad de Medicina. Universidad de Nava-rra. Pamplona.

3. Centro de Consultas Príncipe de Viana. Servi-cio Navarro de Salud-Osasunbidea. Pamplona.

Aceptado para su publicación el 22 de abril de2002.

ANALES Sis San Navarra 2002; 25 (2): 167-178.

INTRODUCCIÓN

Entre la variada sintomatología de laesclerosis múltiple (EM) se encuentra laalteración de funciones superiores (déficitcognitivo), que repercute en aspectos vita-les tan importantes como el trabajo o lasrelaciones familiares y sociales, interfirien-do considerablemente en la calidad devida de los pacientes. Esta alteración seconocía ya desde las primeras descripcio-nes de Vulpian y Charcot1, quienes en 1868escribieron: “hay una notable disminuciónde la memoria; los conceptos se formanlentamente; las facultades intelectuales yemocionales están alteradas”.

El primer estudio de prevalencia dedeterioro cognitivo en la esclerosis múlti-ple data de 1929, año en que Ombredane2

dedica su tesis doctoral a este tema,encontrando una prevalencia global del72%, y en el 12% de los enfermos unademencia franca.

Sin embargo, las sucesivas descripcio-nes de la enfermedad, raramente diferen-cian la afectación cognitiva de la categoríamás general de “síntomas mentales”, queengloban también a un amplio rango detrastornos afectivos. Hacia 1960 empiezana aplicarse instrumentos adecuados demedida (tests neuropsicológicos), enseries cortas de pacientes y es a partir delos años 70, cuando se aprecia una mejorcomprensión del problema y se empieza adistinguir claramente entre el deterioro defunciones superiores y los aspectos psico-afectivos en la enfermedad. Hacia 1980 seintenta ya la correlación entre los déficitdetectados por los tests y las áreas lesio-nadas, visibles en las pruebas de neuroi-magen3.

El patrón del deterioro cognitivo en lospacientes con EM no es uniforme. En lasfases iniciales de la enfermedad es, engeneral, leve y de comienzo insidioso, aun-que la variabilidad interindividual esamplia, dependiendo de las alteracionesanatomopatológicas predominantes en laslesiones y de su número y localización. Enlos casos más graves, se puede incluir den-tro del discutido término de la demenciasubcortical4-6, con enlentecimiento intelec-tual, problemas de atención, alteracionesdel razonamiento abstracto, fallos en la

resolución de problemas y disfunción de lamemoria7. Algunos autores destacan quese trata de una complicación casi invaria-ble de las etapas avanzadas de la enferme-dad8. En estas fases, las lesiones caracteri-zadas por la pérdida axonal, afectan aamplias zonas de sustancia blanca, lo quedetermina la desaferentización entrevarias áreas corticales de asociación asícomo entre áreas corticales y subcortica-les.

La frecuencia se estima entre el 45-65%9

según las distintas series, siendo grave enun 6-10%10. La variación entre estas cifrasparece obedecer a diferencias metodológi-cas entre los estudios, según se utilicendiversas muestras, poblacionales u hospi-talarias. El deterioro leve que, como ya seha mencionado, aparece incluso en fasesiniciales o formas benignas de la enferme-dad11, pasa inadvertido en muchas ocasio-nes, salvo que se busque específicamente,debido a varios factores fundamentales: elprimero es que puede quedar enmascara-do por las limitaciones derivadas de laincapacidad física y las alteraciones delestado de ánimo; otro que la función dellenguaje permanece relativamente intacta,lo que se interpreta como indicador de quelas funciones superiores permanecen con-servadas en general, y finalmente que elexamen clínico rutinario del estado men-tal, el Minimental de Folstein (MMSE)12

subestima el deterioro cognitivo leve13.

VALORACIÓN DE LOS DÉFICIT

Muchos han sido hasta ahora los inten-tos de diseñar una batería de Tests neu-ropsicológicos (TNP), que ponga de mani-fiesto los posibles déficit en un cortoespacio de tiempo, evitando de este modoque resulten interferidos por la fatiga pro-pia de la enfermedad, y que pueda ser asi-mismo realizada por pacientes con impor-tantes discapacidades físicas14,15. Levin16

describe una serie de criterios para selec-cionar los tests, entre los que incluye la fia-bilidad (veracidad de los resultados), lavalidez, la sensibilidad, la especificidad, labrevedad y la disponibilidad. Los testsdeben incidir en todos los rasgos neurop-sicológicos que pueden estar alterados enla enfermedad por lo que además del

P. de Castro et al

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“screening” elemental de demencia, y lavaloración de la integridad del lenguaje,deben explorar la memoria con subtestspara valorar los distintos subtipos, lacapacidad de aprendizaje y la velocidadpsicomotora entre otros. Así mismo, esconveniente realizar escalas de valoraciónde alteraciones emocionales para evitar,en caso de que esten presentes, el sesgoque pueden producir en los resultados delos TNP.

En el estudio de Vicens14 se seleccionóla batería de tests sobre la base de poderrealizarse en un tiempo máximo de 30minutos. Las pruebas consistieron en unscreening elemental de demencia con elMMSE12, la evaluación de la capacidad deaprendizaje y velocidad psicomotora conel test de clave de números (Symbol DigitModalities, SDM)17, la valoración de lamemoria de dígitos, de imágenes, de relatoy de asociación de palabras con el test dememoria de Wechsler (WMS)18,19, y la apre-ciación de la integridad del lenguaje con eltest de vocabulario de Boston (BNT)20

(Tabla 1). Aunque la fatiga es uno de lossíntomas más frecuentes en los pacientescon EM, siendo más frecuente e intensa enpacientes con mayor discapacidad física21,en la serie estudiada no alteró en ningúncaso la realización de las pruebas.

Sobre la base de lo dicho, para el estu-dio de funciones superiores en la esclero-sis múltiple, resulta útil la batería de Rao4,22

”Brief Repeatable Battery of Neuropsycholo-gical Test (BRB-N)” (Tabla 2). Esta consisteen administrar los siguientes tests: Selecti-

ve Reminding Test, 10/36 Spatial RecallTest, Symbol Digit Modalities Test (SDMT),Paced Auditory Serial Addition Test(PASAT) y Word List Generation Test Asso-ciation17,22-25, que miden la memoria recientey tardía verbal, memoria inmediata y tar-día espacial, atención compleja, concen-tración y rapidez en la búsqueda visual ymemoria de trabajo o working memory yatención-sostenida y fluidez verbal asocia-tiva. La batería puede administrarse enunos 20 minutos y existen de la misma 15formas diferentes con impresos alternati-vos, lo que permite su realización repetidaa lo largo de la evolución del paciente sinque interfiera en su ejecución el efecto“aprendizaje”.

En los últimos años se ha introducidoel “Multiple Sclerosis functional composi-te”26 como alternativa a las escalas clínicasen uso, que incluye la valoración de la fun-ción cognitiva con la versión modificada4

del PASAT (3 seg). La acogida está siendofavorable en las unidades de investigaciónen EM, y empiezan a aparecer los primerosestudios críticos27, por lo que en los próxi-mos años es de esperar que aumente demodo considerable el conocimiento de lasalteraciones neuropsicológicas en EM.

PATRÓN DEL DETERIORO

La historia natural del deterioro cogni-tivo todavía no se conoce en profundidad.Vicens14 estudió una muestra de 50 pacien-tes con EM “clínicamente definida”, segúnlos criterios de Poser, y 50 controles sanosen correspondencia con el sexo, edad y


DETERIORO COGNITIVO EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Tabla 1 Resultado de los TNP. Diferencias entre pacientes y controles.

Las cifras vienen expresadas como media (DE). MMSE: minimental de Folstein. SDM: clave de números. BTN: voca-bulario de Boston. WMS: memoria de Wechsler. IV: memoria de relato. V: memoria de dígitos. VI: memoria visual. VII:memoria de asociación.

Test Pacientes (n=50) Controles (n=50) p

MMSE 27(3) 29(1) <0,001

SDMT 39(16) 63(6) <0,001

BNT 52(6) 59(1) <0,001

WMS 93(8) 113(14) <0,001

IV 7(3) 14(2) <0,001

V 9(2) 11(2) <0,05

VI 10(3) 13(1) <0,001

VII 10(4) 16(3) <0,001

nivel cultural de los pacientes (Tabla 3).Los resultados del estudio pusieron demanifiesto una mayor dificultad para laatención-concentración que llevó a resul-tados significativamente inferiores en laspruebas de memoria para todos lospacientes con EM respecto a los controles.La ejecución de las pruebas resultó másdefectuosa en los pacientes que teníanmayor tiempo de evolución y un gradoimportante de incapacidad y en los quecorrespondían a formas secundariamenteprogresivas (Tabla 4).

Estos resultados concuerdan con laopinión generalizada de que las funcionescognitivas más frecuentemente afectadasen la esclerosis múltiple son: la atenciónmantenida28, la fluidez verbal3,4, el razona-miento abstracto1, la percepción visuoes-pacial4, la resolución de problemas y la for-mación de conceptos28,29. La memoria noestá afectada en lo que se refiere a la capa-cidad de codificación y almacenamientode los datos a lo largo del tiempo, sino quela alteración es secundaria a problemas enel aprendizaje30, cuya causa puede ser laatención defectuosa31, y a problemas en lafase de recuperación de la información32,33.

No obstante, también en lo que se refie-re a la memoria hay estudios con resulta-dos discrepantes en cuanto al sustrato dela alteración: Franklin y col28 encontraronuna alteración en la memoria inmediata,mientras que Rao y col la encontraron enla memoria a largo plazo33 y en la reciente4.Grant y col34 encontraron alteraciones enel aprendizaje y en la memoria a corto ylargo plazo, afectando tanto a las capaci-dades verbales como a las no verbales(Tabla 5). Pelosi y col35 han encontrado,estudiando a un grupo de 24 pacientes deEM y 24 sujetos control, disfunción subclí-nica en la memoria a corto plazo tipomemoria de trabajo o “working memory”en los pacientes en un estadio inicial de laenfermedad previo al desarrollo de sínto-mas clínicos de deterioro cognitivo. Eldefecto, en este estadio inicial de la enfer-medad, parece restringido a los procesosinvolucrados en la formación y el recono-cimiento o “retrieval” de los recuerdos.

Comi y Martinelli8 distinguen tres tiposde déficit cognitivo en cuanto a clínica yevolución. La forma más frecuente en fasesavanzadas de la enfermedad es la demen-cia subcortical de curso insidioso. Déficit

P. de Castro et al


Tabla 2. Test neuropsicológicos utilizados.

1. Minimental de Folstein (MMSE) Screening de demencia.

2. Test de la clave de números (SDMT) Capacidad de aprendizaje y velocidadpsicomotora.

3. Test de memoria de Wechsler (WMS) Memoria de dígitos, imágenes, relato y asociación de palabras.

4. Test de vocabulario de Boston (BNT) Integridad del lenguaje.

Tabla 3. Características de los pacientes estu-diados.

M: mujer; V: varón; B: brotes; B-P: secundariamenteprogresivo. Las cifras vienen expresadas como mediasy entre paréntesis el rango.

Pacientes (n=50)

Sexo 32M, 18V

Edad 35 (17-65) años

T. de evolución 9 (1-20) años

EDSS 3,5 (0-7,5)

Curso 28 B, 22 B-P

Tabla 4. Funciones cognitivas alteradas en laEM.

• Atención.

• Fluencia verbal.

• Razonamiento abstracto.

• Percepción visoespacial.

• Resolución de problemas y formación de

conceptos.

• Memoria de trabajo.

• Velocidad de procesamiento de los datos.

cognitivos aislados o específicos, comodéficit de memoria, afasia, apraxia, agno-sia, pérdida de concentración, disminu-ción de la atención, cambios de comporta-miento y modificaciones de lapersonalidad, en general son infrecuentes,aunque pueden ser síntomas iniciales de laenfermedad, lo que dificulta el diagnósti-co. Suelen ser transitorios y van seguidosde una recuperación completa o casi com-pleta13. En algunos pacientes, generalmen-te muy jóvenes con numerosas lesionesactivas en la RM, puede verse una demen-cia aguda reversible.

Recientemente9, se ha valorado en 18pacientes con esclerosis múltiple, unabatería de tests neuropsicológicos al inicioy después de un año de tratamiento coninterferón. Los datos apuntan a que el tra-tamiento pueda enlentecer la afectacióncognitiva.

CORRELACIÓN CON OTRASVARIABLES DE LA ENFERMEDAD

Aunque algunos autores han encontra-do asociación con la discapacidad física–siendo mayor el grado de disfunción enlos pacientes con demencia4,36–, otros, sinembargo, discrepan no encontrando dichaasociación37,38. Algunos señalan, incluso,que la disfunción cognitiva puede ser bas-tante más grave que cualquier otro sínto-ma neurológico, pudiendo detectarsegrandes alteraciones neuropsicológicas enpacientes no limitados físicamente28.

La mayoría de investigadores están deacuerdo en que la disfunción cognitivacorrelaciona pobremente con la discapaci-dad global, medida con la Escala de Estadode Discapacidad Ampliada de Kurtzke(EDSS)39. La disociación es más evidenteen pacientes con EM primariamente pro-

gresiva, los cuales suelen tener normal-mente intacta la actividad mental, a pesarde presentar una discapacidad física seve-ra. Comi y col40 compararon dos grupos depacientes con EM progresiva primaria ysecundaria. El 53% de pacientes con EMsecundaria progresiva tenían déficit cogni-tivo, frente al 7% de las primarias progresi-vas. En el mismo estudio, la carga lesionalglobal y regional por RM, para la mayoríade los lóbulos cerebrales era significativa-mente más alta en el grupo de EM progre-siva secundaria.

También se ha intentado correlacionarel deterioro cognitivo de estos pacientescon otros factores, como los datos demo-gráficos (edad, sexo, cociente intelectual ynivel cultural), la duración de la enferme-dad, el curso clínico, alteraciones delhumor, el consumo de medicación o la fati-ga, sin encontrarse asociación significativaentre ellos.

Feinstein y col41 realizaron un segui-miento durante 4 años y medio a 35pacientes con lesiones clínicas únicassimilares a las de la EM (neuritis óptica,lesión en tronco cerebral o lesión medu-lar) valorando la RM cerebral y una seriede tests cognitivos y psiquiátricos inicia-les y al final del período de seguimiento.Compararon la RM con la realizada a 30sujetos control sanos. De los 35 pacientes,19 (54%) evolucionaron a una EM clínica-mente definida, quedando 16 (46%) conuna única lesión. Encontraron mayoresalteraciones en los pacientes con EM, en elrecuerdo inmediato de una historia y a los30 minutos, en el PALT (Paired-AssociateLearning Test)42, en la atención auditiva, enel subtest de depresión del HAD (Escala deAnsiedad y Depresión en el Hospital)43 y enel SSSI (Social Stress and Support Inter-view)44, aunque únicamente las diferencias



Tabla 5. Batería abreviada.

SRT: Story Recall Test, 10/36 SRT: Spatial Recall Test, SDMT, modalidades de digitos simbólicos, PASAT: Paced Audi-tory Serial Addition Task, WLT:Word List Generation Test.

SRT Memoria reciente y tardía verbal.

10/36 SRT Memoria reciente y tardía espacial.

SDMT Atención-concentración. Rapidez en búsqueda visual.

PASAT Atención sostenida. Memoria de trabajo.

W L T Fluencia de asociación verbal.

resultaron significativas en las formas pro-gresivas de EM con mayor número delesiones en RM y alteración de la atenciónauditiva, así como en general el total delesión en RM con la alteración en la memo-ria visual.

Kujala y col38 comprobaron un deterio-ro progresivo en un seguimiento durantetres años en aquellos pacientes de EM enlos que se habían detectado alteracionesen los tests neuropsicológicos en una pri-mera evaluación basal. En los pacientesbasalmente no afectados las puntuacionespermanecieron estables a lo largo deltiempo.

En algunos pacientes, y coincidiendocon los déficits neuropsicológicos, puedenaparecer alteraciones en la esfera emocio-nal. Las más frecuentes son: un cuadro deeuforia que contrasta con la severidad dela incapacidad física, sintomatologíadepresiva e inestabilidad emocional conincontinencia, que se ha correlacionadohasta en un 60% con el déficit intelectual11.La depresión es muy frecuente en lospacientes con EM, afectando aproximada-mente al 35%15,35; la coexistencia de depre-sión y déficit cognitivo puede ser una coin-cidencia y no una relación causal, ya que elpatrón del deterioro cognitivo en la EM esdiferente del que presentan los deprimi-dos, y, además, el tratamiento de la depre-sión debería en ese caso conducir tambiéna la mejoría del déficit cognitivo.

CORRELACIÓN ENTRE ELDETERIORO COGNITIVO Y LASLESIONES DETECTADAS PORRESONANCIA MAGNÉTICA

Se ha intentado correlacionar las diver-sas lesiones que produce la enfermedad,visualizadas y medidas mediante la RMcerebral, con el déficit de las diferentesfunciones intelectuales. También en esteaspecto los resultados distan mucho deser concluyentes. Diversos trabajos coinci-den en describir imágenes supratentoria-les sin correlación clínica. La correlaciónRM-anatomía tampoco es exacta; se citanimágenes patológicas en la RM que no seacompañan de alteración anatomopatoló-gica, y fallos en la sensibilidad de la RM en

detectar lesiones posteriormente docu-mentadas en autopsias45.

Las lesiones periventriculares, la ven-triculomegalia y las lesiones o atrofia delcuerpo calloso son los hallazgos más fre-cuentes a nivel cerebral en los pacientescon EM33. El aumento del tamaño ventricu-lar, el grado de desmielinización periven-tricular y la atrofia del cuerpo calloso sehan correlacionado con la alteración cog-nitiva; las lesiones periventriculares yfrontales se consideran las principalescausantes, debido a la desconexión corti-cosubcortical o corticocortical que produ-cen13. Las lesiones en áreas subcorticalesparecen tener mayor repercusión al inte-rrumpir las largas conexiones intrahemis-féricas entre las áreas asociativas. A pesarde esto, la correlación entre los hallazgosen RM y el deterioro cognitivo no esestricta, debido probablemente a la exis-tencia de alteraciones anatomopatológi-cas que afectan al cerebro y son todavíaindetectables con las técnicas convencio-nales de RM8. Así pues, actualmente no esposible deducir el grado de deterioro cog-nitivo por el simple examen de la imagencerebral, ya que es posible encontrarpacientes cuyo deterioro es mayor que elque podría esperarse por las lesiones pre-sentes en la RM, así como encontrarselesiones en la RM sin correlato clínico, clí-nicamente silentes, como las encontradaspor Jacobs46 en su estudio.

Rao y col33 correlacionaron los datosobtenidos mediante la realización de unabatería de TNP y una RM cerebral en 53pacientes con EM. Cuantificaron semiauto-máticamente tres variables en la RM: elárea total de lesión (ATL), la relación entreel volumen ventricular y el del cerebro(RVC), y el tamaño del cuerpo calloso(TCC). Tras el análisis estadístico encon-traron que el ATL era un buen predictordel deterioro cognitivo, especialmentepara medidas de memoria reciente, razo-namiento abstracto, lenguaje y resoluciónde problemas visuoespaciales. El TCC secorrelacionó con la realización de los testsen las medidas de rapidez de procesa-miento mental y rapidez de solución deproblemas, mientras que la RVC no seencontró como predictor independienteen ningún ítem.

P. de Castro et al


Damian y col47 estudiaron la influenciadel patrón de distribución de las lesionesde sustancia blanca así como su tamañoanalizando los resultados obtenidosmediante la realización de una RM cere-bral y TNP en dos grupos de pacientes,uno de 22 pacientes con distrofia miotóni-ca, con un patrón de lesiones subcortica-les, y otro de 39 pacientes con EM, con unpatrón de lesiones periventriculares. Com-parando ambos concluyeron que las lesio-nes inmediatamente subyacentes a la cor-teza parecen causar los déficit cognitivos,subrayando la importancia de la localiza-ción de las lesiones en la sustancia blanca.

Foong y col48 en un estudio realizado a13 pacientes con EM durante un brote clí-nico y 6 semanas después, mediante la rea-lización de una batería de TNP, la HAD32 yuna RM cerebral con gadolinio, encontra-ron cierta relación entre la captación degadolinio y los cambios en la puntuaciónde las pruebas de atención, no así en lasde memoria, que permanecía estable. Plan-tearon una hipótesis: la memoria se veríaafectada en los pacientes con EM por alte-raciones neuropatológicas, como la pérdi-da axonal y de la mielina, mientras que laalteración de la atención estaría en rela-ción con cambios inflamatorios transito-rios. Los autores reconocen la limitaciónde las conclusiones del estudio por elescaso número de pacientes incluidos.

Porcel y col49 presentaron un estudioen el que sometieron a 21 pacientes de EMy 21 controles sanos pareados por edad,sexo y años de educación a una RM cere-bral con una cuantificación semiautomáti-ca del cuerpo calloso, dividiéndolo en 7regiones concretas (rostrum, rodilla, parterostral, anterior y posterior del cuerpomedio, istmo y esplenio). Once pacientes(52,4%) presentaron deterioro cognitivo,existiendo una correlación significativaentre éste y el área del cuerpo medio(anterior y posterior) del cuerpo calloso.

Dado que en los casos de demenciaaguda, la mejoría de las funciones superio-res se asocia a una reducción significativade las lesiones activas, hay que considerarel papel patogénico de la inflamación enlos cambios cognitivos. El edema, la infla-mación, la desmielinización y la pérdida

axonal son indistinguibles usando las téc-nicas convencionales de RM. Una combi-nación variable de estos procesos puedeestar presente en una misma lesión de EM.La degeneración axonal produce la pérdi-da permanente de la función, mientras quela desmielinización focal o multifocal pro-duce una disfunción temporal debido abloqueos completos o parciales e la con-ducción. La misma inflamación puededeterminar cambios en la excitabilidad dela membrana en los nodos de Ranvier, loque puede provocar una interrupción de laconducción.

APLICACIÓN DE LAS NUEVASTÉCNICAS DE NEUROIMAGEN

Las lesiones de EM pueden caracteri-zarse mejor anatomopatológicamente, envivo, mediante técnicas modernas, no con-vencionales de RM, como la Transferenciade Magnetización, la Difusión magnética,la Fracción cerebral parenquimatosa, laEspectroscopía, la medición del N-acety-laspartato (NAA) cerebral total o lasecuencia T1 amplificada con gadolinio.

Pan y col50, usando espectroscopiacuantitativa en RM encontraron correla-ción entre los tests practicados (funcionesde hemisferio derecho e izquierdo) y losniveles de NAA, en regiones periventricu-lares derecha e izquierda respectivamente.

Pozzilli y col51 correlacionaron losdatos obtenidos en 17 pacientes con EMde curso recurrente-remitente mediante larealización de TNP para medir la fluenciaverbal, la nominación y la memoria, unaRM cerebral y una SPECT (Single PhotonEmission Computerized Tomography) cere-bral con tecnecio 99m HMPAO. Encontra-ron en la RM como medidas más sensiblespara seleccionar a los pacientes conmayor deterioro intelectual: la carga delesión periventricular, la carga de lesionesconfluentes y la anchura del tercer ventrí-culo. En la SPECT se encontró una signifi-cativa reducción de la actividad en loslóbulos frontales y en el lóbulo temporalizquierdo en los pacientes. Asimismo, seencontró una relación entre la alteracióndel metabolismo en el lóbulo temporalizquierdo y los déficit en fluidez y memoriaverbales.



Brooks y col52 midieron mediante PET(Positron Emission Computerized Tomo-graphy) la utilización regional cerebral deoxígeno, la extracción de oxígeno, el flujosanguíneo y el volumen sanguíneo en 15pacientes con EM en remisión clínica.Encontraron una disminución significativaen la utilización cerebral de oxígeno y en elflujo sanguíneo en la sustancia blanca y enla sustancia gris cortical en los pacientescon EM respecto al grupo control, sin evi-dencia de isquemia cerebral. No encontra-ron correlación entre la utilización regio-nal cerebral de oxígeno y la severidad de ladisfunción motora o la duración de laenfermedad. Los niveles más bajos en lautilización de oxígeno se vieron en lospacientes con atrofia cerebral y con afec-tación cognitiva

En otro estudio, Pozzilli y col53 correla-cionaron la rotura de la barrera hematoen-cefálica con la actividad clínica de la enfer-medad. Estudiaron a 15 pacientes con EMen distintas fases clínicas de la enferme-dad mediante la realización de una TACcon contraste y una PET 68-Ga-EDTA. Laconclusión del trabajo fue que la PETañade información cuantitativa a la morfo-lógica obtenida mediante las pruebas deneuroimagen, dato que puede ser útil paraevaluar el efecto de los diversos trata-mientos en los momentos de exacerbaciónde la enfermedad.

De nuevo Pozzilli y col54, profundizandoen los hallazgos previos encontrados en elestudio con SPECT realizado en 1991, ydado que la atrofia del cuerpo calloso hademostrado ser indicadora de alteracióncognitiva en pacientes con EM, realizaronun estudio en 16 pacientes con EM decurso en brotes, en remisión clínica, 8 deellos con atrofia de cuerpo calloso detec-tada en RM cerebral y 8 sin ella, así como10 sujetos controles. A todos ellos se lesrealizó una RM cerebral midiendo el áreatotal de lesión y el tamaño del cuerpocalloso, así como una PET, con medicióndel CMRGlu en 5 áreas anatómicas: frontalde asociación, motora, temporal de asocia-ción, parietal de asociación y occipital.Para cada región anatómica se realizó uníndice de asimetría. Se encontró una aso-ciación significativa entre la atrofia delcuerpo calloso y el deterioro de funciones

cognitivas relacionadas con el hemisferioizquierdo, como la inteligencia y fluenciaverbales. Concluyeron que las variacionesen la morfología del cuerpo calloso en lospacientes con EM están en relación con elmetabolismo y las funciones cognitivas delhemisferio izquierdo.

Blinkenberg y col55, encontraron en 23pacientes con esclerosis múltiple clínica-mente definida la correlación entre elmetabolismo cerebral medido con PET, elárea lesional en T2 en resonancia magnéti-ca y la afectación cognitiva.

APLICACIÓN DE LOS ESTUDIOSNEUROFISIOLÓGICOS

Diversos han sido también los estudiosque han intentado correlacionar la presen-cia de alteraciones en la P 300 con otrasvariables de la enfermedad en pacientescon EM. La onda P300 es un componentepositivo de larga latencia que está relacio-nado con las funciones cognitivas, laamplitud con la atención y la latencia conla capacidad de procesamiento de la infor-mación. En todos ellos56-60 se encontró unaumento de la latencia y una disminuciónde la amplitud de la P300 en los pacientescon respecto a los controles sanos. En elestudio de Giesser y col56 se encontró unaumento de la latencia en pacientes conEM y demencia con respecto a otro grupocon EM no demente. El aumento de laten-cia fue proporcional a la alteración en lamemoria y el aprendizaje. En el de Trian-tafyllou y col59 se encontró correlaciónentre las alteraciones en la P300 y la disca-pacidad medida por la EDSS y sugierenrelación entre el deterioro cognitivo y laalteración en la P300. En el de Casanova-González y col60 también se observa corre-lación entre las alteraciones de la P300 y lafunción cognitiva (la amplitud con la aten-ción y la latencia con la habilidad para pro-cesar la información).

Es bien conocida la dificultad de distin-guir, en ocasiones, entre pacientes conauténtico deterioro cognitivo y pacientesdeprimidos que no colaboran en la realiza-ción de los tests, máxime en enfermedadescomo la EM en la que con gran frecuencialos pacientes presentan ambos problemas,deterioro y depresión. Tal como recoge el

P. de Castro et al


trabajo de Sara61, las alteraciones en laP300 permiten distinguir unos pacientesde otros, ya que no están presentes en lospacientes deprimidos.

IMPACTO EN LA VIDA DIARIA

En el seguimiento de las enfermedadescrónicas resulta imprescindible tanto laobjetivación de los déficit, mediante eldiseño de escalas específicas, como losíndices de calidad de vida que permitenconocer la valoración subjetiva del pacien-te o los cuidadores, sobre la evolución dela enfermedad y la respuesta a los distin-tos tratamientos.

El impacto del déficit cognitivo en lavida diaria de los pacientes de EM es muyvariable. Vicens y col13 encontraron comocausa más frecuente de inactividad laboralla limitación física, no siendo los déficitintelectuales suficientemente notablescomo para producirla por sí mismos. Fran-klin y col28 vieron como 9 de 12 pacientescon EM con una mínima discapacidad físi-ca fueron incapaces de trabajar debido asu gran disfunción cognitiva. Otro estu-dio62 mostró que un grupo de pacientescon EM y disfunción cognitiva presentóuna mayor dificultad para encontrar unempleo y disfrutar de actividades socialeso recreativas, y requirió una mayor asis-tencia personal que otro grupo similar conla misma discapacidad física y sin déficitcognitivo. En un reciente estudio longitu-dinal de 3 años de duración, Cutajan63

encontró también una correlación entre elcomponente frontal de las funciones cog-nitivas, medidas por el test de Luria, y elempeoramiento de los índices de calidadde vida.

CONCLUSIÓN

Las funciones neuropsicológicas másafectadas en la EM son la atención mante-nida, el razonamiento abstracto, la memo-ria, la fluencia verbal y la velocidad en elprocesamiento de la información. Elpatrón del deterioro cognitivo no es uni-forme, si bien en los casos más gravespuede ser incluido dentro del término dela demencia subcortical. La historia natu-ral del deterioro todavía no se conocía conprofundidad y es muy posible que a partir

de la introducción del tratamiento coninterferón se haya modificado.

No parece existir correlación entre eldeterioro cognitivo de estos pacientescon variables de la enfermedad conside-radas de modo independiente, como losdatos demográficos (edad, sexo, cocienteintelectual y nivel cultural), el curso clí-nico, alteraciones del humor, el consumode medicación o la fatiga. Aunque evi-dentemente las formas secundariamenteprogresivas que suponen mayor dura-ción de la enfermedad y acúmulo decarga lesional son las que presentanmayor deterioro.

Las actuales técnicas de neuroimagenhan podido demostrar una correlación deldeterioro cognitivo con la existencia deaumento del tamaño ventricular, lesionesperiventriculares y atrofia del cuerpocalloso. La aparición de futuras técnicasmás sensibles que las actuales permitiráen el futuro profundizar en la patogenia deldeterioro cognitivo en la EM.

El avance en el estudio de los déficitpermitirá además diseñar estrategias indi-vidualizadas de rehabilitación cognitivaque logren compensar los trastornos enlas actividades de la vida diaria, mejoran-do considerablemente la calidad de vidade estos pacientes.

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